FR2789077A1 - Derives de perazole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle, le couple (A, B) représente (N, N), (N, C) ou (C, N), n=O si A représente un atome d'azote, sinon n=1, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=1, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, Ar1 représente un radical phényle substitué par les groupes R3 et R'3 ,Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R4 et R'4, où R3 , R'3 , R4 et R'4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, trifluorométhyle, C1-4 alkyle ou amino.
Description
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Dérivés de perazoles. leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés de perazole (triazoles et tétrazoles) de formule générale (I) :
dans laquelle, le couple (A, B) représente (N,N), (N,C) ou (C,N), n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=l, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=l, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, Ar1 représente un radical phényle substitué par les groupes R3 et R'3, Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R4 et R'4, où R3, R'3, R, et R'4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, trifluorométhyle, C1-4 alkyle ou amino, Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et terbutyle,
dans laquelle, le couple (A, B) représente (N,N), (N,C) ou (C,N), n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=l, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=l, R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, Ar1 représente un radical phényle substitué par les groupes R3 et R'3, Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R4 et R'4, où R3, R'3, R, et R'4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, trifluorométhyle, C1-4 alkyle ou amino, Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-4, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et terbutyle,
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- cyclo C3-6 alkyle, un radical cyclique comportant 3 à 6 atomes de carbone, - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
On entend par groupe partant, un groupe qui peut être facilement déplacé lors d'une réaction de substitution.
Un tel groupe partant est par exemple un halogène, un
groupe mésylate (-sotch3) , triflate ou tosylate (-SO2C6H4CH3) et peut être obtenu selon des méthodes connues de l'homme du métier.
groupe mésylate (-sotch3) , triflate ou tosylate (-SO2C6H4CH3) et peut être obtenu selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de bases libres, de dérivés N-oxydes ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier.
Selon le schéma 1, les composés de formule (I) peuvent être obtenus par condensation d'un perazole de formule (II)
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dans laquelle A, B, R1, R2, Ar1, n et m sont tels que définis précédemment et X représente un groupe partant,
avec l'alcoolate d'un composé de formule HO N ~~C Ar2 dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment.
L'alcoolate est préformé par action d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide (DMF) ou la 1-méthyl-2-pyrrolidinone (NMP) et à des températures comprises entre-10 et 120 C.
Pour les triazoles de formule (II, A=C,B=N) ou de formule (II,A=N,B=C), X sera préférentiellement un groupe mésylate.
Les triazoles de formule (II) dans laquelle A=C, B=N, Ar1, R1 et X sont tels que définis précédemment et les triazoles de formule (II) dans laquelle A=N, B=C et Ar1 sont tels que définis précédemment et R2 représente un groupe C1-4alkyle,
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sont nouveaux et font partie de l'invention. Parmi ces composés, les préférés sont ceux pour lesquels X représente un groupe mésylate.
Pour les tétrazoles, X sera préférentiellement un atome de chlore ou un groupe mésylate.
Les triazoles de formule (II,A=C,B=N), dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon les voies 1 et 2 présentées dans le schéma 2.
Les triazoles de formule (II,A=C,B=N), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des composés de formule (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et qui sont obtenus selon la voie 1.
Selon la voie 1, on fait réagir un composé de formule Ar1NHNH2, dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment, avec du formamide selon la méthode décrite dans Heterocycle, 23 (7), 1645-9, (1985), pour obtenir un composé de formule (III), qui est ensuite thiométhylé par action successive du butyllithium à -78 C dans le tétrahydrofurane (THF) pendant une heure et du diméthyldisulfure, conduisant ainsi au composé de formule (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène.
Alternativement, les triazoles de formule (II,A=C,B=N), dans laquelle R1 représente un groupe CI-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, sont préparés à partir des composés de formule (IV), dans laquelle R1 représente un groupe CI-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, et qui sont obtenus selon la voie 2.
Selon la voie 2, on fait réagir un composé de formule Ar1NHNH2, dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment,
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avec un aldéhyde de formule R1CHO, dans laquelle R1 représente un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C36 alkyle, en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique et en présence de thiocyanate de sodium, pour obtenir un composé de formule (V) qui est ensuite oxydé par action de l'oxygène en présence d'hydroxyde de sodium, et on obtient un composé de formule (VI) (Bull. Soc. Chim. Jpn., 46(7), 2215-18, (1973)). Le composé de formule (VI) est ensuite méthylé par action successive de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF) à 0 C, conduisant ainsi au composé de formule (IV) dans laquelle R1 représente un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle.
Les composés de formule (IV) sont ensuite oxydés en sulfone par action d'un oxydant tel que l'eau oxygénée, l'acide métachloroperbenzoique (MCPBA) ou l'Oxone en présence d'alumine humide au reflux du chloroforme pour conduire aux triazoles de formule (II,A=C,B=N).
Les triazoles de formule (II,A=N,B=C), dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon le schéma 3
Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule (IX)(J. Het. Chem,17,1077, (1980)). Celui-ci est ensuite
Selon le schéma 3, on fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R2 est tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule (IX)(J. Het. Chem,17,1077, (1980)). Celui-ci est ensuite
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oxydé en sulfone, de la même manière que les composés de formule (IV) précédemment décrits, pour conduire aux triazoles de formule (II,A=N,B=C).
Les tétrazoles de formule (II,A=N,B=N,X=Cl), dans laquelle X représente un atome de chlore, peuvent être préparés selon les voies 1,2 et 3 présentées dans le schéma 4.
Selon la voie 1, l'amine de formule Ar1NH2 dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment est amidifiée par de l'acide formique (Organic Synthese, Coll.Vol.3,479-83) pour obtenir un composé de formule (X). Ce dernier est transformé en isonitrile (XI) selon la méthode décrite dans Synthesis 400-2,(1985), puis en chlorotétrazole de formule (II,A=N,B=N,X=C1) selon la méthode décrite dans J.Org.Chem.,60,468-9, (1995).
Selon la voie 2, les composés de formule (II,A=N,B=N,X=C1) sont préparés à partir d'arylisothiocyanates de formule Ar1NCS dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment selon la méthode décrite dans Synth. commun, 27 (15), 50, (1997).
Selon la voie 3, les composés de formule (II,A=N,B=N,X=C1) sont préparés à partir d'arylisocyanates de formule Ar1NCO dans laquelle Ar1 est tel que défini précédemment selon la méthode décrite dans Tetrahedron 42 (10), (1986).
Les tétrazoles de formule (II,A=N,B=N,X=-SOCH3), dans laquelle X représente un groupe mésylate, peuvent être préparés selon le schéma 5.
Selon le schéma 5, on fait réagir l'arylisocyanate de formule Ar1NCS avec du triazoture de sodium activé, au reflux de l'eau selon la méthode décrite dans Can. J.
Chem., 37, 101-109 (1959), pour obtenir un composé de formule (XII). Le composé de formule (XII) est ensuite méthylé par action successive de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle dans le diméthylformamide (DMF) à 0 C
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pour obtenir un composé de formule (XIII) qui est oxydé de la même manière que les composés de formule (IV) précédemment décrits conduisant ainsi à un composé de
formule ( I I , A=N, B=N, X=-SOZCH3) .
D'autre part, les composés de formule (I), dans laquelle Ar2 représente un radical phényle où R4 et R'4 sont un atome d'hydrogène, peuvent être modifiés pour conduire à d'autres dérivés de formule (I) comme indiqué dans le schéma 6.
Selon le schéma 6, les composés de formule (I), dans laquelle A, B, R1, R2, Ar1, n et m sont tels que définis dans la formule (I) et Ar2 représente un radical phényle où R4 et R'4 sont un atome d'hydrogène, sont débenzylés par l'action du formiate d'ammonium au reflux du méthanol en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon pour conduire aux dérivés de formule (XIV).
Ces composés de formule (XIV) peuvent être alors rebenzylés par action d'un halogénure de benzyle de formule Ar2CH2X, dans laquelle X représente un atome d'halogène et Ar2 représente un radical phényle substitué par au moins un groupe R4 ou R'4 représentant un atome d'halogène, un groupe
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hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, nitrile, trifluorométhyle ou un groupe C1-4 alkyle, en présence d'une amine acceptrice de proton ou d'une base minérale telle que le carbonate de potassium et dans des solvants tels que l'éthanol, le diméthylformamide (DMF) ou le toluène, ou bien par amination réductrice au moyen d'un aldéhyde aromatique de formule Ar2CHO dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment, en présence d'acide chlorhydrique et de cyanoborohydrure de sodium et dans le méthanol ou l'éthanol.
Les composés de formule (XIV) dans laquelle A, B, R1, R2 Ar1, n et m sont tels que définis précédemment, sont nouveaux et font partie de l'invention.
Les composés de formule (XIV) dans laquelle A, B, R1, R2 Ar1, n et m sont tels que définis précédemment, sont nouveaux et font partie de l'invention.
De plus, dans le cas où Ar1, respectivement Ar2, représentent un radical phényle substitué par les
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groupements fonctionnels R3 et R'3 , respectivement R4 et R'4, pouvant être oxydés, réduits, alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 : l-Phényl-lH-l,2,4-triazole.
25 g de phénylhydrazine et 31,1 g de formamide sont chauffés au reflux durant 15 heures. Après refroidissement, reprise par du dichlorométhane, lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on concentre à sec. Le produit est distillé à 70 C sous 10-1mmHg pour conduire à 7,34 g de cristaux.
Exemple 2 : 5-(Méthylthio)-1-phényl-1H-1,2,4-triazole.
7,34 g de 1-phényl-1H-1,2,4-triazole solubilisé dans 95 ml de tétrahydrofurane anhydre sont refroidis à -65 C. On coule goutte à goutte 35 ml de butyllithium (1,6 N/hexane) et agite durant 1 heure. On rajoute alors 5 ml de diméthyldisulfure dissout dans 5 ml de tétrahydrofurane et agite 2 heures. On laisse revenir à température ambiante, hydrolyse, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 99 :1 dedichlorométhane:heptane pour obtenir 7,8 g d'huile.
Exemple 3 : 5-(Méthylsulfonyl)-1-phényl-1H-1,2,4-triazole.
7,8g de 5-(méthylthio)-1-phényl-1H-1,2,4-triazole sont
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solubilisés dans 200 ml de chloroforme. On rajoute successivement 75 g d'Oxone* et 41 g d'alumine préalablement humidifiée avec 8,2 ml d'eau. On porte au reflux 16 heures et filtre. Le précipité est lavé deux fois avec du chloroforme puis repris avec un mélange 9:1 de tétrahydrofurane:méthanol et essoré. Les filtrats réunis sont concentrés et purifiés par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 99 :1 dedichlorométhane:heptane pour obtenir 5,16 g d'un solide cristallin (Pf = 111 C) .
Exemple 4 : 5-Méthyl-2-phényl-2,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole -3-thiol.
A l'abri de la lumière, on rajoute successivement dans 550 ml d'acide chlorhydrique 0,25M, 20 g de chlorhydrate de phénylhydrazine et 11,2 g de thiocyanate de sodium. On coule lentement 6,1 g d'acétaldehyde et agite durant 16 heures. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g d'un précipité blanc que l'on engage immédiatement dans l'étape d'oxydation (Exemple 5).
Exemple 5 : 5-Méthyl-2-phényl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole -3-thione.
16,3 g de
5-méthyl-2-phényl-2,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-3-thiol sont solubilisés dans 2 L de soude 1N. On fait barboter de l'oxygène durant 5 heures puis acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sur pentoxyde de phosphore pour conduire à 8,76 g de solide (Pf = 180 C).
5-méthyl-2-phényl-2,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-3-thiol sont solubilisés dans 2 L de soude 1N. On fait barboter de l'oxygène durant 5 heures puis acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché sur pentoxyde de phosphore pour conduire à 8,76 g de solide (Pf = 180 C).
Exemple 6 : 3-Méthyl-5-(méthylthio)-1-phényl-IH-1,2,4- triazole.
Sur 1,32 g d'hydrure de sodium à 95% en solution dans 50 ml de diméthylformamide, on rajoute à 0 C une solution de 8,7 g de
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5-méthyl-2-phényl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione dans 50 ml de diméthylformamide. Après complétion du dégagement d'hydrogène, on rajoute 6,8 g d'iodure de méthyle en solution dans 15 ml de diméthylformamide. Après une heure d'agitation à température ambiante, on jette sur un mélange d'eau et de glace et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium et concentre pour obtenir 9,5 g d'huile.
Exemple 7 : 3-Méthyl-5-(méthylthio)-4-phényl-4H-1,2,4- triazole.
8 g de N-phénylhydrazinecarbothioamide et 15 g de N,Ndiméthyl acétamide diméthylacétal sont chauffés au reflux dans 45 ml de dioxane durant 1,5 heure. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 98 :2 dichlorométhane :méthanol. précipité obtenu est repris dans l'éther éthylique, trituré, essoré et séché sous vide pour conduire à 5,65 g de produit cristallin (Pf = 118 c).
Exemple 8 (composé n 12) . 4-[[(3-Méthyl-l-phényl-lH-l,2,4- triazol-5-yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine.
0,94 g d'hydrure de sodium en solution dans 25 ml de diméthylformamide et 3,2 g de 1-phénylméthyl-pipéridin-4yl-méthanol sont chauffés à 75 C durant une heure. Après retour à température ambiante, 3,5g de 3-méthyl-5-
(méthylsulfonyl)-1-phényl-1H-1,2,4-triazole sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité durant deux heures. On hydrolyse, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 97 :3:0.3 dedichlorométhane:méthanol:ammoniaque pour obtenir 4,26 g d'huile (qui est salifiée sous forme de sesquifumarate).
(méthylsulfonyl)-1-phényl-1H-1,2,4-triazole sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité durant deux heures. On hydrolyse, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 97 :3:0.3 dedichlorométhane:méthanol:ammoniaque pour obtenir 4,26 g d'huile (qui est salifiée sous forme de sesquifumarate).
Exemple 9 (composé non): 1-(Phénylméthyl)-4-[[(1-phényl-1H- tétrazol-5-yl)oxy]méthyl]pipéridine.
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0,82 g d'hydrure de sodium en solution dans 25 ml de diméthylformamide et 2,8 g de 1-phénylméthyl-pipéridin-4- yl-méthanol sont chauffés à 75 C durant une heure. Après retour à température ambiante,5 g de 5-chloro-l-phényl-lH- tétrazole sont ajoutés et le mélange réactionnel est agité durant deux heures. On hydrolyse, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange 98 :2:0.2 dedichlorométhane:méthanol:ammoniaque pour obtenir 6,5 g d'huile (qui est salifiée sous forme de sesquifumarate).
Exemple 10 : 4-[[(1-Phényl-1H-tétrazol-5-yl)oxy]méthyl] pipéridine.
6,5 g de 1-(phénylméthyl)-4-[[(1-phényl-1H- tétrazol-5-yl)oxy]méthyl]pipéridine et 12 g de formiate d'ammonium sont refroidis à 0 C dans 130 mL de méthanol. On ajoute 5,8 g de palladium à 10% dans le charbon et porte au reflux durant 1,5 heure. Après filtration et concentration, on alcalinise avec de la soude 1N, extrait à l'acétate d'éthyle et sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 2,87 g de solide (Pf = 105 C).
Exemple 11 (composé n 2) : 3- [ [4- [ (1-Phényl-lH-tétrazol -5-yl)oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol.
2,87 g de
4- [[(1-phényl-lH-tétrazol-5-yl)oxy]méthyl]pipéridine et 0,8 g de l-chlorométhyl-3-hydroxybenzène sont agités durant 20 heures dans 20 ml de diméthylformamide. Après hydrolyse, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium et concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque ; 97 :3:0.3. On obtient ainsi 0,72 g de solide (Pf = 140 C).
4- [[(1-phényl-lH-tétrazol-5-yl)oxy]méthyl]pipéridine et 0,8 g de l-chlorométhyl-3-hydroxybenzène sont agités durant 20 heures dans 20 ml de diméthylformamide. Après hydrolyse, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur sulfate de sodium et concentration, on purifie par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque ; 97 :3:0.3. On obtient ainsi 0,72 g de solide (Pf = 140 C).
Exemple 12 (composé n 26) : 1-(3-Hydroxyphényl)-3-méthyl-5-
[ [1- (phénylméthyl) pipér idin- 4 -yl]méthoxy] -1H-1, 2,4-
[ [1- (phénylméthyl) pipér idin- 4 -yl]méthoxy] -1H-1, 2,4-
<Desc/Clms Page number 15>
triazole.
A une solution de 0,43 g de 1-(3-méthoxyphényl)-3-méthyl-5- [[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]méthoxy]-IH-1,2,4-triazole (composé n 20) dans 3 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,24 ml d'acide chlorhydrique 5N dans l'isopropanol. La solution est évaporée à sec, puis le résidu obtenu est repris dans 15 ml de dichlorométhane. Après addition lente à - 15 C de 0,42 ml de tribromure de bore (BBr3) à 99%, la solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures, puis versée dans l'eau glacée. Le pH de la solution obtenue est ramené à 8 par du hydrogénocarbonate de sodium 1M. Après extraction à l'acétate d'éthyle, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium, filtration, et évaporation, on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient du mélange dichlorométhane : méthanol: ammoniaque de 99 :1:0.1 98 :2:0.2. obtient ainsi 0,33 g de solide.
Exemple 13 : N-(4-Méthylphényl)hydrazinecarboxamide.
A une solution de 10,15 g de monohydrate d'hydrazine en émulsion dans 125 ml d'éther, on ajoute lentement une solution de 24,3 g de 1-isocyanato-4-méthylbenzène dans 125 ml d'éther. Après 3 heures d'agitation, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle et sèche à 45 C et sous vide par du pentoxide de phosphore. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane : méthanol ; 95 : 5-> 80 : 20), on obtient 4,31 g de cristaux ocres.
Rdt (%) = 13,8.
Exemple 14 : Azide(4-méthylphényl)carbamique.
A une suspension de 4,3 g de
N-(4-méthylphényl)hydrazinecarboxamide dans 26 ml d'acide chlorhydrique 1N, on ajoute lentement, à 15 C, une solution de 1,82 g de nitrate de sodium dans 11 ml d'eau. Après
1 heure d'agitation, on filtre, lave à l'eau, sèche à 30 C
N-(4-méthylphényl)hydrazinecarboxamide dans 26 ml d'acide chlorhydrique 1N, on ajoute lentement, à 15 C, une solution de 1,82 g de nitrate de sodium dans 11 ml d'eau. Après
1 heure d'agitation, on filtre, lave à l'eau, sèche à 30 C
<Desc/Clms Page number 16>
et sous vide par du pentoxide de phosphore. On obtient 4,04 g de cristaux ocres. Rdt (%) = 88,2.
Exemple 15 : 5-Chloro-1-(4-méthylphényl)-IH-tétrazole.
Exemple 15 : 5-Chloro-1-(4-méthylphényl)-IH-tétrazole.
A une suspension de 1,76 g d'azide(4-méthylphényl)carbamique dans 5 ml de trichloroéthylène, on ajoute rapidement une suspension de 2,59 g de pentachlorure de phosphore dans 5 ml de trichloroéthylène. Après agitation pendant une nuit à 55 C, on laisse revenir à température ambiante, puis on alcalinise par de l'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait au chloroforme et sèche au sulfate de sodium. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = heptane : acétate d'éthyle ; 93 : 7-> 90 : 10), on obtient 0,31 g de cristaux bruns.
Rdt (%) = 16.
Exemple 16 (composé n 4) : 4- [ [ [1- (4-Méthylphényl) -1H- tétrazol-5-yl]oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine.
On procède selon la méthode décrite à l'exemple 8 à partir de 52 mg d'hydrure de sodium, 0,443 g de 1-phénylméthyl-pipéridin-4-ylméthanol et 0,3 g de 5-chloro-l-(4-méthylphényl)-lH-tétrazole. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane : méthanol ; 97,5 : 2,5), on obtient 0,158 g de produit sous forme d'une huile orangée (qui est salifiée sous forme de fumarate, Pf = 161-162 C).
Rdt (%) = 28,2%.
Exemple 17 : 1-(4-Fluorophényl)-lH-tétrazole-5-thiol.
Une solution de 15 g de triazoture de sodium dans 45 ml de d'eau est additionnée de 1,5 ml d'hydrate d'hydrazine.
Après cristallisation dans l'acétone, filtration, lavage à l'acétone, séchage sous vide sous flux d'azote, on obtient
<Desc/Clms Page number 17>
11,95 g de triazoture d'azote activé.
15,32 g de 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzène et 9,75 g de triazoture de sodium activé dans 200 ml d'eau sont portés à reflux pendant 6 heures. Après une nuit à température ambiante, on filtre et on récupère le filtrat qui est acidifié sous agitation au moyen d'acide chlorhydrique à 35% jusqu'à pH = 3 à 5,2. On filtre à nouveau, lave à l'eau, et sèche par du pentoxide de phosphore pour obtenir 17,38 g de cristaux blancs (Pf = 159-160 C).
Exemple 18 : 1-(4-Fluorophényl)-5-(méthylthio)-1H- tétrazole.
Sous argon, 0,555 g d'hydrure de sodium à 95% dans 10 ml de diméthylformamide sec sont refroidis à 0 C, puis additionnés lentement de 3,92 g de 1-(4-fluorophényl)-lH-tétrazole-5-thiol dans 15 ml de diméthylformamide sec. Le mélange est ensuite additionné lentement de 3,12 g de iodure de méthyle et laissé à température ambiante sous agitation délicate. Après précipitation par de l'eau, on filtre, lave à l'eau et sèche pour obtenir 4,35 g de cristaux blancs.
Rdt(%)= 100.
Exemple 19 : 1- (4-Fluorophényl) -5- (méthylsulfonyl) -lH-tétrazole.
18 g d'alumine sont additionnés de 3,6 ml d'eau pour constituer de l'alumine humide. Sous argon, une solution de
4,25 g de 1-(4-fluorophényl)-5-(méthylthio)-1H-tétrazole dans 87 ml de chloroforme est additionnée de 37 g d'Oxone# et 21,6 g d'alumine humide. Le mélange est porté sous agitation à 60 C pendant une nuit puis additionné de 37 g d'Oxone#. Après 3 heures et trente minutes d'agitation, le mélange est refroidi à 40 C, puis filtré, lavé au chloroforme et au tétrahydrofurane/méthanol (90/10), concentré. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane:méthanol ; 100 :0 -> 98 :2 95 :5), obtient 2,342 g de fraction
4,25 g de 1-(4-fluorophényl)-5-(méthylthio)-1H-tétrazole dans 87 ml de chloroforme est additionnée de 37 g d'Oxone# et 21,6 g d'alumine humide. Le mélange est porté sous agitation à 60 C pendant une nuit puis additionné de 37 g d'Oxone#. Après 3 heures et trente minutes d'agitation, le mélange est refroidi à 40 C, puis filtré, lavé au chloroforme et au tétrahydrofurane/méthanol (90/10), concentré. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane:méthanol ; 100 :0 -> 98 :2 95 :5), obtient 2,342 g de fraction
<Desc/Clms Page number 18>
sous forme d'une huile orangée et 1,56 g de fraction sous forme de cristaux orangés.
Exemple 20 (composé n 6) : 4- [ [ [1- (4-Fluorophényl) -1H- tétrazol-5-yl]oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine.
Sous argon, 0,35 g d'hydrure de sodium dans 17 ml de diméthylformamide sec sont additionnés lentement de 2,26 g
de 1-phénylméthyl-pipéridin-4-yl-méthanol dans 17 ml de diméthylformamide sec. Après 40 minutes à 80 C, et refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,23 g de 1-(4-fluorophényl)-S-(méthylsulfonyl)-lH-tétrazole dans 17 ml de diméthylformamide et on laisse revenir à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris par un mélange d'eau, d'ammoniac concentré et d'acétate d'éthyle, puis après décantation, la phase aqueuse est reprise par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane:méthanol ; 97 :3), obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile orangée.
de 1-phénylméthyl-pipéridin-4-yl-méthanol dans 17 ml de diméthylformamide sec. Après 40 minutes à 80 C, et refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,23 g de 1-(4-fluorophényl)-S-(méthylsulfonyl)-lH-tétrazole dans 17 ml de diméthylformamide et on laisse revenir à température ambiante. Après concentration, le résidu est repris par un mélange d'eau, d'ammoniac concentré et d'acétate d'éthyle, puis après décantation, la phase aqueuse est reprise par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont regroupées et séchées sur sulfate de sodium et concentrées. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant = dichlorométhane:méthanol ; 97 :3), obtient 0,86 g de produit sous forme d'une huile orangée.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention.
<Desc/Clms Page number 19>
Tableau
Ari = groupe phényle substitué par R3 et R'3et R'3= H Ar2 = groupe phényle substitué par R, et R', et R', = H
Ari = groupe phényle substitué par R3 et R'3et R'3= H Ar2 = groupe phényle substitué par R, et R', et R', = H
<tb>
<tb> Point <SEP> de
<tb> N <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> sel <SEP> fusion
<tb> ( C)
<tb> 1 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 146
<tb> 2 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> - <SEP> 140
<tb> 3 <SEP> N <SEP> N- <SEP> - <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 153
<tb> 4 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> 4-CH3 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161
<tb> 5 <SEP> N <SEP> N- <SEP> - <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 121
<tb> 6 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 164
<tb> 7 <SEP> N <SEP> C <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 128
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<tb> 9 <SEP> N <SEP> C- <SEP> H <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> fumarate <SEP> 85
<tb> 10 <SEP> N <SEP> C- <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> oxalate <SEP> 112
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<tb> 12 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 143
<tb> 13 <SEP> C <SEP> N <SEP> H- <SEP> H <SEP> 3 <SEP> -OH <SEP> - <SEP> 152
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<tb> 15 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> H <SEP> 3-OCH3 <SEP> fumarate <SEP> 148
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<tb> 18 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 80
<tb> 19 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 90
<tb> 20 <SEP> C<SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 75
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<tb> 23 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 80
<tb> 24 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> citrate <SEP> 80
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<tb> 28 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> citrate <SEP> 80
<tb>
<tb> Point <SEP> de
<tb> N <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> sel <SEP> fusion
<tb> ( C)
<tb> 1 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 146
<tb> 2 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> H <SEP> 3-OH <SEP> - <SEP> 140
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<tb> 5 <SEP> N <SEP> N- <SEP> - <SEP> 2-F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 121
<tb> 6 <SEP> N <SEP> N <SEP> - <SEP> - <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 164
<tb> 7 <SEP> N <SEP> C <SEP> - <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 128
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<tb> 28 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> citrate <SEP> 80
<tb>
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<tb>
<tb> Point <SEP> de
<tb> N <SEP> A <SEP> B <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R, <SEP> sel <SEP> fusion
<tb> ( C)
<tb> 29 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 3-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> citrate <SEP> 74
<tb> 30 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 2-OH <SEP> 3-OH <SEP> citrate <SEP> 90
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<tb>
CH (CH2) 2 = cyclopropyle
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<tb> ( C)
<tb> 29 <SEP> C <SEP> N <SEP> CH3 <SEP> - <SEP> 3-OCH3 <SEP> 3-OCH3 <SEP> citrate <SEP> 74
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<tb>
CH (CH2) 2 = cyclopropyle
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Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989).
Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HC1 lOmM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA).
10 à 30 g de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 M d'atropine (Sigma, St Louis, Mo).
L'incubation (60 min à 25 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (ICso) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de ChengPrusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi).
Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 6 et 8.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3.
Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par
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dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl : 114 ; KCl : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgS04 . 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHC03 . 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (lM), du méthylsergide (lM), de l'ondansetron (lM), du GR113808 (lM) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs P-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4' Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long.
Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 37 C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1g.
La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée.
Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (lM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 M) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme.
Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 ( M)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du
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composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Expérimental Pharmacology, 1972,283-335).
Les pKb des composés de l'invention se situent entre 7 et 9,5.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT, dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol., 109,618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HépèsNaOH 50 mM (pH=7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron#. On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon HépèsNaOH (30 mg de tissu frais/ml). Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle.
On incube 100 fil de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4ml de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M.
La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du
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[3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (CI50).
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 1 et 3500 nM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat.
On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95 % O2 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g.
Les composés sont étudiés à une concentration de 1 M. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1 nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 M.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4.
Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence.
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale, vaginale, rectale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, suspension ou solutions buvables ou
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injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour.
Claims (7)
- dans laquelle le couple (A, B) représente (N,N) , (N,C) ou (C,N) n=0 si A représente un atome d'azote, sinon n=l, m=0 si B représente un atome d'azote, sinon m=l, R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle, Ar1 représente un radical phényle substitué par les groupes R3 et R' 3, Ar2 représente un radical phényle substitué par les groupes R, et R'4, où R3, R' 3 , R, et R', représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1-4 alcoxy, cyano, trifluorométhyle, C1-4 alkyle ou amino, et éventuellement sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables et les dérivés N-oxydes d'une de ces formes.Revendications 1 . Composé de formule (I)
- 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réalise la condensation d'un composé de formule (II)<Desc/Clms Page number 27>partant, Ho-CN--\ Ar2 avec l'alcoolate d'un composé de formule " dans laquelle Ar2 tel que défini dans la revendication 1.dans laquelle A, B, R1, R2, Ar1, n et m sont tels que définis dans la revendication 1 et X représente un groupe
- 3. Composé de formule (II)dans laquelle A=C, n=l, B=N, m=0, RI représente un atome d' hydrogène, un groupe C1-4 alkyle ou cyclo C3-6 alkyle et X représente un groupe partant, ou bien dans laquelle A=N, n=0, B=C, m=l, R2 représente un groupe Ci.4 alkyle et X représente un groupe partant.
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A, B, R1, R2, Ar1, n et m sont tels que définis dans la revendication 1 et Ar2 représente un radical phényle substitué par au moins un groupe R4 ou R'4 représentant un atome d'halogène, un groupe hydroxy, Ci.4 alcoxy, cyano, nitrile, trifluorométhyle ou un groupe C,-4 alkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XIV)<Desc/Clms Page number 28>dans laquelle A, B, Rl, R2, Ar1, n et m sont tels que définis dans la revendication 1, avec un halogénure de benzyle de formule Ar2CH2X, dans laquelle X représente un atome d'halogène et Ar2 représente un radical phényle substitué par au moins un groupe R4 ou R'4 représentant un atome d'halogène, un groupe hydroxy, CI-4 alcoxy, cyano, nitrile, trifluorométhyle ou un groupe C1-4 alkyle, ou bien on réalise une amination réductrice du dit composé de formule (XIV) au moyen d'un aldéhyde aromatique de formule Ar2CHO dans laquelle Ar2 est tel que défini précédemment.
- 5. Composé de formule (XIV)dans laquelle A, B, R1, R2, Ar1, n et m sont tels que définis dans la revendication 1.
- 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1.
- 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.
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