FR2709491A1 - Nouveaux dérivés de porphyrines et leurs applications notamment en thérapeutique. - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet des dérivés de porphyrine de formule I: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - au moins un des radicaux R représente un groupe phényle O-glycosilé en position para et/ou méta, - les autres radicaux R, identiques ou différents, représentent, si ils existent, un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié et éventuellement halogéné, ou encore un groupe aryle ou un hétérocycle éventuellement mono ou polyhalogéné. Ces dérivés sont utiles notamment en photothérapie pour le traitement des tumeurs en raison de leur activité photosensibilatrice.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE PORPHYRINES ET LEURS
APPLICATIONS NOTAMMENT EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de porphyrines, leur procédé de préparation
et leurs applications notamment en thérapeutique.
Les dérivés selon l'invention sont des colorants photosensibles capables de s'accumuler dans les cellules tumorales. La photoactivation de ces dérivés tétrapyrroliques par irradiation génère des espèces chimiques du type 102 ou 02.- toxiques pour les cellules tumorales
marquées par ces photosensibilisateurs.
La photothérapie antitumorale constitue aujourd'hui une nouvelle technique utilisée pour éradiquer
les cellules tumorales (Gomer, T. J. et al. (1987) Photochem.
Photobiol. 46, 561; Dougherty, T. J. et al. (1987) Photochem.
Photobiol. 45, 879). Les colorants mis en oeuvre dans ce domaine sont des dérivés de l'hématoporphyrine obtenus par action de l'acide sulfurique dans l'acide acétique sur l'hématoporphyrine (Lipson, R. L. et al., (1961) J. National Cancer Inst. 26E, 1). Cette méthode de préparation conduit à un mélange chimique complexe et de composition variable. Ce mélange peut contenir plusieurs types de porphyrines dont des dimères liés par des ponts éthers, des ponts esters ou encore
des ponts carbone-carbone.
En outre, ces préparations induisent des effets secondaires néfastes en raison d'une part d'une faible sélectivité pour les cellules tumorales, et d'autre part
d'une élimination difficile par l'organisme.
Pour pallier ces inconvénients, il a été proposé de greffer de manière covalente, de nombreux substituants sur le noyau tétrapyrrolique des porphyrines, tels que par exemple des groupements sulfoniques (Winkerman, J., Arad, D., Kimel, S. (1993) Photochem. Photobiol. B 18, 191). La présente invention vise précisément à fournir de nouveaux dérivés de porphyrines purs, solubles dans les milieux totalement ou partiellement aqueux et ne présentant pas les inconvénients des porphyrines de l'art antérieur. Ce but est atteint grâce aux dérivés de l'invention dont le noyau tétrapyrrolique est substitué en méso par au moins un groupe phényle O-glycosilé conférant aux composés un caractère hydrophile, les autres positions méso étant préférentiellement occupées par un, deux ou trois groupements à caractère hydrophobe. L'avantage majeur de certains dérivés de l'invention est donc de présenter un caractère amphiphile permettant un meilleur passage de la
membrane lipidique des cellules.
On a préparé dans l'art antérieur des molécules tétrapyrroliques substituées en diverses positions par des groupements glycosilés (Maillard, Ph., Guerquin-Kern, C., Momenteau, M. et Gaspard, S. (1989) J. Amer. Chem. Soc. 111, 9125; Maillard, Ph.et Momenteau, M. (1992) Tetrahedron Lett. 33, 8081; Kuroda, Y., Hiroshige, T., Sera, T.,
Shiroiwa, Y., Tanaka, H., et Ogoshi, H. (1989) J. Amer.
Chem. Soc., 111, 1912; Kuroda, Y., Hiroshige, T., Sera, et Ogoshi, H. (1989) Carbohydr. Res. 192, 347; F lling, G.,
Schrôder, D., et Franck, B. F. (1990) Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 28., 1519; Bonnet, R., Nizhnik, A. N., et Berembaun, M. C. (1989) J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1822; Kus, P., Knerr, G., et Czuchajowski, L. (1990) Tetrahedron Lett. 31, 5133; Bourhim, A., Czernercki, S., Krausz, P., Viari, A., Vigny, P. (1990) J. Carbohydr. Chem. 9, 761; Czuchajowski, L., Habdas,
J., Niedbala, H., et Wandrekar, V. (1991) Tetrahedron Lett.
32, 7511; Ono, N., Bougauchi, M. et Maruyama, K. (1992) Tetrahedron Lett. 33, 1629; Czuchajowski, L., Habdas, J., Niedbala, H., et Wandrekar, V. (1992) J. Heterocycl. Chem. 29, 479; Adams, K. R., Berembaun, M. C., Bonnet, R., Nizhnik, A., Salgado, A., et Vallés, M. A. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1765; Driaf, K., Krausz, P., Vermeuil, B., Spiro, M., Blais, J. C., et Bolbach, G. (1993) Tetrahedron Lett., 34, 1027). Les macrocycles
tétrapyrroliques préparés sont des phtalocyanines O-
glycosilés, des méso 5,10,15,20-tétraaryl porphyrines, des méso 5,15-bis aryl 10,20-bis C-glycoside porphyrines, des 3,8,13,18-tétra C-glycoside 2,7,12,17-tétra méthyle
porphyrines, le 6-O-(3,3,7,8,12,13,17,18-octaéthylechlorin-2-
yl)-D-glycopyranose, ou encore des isohématoporphyrines diglycosides.
Il a également été isolé d'une algue bleu-
vert nommée Tolypothrix nodosa, une porphyrine de structure inhabituelle contenant deux unités C-glycosyles fixées en position 7 et 17 sur le noyau tétrapyrrolique modifié (Prinsep, M. R., Caplan, R. R., Moore, R. E., Patterson, G.
M. L., et Smith, C. D. (1992) J; Amer. Chem. Soc., JJ11A, 385).
Toutes ces porphyrines présentent, soit une structure contenant quatre unités glycosides ou un seul groupement glycosilé, soit une structure ou les unités glycosides sont en position opposée sur le macrocycle tétrapyrrolique. Tous ces composés ne présentent pas de caractère amphiphile, au contraire des dérivés de l'hématoporphyrine et de l'isohématoporphyrine substituées
par deux unités glycosides.
On a également décrit la synthèse d'une méso-
tétraarylporphyrine ortho-glucosilé (Maillard, Ph., Guerquin-
Kern, J. L., Momenteau, M. et Gaspard, S. (1989) J. Amer.
Chem. Soc., 111, 9125; Maillard, Ph., Guerquin-Kern, J. L., Huel, C., et Momenteau, M. (1993) J. Org. Chem. 58, 2774)) qui ne présente pas d'activité biologique contre les cellules tumorales. Les dérivés de porphyrine selon l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale I: R
R R (I)
NH N
R dans laquelle: - au moins un des radicaux R représente un groupe phényle O-glycosilé en position para et/ou méta, - les autres radicaux R, identiques ou différents, représentent, si ils existent, un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié et éventuellement halogéné, ou encore un groupe aryle ou un hétérocycle éventuellement
mono ou polyhalogéné.
La position, le nombre et la nature des unités glycoconjuguées fixées sur le noyau tétrapyrrolique permettent de contrôler les propriétés hydrophiles des dérivés de l'invention; alors que le choix, le nombre et la position des substituants fixés sur les autres positions méso permettent de faire varier le caractère lipophile des dérivés; il est, en conséquence, possible de contrôler le caractère amphiphile de ces dérivés et donc d'ajuster leurs
propriétés biologiques.
Ainsi, les dérivés de l'invention comportant dans le formule I: - deux ou trois groupes phényles 0-glycosilés conférant un caractère hydrophile marquée, et, - deux ou un radicaux R représentant un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié et éventuellement halogéné, ou encore un groupe aryle ou un hétérocycle éventuellement mono ou polyhalogéné, conférant un caractère hydrophobe; présentent des propriétés amphiphiles
déterminantes pour l'activité biologique.
Avantageusement, lorsque R représente un groupe phényle 0-glycosilé en position para et/ou méta par un groupement monosaccharide tel que le glucose, le galactose ou le mannose, les dérivés de l'invention peuvent être tétraglycosilés, et, lorsque R représente un groupe phényle Oglycosilé en position para et/ou méta par un groupement polysaccharide tels que des disaccharides comme le maltose, le saccharose ou le lactose, les dérivés de l'invention sont
avantageusement mono, di ou triglycosilés.
L'invention concerne l'ensemble des isomères des groupements mono ou polysaccharides, tant en ce qui concerne l'isomérie D et L au niveau du carbone 5, que l'isomérie aet f au niveau du carbone 1. De même l'invention concerne lesdits groupements mono ou polysaccharides dont une
ou plusieurs des fonctions -OH sont protégées.
Parmi les halogènes, on citera plus particulièrement le fluor. L'invention concerne donc de préférence des dérivés de formule (I) dont l'un au moins des radicaux R est un groupe aryle ou un hétérocycle mono ou polyfluroré, un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié fluoré. Un radical hétéroalkyle, hétéroalcène, hétéroalcyne ou hétérocycle est un radical dont la chaîne carbonée est interrompue par un hétéro atome tel que
l'oxygène, l'azote, le soufre ou le phosphore.
Parmi les dérivés de porphyrines de formule I définis ci-dessus, on distinguera plusieurs classes qui constituent à des degrés variables, les composés actuellement préférés de l'invention. Ces composés sont définis dans la formule II ci-dessous, de la façon suivante: Ri R1
R4 <(/ H N> R2 (II)
R3 a) les dérivés méso-diglycosilés Parmi les dérivés méso-diglycosilés on préfère plus particulièrement ceux dans lesquels les radicaux R1 et, R2 ou R4, de la formule II, représentent chacun un groupe phényle O- glycosilé en position para; les groupements monosaccharides, tels que le glucose ou le galactoses, sont préférés. Dans cette classe, l'invention envisage, à titre de composés spécifiques les dérivés de formule II dans laquelle: Rl et, R2 ou R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe phényle substitué en para par un glucose, un galactose ou un maltose, éventuellement acétylé, et sont donc de formules suivantes: (Ac)O (I) (Ac) H O(Ac) (Ac) (Ac)O 0 (IV) H O(Ac) O (Ac) (coXAc c (Ac) O O(Ac) O(Ac) et, R3 et, R2 ou R4, identiques ou différents, représentent un radical butyle de formule brute -C4H9, ou un radical undécanyle linéaire ou ramifié de formule brute
-CllH23.
A titre d'exemples de dérivés méso-
diglycosilés, on peut citer les composé n 20, 21, 22, 23, 28, 29, 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42, 43, 48, 49, 50, 51 dans
le tableau 1 ci-après.
b) Les dérivés méso-trialycosilés Comme pour les dérivés mésodiglycosilé, on préfère, parmi les dérivés méso-triglycosilés, ceux dans lesquels R1, R2 et, R3 ou R4, sont chacun un groupe phényle O-glycosilé en position para; les groupements monosaccharides, tels que le glucose ou le galactose, sont préférés. Dans cette classe, l'invention envisage, à titre de composés spécifiques les dérivés de formule II dans laquelle: - R1, R2 et, R3 ou R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe phényle substitué en para par un glucose, un galactose ou un maltose, éventuellement acétylé, et sont donc de formules III, IV ou V, et, - R3 ou R4 représente un radical butyle de formule brute -C4H9, ou un radical undécanyle linéaire ou ramifié de formule brute -CllH23, ou encore un groupe phényle
perfluoré de formule brute - C6F5.
A titre d'exemples de dérivés méso-
triglycosilés, on peut citer les composés n 24, 25, 30, 31,
32, 33, 44, 45, 52, 53, 54, 55 dans le tableau 1 ci-après.
c) les dérivés méso-tétraglycosilées Comme pour les dérivés méso-di ou
triglycosilés, on préfère, parmi les dérivés méso-
tétraglycosilés, ceux dans lesquels les radicaux R de la formule I sont chacun un groupe phényle 0-glycosilé en position para et/ou méta; les groupements monosaccharides,
tels que le glucose ou le galactoses, sont encore préférés.
A titre d'exemples de dérivés méso-
tétraglycosilés, on peut citer les composés n 14, 15, 16,
17, 18, 19, 26, 27 dans le tableau 1 ci-après.
Parmi, les dérivés précédents, l'invention envisage plus spécifiquement les composés et radicaux pour la
préparation de ces composés, listés dans le tableau 1 ci-
après.
Tableau1
Composés Abréviations 1 para-(2,3,4,6- tétraacétyl-P-Dqlucopyranosyl)-benzaldéhyde 2 para-(2,3,4,6- tétraacétyl-P-Dqalactopyranosyl)-benzaldéhyde
3 para-(2,3,4,6-2',3',4',6'-heptaacétyl-
_ -D-maltosyl)-benzaldéhyde 4 O-5-tétraacétyl 2,3,4,6 glucose - OGluOAc O-0-D-glucose -OGluOH 6 O---D-2,3, 4,6 tétraacétyl galactose -OGalacOAc 7 O-p-D-galactose -OGalacOH 8 O-1-D-2,3,4,6-2,3',4', 6'heptaacétyl OMaltOAc maltose 9 O-p-D-maltose OMaltOH -undécane -Cll 11 -butane -C4 12 2,3,4,5,6-penta-fluorophényl -C6F5 13 méso-5,10,15,20-tétraphénylporphyrine TPP 14 méso-5,10,15,20tétrakis(para-2,3,4,6- TPP(pOGluOAc)4 tétraacétyl - 5- D-glucosyl- phényl) porphyrine15 méso-5,10,15,20-tétrakis(para - TPP(pOGluOH)4 qglucosyl-phényl) porphyrine 16 méso-5,10,15,20- tétrakis(méta-2,3,4,6TPP(mOGluOAc)4 tétraacétyl - 1- D -glucosyl- phényl) porphyrine17 méso-5,10,15,20-tétrakis(méta-RD- TPP(mOGluOH)4 qlucosyl-phényl) porphyrine 18 méso-5,10,15,20- tétrakis(méta-2,3,4,6- TPP(pOGalacOAc)4 tétraacétyl - P- D -galactosyl- phényl) porphyrine19 méso-5,10,15,20-tétrakis(méta- - D - TPP(pOGalacOH)4 qalactosyl-phényl) porphyrine
méso-5,10 di (para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc)2T3-
- 1- D - glucosyl-phényl) 15,20 di (5-10) (_ phényl) porphyrine 21 méso-5,10 di (para - - D - glucosyl- TPP(pOGluOH)2T3 phényl) 15,20 di (phényl) porphyrine (5-10)
22 méso-5,15 di (para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc) 2T2-
- p- D -glucosyl-phényl) 10,20 di (5-15) (phényl) porphyrine 23 méso-5,15 di (para - p- D - glucosyl- TPP(pOGluOH)2T2 phényl) 10,20 di (phényl) porphyrine (5-15) 24 méso-5,10,15 tri(para-2,3,4,6- TPP(pOGluOAc)3 tétraacétyl - p- D - glucosyl-phényl) mono (phényl) porphyrine méso-5,10,15 tri(para- f - D -glucosyl- TPP(pOGluOH)3 phényl) 20 mono (phényl) porphyrine 26 méso 5,10,15,20 tétrakis(méta-2,3,4,6 TPP(pOMaltOAc)4 -tétraacétyl - 5- D - maltosyl- phényl) porphyrine 27 méso-5,10,15,20-tetrakis(méta - TPP(pOMaltOH)4 D -maltosyl-pényl) porphyrine 28 méso-5,10 di(para-2,3, 4,6-tétraacétyl- TPP(pOGalacOAc)2 - D -galactosyl-phényl) porphyrine T3(5-10) 29 méso-5,10tri(para - p- D galactosyl TPP(pOGalacOH)2 - phényl) 15,20 di(phényl) porphyrine T3(510) méso-5,10,15tri(para-2,3, 4,6- TPP(pOGalacOAc)3 tétraacétyl - p- D -galactosyl- phényl) mono (phényl) porphyrine 31 méso-5,10,15tri(para- pD - TPP(pOGalacOH)3 galactosyl-phényl) 20 mono (phényl) porphyrine32 méso-5,10,15tri(para-2,3,4,6- TPP(pOGluOAc)3- tétraacétyl - p- D glucosyl-phényl) (Cll) _ 20 mono (undécanyl) porphyrine 33 méso-5,10,15-tri(para - f- D - TPP(pOGluOH)3- glucosyl- phényl) 20 mono (undécanyl) (Cll)
porphyrine34 méso-5,15 di(para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc)2-
- p- D - glucosyl-phényl) 10,20 (Cll)2 T2(5-15) di (undécanyl) porphyrine méso-5,15 di(para - p- D - glucosyl TPP(pOGlUOH)2 -phényl) 10,20 di (undécanyl) (Cll)2 porphyrine T2(5-15) 36 méso-5,10 di(para-2, 3,4,6-tétraacétyl- TPP(pOGluOAc)2 - D - glucosyl-phényl) 15,20 -(Cll)2 T2(5-10) di (undécanyl) porphyrine 37 méso-5,10 di(para - p- D - glucosyl TPP(pOGluOH)2 -phényl) 15,20 di (undécanyl) - (Cll)2 T2(5-10) porphyrine il 38 méso-5, mono (para-2,3,6-2',3'4',6'- TPP(pOMaltOAc) heptaacétyl - 5 - D - maltosyl-phényl) -(C1l)3 _ 10,15, 20 tri (undécanyl) porphyrine 39 méso-5, mono (para-p-D-maltosyl-phényl) TPP(pOMaltOH) ,15,20 tri (undécanyl) porphyrine -(ll)3 méso-5,15 di(para-2,3,6-2',3'4',6'TPP(pOMaltOAc)2 heptaacétyl - p - D - maltosyl- phényl) -(Cll)2 T2(5-15) ,20 di (undécanyl) porphyrine 41 méso-5,15 di(para - p- D - maltosyl TPP(pOMaltOH)2 -phényl) 10,20 di (undécanyl) -(Cll)2 T2(5-15) _ porphyrine 42 méso-5,10 di(para-2,3,6-2', 3'4',6' TPP(pOMaltOAc)2 -heptaacétyl- p- D - maltosyl-phényl) - (C1l)2 T2(5-10) ,20 di (undécanyl) porphyrine 43 méso-5,10 di(para - p- D - maltosyl TPP(pOMaltOH)2 -phényl) 15,20 di(undécanyl) porphyrine -(C11)2 T2(5-10) 44 méso-5,10,15 tri(para-2,3,6-2',3'4',6'- TPP(pOMaltOAc)3 heptaacétyl - f- D maltosyl-phényl) -(Cll) mono (undécanyl) porphyrine méso-5,10,15tri(para f- D -maltosyl TPP(pOMaltOH)3 -phényl) 20 mono(undécanyl) porphyrine -(Cll) 46 méso-5 mono(para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc) - f - D -glucosyl- phényl) 10,15,20 tri -(C4)3 (butanyl) porphyrine 47 méso-5 mono (para - p- D - glucosyl- TPP(pOGluOH) phényl) 10,15,20 tri (butanyl) - (C4)3 porphyrine48 méso-5,15 di(para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc)2 - p- D - glucosyl-phényl) 10,20 di -(C4)2 T2(5-15) (butanyl) porphyrine 49 méso-5,15 di (para - p- D - glucosyl- TPP(pOGluOH)2 phényl) 10,20 di (butanyl) porphyrine -(C4)2 T2(5-15) méso-5,10 di (para-2,3,4,6-tétraacétyl TPP(pOGluOAc)2 - p- D - glucosyl- phényl) 15,20 di -(C4)2 T3(5-10) (butanyl) porphyrine 51 méso-5,10 di (para - p- D glucosyl- TPP(pOGluOH)2 phényl) 15,20 di (butanyl) porphyrine -(C4)2
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ T 3 (5 - 1 0)
52 méso-5,10,15 tri (para-2,3,4,6- TPP(pOGluOAc)3 tétraacétyl - - D glucosyl-phényl) -(C4) mono (butanyl) porphyrine 53 méso-5,10, 15 tri (para - f- D - TPP(pOGluOH)3 glucosyl-phényl) 20 mono (butanyl) -(C4) porphyrine 54 méso-5,10,15 tri (para-2,3,4, 6- TPP(pOGluOAc)3 tétraacétyl - - D - glucosyl-phényl) -(C6F5) mono (2,3,4,5,6 pentafluorophényl) porphyrine méso-5,10,15 tri (para - - D - TPP(pOGluOH)3 glucosyl-phényl) 20 mono (2,3,4,5, -(C6F5) pentafluorophényl) porphyrine 56 dérivés d'hématoporphyrine témoins HPD
Les dérivés de l'invention méso-di ou tri-
triglycosilés présentent un caractère amphiphile marqué, que l'on rencontre dans très peu des photosensibilisateurs utilisés en médecine tumorale. En outre, contrairement aux produits déjà utilisés chez l'homme, tels que ceux connus sous les marques PhotofrinII, Photofrin, Photosan, Photocarcinorine, les dérivés de porphyrines de l'invention sont des composés chimiquement purs dont la structure a été parfaitement caractérisée par différentes techniques physiques, telles que les spectroscopies ultraviolet-visible et de florescence et
la résonance magnétique nucléaire.
Caractéristiques physiques des composés du tableau 1: Microanalyse et Spectres de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)
- Para-(2.3.4.6-tétra-acétyl-
Q-D-glucopyranosyloxy)- benzaldéhyde, (1).
Anal. Calc pour C21H24011: C, 55.75; H, 5.35 %
Trouvée: C, 55.52; H, 5.48.
1H RMN (CDCl3): 6(ppm) 9.93 s (1H CHO), 7.84 d (2H ortho-phényl), 7.10 d (2H méta-phényl), 5.26 m (5H
"ose"), 4.21 m (2H "ose"), 2.05 s (12H acétyl).
- Para-(2.3.4.,6-tétra-acétyl-
B-D-galactopyranosyloxy)-benzaldéhyde. (2).
Anal. Calc pour C21H24011: C, 55.75; H, 5.35 %
Trouvée: C, 56.02; H, 5.41.
1H RMN (CDCl3): 3(ppm) 9.89 s (1H CHO), 7.82 d (2H ortho-phényl), 7.10 d (2H méta-phényl), 5.47 m (2H "ose"), 5,13 m (2H "ose"), 4.14 m (3H "ose"), 2.15 s, 2,03 s,
2,00 s (12H acétyl).
- Para-(2.3.6-2'. 3',4',6'-
heptaacétyl-U-D-maltosyloxy) -benzaldéhyde. (3) Anal. Calc pour C33H40018,2H20: C, 52.11; H,
5.83 %. Trouvée: C, 51.73; H, 5.50.
1H RMN (CDC13) 8(ppm) 10.30 s (1H, CHO), 7.84 dd (1H ortho phényl), 7.56 dd (1H ortho-phényl), 7.15 dd (2H méta-phényl), 6.60 s (1H "ose"), 5.33 m (1H "ose"), 5.09 t (1H "ose"), 4.89 t (1H "ose"), 4.81 m (1H "ose"), 4. 20 m (1H "ose"), 2.10 s (3H acétyl), 2.08 s (3H acétyl), 2.07 s (3H acétyl), 2.06 s (3H acétyl), 2.04 s (3H acétyl), 2.03 s (3H
acétyl), 2.01 s (3H acétyl).
- Méso-5,10.15.20 tétrakis
(para-2. 3.4.6-tétraacétyl-.-D-glucosyloxy-phényl) porphyrine.
(14).
Anal. Calc pour C100H102N4040: C,60.06;
H,5.14; N,2.80 % Trouvée C, 60.06; H,5.00; N,2.75.
1H RMN (CDCl3): 5(ppm) 8.86 s (8H pyr), 8.14 d (8H ortho-phényl), 7.40 d (8H méta-phényl), 5.47 m (12H Hl, H2, H3 "ose"), 5.33 m (4H H4 "ose"), 4.43, 4.32 d m (8H H6 "ose"), 4.07 d (4H H5 "ose"), 2.23, 2.14, 2.13, 2. 12 s (48H
acétyl), -2.79 s (2H NH).
- Méso-5.,10.15.20 tétrakis
(para-L-D-glucosyloxy-phényl) porphyrine. (15).
Anal. Calc pour C68H68N4024,3H20: C,59.16; H,
5.36; N,4.05.% Trouvée C,58.97; H,5.46; N,4.05.
1H RMN (pyridine d5): a(ppm) 9.04 s (8H pyr), 8.27 d (8H ortho-phényl), 7.81 d (8H méta-phényl), 7.98 (4H, OH "ose"), 7.50 (4H, OH "ose"), 6.90 (4H, OH "ose"), 6.01 d (4H, H1 "ose", J = 8 Hz), 4.74 m, 4.54 m, (8H, H6 "ose"), 4.50 m (4H, H2 "ose", 4H, H3 "ose", 4H, H4 "ose"), 4.35 m (4H, H5
"ose"), -2.37 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15.20 tétrakis (méta-2. 3.4. 6-tétraacétyl-B-D-glucosyloxyphényl) porphyrine,
L16).
Anal. Calc pour C100H102N4040: C,60.06;
H,5.14; N,2.80 % Trouvée C, 60.06; H,5.00; N,2.75.
1H RMN (CDC13): 5(ppm) 8.66 s (8H, pyr), 7.86 m (8H, phényl), 7.67 m (4H, phényl), 7.42 m (4H, phényl), 5.99 m (12H, H2, H4, H1 "ose"), 5.18 dd (4H, H3 "ose"), 4.17 et 4.07 d m (8H, H6 "ose"), 4.83 M (4H, H5 "ose"), 2.06, 2.04,
1.98, 1.96 s (48H,acétyl), -2.90 s (2H, NH).
- Méso-5.10,15.20 tétrakis
(méta-p-D-glucosyloxy-phényl) porphyrine. (17).
Anal. Calc pour C68H68N4024,3H20: C,59.16; H,
5.36; N,4.05.% Trouvée C,58.97; H,5.46; N,4.05.
1H RMN (pyridine ds): 6(ppm) 9.02 d (8H, pyr), 8.36 d (8H, phényl), 7.87 d (8H, phényl), 7.98 m (4H, OH "ose"), 7.44 m (4H, OH "ose"), 7.36 m (4H, OH "ose"), 6.70 (4H, OH "ose"), 6.02 d (4H, H1 "ose", J = 8 Hz), 4.44 m,(20H, H6, H2, H3, H4"ose"), 4.16 m (4H, Hs"ose"), -2.59 s (2H, NH) - Méso-5.,10. 15.20 tétrakis (para-2.3.4.6-tétraacétyl-f-D- galactosyloxy-phényl) porphyrine. (18) Anal. Calc pour C100H102N4040: C,60.06;
H,5.14; N,2.80 % Trouvée C,59.75; H,5.37; N,2.76.
1H RMN (CDC13): È(ppm) 8.85 s (8H, pyr), 8.13 d (8H, ortho-phényl), 7.39 d (8H, méta-phényl), 5.70 dd (4H, H2 "ose"), 5.57 dd (4H, H4 "ose"), 5. 42 d (4H, H1 "ose", J = 8 Hz), 5.24 dd (4H, H3 "ose"), 4.35 d m (8H, H6 "ose"), 4.25 t (4H, H5 "ose"), 2.26, 2.23, 2.08, 2.07 s (48H, acétyl), -2.81
s (2H, NH).
- Méso-5.10.15.20 tétrakis
(para-z-pD-alactosyloxy-phényl) porphyrine, (19).
Anal. Calc pour C68H68N4024,6H20: C,56.98; H,
5.63; N,3.91.% Trouvée C,57.07; H,5.56; N,3.89.
1H RMN (pyridine ds): 5(ppm) 9.00 s (8H, pyr); 8.23 d, (8H, orthophényl), 7.79 d (8H, méta-phényl), 7.80 s (4H, OH H2 "ose"), 7.12 d (4H, OH H3 "ose"), 6.92 t (4H, OH H6 "ose"), 6.74 d (4H, OH H4 "ose"), 5. 92 d (4H, H1 "ose", J = 8 Hz), 4.99 m (4H, H2 "ose"), 4.74 m (4H, H "ose"), 4.64 m (8H, H3 et H5 "ose"), 4.60 m (8H, H6 "ose"),
-2.40 s (2H, NH).
- Méso-5,10 di (para-2,3,4,6-
tétraacétyl-5-D-glucosyloxy-phény1) 15.,20 di (phényl)
porphyrine. (20).
Anal. Calc pour C72H66N4020,1 H2O: C,65.25;
H,5.17; N,4.23 % Trouvée C, 65.54; H, 5.17; N, 3.87.
1H RMN (CDC13): 6(ppm) 8.85 s (8H, pyr), 8.15 d (4H, ortho-phényl "ose"), 7.39 d (4H, méta-phényl "ose"), 8.22 d (2H, para-phényl), 7.78 m (4H, méta-phényl), 5.48 m (6H, H1, H2, H3 "ose"), 5.33 m (2H H4 "ose"), 4.40 dd et 4.31 dd (4H, H6,ose"), 4.07 m (2H, H,ose"), 2.23 s, 2.14 s, 2.13
s (24H, acétyl), -2.75 s (2H, NH).
- Méso-5. 10 di (para-Q-D-
glucosyloxy-phényl) 15.20 di (phényl) porphyrine. (21).
Anal. Calc pour C56H50N4012,13H2O: C,55.76;
H, 6.3; N,4.64 % Trouvée C,55.76; H,5.16; N,3.84.
1H RMN (pyridine d5): 5(ppm) 9.05 s, 9.04 s, 9.00 s, 8.98 s (8H, pyr), 8. 34, 8.26 (8H, ortho-phényl), 7.80 (2H, para-phényl), 7.77 m (8H, métaphényl), 7.97 broad (2H, OH H3 "ose"), 7.48 broad (2H, OH H2 "ose"), 6. 87 t (2H, OH H6 "ose"), 6.01 d (2H, H1 "ose", J = 8 Hz), 4.67 m (2H, H6 -ose"), 4.50 m (8H, H2, H3, H4, H6,ose"), 4.34 m (2H, H5
-ose"), -2.40 s (2H, NH).
- Méso-5.,15 di (para-
2.3.4.,6-tétraacétyl-i-D-glucosyloxy-phényl) 10,20 di (phényl) porphyrine. (22), Anal. Calc pour C72H66N4020: C,66.15; H,5.09;
N,4.29 % Trouvée C, 60.15; H, 4.93; N, 2.72.
1H RMN (CDCl3): È(ppm) 8.86 d (8H, pyr), 8.12 d (4H, ortho-phényl), 7.39 d (4H, méta-phényl), 8.59 m (4H, ortho-phényl), 8.22 d (2H para- phényl), 7.78 m (4H méta- phényl), 5.48 m (6H, H1, H2, H3 "ose"), 5. 33 m (2H, H4 ose"), 4.44 dd et 4.31 dd (4H, H6 "ose"), 4.07 m (2H, H5 "ose"), 2.23
s, 2.06 m (24H, acétyl), -2.78 s (2H, NH).
- Méso-5.15 di (para-Q-D-
glucosyloxy-phényl) 10.20 di (phényl) porphyrine. (23).
Anal. Calc pour C56H50N4012,4H20: C,64.44; H,
5.56; N,5.37.% Trouvée C, 64.93; H, 5.0; N, 5.32.
1H RMN (pyridine d5): 8(ppm) 9.07 s, 9.04 s, 9.02 s, 9.01 s (8H pyr), 8. 34 m (8H, phényl), 8.27 m (2H, phényl), 7.99 broad (2H, OH H3 "ose"), 7.82 m (8H, phényl), 7.58 large (2H, OH H4 "ose"), 6.91 t (2H, OH H6 "ose"), 6.02 d (2H, Hl-ose" J = 8 Hz), 4.70 m (2H, H6 -ose"), 4.52 m (8H, H2,
H3, H4, H6,ose"); 4.36 m (2H, Hs5-ose"), -2.38 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15 tri (para-
2.3.4.6-tétraacétyl-B-D-glucosyloxy-phényl) 20 mono (phényl) porphyrine. (24) Anal. Calc pour C88H84N4030: C,63.00; H,5.05;
N,3.34 %.Trouvée C, 65.32; H, 5.13; N, 3.92.
1H RMN (CDC13): 6(ppm) 8.87 s (8H, pyr), 8.15 d (6H, ortho-phényl "ose"), 7.40 d (6H, méta-phényl "ose"), 8.53 m (2H, ortho-phényl), 8.22 d (1H, para-phényl), 7.78 m (2H, méta -phényl), 5.48 m (9H, Hl, H2, H3 "oses"), 5.33 d (3H, H4,ose"); 4.44 dd et 4.33 dd (6H, H6 "ose"), 4.07 m (3H, H5
"ose"), 2.23 s, 2.11 m (36H, acétyl), -2.78 s (2H, NH).
- Méso-5.,10.15 tri (para-D-D-
glucosyloxy-phényl) 20 mono (phényl) porphyrine: (25).
Anal. Calc pour C62H59N4018: C,53.99; H, 5.14;
N,4.88.% Trouvée C,49.89; H,4.55; N,3.43.
1H RMN (pyridine ds): 8(ppm) 9.05 s, 9.02 s, 9.01 s, 8.99 s (8H, pyr), 8.35 m (8H, phényl), 7.95 large (3H, OH H3 "ose"), 7.81 m (8H, phényl), 7.54 (3H, OH H2"ose"), 7.47 large (3H, OH H3 "ose"), 6.87 t (3H, OH H6 "ose"), 6.01 d (3H, Hl ose", J = 8 Hz), 4.68, 4.49 m (6H, H6 -ose"), 4. 53 m (3H, H2, H3, H4 -ose"), 4.36 m (3H, H5 "ose"), -2.37 s (2H,
NH).
- Méso-5.10.15.20 tétrakis (para-2.3.6-2'. 3',4',6'-hepta-acétyl-B-Dmaltosyloxy-phényl)
porphyrine. (26).
Anal. Calc pour C148H166N4072: C, 56.38; H,
5.31 N, 1.78 %. Trouvée C, 55.95; H, 5.32; N, 1.61.
1H RMN (CDC13) a(ppm) 8.84 s (8H, pyr), 8.13 d (8H, ortho-phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (8H, méta-phényl, J = 8 Hz), 5.46 m, 5.10 m, 4.62 m, 4.25 m, 4.14 m (56H, "ose"),
2.2 à 2.0 (84H acétyl), -2.79 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15.20 tétrakis
(para-z-D-maltosyloxy-phényl) porphyrine. (27).
Anal. Calc pour C92H108N4044, 7CH2ClCH2Cl: C, 47.75; H, 5.14; N, 2.10 %. Trouvée C, 45.85; H, 4.73; N, 2.14. 1H RMN (Pyridine ds) Èppm)
- Méso-5.10 di (para-2.3.4.6-
tétraacétyl-B-D-galacto-syloxy-phényl) 15.20 di (phényl)
porphyrine. (28).
Anal. Calc pour C72H66N4020, 2H20: C,64.38;
H,5.25; N,4.17 % Trouvée C,64.83; H,5.18; N,3.97.
1H RMN (CDC13): 6(ppm) 8.84 s (8H, pyr), 8.21 t (4H, phényl), 8.14 d (4H, phényl "ose"), 7.77 m (6H, phényl), 7.37 d (4H, phényl "ose"), 5.70 q (2H, H2 "ose"), 5.61 d (2H, H4,ose"), 5.41 d (2H, H1 "ose", J = 8 Hz), 5. 27 q (2H, H3 "ose"), 4.33 m (4H, H6,ose", 2H, H5 "ose"), 2.26 s,
2.23 s, 2.08 s, 2.07 s (24H, acétyl), -2.79 s (2H, NH).
- Méso-5.,10.,15 tri (para-
2.3.4.6-tétraacétyl-5-D-ga1lacto-syloxy-phényl1) 20 mono
(phényl) porphyrine, (30).
Anal. Calc pour C88H84N4030, 3H20: C,61.04;
H,5.24; N,3.24 %.Trouvée C,60.87; H,5.18; N,3.19.
1H RMN (CDCl3): (ppm) 8.85 s, 8.84 s (8H, pyr), 8.22 m (2H, phényl), 8. 20 d (6H, phényl "ose"), 7.78 m (3H, phényl), 7.43 d (6H, phényl "ose"), 5.72 q (3H, H2 "ose"), 5.58 d (3H, H4 "ose"), 5.44 d (3H, H1 "ose", J = 8 Hz), 5.29 q (3H, H3 "ose"), 4.33 m (6H, H6,ose", 3H, H5 - ose"), 2.29 s, 2.28 s, 2.5 s, 2.24 s, 2.19 s, 2.14 s, 2.13 s, 2.12 s, 2. 11 s (36H, acétyl), -2.77 s (2H, NH)
- Méso-5.10,15 tri (para-Q-D-
galactosyloxy-phényl)-20 mono (phényl) porphyrine. (31).
Anal. Calc pour C62H59N4018, 7H20: C,58.44;
H, 5.77; N,4.40.% Trouvée C, 58.35; H, 5.39; N, 4.49.
1H RMN (pyridine d5): S(ppm) 9.02 s, 9.00 dd, 9.01 s (8H, pyr), 8.34 m(2H, phényl), 8.24 dd (6H, phényl "ose"), 7.78 dd (6H, phényl "ose"), 7. 76 large (3H, OH H2 "ose"), ? m (3H, phényl), 7.16 (3H, OH H5 "ose"), 6. 91 large (3H, OH H6 "ose"), 6.74 large (3H, OH H4 "ose"), 5.96 d (3H, H1 "ose", J = 8Hz), 4.75 m (3H, H2 -ose"), 4.59 m (3H, H4
,ose"), 4.47 m (9H, H6 H5, H3 -ose"), -2.40 s (2H, NH).
- Méso-5,10.20 tri (para-
2.3.4.6-tétraacétyl-5-D-gluco-syloxy-phényl) 20 mono
(undecanvl) porphyrine. (32).
Anal. Calc pour C91H102N4030: C, 63.11; H,
5.94, N3.24 % Trouvée: C, 68.69; H, 7.96, N, 3.84.
1H RMN (CDCl3): (ppm) 9.48 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.90 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.78 s (4H, pyr), 8.10 d (6H, phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (6H, phényl, J = 8 Hz), 5.47 m (9H, H1, H2, H3 "ose"), 5.32 q (3H, H4 "ose"), 4.95 t (2H, CH2C), 4.37 m (6H, H6 "ose"), 4.06 m (3H, H5 "ose"), 2.50 m (2H, CH2P), 2.23 s, 2.20 s, 2.12 s, 2.10 s, (36H, acétyl), 1.80 q (6H, CH27), 1.24 large (14H, CH2), 0.85 t (3H, CH3),
-2.72 s (2H, NH).
- Méso-5. 10.15 tri (para-5-D-
glucosyloxy-phényl) 20 mono (undecanyl) porphyrine. (33) Anal. Calc pour C67H78N4018: C, 65.57; H,
6.41; N, 4.56 % Trouvée: C, 65.20; H, 6.61; N, 4.17.
1H RMN (pyridine d5): 8(ppm) 9.84 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 9.07 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.99 s (4H, pyr), 8.22 d (6H, phényl, J = 8 Hz), 7. 96 m (3H, OH), 7.79 d (6H, phényl, J = 8 Hz), 7.77 m (3H, OH), 7.54 m (3H, OH), 6.85 m (3H, OH), 5.60 m (3H, H1 "ose"), 4.67 m (H, "ose"), 4. 53 m (H, "ose"), 4.34 m (H, "ose"), 2.62 m (2H, CH2A), 1.80 m (2H, CH2Y7), 1.48 m (2H, CH25), 1.24 m, 1.15 m (12H CH2), 0.79 t
(3H, CH3), -2.29 s (2H, NH).
- Méso-5.15 di (para-2.3.4.6-
tétraacétyl- -D-glucosyloxy-phényl) 10.20 di (undecanyl)
porphyrine. (34).
Anal. Calc pour C82H102N4020: C, 67.29; H,
7.02; N, 3.83 % Trouvée: C, 66.23; H, 8.31; N, 4.04.
1H RMN (CDC13): 6(ppm) 9.41 d (4H pyr, J = 5 Hz), 8.85 d (4H pyr, J = 5 Hz), 8.10 d (4H phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (4H phényl, J = 8 Hz), 5.47 m (6H H1, H2, H3 "ose"), 5.21 q (2H, H4 "ose"), 4.95 t (4H, CH20), 4.37 m (2H, H6 "ose"), 4.06 m (2H, H5 "ose"), 2.50 m (4H, CH2)), 2.23 s, 2.13 s, 2.11 s, 2.10 s, (24H, acétyl), 1.77 q (4H, CH27),
1.24 large (28H, CH2), 0.85 t (6H, CH3), -2.72 s (2H, NH).
- Méso-5.15 di (para-5-D-
glucosyloxy-phényl) 10,20 di (undecanyl) porphyrine. (35).
Anal. Calc pour C66H86N4012: C, 70.31; H, 7.69
N, 4.97 % Trouvée: C, 71.21; H, 7.12; N, 4.39.
1H RMN (pyridine ds: 8(ppm)
- Méso-5.10 di (para-2.3,4.6-
tétraacétyl- -D-glucosyloxy-phényl) 15,20 di (undecanyl)
porphyrine. (36).
Anal. Calc pour C82H1O2N4020: C, 67.29; H,
7.02; N,3.83 % Trouvée: C, 66.87; H, 7.45; N,4.33.
1H RMN (CDCl3): 5(ppm) 9.54 s (2H, pyr), 9.41 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8. 81 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.70 s (2H, pyr), 8.05 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.33 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 5.43 d (6H, H1, H2, H3 "ose"), 5.27 q (2H, H4 "ose"), 4.35 t (4H, CH20), 4.38 dt (2H, H6 "ose"), 4.29 dt (2H, H6 "ose"), 4.03 m (2H, H5 "ose"), 2.52 m (4H, CH23), 2.19 s (6H, acétyl), 2.08 s (24H, acétyl), 1.77 q (4H, CH2Y), 1.23 large (28H, CH2), 0.83 t (6H, CH3), -2.74 s (2H, NH).
- Méso-5.10 di (para-Q-D-
glucosyloxyphényl) 15.20 di (undecanvl) porphyrine. (37).
Anal. Calc pour C66H86N4012: C, 70.31; H, 7.69
N, 4.97 % Trouvée: C, 69.87; H, 7.29; N, 5.27.
1H RMN (pyridine dj: 8(ppm)
- Méso-5.15 di (para-2.3.4,6-
tétraac&tyl-.B-D-maltosyloxy-phényl) 10.20 di (undécanyl) porphyrine. (40), Anal. Calc pour C106H134N4050: C, 56.23; H,
5.97; N;2.47 % Trouvée: C, 55.98; H, 5.38; N;2.75.
H RMN (CDCl3: 6(ppm)
- Méso-5.15 di (para-.B-D-
* maltosyloxy-phényl) 10.20 di (undecanvl) porphyrine. (41).
Anal. Calc pour C78H106N4022: C, 64.56; H,
7.36; N, 3.86 % Trouvée: C, 645.07; H, 7.03; N, 4.12.
H RMN (pyridine d9: 8(ppm)
- Méso-5.10 di (para-2.3,4,6-
tétraacétyl-f-D-maltosyloxv-phénvl) 15.20 di (undécanyl) porphyrine. (42), Anal. Calc pour C106H134N4050: C, 56.23; H,
5.97; N;2.47 % Trouvée: C, 55.98; H, 5.32; N;3.05.
1H RMN (CDCl3: 6(ppm)
- Méso-5.10 di (para-5-D-
maltosyloxy-phényl) 15.20 di (undecanvl) porphyrine, (43).
Anal. Calc pour C78H106N4022, 2H20: C, 62.97;
H, 7.45; N, 3.77 % Trouvée: C, 62.57; H, 7.96; N, 3.27.
1H RMN (pyridine d9: 5(ppm)
- Méso-5. 10, 15 tri (para-
2, 3,4.6-tétraacétyl-5-D-malto-syloxy-phény 1) 20 mono
(undécanyl) porphyrine. (44).
Anal. Calc pour C127H150N4075, 3H20: C, 51.07; H, 5.26; N;1.88 % Trouvée: C, 51.37; H, 4.98; N;1.76. 1H RMN (CDCl3): È(ppm) 9.47 d (2H, pyr J = 5 Hz), 8.90 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.78 s (4H, pyr), 8.12 d (4H, pyr, J = 5 Hz), 8.09 d (2H, phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.35 d (2H, phényl, J= 8 Hz), 5.47 m (H, "ose"), 5.33 m (H, "ose"), 5.0 m (H, "ose" + 6H, CH2c(), 4.33 m (H, "ose"), 2.54 m (2H, CH2P), 2.20 s, 2.18 s, 2.16 s, 2.15 s, 2.14 s, 2.13 s, 2.11 s, 2.10 s, 2. 04 s, 2.02 s (63H, acétyl); 1.80 q (2H, CH27), 1.24 large (14H, CH2), 0. 86 m (3H,
CH3), -2.76 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15. tri (para-_-
D-maltosyloxyphényl) 20 mono (undecanyl) porphyrine. (45).
Anal. Calc pour C85H108N4033: C, 59.57; H,
6.35; N, 3.27 % Trouvée: C, 60.32; H, 6.07; N, 3.55.
1H RMN (pyridine d9: 8(ppm)
- Méso-5.10.di (para-2.3.4.6-
tétraacétyl-i-D-glucosyloxy-phényl) 15.20 di (butyl) porphyrine, (48) Anal. Calc pour C68H74N4020, 2H20: C, 62.66;
H, 6.03; N,4.30 % Trouvée: C, 62.12; H, 6.34; N,4.08.
1H RMN (CDC13): È(ppm) 9.42 d (4H, pyr, J = 5 Hz), 8.84 d (4H, pyr, J = 5 Hz), 8.10 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 5. 48 d (2H, H1 "ose" J = 8 Hz), 5.47 m (4H, H2, H3 "ose"), 5.30 m (2H, H4 "ose"), 4.96 t (4H, CH20), 4.45 dd (2H, H6 "ose"), 4.28 dd (2H, H6 "ose"), 4.06 m (2H, H5 "ose"), 2.49 m (4H, CH25), 2.23 s, 2.13 s, 2.11 s, 2.10 s (24H, acétyl), 1.78 m (4H, CH27), 1.10 t (6H,
CH3), -2.72 s (2H, NH).
- Méso-5. 15 di (para-f-D-
glucosyloxy-phényl) 10.20 di (butyl) porphyrine. (49).
Anal. Calc pour C44H43N406: C, 73.0; H; 5.99;
N. 7.74 % Trouvée: C, 72.32; H; 5.34; N, 7.19.
H RMN (pyridine d9: 6(ppm)
- Méso-5.10.di (para-2.3.4.6-
tétraacétyl-B-D-glucosyloxy-phényl) 15.20 di (butyl)
porphyrine. (50).
Anal. Calc pour C68H74N4020: C, 64.45; H,
5.89; N,4.42 % Trouvée: C, 63.68; H, 5.73; N, 4.39.
1H RMN (CDC13): 8(ppm) 9.57 s (2H, pyr), 9.44 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.84 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.72 s (2H, pyr), 8.08 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.35 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 5.47 d (2H, HI "ose" J = 8 Hz), 5.47 m (4H, H2, H3 "ose"), 5.32 m (2H, H4 "ose"), 4.99 t (4H, CH20), 4.41 dd (2H, H6 "ose"), 4.28 dd (2H, H6 "ose"), 4.05 m (2H, H5 "ose"), 2.54 m (4H, CH23), 2.21 s, 2.11 s, 2.10 s, 2.09 s (24H, acétyl), 1.83 m (4H, CH2y), 1.14 t (6H, CH3), -2.72 s
(2H, NH).
- Méso-5.10 di (para-5-D-
glucosyloxy-phényl) 15.20 di (butyl) porphyrine. (51) Anal. Calc pour C44H43N406: C, 73.0; H, 5.99;
N,7.74 % Trouvée: C, 72.39; H, 6.25; N,7.39.
1H RMN (pyridine d5): È(ppm) 9.83 s (2H, pyr), 9.71 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 9.01 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.94 s (2H, pyr), 8.18 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.78 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 5.98 d (2H, H1 "ose" J = 8 Hz), 5.08 m (6H, H2, H3, H4 "ose"), 4.94 t (4H, CH2a), 4.52 m (6H, H6, H5 "ose?"), 2.54 m (4H, CH2P), 1.74 m (4H, CH2Y), 1.02 t (6H,
CH3), -2.23 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15 tri (para-
2.3.4,6-tétraacétyl-B-D-gluco-syloxy-phényl) 20 mono (butyl)
porphyrine, (52).
Anal. Calc pour C84H88N4030: C, 61.76; H,
5.43, N,3.43 % Trouvée: C, 61.07; H, 5.41, N,3.31.
1H RMN (CDC13): 8(ppm) 9.49 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.90 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.78 s (4H, pyr), 8.12 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 8.08 d (2H, phényl, J = 8 Hz), 7.37 d (4H, phényl), 7.35 d (2H, phényl), 5.46 m (6H, H1, H2, H3 "ose"), 5.32 m (3H, H4 "ose"), 5.02 t (4H, CH2c), 4.43 dd (3H, H6 "ose"), 4.30 dd (3H, H6 "ose"), 4.04 m (3H, H5 "ose"), 2.53 m (2H, CH2A), 2.22 s, 2.21 s, 2.16 s, 2.102 s, 2.11 s, 2.10 s, 2.09 s (36H, acétyl), 1.83 m (2H, CH2Y), 1.1
t (3H, CH3), -2.77 s (2H, NH).
- Méso-5. 10.15 tri (para-B-D-
glucosyloxy-phényl) 20 mono (butyl) porphyrine, (53).
Anal. Calc pour C60H64N4018: C, 63.82; H,
5.71; N, 4.96 % Trouvée: C, 63.43; H, 5.98; N, 5.28.
1H RMN (pyridine d5): 5(ppm) 9.76 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 9.05 d (2H, pyr, J = 5 Hz), 8.99 s (4H, pyr), 8.23 d (6H, phényl, J = 8 Hz), 7.95 m (3H, OH), 7.81 d (4H, phényl, J = 8 Hz), 7.77 d (2H, phényl, J = 8 Hz), 7.48 m (3H, OH), 6.85 m (3H, OH), 6.0 m (3H, H1 "ose"), 5.07 m (3H, H4 "ose", 2H, CH20), 4.70 m, 4.53 m, 4.33 m (9H, H6, C5 "ose"), 2. 55 m (2H, CH25), 1.71 m (2H, CH27), 1.01 t (3H, CH3), -2.30
s (2H, NH).
- Méso-5.,10.20 tri (para-
2,3 4 6-tétraacétvl-B3-D-alucosvloxv-phényl) 20 mono
(2.3.4.5,6 pentafluorophényl) porphyrine, (54).
Anal. Calc pour C86H79N4030F5: C, 59.23; H,
4.57; N; 3.21 % Trouvée: C, 59.08; H, 4.87; N; 3.47.
1H RMN (CDCl3): 3(ppm) 8.8.4 s (6H, pyr), 8.82 s (2H, pyr), 8.10 d (2H, phényl), 8.02 d (4H, phényl), 7.38 d (2H, phényl), 7.14 d (4H, phényl), 5.49 d (3H, H1 ose J = 8 Hz + 6H, H2 et H3),5.23 m (3H, H4 ose), 4.35 m (6H, H6 ose), 4.11 m (3H, H5 ose), 2.21 s, 2.17 s, 2.10 s, 2.04 s (36 H
acétyl), -2.70 s (2H, NH).
- Méso-5.10.15 tri (para-B-D-
glucosyloxy-phényl) 20 mono (2.3.4.5.6 pentafluorophényl)
porphyrine, (55).
(I'9) S9 '(6 'ú) 869
(6) ZSS ' (i -) 81' (IGú) Si + (9)Z99 ' (6'b)969
(L'6)PSS '(LI)8SI'(101)6I ___ Z_
6 '7) 999 '(Z'ú) 869 '(' 8) Z9 '(ú 'ú1)819 '(úú) 81b **I (9'9) 99 '(g) 969 '(Z'OI) 19 '(81)819 '(6ZD) 61> 901
(S) 999 '(6 'ú)869
(8'8)úSS ' (L'ú1) 81S '(99ú)81.tú
(S'S)ú99 ' (9')969
(Z'6)b9 ' (L'SI)61S '(6E9)619 *9ú
('S) 999 '()869
(ú'8)ú99 '(9I)8ig '(98ú)819 __ **_e
(6 '9)E99 ' (9)969
(9'01)tggg '('8I)8 '(9)*6 ++Sú
(8 ' 9) 699 '(9 ') 769
(b '6) ZgS' (Z'9S) 91S ' (66ú) 919 "Eú
(Z'S) 09 ' (S) 96
('6)úSS '(L'91)819 '(61b)0E9 _Zú (ZS') g'L19 '(L'S) 169 (01) 199 '(L'91) 91SS '(S'llb) S'919 s
(S'9) 819 '(ú'9) Z69
(OI) 'E '(9'81) 9I9 '(8'899) OE9 *OE
(9) 9'99 ' (9) Z69
(6) Eg '(<'LI) 919 '(I99) 6119 _ _
(8'L) 9'S99 '(ú'8) 069S
'(cS'El)b9CC' (S' LI)LICS'(S 9LI, tg,,,L E (L') Lt,9 '('L) 9'069
(6'6) 199S '(1'81) 91S '(Z8ú) 9S'61T OZ
(ú'8) 819 ' (S'8) Z6S
i '(8'ú1) SISS199 ' (L'61) 919 ' (LLt) Lti 61 (b'9) 819 (, L) Z6S ' (t '11) 199 '(ú'61) 9S'L19s ' (9 9S) IZ 81
(9' ú) 199
<() S 88S '(9) Lt7'(úI) ú1S '(68EZ) S9 1t LI (9) St99 '(L'8) 069S (01) 6b9 ' (S' ZZ) S'S19 '(Z'ú99) 61b *91 (I 9) S 999 '( '9) 9S 06g
<'11>) CS '(ú'LI) 919 '(8997) LI.SI
(9) 8979 '(L) Z6S
(Z'II) úS99 ' (6'61) LIS ' (S'66>) IZb E1 (tI-'EGOUm 3) wu C s9sodwoD sgnbT5 do s$auoqds (udd: (gp auupT.Ad) NwI HI *E' Z 'N:9L-' 'H:69'69S '3:gaanol % ZS'9 'N!8b9-' H '80'09 '3:SSIlOtN gHZ9D 2nod oieD 'euv T 6t760EZ
44* 420(432), 518(17.2), 553(10.1),
594 (5.6), 650(5.5)
416(402), 516(15.7), 552(9.6), 592(4.8), 649(4.9
48* 419.5 (402), 518.5 (13.6), 553 (9.1),
596 (6), 653 (5.9)
49 419(428), 518(18), 554(10.2),
596 (5), 652 (6.6)
* 418(392), 518(14.2), 553(8.5),
598(4), 655(5.3)
51** 418(364), 518(14.1), 553(9.1),
598(4), 655(5.1)
54* 419 (410), 514 (27.4), 549 (12.5),
589 (10), 645 (6.3)
** 415.5 (363), 513 (16.2), 549 (7.1),
589 (5), 645 (3)
Spectres U.V.Visible des porphyrines glycosilées dans *CHCl3, ** THF/H20 (23/2,v/v); "MeOH/ H20 (24/1,v/v). Les dérivés décrits ci-dessus sont préparés à partir de benzaldéhydes glycosilés obtenus par condensation d'un a-bromo-sucre sur un hydroxybenzaldéhyde; les fonctions alcools en position 2,3,4,6 des monosaccharides et en positions 2,3,4,6 et 2', 3',4',6' des disaccharides, de ces bromo-sucres sont protégés par tous moyens classiquement utilisés. Cette condensation est effectuée en milieux basique biphasique selon la méthode décrite par Halazy, S. et al (Halazy, S., Berges, V., Ehrhard, A., et Danzin, C. (1990) Bioorg. Chem. 18, 330). On peut citer à cet égard, l'exemple réactionnel consistant à soumettre du glucose à l'action de l'anhydride acétique en présence depyridine, pendant une durée de trois jours à une température de 0 C, selon la réaction: HO (Ac) O \ Ac2O/Pyr - O(Ac) HOH 0 C/3 jours c H OH HO (ac) OH O(Ac) Puis à faire réagir le peracétylé obtenu à l'étape précédente avec de l'acide bromhydrique en présence d'acide acétique, selon la réaction: (Ac)O (Ac) O(Ac) O(Ac) OAc) >HBr / A) (Ac)O AcOH (Ac)O Br O(Ac) O(Ac) Et enfin, à soumettre l'alpha-bromosucre obtenu à l'étape précédente, à l'action de l'hydroxybenzaldéhyde en présence de soude et d'un agent de transfert de phase dans un mélange biphasique d'eau et de dichlorométhane pendant une durée de trois jours, selon la réaction (Ac)O gc:)t CH2Cl (Ac) 0C t<3_ t (Ac) NBut4NBr/ %(Ac/- H O(Ac)| O)D(Ac) NaOH/ <c O(Ac) 3jours O(Ac) Les porphyrines méso-substituées sont synthétisées par condensation d'un aldéhyde glycosilé avec le pyrrole, par catalyse acide selon les méthodes traditionnelles à reflux soit dans la pyridine (Rothemund, P. (1935) J. Amer. Chem. Soc. 57, 2010; Rothemund, P., et Menotti, A. R. (1941) J. Amer. Chem. Soc. 63, 267; Rothemund, P., et Menotti, A. R. (1948) J. Amer. Chem. Soc. , 1808), dans l'acide acétique (Datta-Gupta, N., et Bardos, T. J. (1966) J. Heterocyclic Chem. 3, 495) ou dans un mélange acide acétique/pyridine (Treibs, A., et Hâberle, N. (1968) Liebigs Ann. Chem. 718, 183). Elles peuvent être également synthétisées selon la méthode décrite par Lindsey (Lindsey, J. S., Hsu, H. C., et Schreiman, I. C. (1886) Tetrahedron Lett. 22, 931; Lindsey, J. S., Schreiman, I. C., Hsu, H. C., Kearney, P. C., et Marguerettaz, A. M. (1887) J. Org. Chem. 52, 827; Wagner, R. J., Lawrence, D. S., et Lindsey, J. S. (1887) Tetrahedron Lett. 28, 3069; Kihn-Botulinsky, M., et Meunier, B. (1887) B. Inorg. Chem. 27, 209; Van der Made, A. W., Hoppenbrouwer, E. J. H., Nolte, R. J., et Drenth, W. (1888) Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 15). On peut citer à cet égard, l'exemple réactionnel consistant à soumettre un hydroxybenzaldéhyde O- glycosilé substitué en para par du glucose (symbolisé par R dans le schéma ci-dessous) à l'action d'un agent acide tel que le BF3 étherate, l'acide trifluoroacétique, l'acide monochloroacétique, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le xylène, puis dans certains cas à l'action d'un agent oxydant tel que le chloramil ou le DDQ, selon la réaction: R R H -S0 CH2Cl2/B F3eth.
+ N H
ChloranilA R R Les méthodes utilisées pour préparer des porphyrines tétraglycosilées peuvent être étendues à la synthèse de porphyrines méso-mono, di, ou tri-glycosilées. La synthèse de méso 5,10,15,20-tétraarylporphyrines dont un ou deux des quatre radicaux méso-phényles sont substitués a été décrite pour la première fois par Little, R. G. et al. (Little, R. G., Anton, J. A., Loach, P.A., et Ibers, J. (1975) J. Heterocyclic Chem. 12, 343). La condensation d'un mélange équimoléculaire d'un aldéhyde non glycosilé et d'un aldéhyde glycosilé avec quatre équivalents de pyrrole selon les méthodes précédemment citées, conduit à l'obtention des
différentes porphyrines polyglycosilées.
La condensation de deux équivalents de benzaldéhyde glycosilé et de deux équivalents d'alkylaldéhyde et quatre équivalents de pyrrole selon les méthodes précédentes permet d'obtenir les porphyrines glycosilées
mixtes méso-aryl-alkyl.
Dans le cas de l'obtention de plusieurs dérivés de porphyrines, ceux-ci sont séparés par chromatographie d'absorption sur gel de silice. Leur purification est effectuée par une seconde chromatographie
d'absorption et une recristallisation.
Les groupements de protection des sucres, tel que l'acétyle, sont libérés en appliquant les méthodes générales déjà décrites dans l'art antérieur (Green, T. W., et Wults, P. G. M., dans "protecting groups in organic synthesis" Ed. J. Wiley et Sons, Inc., New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1991). Par exemple, dans le cas de groupements de protection du type acétyle, les fonctions alcools sont libérées par traitement au méthanolate de sodium dans le méthanol (Zemplen, G., Gerecs, A., et Haracsy, I., (1936) Ber. 69, 1827). Les porphyrines glycoconjuguées sont
purifiées par filtration sur gel et recristallisation.
Une étude pharmacologique des dérivés selon l'invention a permis de mettre en évidence des propriétés interessantes dans le domaine des traitements photodynamiques antitumoraux ainsi que dans le domaine des traitements
antiviraux photodynamiques ou non.
En outre, l'utilisation des colorants photosensibles, dans le diagnostic des cancers, a fourni aux cliniciens de nouvelles perspectives pour les explorations corporelles. Dès 1950, Schwartz et al. ont proposé d'utiliser les propriétés de fluorescence et d'accumulation des porphyrines dans les cellules tumorales pour permettre la localisation de ces cellules (Schwartz, S., Absolon, K., Vermund, H. (1955) Un. Minnesota Med. 27, 7; Kesel, D. (1984) Photochem. Photobiol. 39, 851; Kessel, D., IEEE J.
Quantum Electronics (1987), OE23, 1718).
Il a été proposé d'injecter le colorant et plus particulièrement de dérivés de l'hématoporphyrine (HpD) plus ou moins purifiés, puis après une incubation de durée variable d'irradier, par une lumière à une longueur d'onde de 400 nm, la ou les zones suspectées d'être cancéreuse. Le colorant fixé au niveau des cellules tumorales fluoresce et permet la localisation de la tumeur (Benson, R., Farrow, G., Kinsey, J., Cortese, D., Zinke, D., Utz, D. C. (1979) Maya
Clin. Proc. 39, 146; Hayata, Y., Kato, H. (1983) Japan Ann.
Thorac. Surg.., 203).
La localisation de dérivés de l'hématoporphyrine dans les tissus néoplasiques apparaît dériver d'une affinité initiale pour les lipoprotéines circulantes de basse densité (Barel, A., Jori, G., Perin, A.,
Romandini, P., Pagan, A., Buffanti, S. (1986) Cancer Lett.
32, 145). Cependant, en raison de la faible sélectivité des dérivés de l'hématoporphyrine pour les cellules tumorales, la
localisation de celles-ci par fluorescence est peut précise.
Or, la spécifité des dérivés de l'invention pour les cellules tumorales ou les virus en font des outils privilégiés pour détecter in vivo ou in vitro l'existence
d'une tumeur ou d'une infection virale.
Une analyse in vitro permet de réaliser un diagnostic sur un prélèvement d'un organe ou d'un tissu profond, lequel n'est pas facilement accessible par la lumière et donc pose des problèmes dans le cas d'une investigation in vivo. L'invention concerne donc aussi les procédés de diagnostic in vitro de la présence d'une tumeur ou d'une infection virale, consistant à prélever un échantillon cellulaire d'un sujet, à faire incuber ledit échantillon avec au moins un dérivé de l'invention, puis à irradier ledit échantillon par une lumière d'une longueur d'onde comprise entre 350 et 800 nm, et enfin d'identifier la présence de cellules tumorales ou de virus par une méthode colorimétrique appropriée, éventuellement par comparaison avec un même
échantillon témoin.
La combinaison des porphyrines et de la lumière constitue donc aussi une alternative à la photochimiothérapie conventionnelle du psoriasis, traité auparavant par le psoralène (Baley, H., Gasparro, F., Edelson, R. (1987) TIPS 8, 138). Le psoriasis est caractérisé par une prolifération cellulaire anormale et par un système vasculaire riche; il peut être traité par une seule injection de HpD suivie d'une irradiation par une lumière rouge (Berns, M. W., Rettenmaier, M. A., Mc Cullogh, J. L., Coffey, J., Wile, A. G., Berman, M. L., Disaia, P. J., Weinstein, G. D.
(1984), Lasers Surg. Med. 4, 73).
Les HpD présentent un forte affinité pour les plaques athéromateuse (Kessel, D., Cheng, M-L. (1984), Photochem. Photobiol., 59). Les études pharmacologiques suggèrent que l'arthérosclérose peut être traitée efficacement par des photosensibilisateurs associés à une irradiation lumineuse à une dose telle que la paroi
artérielle soit préservée.
Enfin, il a été montré récemment que l'utilisation conjointe de la lumière et d'un colorant tétrapyrrolique comme les HpD est efficace pour inactiver in vitro des bactéries gram- ou gram+ (Malik, Z., Ladan, H., Nitzan, Y. (1992) J. Photochem. Photobiol. B. 14, 262;
Nitzan, Y., Malik, Z., Ehrenberg, B. (1991) Photobiology Ed.
E. Riklis Plenum Press, New York 815; Malik, Z., Hanania,
J., Nitzan, Y. (1990) J. Photochem. Photobiol. B. 5, 281).
Ces résultats permettent donc d'envisager l'utilisation de dérivés de l'invention en tant que photosensibilisateurs contre le psoriasis, contre les plaques
athéromateuse et comme antibactérien.
I - Activité antitumorale Plusieurs des dérivés de l'invention sont actifs, sous une irradiation lumineuse à une longueur d'onde comprise entre 350 et 800 nm, sur les cellules tumorales dans
lesquelles ces dérivés sont capables de s'accumuler.
Une étude pharmacologique a été réalisée - in vitro, sur une lignée de cellules cancéreuses humaines (cellules KB) (Margaron, P., Tempette,
C., Dendane, Y-M., Gaspard, S., Giannotti, C., et Werner, G-
H. (1989) C. R. Acad. Sci. Paris, série II, 3-09, 1159); - in vivo, sur fibrocarcinomes FR3T3t greffés sur le rat Fisher (Guerquin-Kern, J-L., Leteurtre, F.;
Croisy, A, et Lhoste, J-M. (1991) Cancer Res. 51, 5770).
1) Etude pharmacologique in vitro sur les cellules KB a) Méthode Pour ces tests de phototoxicité in vitro, les
dérivés de porphyrines testés ont été dissous dans le DMSO.
La solution obtenue est diluée dans le PBS contenant des ions Ca++ et Mg+ + et 0,1% de glucose, à des concentrations variant de 10 jM à 0,004 FM, puis incubée 3 heures avec une culture
de la lignée cancéreuse humaine de cellules KB.
Les cultures cellulaires sont ensuite rincées avec le milieu de culture, puis irradiées pendant 15 à 30 minutes par une source lumineuse de longueur d'onde
> 550 nm.
Après remise en culture des cellules pendant 18 heures, le pourcentage de mortalité est évalué par une
méthode colorimétrique au rouge neutre.
b) Résultats Les pourcentages de mortalités mesurés sont rapportés dans le tableau 2 ci-après et comparés systématiquement à ceux obtenus avec un lot de dérivés
d'hématoporphyrines (HPD) comme témoin.
Tableau 2
PHOTOTOXICITE % DE MORTALITE
Concentration hv Conipoaés No fmn lOg/ml 5gg/ml 2gg/ml lgg/ml 0,5.g/ml O,lg/ml TPP(oOGluOH)4 1 30 0 O O 0 Tlia(ct 3,77 pM 1,51 pM 0,75 pM TPP(oOGluOH)4 2 30. 0O O T2oaa0 3,77 pM 1,51 pM 0,75 pM TPP(oOGluOH)4 3 30 0 0 0 0 T3 " a 3,77 pM 1,51 pM 0,75 pM TPP (oOGluOH) 3 4 30 O 0 0 O "aa 3,77 uM 1,51 pM 0,75 _M _ TPP(pOGluOH)4 5 15 28 17 8
93 92 90 59
92 89 89 84
3,77 uM 1,51 pM 0,75 _M Tpp(mOGluOH)4 6 15 30 0 0 3,77 uM TPP(pOGalacOH)4 7 15 5 7 1,51 pHM 10 0,75 uM TPP(pOGluOH)2 8 15 38 3
T3-(5-10) 30 100 96 96
,15 pM 2,06 pM 1,03 pM TPP(pOGluOH)2 9 15
T2-(5-15) 30 70 27 17
_____ 5,15 pM 2,06 poM 1,03 Mp TPP(pOGluOH)3 10 15 26 9 O
100 100 100 100
4,35 HM 1,74 pM 0,87 1M TPP r(m-pOGluOH) 811 15 0 0 0 0
12 0 0 0
3 23 5 14
2,45 /M 1,23 /M 0,98 /M 0,49 M
TPP(p<OMaltOH)4 13 30 o o o o
____ _ __ _1,01,M 0,56 M
TPP(pOGalacOH)3 15 15 96 92 90 53 19
0,87 1M 0,4351 0, 1 74
TPP(pOGluOH)3-(Cll)16 30 63 47 16
1,5 /M
TPP(pOGluOH)2-(C11)2 18 1575 21 O T3-(5-10) 4,43 MM 2,21 pM TPP(pOMaitOH)2- 21 15 70 56 58 (Cll)2 T3-(5-10) 1,4 pM TPP(pOGluOH)2 25 15 cytoto- cytoto- 97 88 90 68 -(C4)2 T3(5-10) xique xique 2,14 MM 1,07 MM 0,53 #M 0,214 ,35 pM TPP(pOGluOH) 3-(C4)26 15 cytoto- cytoto- cytoto- 12 xique xique xique 0,18 UM
_4,4MM 1,76 M.
TPP(pOGluOH)3-(C6F5) 27 15 100 39 O
100 100 33
0,81 pH 0,4 pL 0,08 MM 0,05 pMg/ml
0,04 UM
HPD 15 cytoto- 95 72 O xique 2) Etude pharmacologique in vivo sur fibrocarcinomes FR3T3t areffés sur le rat Fisher a) Méthode Le composé 10 a été testé in vivo sur un modèle animal de tumeur greffée sur le rat; ce modèle dérive de la lignée FR2T3t obtenue à partir de fibroplastes embryonnaires de rat infectés par le virus polyome (Seif, R.
et Cuzin, F. (1977) J. Virol. 24, 721-728).
La lignée tumorale a été obtenue par greffes successives chez le rat Fisher et conduit, à partir d'un inoculum de 106 cellules par voie souscutanée, toujours chez le rat Fisher, à des tumeurs macroscopiquement observables
dès le dixième jour suivant l'injection.
Les tumeurs sont des fibrosarcomes peu différentiés, mal vascularisés et pauvres en tissu de soutien. L compoé testé est injecté dès que les tumeurs atteingnent 1 cm de diamètre soit 15 à 17 jours après l'innoculation (10 mg/kg par voie intrapéritanéale, en solution dans HCl 10-2 M. Deux heures plus tard la zone tumorale péalablement tondue, est irradiée pendant 30 minutes avec une lampe à vapeur de mercure (HBO, 200 W) filtrée en UV et par un récipient de 10 cm contenant de l'eau pour prévenir toute surchauffe au niveau de la tumeur. Dans ces conditions la dose de lumière délivrée est de l'ordre de 50 à 60 KJ/m2
sur l'ensemble du spectre visible.
Toutefois, compte tenu de la très faible pénétration des tissus pour les longueurs d'onde inférieures à 600 nm, probablement moins de 10% de cette dose est
effectivement donnée à la tumeur.
Les tumeurs sont ensuite mesurées quotidiennement et leur évolution comparée à des témoins non
traités.
L'étude a été réalisée sur des lots de cinq
rats traités et de cinq rats témoins.
b) Résultats La figure 1 représente l'effet dans le temps de l'innoculation du composé 21 (courbe "O") par rapport au lot témoin non traité (courbe "E") sur le volume de la tumeur. La comparaison des deux courbes de la figure 1 montre que la croissance des tumeurs greffées traitées et irradiées
grossissent plus lentement que celles des rats non traités.
II - Activité antivirale Les rétrovirus sont un important groupe de virus enveloppés qui utilisent lors de leur réplication une enzyme de transcription inverse pour convertir un ARN messager en ADN. La famille des rétrovirus comprend les Lentivirus, les Spumavirus et les Oncornavirus (type A, B, C, D, et les virus à tumeur à ARN). Ces rétrovirus sont capables d'infecter les murins, les félins, les primates ou l'espèce humaine. Les virus d'immunodéficience tels que HIV responsables du Syndrome d'Immunodéficience Acquis (SIDA)
font également partie de cette famille.
La thérapie antivirale est basée sur l'hypothèse que la réplication rétrovirale est impliquée dans la maladie. Ainsi l'enzyme de transcription inverse de l'ARN en ADN doit être la cible privilégiée de ce type de médicament. Le succès des traitements à l'aide des nucléosides est cependant limité à cause des effets toxiques prononcés de ces drogues La photothérapie antivirale est une technique très récente pour éradiquer les virus et en particulier les
rétrovirus d'extraits sanguins partiels ou totaux.
Les colorants mis en oeuvre actuellement dans ce domaine sont soit des dérivés de l'hématoporphyrine (HpD) (Matthews, J.L., Newman, J.T., Sogandares-Bernal, F., Judy, M.M., Skiles, H., Leveson, J. E., MarengoRowe, A. J., Chanh, T. C. (1988), Transfusion 1, 81; Pompei, R., Ingianni, A., Foddis, G., Cisani, G. (1989), Microbios Letters 40f, 19; Chanh, T. C., Allan, J. S., Matthews, J. L., Sagandares-
Bernal, F., Judy, M. M., Skiles, H., Leveson, J., Marengo-
Rowe, A., Newman J. T. (1989) J. Virological Methods 26. 125) seuls ou en association avec un agent antiviral tel que l'AZT (Levere, R.D., Gong, Y.-F., Kappas, A., Bucher, D. J., Wormser, G. P., Abraham, N. G. (1991), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 1756), soit de la protoporphyrine (Asanaka, M., Kurimura, T., Toya, H., Ogaki, J., Kato, Y. (1989), AIDS 403), soit des porphyrines de synthèse (Dixon, D. W., Schinazi, R., Marzilli, L. G. (1990), AIDS: Anti-HIV agents, therapies and vaccines 5616, 511; Dixon, D. W., Kim, M. S., Kumar, V., Obara, G., Marzilli, L. G., Schinazi, R.F. (1992), Antiviral Chemistry and Chemotherapy 3.(5) 279; DeCamp, D. L., Babe, L. M., Salto, R., Lucich, J. L., Koo, M. S., Kahl, S. B., Craik C. S. (1992.), J. Med. Chem. 35. 3426), soit des porphyrines "expansées" (Matthews, J. L., Sogadares- Bernal,
F., Judy, M., Gulliya, K., Newman, J., Chanh, T., Marengo-
Rowe, A. (1992) Blood Cells 18. 75).
L'action photoxique de ce type de composés semble agir par la protéine gp120 du virus HIV (Neurath, A. R., Strick, N., Haberfield, P., Jiang S. (1992), Antiviral Chem. and Chemotherapy 3. 55) et peut être quantifiée en mesurant l'activité transcriptase inverse du rétrovirus (Dixon, D. W., Kim, M. S., Kumar, V., Obara, G., Marzilli, L.
G., Schinazi, R.F. (1992)).
Plusieurs composés de l'invention sont actifs, sous une irradiation lumineuse à une longueur d'onde d'environ 600 nm, sur les virus et plus particulièrement les rétrovirus. En outre, certains composés de l'invention présente une activité antivirale même sans activation par la lumière. Une étude pharmacologique a été réalisée in vitro
sur le virus de l'Herpès Simplex.
a) Méthode Pour ces tests d'activité antirétrovirus, les composés ont été mis en présence de virus de l'Herpès Simplex. Les composés sont dissous dans le DMSO puis dilués avec du PBS. Des solutions à différentes concentrations de composé de l'invention sont introduites dans un stock viral en milieu de culture. Le stock viral et le colorant sont incubés 45 minutes à 4 C et à l'obscurité. Les tubes témoins sont incubés 10 minutes supplémentaires à l'obscurité tandis que les tubes tests sont irradiés 10 minutes à des longueurs d'onde comprises entre 600 et 650 nm. Les stocks viraux sont inoculés à des cellules sensibles aux virus. L'activité transcriptase inverse est mesurée par des méthodes classiques. Les cellules survivantes sont comptées par les
méthodes classiques.
b) Résultats Le tableau 3 ci-dessous rapporte l'activité anti Herpès Simplex de dérivés de porphyrines glycosilées de l'invention. Quantité de virus Herpès Simplex présents après irradiation (UFP/ml) sans sous irradiation irradiation Composé Quantité Quantité Quantité gg/ml 5 gg/ml 0,2 gg/ml (concentration) (concentration) (concentration) Témoins 107 107 107 (3 pM) (3 pM) (0,15;M)
107 3 103 107
(3 MM) (3 pM) (0,15;M)
19 107 2 103 107
(3AM) (3 lM) (0,15 1M)
21 2 104 2 1,5 102
_______ (5,1 PM) (5,1 JM) (0,2 pM)
107 1 50
(4,3 gM) (4,3 pM) (0,17 pM) Les figures 2, 3, 4 et 5 représentent respectivement les courbes doses réponses des composés 15, 19, 21 et 25 sur le virus Herpès Simplex, avec (courbe "M")
ou sans (courbe ',") lumière.
La comparaison des deux courbes de la figure 4 montre que le composé 21 est actif à l'encontre du virus
même sans lumière.
Les résultats des essais pharmacologique rapportés ci-dessus permettent d'envisager l'application thérapeutique des dérivés de l'invention et plus particulièrement de ceux présentant un caractère amphiphile, comme photosensibilisateurs dans les traitements photodynamiques antitumoraux et dans le domaine des
traitements antiviraux photodynamiques ou non.
L'invention concerne donc également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule I associé à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale, parentérale, percutanée ou transcutanée. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides ou liquides, comme par exemple des comprimés, des gélules, des solutions ou des suspensions liposomables ou non injectables, des pommades,
crèmes etc...
La quantité de principe actif administrée dépend du patient qui est traité, de la voie d'administration de la composition et de la sévérité des tumeurs ou de l'infection virale, mais peut être généralement comprise
entre 0,1 et 5 mg/kg.
Claims (10)
1) Dérivés de porphyrine de formule I: R
R R (I)
NH N-
R dans laquelle: - au moins un des radicaux R représente un groupe phényle O-glycosilé en position para et/ou méta, - les autres radicaux R, identiques ou différents, représentent, si ils existent, un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié et éventuellement halogéné, ou encore un groupe aryle ou un hétérocycle éventuellement
mono ou polyhalogéné.
2) Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle au moins un des quatre radicaux R représente un groupe phényle O-glycosilé en position para et/ou méta par un groupement monosaccharide tel
que le glucose, le galactose ou le mannose.
3) Dérivés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle un, deux ou trois des radicaux R représentent un groupe phényle 0-glycosilé en position para et/ou méta par un groupement disaccharide tel
que le maltose, le saccharose ou le lactose.
4) Dérivés selon l'une quelconque des
revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les halogènes
sont des atomes de fluor.
) Dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que dans la formule I, l'un au moins des radicaux R est un groupe aryle ou un hétérocycle mono ou polyfluroré, un radical alkyle ou hétéroalkyle, alcène ou hétéroalcène, alcyne ou hétéroalcyne, linéaire ou ramifié fluoré. 6) Dérivés de porphyrine de formule II: R1
R4---HN
R4 / > R2 (II)
NH N R3 dans laquelle: - R1 et, R2 ou R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe phényle substitué en para par un glucose, un galactose ou un maltose, éventuellement acétylé, et, - R3 et, R2 ou R4, identiques ou différents, représentent un radical butyle, ou un radical undécanyle
linéaire ou ramifié de formule brute -C1lH23.
7) Un dérivé selon la revendication 6, choisi parmi les suivants: Méso-5, 15 di(para-p-D-glucosyl-phényl) 10,20 di(undécanyl)porphyrine, Méso-5,10 di(para-p-D-glucosyl-phényl) 15,20 di(undécanyl) porphyrine Méso-5,15 di(para-p-D-maltosyl-phényl) 10,20 di(undécanyl) porphyrine, Méso-5,10 di(para-p-D-maltosyl-phényl) 15,20 di(undécanyl) porphyrine, Méso-5,15 di(para-p-D-glucosyl-phényl) 10,20 di(butanyl) porphyrine, Méso-5,10 di(para-p-D-glucosyl-phényl) 15,20
di(butanyl) porphyrine.
8) Dérivés de porphyrine de formule II dans laquelle: - R1, R2 et, R3 ou R4, identiques ou différents, représentent chacun un groupe phényle substitué en para par un glucose, un galactose ou un maltose, éventuellement acétylé, et, - R3 ou R4 représente un radical butyle, ou un radical undécanyle linéaire ou ramifié, ou encore un
groupe phényle perfluoré.
9) Un dérivé selon la revendication 8, choisi parmi les suivants: Méso-5, 10,15-tri(para-O-D-glucosyl-phényl) 20 mono(undécanyl) porphyrine, Méso5,10,15tri(para-f-D-maltosyl-phényl) 20 mono(undécanyl) porphyrine, Méso-5,10,15 tri(para-p-D-glucosyl-phényl) 20 mono(butanyl) porphyrine, Méso-5,10,15 tri(para-f-D-glucosyl-phényl) 20
mono(2,3,4,5,6 pentafluorophényl) porphyrine.
) Dérivés de porphyrine de formule I dans laquelle chacun des quatre radicaux R est un groupe phényle O-glycosilé en position para par un groupement monosaccharide
tel que le glucose ou le galactose.
11) Un dérivé selon la revendication 10, choisi parmi les suivants:
Méso-5,10,15,20-tétrakis(para-f-D-glucosyl-
phényl) porphyrine,
Méso-5,10,15,20-tétrakis(méta-O-D-galactosyl-
phényl) porphyrine,
Méso-5,10,15,20-tetrakis(méta- -D-maltosyl-
pényl) porphyrine.
12) Procédés de diagnostic de la présence d'une tumeur ou d'une infection virale dans un échantillon cellulaire, caractérisé en ce qu'il consiste à prélever un échantillon cellulaire d'un sujet, à faire incuber ledit échantillon avec au moins un dérivé selon l'une quelconque
des revendications 1 à 11, puis à irradier ledit échantillon
par une lumière d'une longueur d'onde comprise entre 350 et 800 nm, et à identifier la présence de cellules tumorales ou de virus dans l'échantillon par une méthode colorimétrique appropriée. 13) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un dérivé de formule générale I ou II selon l'une quelconque des
revendications 1 à 11, en association avec un véhicule ou un
excipient pharmaceutiquement acceptable.
14) Une composition pharmaceutique selon la
S revendication 12 dans laquelle la teneur en principe actif est comprise entre 0,1 et 5 mg/kg.
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| FR9310501A FR2709491B1 (fr) | 1993-09-03 | 1993-09-03 | Nouveaux dérivés de porphyrines et leurs applications notamment en thérapeutique. |
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| FR2709491B1 FR2709491B1 (fr) | 1995-10-27 |
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