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FR2771292A1 - Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques - Google Patents

Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques Download PDF

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FR2771292A1
FR2771292A1 FR9714635A FR9714635A FR2771292A1 FR 2771292 A1 FR2771292 A1 FR 2771292A1 FR 9714635 A FR9714635 A FR 9714635A FR 9714635 A FR9714635 A FR 9714635A FR 2771292 A1 FR2771292 A1 FR 2771292A1
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FR
France
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sep
spheroids
tiagabine
excipient
thermoplastic
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Patrice Debregeas
Gerard Leduc
Pascal Oury
Pascal Suplie
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Ethypharm SAS
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Ethypharm SAS
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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique se présentant sous la forme de sphéroïdes, contenant de la tiagabine comme principe actif.La présente invention s'étend en outre au procédé de préparation de tels sphéroïdes et aux préparations pharmaceutiques multiparticulaires, telles que des comprimés, contenant ces sphéroïdes.Ces préparations pharmaceutiques sont destinées à la délivrance des sphéroïdes qu'elles contiennent, et sont caractérisées par l'absence d'une altération du profil de libération de la tiagabine contenue dans les sphéroïdes à la suite d'une éventuelle étape de compression.

Description

La présente invention concerne une nouvelle forme galénique se présentant sous la forme de sphéroïdes, contenant de la tiagabine comme principe actif.
La présente invention s'étend en outre au procédé de préparation de tels sphéroïdes et aux préparations pharmaceutiques multiparticulaires contenant ces sphéroïdes. Ces préparations pharmaceutiques sont destinées à la délivrance des sphéroïdes qu'elles contiennent, et sont caractérisées par l'absence d'une altération du profil de libération de la tiagabine contenue dans les sphéroïdes.
On entend par sphéroïdes des unités sphériques dont la taille peut varier de 0,25 mm à 3 mm, de préférence de 0,5 mm à 1 mm.
Le brevet US 4 684 516 décrit des comprimés pour administration orale qui se désintègrent rapidement en milieu aqueux, qui comprennent des granules enrobés capables de libérer un principe actif à une vitesse contrôlée pendant plusieurs heures dans la voie intestinale, et qui comprennent 2 à 15% en poids d'agents liants et lubrifiants.
Le brevet US 4 684 516 décrit en particulier des granules obtenus par application d'une couche de principe actif sur des non-pareils, ces granules étant ensuite enrobés d'un premier film contenant un mélange d'acide stéarique, de cire de carnauba et de talc, et d'un deuxième film constitué d'agents désintégrants comme l'amidon, la cellulose ou l'acide alginique - qui servent également à assurer la cohésion du comprime.
La demande de brevet EP 468 436 décrit des comprimés à libération prolongée obtenus par compression d'un principe actif et d'un mélange de deux poudres, l'une étant hydrophobe et l'autre hydrosoluble. La poudre hydrophobe est obtenue par fusion et pulvérisation d'un mélange d'acide stéarique, de glycérine et d'huile de ricin hydrogénée. La poudre hydrosoluble est une cellulose mélangée à du lactose.
La demande de brevet EP 548 356 décrit des comprimés multiparticulaires à délitement rapide qui comprennent une substance active sous forme de monocristaux ou de microgranules.
Ces comprimés sont obtenus par granulation préalable d'un mélange d'excipients constitué d'un ou plusieurs agents de délitement, du type carboxyméthylcellulose ou polyvinylpyrrolidone, d'un ou plusieurs agents gonflants, du type amidon, et d'un sucre de compression directe, comme le dextrose. Les microgranules ou les monocristaux sont intégrés à sec au mélange d'excipients avant d'être comprimés.
Il a été montré que les excipients utilisés habituellement pour enrober les granules non comprimés1 comme les dérivés de cellulose, ne peuvent pas absorber normalement les contraintes mécaniques que subissent les granules lors de la compression (International Journal of Pharmaceutics, ne143, 13-23, 1996).
La compression de granules enrobés est une opération délicate car elle modifie la structure du film d'enrobage par l'apparition de fissures ou par rupture, ce qui conduit à la perte partielle ou totale des propriétés du film.
La fissuration des granules modifie irréversiblement le profil de libération du principe actif qu'ils contiennent.
De façon à conserver les caractéristiques du film d'enrobage des granules, avant et après compression, les granules de l'art antérieur sont dilués avec des substances auxiliaires, dont le râle est d'absorber les contraintes physiques liées à la compression (agents liants) et de permettre la désagrégation du comprimé (agents désintégrants) en milieu liquide, i.e. en solution aqueuse ou dans le fluide digestif.
Les formulations de comprimés de l'art antérieur utilisent des substances auxiliaires ajoutées aux granules lors de la compression pour éviter la fissuration de ces granules en surface.
L'objet de la présente invention concerne des sphéroïdes contenant de la tiagabine comme principe actif, directement compressibles sans l'ajout d'une quantité substantielle d'une substance auxiliaire, i.e. moins de 5 % en poids, de préférence moins de 1 % en poids.
La présente invention a pour objet des sphéroïdes contenant de la tiagabine comme principe actif, et comprenant: - un noyau et/ou une couche enrobant ledit noyau
contenant au moins un excipient thermoplastique, dont
la consistance est pâteuse à semi-solide à une
température de l'ordre de 20"C, et dont la
température de fusion est comprise entre environ 25"C
et environ 100"C, enrobée d' - un film souple et déformable, à base d'un matériau
polymérique, en particulier un film dont la
température de transition vitreuse est inférieure à
environ 30"C, qui assure, soit la protection, soit le
masquage du goût, soit la libération modifiée et
contrôlée de la tiagabine.
Le noyau peut être composé en particulier d'un mélange de saccharose et d'amidon, ou de cellulose microcristalline.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par excipients thermoplastiques des composés ayant un point de fusion compris entre 25 et 100"C et caractérisés par une consistance pâteuse à semi-solide à une température de l'ordre de 20"C.
Le rôle de l'excipient thermoplastique est, en particulier, lors d'une éventuelle étape de compression, de permettre aux sphéroïdes de se déformer plastiquement, et ainsi d'absorber une partie des contraintes qu'ils subissent, si bien que leur surface n'est pas fissurée ou déchirée.
L'excipient thermoplastique peut être avantageusement choisi parmi les huiles partiellement hydrogénées, la cire d'abeille, la cire de carnauba, les cires de paraffine, les cires de silicone, les alcools gras et les acides gras en C12-C18, les glycérides semisynthétiques solides, les monoester-diesters ou les triesters du glycérol, les polyoxyéthylèneglycols, les glycérides polyoxyéthylénés glycosylés, et un de leurs mélanges.
La couche contenant au moins un excipient thermoplastique est enrobée d'un film souple et déformable, comprenant un matériau polymérique, dont la température de transition vitreuse est inférieure à environ 309C, de préférence inférieure à environ 200C.
Le film polymérique comprend un matériau polymérique qui est, soit un polymère, soit un mélange d'au moins un polymère et d'un plastifiant.
Le film polymérique peut servir selon les cas à protéger la tiagabine vis à vis de l'environnement (dégradation par la lumière, par l'humidité ambiante), à masquer le goût du principe actif, ou à modifier sa libération (libération prolongée, retardée ou programmée).
Le polymère est de préférence un polymère ou un copolymère acrylique, vinylique ou cellulosique.
On entend par plastifiant un produit permettant de diminuer la température de transition vitreuse du polymère.
Le plastifiant est de préférence choisi parmi le triéthyl citrate, l'acétyl triéthyl citrate, le tributyl citrate, l'acétyl tributyl citrate, la triacétine, le diéthyl phtalate, les polyéthylèneglycols, les polysorbates, les glycérides mono- et diacétylés, et leurs mélanges.
Les propriétés mécaniques du film polymérique, en particulier le pourcentage d'élongation et la résistance à la rupture, peuvent servir de critères de sélection du polymère et/ou du plastifiant. Ces caractéristiques mécaniques peuvent en outre être déterminées par la méthode décrite dans les normes DIN53 455 et ISO/RI 184.
Dans le cadre de la présente invention, on choisit de façon préférentielle un polymère ou un mélange polymère/plastifiant ayant un pourcentage d'élongation supérieur à environ 50 %, pour enrober des sphéroïdes destinées à être comprimés.
A titre d'exemple le polymère Eudragit NE30D, commercialisé par la société RÔHM, qui est un copolymère neutre d'esters d'acides acrylique et méthacrylique sous forme d'une dispersion aqueuse à 30%, présente un pourcentage d'élongation de 600% et une résistance à la rupture égale à 8 N/mm2, ce qui le rend particulièrement souple et déformable.
Selon une première variante de l'invention, la tiagabine est dispersée dans la masse du noyau.
Selon une deuxième variante, la tiagabine est dispersée dans la couche contenant au moins un excipient thermoplastique.
Selon une troisième variante, le principe actif est appliqué à la surface du noyau, puis recouvert d'une couche contenant au moins un excipient thermoplastique.
Enfin, selon une quatrième et dernière variante, la tiagabine est dispersée dans la masse du noyau et dans la couche contenant au moins un excipient thermoplastique.
Le principe actif peut être protégé, dans l'une des quatre variantes précédentes, en lui associant un agent antioxydant et/ou en l'enrobant d'un film de protection.
Les sphéroïdes selon l'invention peuvent avantageusement être enrobés d'une couche externe hydrodispersible.
La couche externe assure la cohésion desdits sphéroïdes lors d'une éventuelle étape de compression, et assure le délitement en milieu aqueux du comprimé obtenu.
La couche externe hydrodispersible est de préférence constituée d'un polymère acrylique, vinylique ou cellulosique.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des sphéroïdes décrits précédemment.
La fabrication des noyaux peut être réalisée par montage en turbine à partir de cristaux calibrés de saccharose, ou par extrusion-sphéronisation.
Lorsque les noyaux sont préparés par extrusionsphéronisation, la tiagabine peut être mélangée à la masse extrudée-sphéronisée.
Selon le procédé de préparation de l'invention la couche contenant au moins un excipient thermoplastique, le film contenant un matériau polymérique, et éventuellement la couche de protection externe sont successivement déposés sur les noyaux par pulvérisation, dans une turbine de granulation, dans une turbine perforée, en lit d'air fluidisé, ou par tout autre moyen approprié.
Le procédé selon l'invention comprend deux ou trois étapes selon que l'on souhaite préparer des sphéroïdes comportant une couche externe hydrodispersible ou non.
Les sphéroïdes comportant une couche externe hydrodispersible sont particulièrement adaptés à la préparation de comprimés.
La première étape, appelée étape de montage, consiste à déposer le ou les excipients thermoplastiques sur les noyaux. La préparation de montage peut se présenter, selon les cas, sous forme de dispersions solides en milieux aqueux ou organiques, sous forme de solutions, sous forme d'émulsions, ou à l'état fondu.
Lorsque la tiagabine est dispersée dans la masse de la couche contenant au moins un excipient thermoplastiques, le principe actif est incorporé à la préparation de montage.
Selon une autre variante du procédé selon l'invention, le principe actif peut être fixé par poudrage sur les noyaux neutres préalablement mouillés avec la préparation de montage.
Selon d'autres variantes de mise en oeuvre, la tiagabine peut être dispersée dans la masse du noyau ou bien dispersée à la fois dans la masse du noyau et dans celle de la couche contenant au moins un excipient thermoplastique.
La deuxième étape du procédé selon l'invention consiste à déposer le film polymérique permettant d'assurer la protection du principe actif, le masquage de goût ou la libération modifiée et contrôlée du principe actif. La préparation d'enrobage polymérique peut se présenter sous forme de solutions ou de dispersions en milieu aqueux ou organique.
La troisième étape facultative du procédé selon l'invention consiste à déposer la couche externe de protection en pulvérisant la préparation d'enrobage, qui peut se présenter sous forme de solution ou de dispersion en milieu aqueux ou organique.
En fonction des besoins, on peut avantageusement ajouter aux préparations de montage et d'enrobage un agent anti-adhérant tel que le talc, un plastifiant tel que le polyéthylèneglycol ou un agent antioxydant tel que le dl-alpha-tocophérol.
A la couche externe de protection, on peut avantageusement ajouter un agent désintégrant de façon à accélérer la libération des sphéroïdes en milieu aqueux, lorsque ceux-ci ont été comprimés.
L'agent désintégrant est par exemple la carboxyméthylcellulose réticulée, la polyvinylpyrrolidone réticulée ou le carboxyméthyl amidon sodique.
La présente invention a également pour objet les préparations pharmaceutiques multiparticulaires contenant les sphéroïdes décrits précédemment susceptibles d'être obtenus par le procédé de l'invention.
Les préparations pharmaceutiques de la présente invention contiennent de préférence chacune une dose unitaire comprise entre 0,5 et 100 mg de tiagabine et sont administrées de façon journalière.
Les préparations pharmaceutiques multiparticulaires selon l'invention sont de préférence sous la forme de gélules remplies desdits sphéroïdes, ou de comprimés desdits sphéroïdes.
Lesdits comprimés sont avantageusement préparés sans l'addition substantielle de substances auxiliaires.
Avant la compression, on peut ajouter aux sphéroïdes jusqu'à 5 % en poids d'un agent lubrifiant comme le talc.
Lesdits comprimés comprennent avantageusement des de sphéroïdes protégés par une couche hydrodispersible constituée par un polymère acrylique, vinylique, cellulosique ou un excipient thermoplastique hydrodispersible, ou tout autre excipient soluble en milieu aqueux.
Cette couche a pour rôle d'assurer la cohésion des sphéroïdes entre eux, d'assurer ainsi la dureté du comprimé, et de permettre au comprimé de se désagréger lorsqu'il est plongé en solution.
Les comprimés selon l'invention sont dispersibles en solution et restituent des sphéroïdes indépendants, de sorte que le profil de libération du comprimé et des sphéroïdes qui le constituent sont pratiquement équivalents.
En effet, les comprimés selon l'invention permettent la délivrance de sphéroïdes sans que le profil de libération de la tiagabine qu'ils contiennent ne soit altéré sous l'effet de la compression.
Les comprimés selon l'invention peuvent être composés uniquement des sphéroïdes selon l'invention, ou d'un mélange de sphéroïdes selon l'invention et de sphéroïdes placebos, c'est-à-dire des sphéroïdes conformes à la présente invention mais dépourvus de principe actif.
Les contraintes exercées sur les sphéroïdes, lors de l'étape de compression, peuvent varier de 5 kN à 50 kN, de préférence entre 5 kN et 15 kN.
La dureté des comprimés est de préférence comprise entre 10 N et 100 N, plus préférentiellement entre 10 N et 50 N.
Le temps de désagrégation des comprimés en milieu aqueux à 37"C est inférieur à 60 min.
Les comprimés selon l'invention ont de préférence une masse comprise entre 0,1 g et 1 g.
Leur forme peut être ronde, ovale, oblongue, présenter une surface plate ou concave, et présenter des gravures ou des barres de sécabilité.
Les comprimés selon l'invention peuvent faire l'objet d'un enrobage final de protection ou de coloration.
La présente invention a enfin pour objet l'utilisation d'une préparation pharmaceutique décrite ci-dessus, pour la fabrication d'un médicament utile pour le traitement de l'épilepsie, ledit médicament étant de préférence sous la forme d'un comprimé.
La présente invention sera plus particulièrement décrite à l'aide des exemples suivants et de la figure unique qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention.
La figure unique représente le pourcentage massique de dissolution in vitro de la tiagabine des sphéroïdes selon l'invention non comprimés (courbe 1) et d'un comprimé de sphéroïdes selon l'invention (courbe 2).
EXEMPLE 1:
Etape de montage
Préparation de la suspension de montage
Peser les excipients dans les proportions indiquées cidessous.
Figure img00110001
<tb>
<SEP> Matières <SEP> Quantité(g) <SEP> Pourcentage
<tb> TIAGABINE <SEP> 100,0 <SEP> 52,1 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Cire <SEP> Novata <SEP> AB <SEP> 38,0 <SEP> 19,8 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 13,0 <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 6,0 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> dl-a-tocophérol <SEP> 10,0 <SEP> 5,2 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Talc <SEP> 25,0 <SEP> 13,0 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 233,0 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> du <SEP> solvant
<tb>
Teneur en extrait sec: 45,2 % - Chauffer l'eau purifiée à 37"C, - Ajouter le PEG 6000 (EmpakolX - commercialisé par
ICI) et le faire fondre jusqu'à obtenir une solution
homogène, - Chauffer la cire Novata AB# (commercialisé par
Henkel) à 370C, Ajouter à la cire le polysorbate 80 (commercialisé
par ICI) et le dl-a-tocophérol (commercialisé par
Roche), - Mélanger à 37 C, à l'aide d'un agitateur de type
Heidolph la solution aqueuse et la solution huileuse
afin d'obtenir une émulsion de type huile dans eau, - Refroidir de façon à ramener la température aux
environs de 250C, ajouter le principe actif, - Broyer la suspension à l'aide d'une turbine de type Ul tra-Turrax, ajouter en final le talc et maintenir la suspension
sous agitation pendant l'opération de montage.
Montage sur des noyaux neutres - Placer 550 g de Neutres 30 (commercialisé par NP
PHARM), dans une turbine à dragéification, une
turbine perforée ou un lit d'air fluidisé, - Effectuer le montage en continu par pulvérisation de
la suspension décrite ci-dessus, - Maintenir la température entre 20 et 23 C pendant
toute l'opération, tamiser la masse de microgranules obtenue.
Formule finale:
Figure img00130001
<tb> Matières <SEP> Pourcentage
<tb> Neutres <SEP> 30 < D <SEP> 74,1 <SEP> %
<tb> TIAGABINE <SEP> 13,5 <SEP> % <SEP>
<tb> Cire <SEP> Novata <SEP> ABX# <SEP> <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 1,8%
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 0,8%
<tb> dl-a-tocophérol <SEP> 1,3%
<tb> Talc <SEP> 3,4%
<tb> Teneur <SEP> théorique <SEP> en <SEP> TIAGABENE <SEP> 135 <SEP> mg/g
<tb>
Etape d'enrobage 1/ Préparation de la suspension d'enrobage à libération
prolongée - Peser les excipients d'enrobage suivants dans les
proportions indiquées:
Figure img00130002
<tb> <SEP> Matières <SEP> Quantité(g) <SEP> Pourcentage
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30DS) <SEP> 40,0 <SEP> g <SEP> 80,0 <SEP> % <SEP> d'extrait <SEP> sec
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 10,0g <SEP> 20,0 <SEP> % <SEP> d'extrait <SEP> sec
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 158,0g <SEP> 100 <SEP> % <SEP> du <SEP> solvant
<tb>
Teneur en extrait sec: 24,0 % - Placer l'eau purifiée dans un récipient sous
agitation, - Solubiliser le PEG 6000 jusqu'à obtention d'une
solution homogène, Ajouter lentement l'Eudragit NE 30DX (commercialisé
par la société RÔHM), agiter jusqu'à obtenir une
suspension homogène, - Maintenir l'agitation pendant toute la phase
d'enrobage.
Enrobage des sphéroïdes montés
Placer lune fraction des microgranules obtenus selon
l'exemple 1 dans une turbine perforée ou un lit d'air
fluidisé, - Effectuer l'enrobage de sphéroïdes montés par
pulvérisation continue de la suspension décrite ci
dessus en maintenant le lit de sphéroïdes à une
température inférieure à 25"C, - Sécher puis tamiser la masse ainsi obtenue.
2/ Préparation de la suspension d'enrobage de
protection - Peser les excipients d'enrobage suivants dans les
proportions indiquées:
Figure img00140001
<tb> <SEP> Matières <SEP> Quantité(g) <SEP> Pourcentage
<tb> Opadry <SEP> OYB <SEP> g) <SEP> <SEP> 95,0 <SEP> 95,0 <SEP> % <SEP> d'extrait <SEP> sec
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 5,0 <SEP> 5,0 <SEP> % <SEP> d'extrait <SEP> sec
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 1000 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> du <SEP> solvant
<tb>
Teneur en extrait sec: 10,0 % - Placer l'eau purifiée dans un récipient sous
agitation, - Solubiliser le PEG 6000 jusqu'à obtention d'une
solution homogène, - Ajouter lentement l'Opadry OYB# (commercialisé par la
société COLORCON), agiter jusqu'à obtenir une
solution homogène, - Maintenir l'agitation pendant toute la phase
d'enrobage.
Enrobage des sphéroïdes à libération prolongée - Placer une fraction des sphéroïdes obtenus
précédemment dans une turbine perforée ou un lit
d'air fluidisé, - Effectuer l'enrobage de sphéroïdes à libération
prolongée par pulvérisation continue de la solution
décrite ci-dessus en maintenant le lit de sphéroïdes
à une température inférieure à 250 C, - Sécher à 30 C/35 C en fin d'enrobage puis tamiser la
masse ainsi obtenue.
Formule finale correspondant à 35 % p/p d'enrobage à libération prolongée et à 5 % p/p d'enrobage de protection:
Figure img00150001
<tb> <SEP> Matières <SEP> l <SEP> <SEP> Pourcentage <SEP> massique
<tb> Neutres <SEP> 30# <SEP> <SEP> 44,9% <SEP>
<tb> TIAGABINE <SEP> 8,2% <SEP>
<tb> Cire <SEP> Novata <SEP> AB# <SEP> <SEP> 3,1% <SEP>
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 8,3% <SEP>
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 0, <SEP> 5%
<tb> dle-tocophérol <SEP> 0, <SEP> 8%
<tb> Talc <SEP> 2,1%
<tb> Opadry <SEP> OYB# <SEP> <SEP> 4,1% <SEP>
<tb> Eudragit <SEP> NE <SEP> 30D# <SEP> <SEP> 28,0% <SEP>
<tb> <SEP> Teneur <SEP> théorique <SEP> en <SEP> TIAGABINE <SEP> 82 <SEP> mg/g
<tb>
Les sphéroïdes sont ensuite comprimés sur une machine rotative de type Fette P1200. Les forces de compression appliquées se situent entre 10 kN et 30 kN.
Caractéristiques des comprimés mesurées sur 10 unités:
Figure img00160001
<tb> Poids <SEP> moyen <SEP> Taille <SEP> lxLxh <SEP> Dureté <SEP> Friabilité <SEP> Désagrégation
<tb> <SEP> (mm)
<tb> <SEP> 291 <SEP> mg <SEP> 12,5x7,5x4,4 <SEP> 21N <SEP> < 0,1% <SEP> 45 <SEP> min
<tb>
Résultats de dissolution in vitro:
Conditions: - appareil de dissolution à palette conforme à la norme
USP XXIII, < 711 > appareil 2, - milieu: 900 ml d'eau purifiée à 37"C agitée à 50
tours/minutes.
Le principe actif est dosé en continu par spectrophotométrie ultra-violet.
Le tableau suivant donne le pourcentage de principe actif libéré par les sphéroïdes avant et après compression en fonction du temps.
Figure img00170001
<tb>
Temps <SEP> Sphéroïdes <SEP> Comprimés <SEP> dispersibles
<tb> <SEP> (h) <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> TIAGABINE <SEP> libérée <SEP> Pourcentage <SEP> de <SEP> TIAGABINE
<tb> <SEP> libérée
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> l <SEP> 20,1 <SEP> 22,8
<tb> <SEP> 2 <SEP> 32,6 <SEP> 37,6
<tb> <SEP> 3 <SEP> 43,2 <SEP> 49,5
<tb> <SEP> 4 <SEP> 52,4 <SEP> 59,1
<tb> <SEP> 5 <SEP> 60,5 <SEP> 67,0
<tb> <SEP> 6 <SEP> 67,4 <SEP> 73,4
<tb> <SEP> 8 <SEP> 78,0 <SEP> 82,7
<tb> <SEP> 12 <SEP> 89,8 <SEP> 92,8
<tb> <SEP> 16 <SEP> 95,4 <SEP> 97,6
<tb> <SEP> 23 <SEP> 99,1 <SEP> 100,6
<tb>
Les résultats présentés sur la figure unique montrent qu'il n'y a pas de différence significative entre les profils de dissolution du principe actif avant et après compression.
EXEMPLE 2: - Opérer de la même façon que dans l'exemple 1 mais en
supprimant la phase de refroidissement de la
suspension de montage.
- Réaliser le montage en maintenant la température de
la préparation sous agitation à 37"C.
EXEMPLE 3: - Opérer de la même façon que dans l'exemple 1 mais en
supprimant lors de l'étape de montage le PEG 6000:
Figure img00180001
<tb> <SEP> Matières <SEP> quantité(g) <SEP> Pourcentage
<tb> TIAGABINE <SEP> 100, <SEP> O <SEP> 52,1% <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Cire <SEP> Novata <SEP> ABX <SEP> 51, <SEP> 0 <SEP> 26,6 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 3,1 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> dl-a-tocophérol <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 5,2 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Talc <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> 13,0 <SEP> % <SEP> de <SEP> l'extrait <SEP> sec
<tb> Eau <SEP> purifiée <SEP> 233, <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> % <SEP> du <SEP> solvant
<tb>
Teneur en extrait sec: 45,2 %

Claims (21)

REVENDICATIONS
1. Sphéroïdes contenant de la tiagabine comme principe
actif, et comprenant:
-un noyau et/ou une couche enrobant ledit noyau
contenant au moins un excipient thermoplastique,
dont la consistance est pâteuse à semi-solide à une
température de l'ordre de 20"C, et dont la
température de fusion est comprise entre environ
25"C et environ 100"C, enrobée d'
-un film souple et déformable, à base d'un matériau
polymérique, en particulier un film dont la
température de transition vitreuse est inférieure à
environ 30"C, qui assure, soit la protection, soit
le masquage du goût, soit la libération modifiée et
contrôlée de la tiagabine.
2. Sphéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en
ce que l'excipient thermoplastique est choisi parmi
les huiles partiellement hydrogénées, la cire
d'abeille, la cire de carnauba, les cires de
paraffine, les cires de silicone, les alcools gras et
les acides gras en C12-C18, les glycérides semi
synthétiques solides, les monoester-diesters ou les
triesters du glycérol, les polyoxyéthylèneglycols,
les glycérides polyoxyéthylénés glycosylés, et un de
leurs mélanges.
3. Sphéroïdes selon la revendication 1 ou 2,
caractérisés en ce que la température de transition
vitreuse du film souple et déformable est inférieure
à environ 20 C.
4. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 3,
caractérisés en ce que le matériau polymérique est un
polymère ou un mélange d'au moins un polymère et d'un
plastifiant.
5. Sphéroïdes selon la revendication 4, caractérisés en
ce que le plastifiant est choisi parmi le triéthyl
citrate, l'acétyl triéthyl citrate, le tributyl
citrate, l'acétyl tributyl citrate, la triacétine, le
diéthyl phtalate, les polyéthylèneglycols, les
polysorbates, les glycérides mono- et diacétylés, et
leurs mélanges.
6. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisés en ce que le matériau polymérique
présente un pourcentage d'élongation supérieur à
environ 50%.
7. Sphéroïdes selon l'une des revendications
précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont enrobés
d'une couche externe hydrodispersible qui assure la
cohésion desdits sphéroïdes lors d'une éventuelle
étape de compression, et qui assure le délitement en
milieu aqueux du comprimé obtenu.
8. Sphéroïdes selon la revendication 7, caractérisés en
ce que la couche externe hydrodispersible est
constituée d'un polymère acrylique, vinylique ou
cellulosique.
9. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisés en ce que la tiagabine est dispersée
dans la masse du noyau.
10. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisés en ce que la tiagabine est dispersée
dans la couche contenant au moins un excipient
thermoplastique.
11. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisés en ce que la tiagabine est appliquée à
la surface du noyau, puis recouverte d'une couche
contenant au moins un excipient thermoplastique.
12. Sphéroïdes selon l'une des revendications 1 à 8,
caractérisés en ce que la tiagabine est dispersée
dans la masse du noyau et dans la couche contenant au
moins un excipient thermoplastique.
13. Procédé de préparation des sphéroïdes selon l'une des
revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la
couche contenant au moins un excipient
thermoplastique, le film contenant un matériau
polymérique, et éventuellement la couche externe sont
successivement déposés sur les noyaux par
pulvérisation, dans une turbine de granulation, dans
une turbine perforée, en lit d'air fluidisé, ou par
tout autre moyen approprié.
14. Préparations pharmaceutiques multiparticulaires
contenant les sphéroïdes selon l'une des
revendications 1 à 12 ou susceptibles d'être obtenus
selon le procédé de la revendication 13.
15. Préparations pharmaceutiques selon la revendication
14, caractérisées en ce que chaque préparation
contient une dose unitaire comprise entre 0,5 et
100 mg de tiagabine.
16. Préparations pharmaceutiques selon la revendication
14 ou 15, caractérisées en ce qu'elles sont sous la
forme de gélules remplies desdits sphéroïdes.
17. Préparations pharmaceutiques selon la revendication
14 ou 15, caractérisé en ce qu'elles sont sous la
forme de comprimés desdits sphéroïdes.
18. Procédé de fabrication des préparations selon la
revendication 17, caractérisé en ce que les comprimés
sont préparés sans l'ajout d'une quantité
substantielle d'une substance auxiliaire.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce
qu'on ajoute aux sphéroïdes avant la compression,
jusqu'à 5 96 en poids d'un agent lubrifiant comme le
talc.
20. Utilisation d'une préparation selon l'une quelconque
des revendications 14 à 17, ou obtenue selon le
procédé de la revendication 18 ou 19, pour la
fabrication d'un médicament utile dans le traitement
de l'épilepsie.
21. Utilisation selon la revendication 20, caractérisée
en ce que le médicament est sous la forme d'un
comprime.
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