FR2768338A1 - Synergistic combination of monoamine oxidase inhibitor, presynaptic 5-HT1A antagonist and 5HT1A agonist for treating depression - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT1A, ainsi que leur application en thérapeutique. The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a monoamine oxidase inhibitor, a presynaptic 5-HT1A antagonist and a 5-HT1A agonist, as well as their therapeutic application.
L'une des techniques actuelles de traitement de la dépression repose sur l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique centrale par le biais d'une augmentation de la concentration de la sérotonine dans la fente synaptique. One of the current techniques of treating depression is based on increasing central serotonergic neurotransmission through an increase in serotonin concentration in the synaptic cleft.
Cette augmentation de la concentration en sérotonine peut être obtenue, notamment, par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.This increase in serotonin concentration can be achieved, in particular, by monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and serotonin reuptake inhibitors.
Plus spécifiquement, la monoamine oxydase est impliquée dans le catabolisme de la sérotonine. Son inhibition entraîne l'accumulation de la sérotonine dans la fente synaptique, mais aussi dans la région des corps cellulaires, où sont localisés les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT1A, qui contrôlent l'activité neuronale des cellules sérotoninergiques et en grande partie la libération de sérotonine. Les autorécepteurs somatodendritiques, lorsqu'ils sont activés par une concentration élevée de sérotonine, diminuent la fréquence de décharge en sérotonine des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Puis, cet effet de diminution de fréquence de décharge s'estompe car les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT1A se désensibilisent, permettant ainsi un rétablissement de la libération de sérotonine dans les régions postsynaptiques. La restauration des décharges des cellules sérotoninergiques apparaît après quelques semaines de traitement, coïncidant avec l'apparition des effets cliniques (Blier P. et al., J. More specifically, monoamine oxidase is involved in the catabolism of serotonin. Its inhibition leads to the accumulation of serotonin in the synaptic cleft, but also in the cell body region, where somatodendritic autoreceptors of the 5-HT1A type are located, which control the neuronal activity of serotoninergic cells and largely release serotonin. Somatodendritic autoreceptors, when activated by a high concentration of serotonin, decrease the serotonin discharge rate of serotonin neurons in the dorsal raphe. Then, this effect of decreasing the discharge frequency fades as somatodendritic autoreceptors of the 5-HT1A type desensitize, thus allowing recovery of serotonin release in the postsynaptic regions. The restoration of serotoninergic cell discharges appears after a few weeks of treatment, coinciding with the appearance of clinical effects (Blier P. et al., J.
Clin. Psychiatry, 51, 14-20, 1990)
Un désavantage du traitement par les antidépresseurs en général (par exemple : les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine, et de la dopamine ; les
IMAO), réside donc dans l'apparition tardive de l'effet thérapeutique (délai moyen de 3 semaines) . En outre, les doses d'IMAO nécessaires pour observer un effet thérapeutique sont telles qu'elles peuvent favoriser l'apparition d'effets secondaires tels que l'effet "tyramine" (cheese effect). On peut citer d'autres effets secondaires reconnus, parmi lesquels : insomnie, hypotension orthostatique, dysfonctionnement sexuel, en particulier impuissance, hypomanie et interactions médicamenteuses (Remick R.A. et al., Prog.Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 13, 497-504,1989).Clin. Psychiatry, 51, 14-20, 1990)
A disadvantage of antidepressant treatment in general (eg, norepinephrine, serotonin, and dopamine reuptake inhibitors;
MAOI), therefore lies in the late appearance of the therapeutic effect (average time of 3 weeks). In addition, the doses of MAOIs necessary to observe a therapeutic effect are such that they can promote the appearance of side effects such as the effect "tyramine" (cheese effect). Other recognized side effects include: insomnia, orthostatic hypotension, sexual dysfunction, especially impotence, hypomania and drug interactions (Remick RA et al., Prog.Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry, 13, 497-504, 1989).
Le lien entre la neurotransmission sérotoninergique et la régulation du sommeil paradoxal a été décrite dans Adrien J., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 27-38, 1994 et dans Stériade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Steriade and Mc Carley, Plenum Press,
New York, 363-393, 1990. C'est ainsi que lors de l'état dépressif, dont le dysfonctionnement se traduit notamment par une baisse des neurotransmissions monoaminergiques, on observe une apparition précoce de la première phase de sommeil paradoxal, dont la durée a tendance à être prolongée.The link between serotonergic neurotransmission and the regulation of paradoxical sleep has been described in Adrien J., normal and pathological sleep, M. Billard. Masson, Paris, 27-38, 1994 and in Steriade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Steriade and Mc Carley, Plenum Press,
New York, 363-393, 1990. Thus, during the depressive state, whose dysfunction is manifested in particular by a decrease in monoaminergic neurotransmissions, we observe an early onset of the first phase of paradoxical sleep, whose duration tends to be prolonged.
D'autres troubles du sommeil surviennent chez le sujet dépressif tels que l'augmentation du nombre d'éveils et la réduction du temps de sommeil total : on observe une altération globale du sommeil (Reynolds III Ch.F. et al.,
Sleep, 10(3), 199-215, 1987 ; Kerkhofs M., le sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 487-506, 1994).Other sleep disorders occur in the depressed subject such as the increase in the number of arousals and the reduction in total sleep time: we observe an overall deterioration of sleep (Reynolds III Ch.F. et al.,
Sleep, 10 (3), 199-215, 1987; Kerkhofs M., normal and pathological sleep, Mr. Billard. Masson, Paris, 487-506, 1994).
A l'inverse, il est connu que l'augmentation de la neurotransmission sérotoninergique est responsable de l'inhibition du sommeil paradoxal. L'activité antidépressive d'un composé peut se refléter par son action sur le sommeil paradoxal : augmentation du temps de latence d'apparition de la première phase du sommeil paradoxal et réduction de la durée totale de sommeil paradoxal. L'action sur le sommeil paradoxal d'un composé antidépresseur est un modèle reconnu, permettant d'apprécier l'efficacité thérapeutique d'un tel composé.Conversely, it is known that the increase of serotoninergic neurotransmission is responsible for the inhibition of paradoxical sleep. The antidepressant activity of a compound can be reflected by its action on paradoxical sleep: increase in the latency of appearance of the first phase of paradoxical sleep and reduction of the total duration of REM sleep. The action on paradoxical sleep of an antidepressant compound is a recognized model, making it possible to assess the therapeutic efficacy of such a compound.
Il a été rapporté que le traitement par un antagoniste 5-HTlA en association avec soit un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine soit un IMAO pouvait augmenter l'efficacité du traitement antidépressif chez les déprimés et raccourcir le délai d'apparition de l'effet antidépresseur (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 51, 248-251, 1994 ; Blier P. et al., J. Clin. Psychopharmacol., 15, 217-222, 1995). It has been reported that treatment with a 5-HT1A antagonist in combination with either a selective serotonin reuptake inhibitor or an MAOI may increase the efficacy of depressed antidepressant treatment and shorten the onset of onset of therapy. antidepressant effect (Artigas F. et al., Gen. Psychiatry Arch, 51, 248-251, 1994, Blier P. et al., J. Clin Psychopharmacol., 15, 217-222, 1995).
Mais, comme la demanderesse a pu le constater, ce type d'association ne permet pas, pour un IMAO donné, d'augmenter le temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal, ni de diminuer la durée totale de sommeil paradoxal, de manière suffisante. Elle ne permet pas non plus de diminuer de façon conséquente la dose en IMAO, voir en antagoniste présynaptique 5-HT1A, de sorte à diminuer les risques d'apparition des effets secondaires, tout en préservant une efficacité thérapeutique. But, as the Applicant has been able to note, this type of association does not allow, for a given MAOI, to increase the latency of appearance of the first paradoxical sleep phase, nor to reduce the total duration of sleep paradoxical enough. It also does not allow a significant decrease in the dose of MAOI, see presynaptic antagonist 5-HT1A, so as to reduce the risk of occurrence of side effects, while maintaining a therapeutic efficacy.
Un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO, dont l'efficacité thérapeutique est considérablement accrue par rapport aux compositions connues comprenant ce même IMAO. A first subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI, the therapeutic efficacy of which is considerably increased compared with known compositions comprising this same MAOI.
Un deuxième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO en une dose efficace réduite par rapport aux compositions connues comprenant ce même IMAO. A second subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI in a reduced effective dose compared with known compositions comprising this same MAOI.
Un troisième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO qui permet d'obtenir une augmentation très significative du temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal et une diminution de la durée totale de sommeil paradoxal, par rapport aux effets observés avec des compositions connues comprenant ce même IMAO. A third subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI which makes it possible to obtain a very significant increase in the latency time of the first paradoxical sleep phase and a decrease in the total duration of REM sleep. , compared to the effects observed with known compositions comprising this same MAOI.
La présente invention a alors pour objet une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la mono amine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HTA et un agoniste 5-HT1A comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de la dépression. The subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition comprising a monoamine oxidase inhibitor, a presynaptic 5-HTA antagonist and a 5-HT1A agonist as a combination product for simultaneous, separate or spread use over time for the treatment of the Depression.
On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique. By "simultaneous use" is meant the administration of the compounds of the composition according to the invention included in one and the same pharmaceutical form.
On entend par "utilisation séparée" : - l'administration, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans une seule et même forme pharmaceutique et du composé de la composition restant, compris dans une forme pharmaceutique distincte ou, - l'administration, en même temps, des trois composés de la composition selon l'invention compris dans des formes pharmaceutiques distinctes. The term "separate use" means the administration, at the same time, of two of the compounds of the composition according to the invention, included in one and the same pharmaceutical form and of the compound of the remaining composition, included in a pharmaceutical form. distinct or - the administration, at the same time, of the three compounds of the composition according to the invention included in different pharmaceutical forms.
On entend par "utilisation étalée dans le temps" - l'administration successive, d'une part, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes pharmaceutiques distinctes ou dans une seule et même forme pharmaceutique, et d'autre part, du composé de la composition selon l'invention restant, compris dans une forme pharmaceutique propre ou, - l'administration successive des composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte. The term "time-spread use" means the sequential administration, on the one hand, at the same time, of two of the compounds of the composition according to the invention, contained in different pharmaceutical forms or in one and the same form. pharmaceutical, and secondly, the compound of the composition according to the invention remaining, included in a clean pharmaceutical form or - the successive administration of the compounds of the composition according to the invention, each included in a separate pharmaceutical form.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du dernier composé de la même composition selon l'invention n' excède généralement pas 24 heures.In the case of this "use spread over time", the lapse of time elapsed between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the last compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours.
D'une façon générale, la composition selon l'invention augmente considérablement l'efficacité du traitement de la dépression, pour un IMAO donné. En d'autres termes, l'effet thérapeutique d'un IMAO donné est potentialisé de manière inattendue par l'administration d'un antagoniste présynaptique 5-HT1A et d'un agoniste 5-HT1A. Un autre avantage subséquent majeur produit par une composition selon l'invention, concerne la possibilité d'utiliser des doses efficaces en principe actif plus faibles, ce qui permet d'éviter ou de réduire les risques d'apparition des effets secondaires, en particulier l'effet "tyramine". De plus, cette composition selon l'invention permet d'atteindre l'effet thérapeutique escompté plus rapidement, en éliminant le délai d'apparition de la désensibilisation par l'inhibiteur 5-HTlA présynaptique et en renforçant la transmission sérotoninergique par l'agoniste 5-HT1A. In general, the composition according to the invention considerably increases the effectiveness of the treatment of depression, for a given MAOI. In other words, the therapeutic effect of a given MAOI is unexpectedly potentiated by the administration of a presynaptic 5-HT1A antagonist and a 5-HT1A agonist. Another major subsequent advantage produced by a composition according to the invention concerns the possibility of using lower effective doses of active ingredient, which makes it possible to avoid or reduce the risks of occurrence of side effects, in particular the 'tyramine effect'. In addition, this composition according to the invention makes it possible to reach the desired therapeutic effect more rapidly, by eliminating the delay in the onset of desensitization by the presynaptic 5-HT1A inhibitor and by reinforcing the serotoninergic transmission by the agonist. -HT1A.
Dans le cadre de l'invention, L'TAO peut être un IMAO A réversible ou irréversible, un IMAO B réversible ou irréversible ou un IMAO mixte réversible ou irréversible. In the context of the invention, the TAO may be a reversible or irreversible MAOI A, a reversible or irreversible MAOI B or a reversible or irreversible mixed MAOI.
A titre d'IMAO on peut citer les composés décrits - dans la demande de brevet WO 96/38444, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la (S)-5-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet EP 0 699 680, c'est à dire des dérivés de 3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4-a]quinoléin1-one et plus particulièrement la 3-méthoxyméthyl-7- < 4,4,4trifluoro-3-hydroxybutoxy)-3,3a,4,5-tétrahydro-1Hoxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, la 3-méthoxyméthyl-7-[4,4,4trifluorobutoxy]-3,3a,4,5-tétrahydro-1Hoxazolo[3,4-a]quinoléine-1-one, la 7-(4,4,4trifluorobutoxy]-3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4a]quinoléine-l-one, la 7-(3-hydroxy-4,4,4trifluorobutoxy]-3,3a,4,5-tétrahydro-1H-oxazolo[3,4a]quinoléine-1-one, la 3-méthoxyméthyl-7-[ (2- (1- hydroxycyclopentyl)éthoxy]-3,3a,4,5-tétrahydro-1Hoxazolo[3,4-a]quinoléine-1-one, - dans la demande de brevet FR 2737206, c'est à dire des dérivés de 3-méthoxyméthyl-3,3a,4,5-tétrahydro-lH- oxazolo[3,4-a]quinoléin-1-one, - dans la demande de brevet WO 97/13768, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (phénylméthoxy)benzofuran- 3-yl]oxazolidin-2-one, la (R) -5- (méthoxyméthyl)-3-[6-(4, 4,4- trifluorobutoxy)benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, la (R, R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4,4, 4-trifluoro-3- hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, la (R,R) -5-(hydroxyméthyl)-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3- hydroxybutoxy)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2-one, la (R)-5-(méthOxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoropentyl)benzOfuran- 3-yl]oxazolidin-2-one, la (R) -5- (méthoxyméthyl)-3- [6- (5,5,5- trifluoro-4-hydroxypent-1-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2- one, la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (phénylméthoxy)benzo[b]thién-3-yl]oxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet WO 97/17347, c'est à dire des composés dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la 3-[2- (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-6-yl]-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3-[2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one et la 3-[2-(3,3,3 trifluoropropyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl] -5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet WO 97/17346, c'est à dire des composés dérivés de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la 3-[2-(3,3,3 trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5-méthoxyméthylOxazolidin-2- one, la 3-(2-propylbenzofuran-5-yl)-5 méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3- (2-phénylbenzofuran-5- yl)-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet EP 0 655 445, c'est à dire des dérivés de 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, et plus particulièrement la 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl] 3-(2-méthoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, la 5-[4-(4,4,4trifluorobutoxy)phényl]-3-(2-hydroxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one, la 5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxy)phényl]-3-(2 méthylthioéthyl)-l, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -one, la 5-[4-(4,4,4trifluoro-2-butènyloxy)phényl]-3-(2-méthoxyéthyl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-one, la 5-[4-(4,4,4-trifluoro-3(R)hydroxybutoxy)phényl]-3-(2-méthoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol 2 (3H) -one, la 5-[4- (tétrahydropyran-3-ylméthoxy)phényl]- 3-(2-méthoxyéthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one, tous les composés des différents brevets ou demandes de brevet citées ci-dessus, pouvant être sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères purs ou sous forme de mélanges, y compris de mélange racémique. As MAOI, mention may be made of the compounds described in the patent application WO 96/38444, that is to say oxazolidin-2-one derivatives, and more particularly (S) -5-methoxymethyl-3 - [6- (4,4,4-trifluorobutoxy) -1,2-benzisoxazol-3-yl] oxazolidin-2-one, - in the patent application EP 0 699 680, that is to say derivatives of 3 , 3a, 4,5-tetrahydro-1H-oxazolo [3,4-a] quinolin-1-one and more particularly 3-methoxymethyl-7- (4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy) -3,3a, 4, 5-Tetrahydro-1Hoxazolo [3,4-a] quinolin-1-one, 3-methoxymethyl-7- [4,4,4-trifluorobutoxy] -3,3a, 4,5-tetrahydro-1Hoxazolo [3,4-a] ] 1-quinolin-1-one, 7- (4,4,4-trifluorobutoxy) -3,3a, 4,5-tetrahydro-1H-oxazolo [3,4a] quinolin-1-one, 7- (3-hydroxy-1-yl) 4,4,4-trifluorobutoxy] -3,3a, 4,5-tetrahydro-1H-oxazolo [3,4a] quinolin-1-one, 3-methoxymethyl-7 - [(2- (1-hydroxycyclopentyl) ethoxy] - 3,3a, 4,5-tetrahydro-1Hoxazolo [3,4-a] quinolin-1-one, - in the patent application FR 2737206, ie derivatives of 3-m thoxymethyl-3,3a, 4,5-tetrahydro-1H-oxazolo [3,4-a] quinolin-1-one, - in the patent application WO 97/13768, that is to say oxazolidin derivatives. 2-one, and more particularly (R) -5- (methoxymethyl) -3- [6- (phenylmethoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, (R) -5- (methoxymethyl) -3 [6- (4,4,4-Trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, (R, R) -5- (methoxymethyl) -3- [6- trifluoro-3-hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, (R, R) -5- (hydroxymethyl) -3- [6- (4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutoxy) benzofuran 3-yl] oxazolidin-2-one, (R) -5- (Methylmethyl) -3- [6- (5,5,5-trifluoropentyl) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, R) -5- (methoxymethyl) -3- [6- (5,5,5-trifluoro-4-hydroxypent-1-enyl) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, the (R) -5- (methoxymethyl) -3- [6- (phenylmethoxy) benzo [b] thien-3-yl] oxazolidin-2-one, - in the patent application WO 97/17347, that is to say compounds derived from oxazolidin -2-one, and more particularly 3- [2- (3,3,3-trifluoropropyl) -3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl] -5-methoxymethyloxazolidin-2-one, 3- [2-propyl- 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl] -5-methoxymethyloxazolidin-2-one and 3- [2- (3,3,3-trifluoropropyl) -2,3-dihydrobenzofuran-5-yl] Methoxymethyloxazolidin-2-one, - in the patent application WO 97/17346, that is to say compounds derived from 3- (benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, and more particularly 3- [2- (3,3,3-Trifluoropropyl) benzofuran-5-yl] -5-methoxymethyl-oxazolidin-2-one, 3- (2-propylbenzofuran-5-yl) -5-methoxymethyloxazolidin-2-one, 3- ( 2-phenylbenzofuran-5-yl) -5-methoxymethyloxazolidin-2-one, in the patent application EP 0 655 445, that is derivatives of 1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one , and more particularly 5- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] 3- (2-methoxyethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one, the 5- [4- (4,4,4-Trifluorobutoxy) phenyl] -3- (2-hydroxyethyl) -1,3,4-oxadiazol (3H) -one, 5- [4- (4,4,4-trifluorobutoxy) phenyl] -3 - (2 methylthioethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one, 5- [4- (4,4,4-trifluoro-2-butenyloxy) phenyl] -3- (2-methoxyethyl) -1,3, 4oxadiazol-2 (3H) -one, 5- [4- (4,4,4-trifluoro-3 (R) hydroxybutoxy) phenyl] -3- (2-methoxyethyl) -1,3,4-oxadiazol 2 ( 3H) -one, 5- [4- (tetrahydropyran-3-ylmethoxy) phenyl] -3- (2-methoxyethyl) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -one, all compounds of the various patents or patent applications cited above, which may be in the form of enantiomers, pure diastereoisomers or in the form of mixtures, including racemic mixture.
- dans les brevets ou demandes de brevet suivants
WO 96/39405, US 5494908, WO 96/06837, WO 96/24349,
EP 0 670 313, EP 0 504 574, EP 0 363 796, EP 0 363 793,
EP O 657 440.- in the following patents or patent applications
WO 96/39405, US 5494908, WO 96/06837, WO 96/24349,
EP 0 670 313, EP 0 504 574, EP 0 363 796, EP 0 363 793,
EP 0 657 440.
Plus particulièrement à titre d'IMAO A réversible on peut citer : la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le
T794 (Tanabé), le KP 9 (Krenitsky, USA), le E 2011 (Eisei), la toloxatone, le pirlindole, l'amiflamine, la sercloremine, la bazinaprine,
A titre d'IMAO A irréversibles on peut citer : la clorgyline, le tetrindole,
A titre d'IMAO B réversibles on peut citer : le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO,
A titre d'IMAO B irréversibles on peut citer : le
L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline,
A titre d'IMAO mixtes irréversibles on peut citer : la phénelzine, le nialamide, le tranylcypromine, l'iproniazid, l'isocarboxide. More particularly as reversible MAOI A, mention may be made of: befloxatone, moclobemide, brofaromine, phenoxathine, esuprone, befol, RS 8359 (Sankyo),
T794 (Tanabe), KP 9 (Krenitsky, USA), E 2011 (Eisei), toloxatone, pirlindole, amiflamine, sercloremine, bazinaprine,
As irreversible MAOIs, mention may be made of: clorgyline, tetrindole,
As reversible MAO-Bs, mention may be made of: lazabemide, milacemide, caroxazone, IFO,
As irreversible MAOIs, mention may be made of:
L-deprenyl, mofegiline, rasagelin, pargyline,
Irreversible mixed MAOIs that may be mentioned include: phenelzine, nialamide, tranylcypromine, iproniazid, isocarboxide.
A titre d'agoniste 5-HTA, on peut notamment citer les composés suivants : le E 4414 (Esteve), la gepirone, l'ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le
AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le
DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi), le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219 (Lundbeck), le F 12439 (P Fabre), le FCE 23892 (Farmitalia), le L 0068 / F 11440 (P Fabre), le LY 274600 / LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra), le composé référencé sous le n" 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n" 4040 dans la base de données Pharmaprojects (Lundbeck), le composé référencé sous le n" 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova), le S 14671 (Servier), le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E
Merck), , l'alnespirone / S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly /
Roberts), le OPC 14523 (Otsuka), le composé référencé sous le n" 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay), le
BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim), la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l'adatanserine / WY 50324 (AHP /
Weyth-Ayerst), le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691 (Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone.As a 5-HTA agonist, mention may be made especially of the following compounds: E 4414 (Esteve), gepirone, ipsapirone, LY 293284 (Lilly), AP 521 (Asahi),
AZ 16596 (Asahi), BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), the
DDR 203901 (Roche), DDR 205852 (Yamanouchi), DDR 208978 (Asahi Chemical), DDR 211278 (Bayer), DDR 212219 (Lundbeck), F 12439 (P Fabre), FCE 23892 (Farmitalia), L 0068 / F 11440 (P Fabre), LY 274600 / LY 274601 (Lilly), LY 301317 (Lilly), LY 297996 (Lilly), NAD 299 (Astra), the compound referenced under No. 3828 in the database Pharamprojects (Lilly), the compound referenced under No. 4040 in the database Pharmaprojects (Lundbeck), the compound referenced under No. 4827 in the database Pharmaprojects (Medinnova), S 14671 ( Servier), S 215521 (Servier), U 92016A (Upjohn), WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), WY 48723 (Wyeth Ayerst), ebalzotan / NAE 086 (Astra), S 15535 (Servier) ), the EMD 67478 (E
Merck), alnespirone / S 20499 (Servier), BAYx 3702 (Bayer), lesopitron (Esteve Boots), zalospirone, flesinoxan, tandospirone, CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), EMD 77697 (E Merck), LY 315535 (Lilly /
Roberts), OPC 14523 (Otsuka), the compound referenced under No. 4375 in the Pharmaprojects (Solvay) database, the
BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim), binospirone, EM 56551 (E Merck), adatanserine / WY 50324 (AHP /
Weyth-Ayerst), BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), EMD 68843 (E Merck), piricapiron, SR 57746 (Sanofi), SR 57746 (Sanofi), bromerguride, FG 5865 (Kabi Pharmacia) , GR 103691 (Glaxo Wellcome), HT 90 B (Chugai) or, preferably, buspirone.
L'agoniste 5-HT1A peut être soit agoniste 5-HTlA complet, soit un agoniste 5-HT1A partiel, vis-à-vis de l'affinité postsynaptique, comme par exemple la buspirone. The 5-HT1A agonist can be either a complete 5-HT1A agonist or a partial 5-HT1A agonist with respect to postsynaptic affinity, such as, for example, buspirone.
A titre d'antagoniste présynaptique 5-HT1A on préfère un antagoniste sélectif des autorécepteurs 5-HTlA somatodendritique, qui contrôle l'activité neuronale et la libération de sérotonine des neurones sérotoninergiques. Le pindolol, sous forme de (-)pindolol, (+)pindolol ou de racémate, est actuellement l'antagoniste présynaptique le plus sélectif. Le pindolol, sous toutes ses formes, est donc tout particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention. As a presynaptic 5-HT1A antagonist, a selective somatodendritic 5-HT1A autoreceptor antagonist is preferred, which controls the neuronal activity and serotonin release of serotoninergic neurons. Pindolol, in the form of (-) pindolol, (+) pindolol or racemate, is currently the most selective presynaptic antagonist. Pindolol, in all its forms, is therefore particularly preferred in the context of the present invention.
Dans le cadre de l'invention, on préfère les IMAO de type réversible A, B ou mixte. In the context of the invention, reversible type AMA, B or mixed MAOIs are preferred.
La béfloxatone est tout particulièrement préférée à titre d'IMAO. Le pindolol et la buspirone sont particulièrement préférés, respectivement en tant qu'antagoniste présynaptique 5-HTlA et agoniste 5-HTlA. Befloxatone is particularly preferred as MAOI. Pindolol and buspirone are particularly preferred, respectively as presynaptic 5-HT1A antagonist and 5-HT1A agonist.
Une composition selon l'invention comprenant ces trois composés est donc particulièrement avantageuse. A composition according to the invention comprising these three compounds is therefore particularly advantageous.
Un autre objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la mono amine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT1A. Cette composition pharmaceutique comprend préférentiellement comme IMAO, la béfloxatone, comme antagoniste présynaptique 5-HT1A, le pindolol, et comme agoniste 5-HT1A, la buspirone. Another subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising a monoamine oxidase inhibitor, a presynaptic 5-HT1A antagonist and a 5-HT1A agonist. This pharmaceutical composition preferably comprises as MAOI, befloxatone, as presynaptic 5-HT1A antagonist, pindolol, and as 5-HT1A agonist, buspirone.
Une composition selon la présente invention peut être présentée sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, le cas échéant, en association avec des excipients convenables. A composition according to the present invention may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration such as tablets, lozenges, capsules, capsules, suspension or oral or injectable solutions, where appropriate, in combination with suitable excipients.
Dans le cadre de la présente invention, les formes orales sont préférées. In the context of the present invention, oral forms are preferred.
Plus particulièrement, ces formes sont dosées pour permettre une administration journalière de
- 5 à 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT1A,
- 1 à 900 mg d'IMAO,
- 5 à 80 mg d'agoniste 5-HT1A. More particularly, these forms are dosed to allow daily administration of
5 to 60 mg of presynaptic 5-HT1A antagonist,
1 to 900 mg of MAOI,
5 to 80 mg of 5-HT1A agonist.
Les doses préférées sont de
- 5 à 15 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT1A,
- 2,5 à 30 mg d'IMAO,
- 20 à 60 mg d'agoniste 5-HT1A.The preferred doses are
5 to 15 mg of presynaptic 5-HT1A antagonist,
2.5 to 30 mg of MAOI,
20 to 60 mg of 5-HT1A agonist.
Une composition selon l'invention permet de réduire la posologie en l'un ou plusieurs des composés qui la constitue d'un facteur de 1 à 5 par rapport à la posologie conventionnelle de chacun de ces composés utilisé seul, et cela, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Un avantage majeur de l'invention réside dans le fait que les doses mises en oeuvre dans le cadre de l'invention se situent en dessous des doses classiques d'administration en monothérapie. On évite ainsi les effets secondaires liés à chacun des composés constitutifs de la composition selon l'invention. A composition according to the invention makes it possible to reduce the dosage in one or more of the compounds which constitute it by a factor of 1 to 5 with respect to the conventional dosage of each of these compounds used alone, and this, while maintaining therapeutic efficacy. A major advantage of the invention lies in the fact that the doses used in the context of the invention are below the conventional doses of administration as monotherapy. This avoids the side effects related to each of the constituent compounds of the composition according to the invention.
La composition selon l'invention peut être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas, la composition selon l'invention peut être administrée en 2 à 4 prises. The composition according to the invention may be administered in a single daily dose or in divided daily doses. In the latter case, the composition according to the invention can be administered in 2 to 4 doses.
Pour l'association particulière béfloxatone + pindolol + buspirone, le facteur de réduction peut varier entre 2 et 5 par rapport à la posologie conventionnelle en chacun de ces composés utilisé seul, cela tout en maintenant une efficacité thérapeutique. For the particular combination of befloxatone + pindolol + buspirone, the reduction factor can vary between 2 and 5 compared to the conventional dosage in each of these compounds used alone, while maintaining a therapeutic efficacy.
Une composition selon l'invention comprenant un IMAO, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HTlA a fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence un effet synergique inattendu sur le sommeil paradoxal et donc un intérêt certain comme antidépresseur. A composition according to the invention comprising an MAOI, a presynaptic 5-HT1A antagonist and a 5-HT1A agonist has been the subject of pharmacological studies which have revealed an unexpected synergistic effect on paradoxical sleep and therefore of particular interest as antidepressant.
Les effets de cette composition ont été analysés sur l'étude du cycle veille-sommeil chez le rat implanté libre enregistré en période d'éclairement. Cette étude constitue un modèle permettant d'évaluer l'efficacité postsynaptique et la durée d'action des produits antidépresseurs. Selon Borbely
A.A. et al., Brain Mechanisms of Sleep, D.J. McGinty et al.The effects of this composition were analyzed on the study of the sleep-wake cycle in the free implanted rat recorded during the illumination period. This study provides a model for evaluating the postsynaptic efficacy and duration of action of antidepressant products. According to Borbely
AA et al., Brain Mechanisms of Sleep, DJ McGinty et al.
Raven press, New York, 1985, le processus de sommeil journalier du rat présente de fortes similitudes avec le processus de sommeil de l'homme, voire d'autres mammifères.Raven press, New York, 1985, the daily sleep process of rats has strong similarities with the sleep process of humans and even other mammals.
PROTOCOLE D'ÉTUDE
Des électroencéphalogrammes (EEG) enregistrés au cours du sommeil sont utilisés pour tester les effets des différents composés administrés, comparatifs ou selon l'invention.STUDY PROTOCOL
Electroencephalograms (EEG) recorded during sleep are used to test the effects of the various compounds administered, comparative or according to the invention.
Le cycle veille-sommeil du rat libre est soumis à un rythme circadien régi par les conditions d'éclairement. Dans des conditions très strictes d'enregistrement (cycle lumièreobscurité de 12 heures / 12 heures, température 22 + 1qu), le cycle veille-sommeil, sous la dépendance de 1' "horloge biologique", suit un rythme très régulier, d'un jour à l'autre. Cette stabilité peut se retrouver pour des enregistrements partiels du nycthémère à condition de les effectuer à heures fixes (Depoortere H. et al.,
Neuropsychobiology, 16, 157-162, 1986)
L'éclairement est maintenu de 7 h à 19 h et l'enregistrement, d'une durée de 6 h, s'effectue entre 11 h et 17 h.The sleep-wake cycle of the free rat is subjected to a circadian rhythm governed by the conditions of illumination. Under very strict recording conditions (light-darkness cycle of 12 hours / 12 hours, temperature 22 + 1 qu), the sleep-wake cycle, under the control of the "biological clock", follows a very regular rhythm, of a day to day. This stability can be found for partial recordings of the nycthemeron provided they are performed at fixed times (Depoortere H. et al.
Neuropsychobiology, 16, 157-162, 1986)
The illumination is maintained from 7 am to 7 pm and the recording, lasting 6 hours, takes place between 11 am and 5 pm
Protocole chirurgical
Les rats mâles Sprague-Dawley de 200 à 220 g sont anesthésiés au méthohexital sodique (75 mg/kg en sous cutané) et mis en contention dans un cadre stéréotaxique. Les points d'incision et de pression sont infiltrés d'une solution à 2% de xylocaïne adrénalinée. Après résection des plans cutanés et musculaires, 6 électrodes constituées par de petites vis en acier inoxydable (0,9 mm de diamètre) sont mises en place au contact de la dure mère : 2 électrodes (1 par hémisphère) au niveau du cortex sensorimoteur (2 mm en arrière du bregma, 3 mm latéralement à la suture médiane), 2 électrodes au niveau du cortex visuel (2 mm en avant du lambda et 2 mm latéralement) et 2 électrodes au niveau du cortex cérébelleux, électrode de référence (3 mm latéralement au plan médian). Les électrodes sont reliées à un connecteur (Winchester, 7 contacts) par un fil d'argent. Les électrodes et le connecteur sont rendus solidaires à l'os par du ciment dentaire (Svedia Lamell resin cement).Surgical protocol
Sprague-Dawley male rats of 200 to 220 g were anesthetized with sodium methohexital (75 mg / kg subcutaneously) and restrained in a stereotaxic setting. The incision and pressure points are infiltrated with a 2% solution of xylocaine adrenaline. After resection of the cutaneous and muscular planes, 6 electrodes made of small stainless steel screws (0.9 mm diameter) are placed in contact with the dura mater: 2 electrodes (1 per hemisphere) at the sensorimotor cortex ( 2 mm behind the bregma, 3 mm laterally to the medial suture), 2 electrodes at the visual cortex (2 mm forward of the lambda and 2 mm laterally) and 2 electrodes at the cerebellar cortex, reference electrode (3 mm laterally to the median plane). The electrodes are connected to a connector (Winchester, 7 contacts) by a silver wire. The electrodes and the connector are secured to the bone by dental cement (Svedia Lamell resin cement).
Enregistrement et stockage des données
Les rats sont reliés au système d'enregistrement (Grass modèle 79D) par un câble souple muni d'un connecteur tournant (APCL 12 voies, air précision). Le signal est amplifié et filtré (1 à 16 Hz, 48 dB/octave). L'ensemble des signaux EEG est enregistré sur un enregistreur magnétique (Data recorder
RTP-802 A, Kyowa). Les signaux EEG sont numérisés (fréquence d'échantillonnage à 70 Hz) sur ordinateur (PC Compaq Deskpro 486/33, programme Axotape, Axon instrument). Le signal EEG digitalisé est calculé selon les paramètres de Hjorth "activité/complexité" par période de 4 secondes sur les 6 heures d'enregistrement.Recording and storage of data
The rats are connected to the recording system (Model Grass 79D) by a flexible cable with a rotating connector (APCL 12-way, air precision). The signal is amplified and filtered (1 to 16 Hz, 48 dB / octave). The set of EEG signals is recorded on a magnetic recorder (Data recorder
RTP-802A, Kyowa). EEG signals are digitized (70 Hz sampling rate) on a computer (PC Compaq Deskpro 486/33, Axotape program, Axon instrument). The digitized EEG signal is calculated according to the Hjorth "activity / complexity" parameters per 4 second period over the 6 hours of recording.
L'analyse du signal EEG des voies sensorimotrices et visuelles par les paramètres de Hjorth permet de caractériser les différents stades du cycle veille-sommeil : éveil, sommeil classique (somnolence + sommeil lent) et le sommeil paradoxal (SP) (Depoortere H. et Granger P., Methods of Sleep
Research, Kubicki St., Hermann W.M. (Eds.), Stuttgart,
Fischer, 37-45, 1985). Un contrôle visuel des tracés est également effectué.The analysis of the EEG signal of the sensorimotor and visual pathways by the Hjorth parameters makes it possible to characterize the different stages of the sleep-wake cycle: wakefulness, classic sleep (somnolence + slow sleep) and paradoxical sleep (SP) (Depoortere H. and Granger P., Methods of Sleep
Research, Kubicki St., Hermann WM (Eds.), Stuttgart,
Fischer, 37-45, 1985). A visual check of the tracks is also done.
Enregistrement
Après 3 semaines de récupération post-opératoire, les rats sont placés dans des cylindres de plexiglas (60 cm de diamètre) avec nourriture et boisson ad libitum. Avant chaque expérience les rats sont habitués à 1' enceinte pendant au minimum 3 jours. Chaque enregistrement dure 6 heures (de 11 h à 17 h) et chaque session expérimentale se compose de 3 jours : 1 jour contrôle (véhicule : sérum physilogique + 1 goutte de Tween 80), 1 jour "produit" et 1 jour contrôle 24 h après l'administration du "produit".Recording
After 3 weeks of postoperative recovery, the rats are placed in plexiglass cylinders (60 cm in diameter) with food and drink ad libitum. Before each experiment the rats are accustomed to the enclosure for at least 3 days. Each recording lasts 6 hours (from 11 am to 5 pm) and each experimental session consists of 3 days: 1 day control (vehicle: physicogical serum + 1 drop of Tween 80), 1 day "product" and 1 day control 24 hours after the administration of the "product".
Les "produits" à étudier ou le véhicule sont administrées par voie intrapéritonéale (i.p.) 15 minutes avant l'enregistrement.The "products" to be studied or the vehicle are administered intraperitoneally (i.p.) 15 minutes prior to registration.
La durée totale et l'analyse horaire de chaque stade sont évaluées ainsi que la latence d'apparition du SP. L'analyse statistique des résultats est réalisée à partir du test "t" de Student pour séries appariées (Depoortere H. et al.,
Neuropsychobiology, 32, 214-221, 1995 ; Depoortere H. et al.,
Pharmacol. Biochem. Behav., 51(4), 571-576, 1995).The total duration and hourly analysis of each stage are evaluated as well as the onset of SP onset. The statistical analysis of the results is carried out from the Student's "t" test for paired series (Depoortere H. et al.
Neuropsychobiology, 32, 214-221, 1995; Depoortere H. et al.,
Pharmacol. Biochem. Behav., 51 (4), 571-576, 1995).
L'expérimentation sur les "produits" a été menée en trois volets
- en monothérapie (comparatif) doses uniques de béfloxatone (3 mg/kg i.p.), de pindolol (1 mg/kg i.p.) ou de buspirone (0,3 mg/kg i.p.),
- en bithérapie (comparatif) : association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone et de 1 mg/kg i.p. de pindolol ou association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone et de 0,3 mg/kg i.p. de buspirone,
- en trithérapie (selon l'invention) association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i.p. de buspirone.Experimentation on "products" was conducted in three parts
- monotherapy (comparative) single doses of befloxatone (3 mg / kg ip), pindolol (1 mg / kg ip) or buspirone (0.3 mg / kg ip),
- in dual therapy (comparative): combination of 3 mg / kg ip of befloxatone and 1 mg / kg ip of pindolol or combination of 3 mg / kg ip of befloxatone and 0.3 mg / kg ip of buspirone,
in triple therapy (according to the invention) combination of 3 mg / kg ip of befloxatone with 1 mg / kg ip of pindolol and 0.3 mg / kg ip of buspirone.
RESULTATS
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau en annexe 1. Ils sont exprimés en variation par rapport aux valeurs contrôles. Pour le calcul de ces variations, chaque rat est son propre témoin.RESULTS
The results obtained are collated in the table in Appendix 1. They are expressed in variation with respect to the control values. For the calculation of these variations, each rat is its own witness.
La figure en annexe 2 présente sous forme d'histogrammes, les résultats relatifs au sommeil paradoxal, moyennés sur l'ensemble des rats étudiés, heure par heure durant les 6 premières heures de la session expérimentale décrite précédemment. Cette représentation permet tout particulièrement de visualiser la durée d'action, définie ciaprès. The figure in Appendix 2 presents, in the form of histograms, the results relative to REM sleep, averaged over all the rats studied, hour by hour during the first 6 hours of the experimental session described above. This representation makes it possible especially to visualize the duration of action, defined below.
On entend ici par "durée d'action" la durée, exprimée en heure, pendant laquelle on observe une diminution statistiquement significative (p 0,05 ou p 0,01, distingués respectivement par * et ** dans les annexes 1 et 2) ou une disparition du sommeil paradoxal comparativement aux enregistrements contrôles (administration du véhicule seul). The term "duration of action" is used herein to mean the duration, expressed in hours, during which a statistically significant decrease is observed (p 0.05 or p 0.01, distinguished respectively by * and ** in appendices 1 and 2). or disappearance of REM sleep compared to control recordings (vehicle only).
Les résultats rassemblés dans les annexes 1 et 2 sont commentés ci-après. The results collected in Appendices 1 and 2 are discussed below.
On observe
- en monothérapie, - pour la béfloxatone, une augmentation de la durée de l'éveil (+24%) aux dépens notamment du SP (-288) dont la latence d'apparition de la première phase est augmentée de 58 minutes. La durée d'action de la béfloxatone s'observe pendant les deux premières heures, - pour le pindolol, une réduction de la durée totale du SP (-20%). La durée d'action se limite à la première heure après l'injection, - pour la buspirone, aucun effet sur la durée totale du SP et une augmentation de la latence d'apparition de la première phase de 28 minutes. Sa durée d'action est limitée à la première heure,
- en bithérapie, - pour l'association béfloxatone + pindolol, une augmentation de la durée totale de l'éveil (+44%), une diminution de la durée totale du SP (-59%) et une durée d'action d'environ deux heures, - pour l'association béfloxatone + buspirone, les effets sont comparables à l'association précédente puisque la diminution de la durée totale du SP est de -56%, et la durée d'action est d'environ deux heures,
- en trithérapie, une potentialisation des effets antidépresseurs qui dépasse de façon très surprenante les valeurs que l'on pouvait attendre au regard des résultats de bithérapie et monothérapie. La durée totale de l'éveil augmente de 72% au dépens notamment du SP. La durée d'action atteint 5 heures.We observe
- as monotherapy, - for befloxatone, an increase in duration of awakening (+ 24%) at the expense of SP (-288) whose latency of appearance of the first phase is increased by 58 minutes. The duration of action of befloxatone is observed during the first two hours, - for pindolol, a reduction in the total duration of SP (-20%). The duration of action is limited to the first hour after injection, - for buspirone, no effect on the total duration of SP and an increase in the latency of appearance of the first phase of 28 minutes. Its duration of action is limited to the first hour,
- in dual therapy, - for the combination of befloxatone + pindolol, an increase in the total duration of awakening (+ 44%), a decrease in the total duration of the SP (-59%) and a duration of action of approximately two hours, - for the combination of befloxatone + buspirone, the effects are comparable to the previous association since the decrease in the total duration of SP is -56%, and the duration of action is about two hours,
- in triple therapy, a potentiation of antidepressant effects that surpasses in a very surprising way the values that could be expected with regard to the results of dual therapy and monotherapy. The total duration of awakening increases by 72% at the expense of PS. The duration of action reaches 5 hours.
La durée totale du SP diminue significativement de plus de 80% et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 245 minutes.The total duration of the SP decreases significantly by more than 80% and the onset latency of the first phase of SP is delayed by 245 minutes.
Les effets de la béfloxatone sont donc à la fois potentialisés en intensité et en durée (augmentation de la durée d'action : 5 heures au lieu de 2 heures en monothérapie) . De plus, aucun phénomène de rebond, c'est à dire de récupération ou de compensation de la dette en SP, provoquée par l'administration de la composition, n'apparaît 24 heures après l'injection des produits. Ceci est caractéristique d'une bonne tolérance de l'association.The effects of befloxatone are therefore both potentiated in intensity and duration (increase in duration of action: 5 hours instead of 2 hours in monotherapy). In addition, no rebound phenomenon, ie recovery or compensation of the MS debt, caused by the administration of the composition, does not appear 24 hours after the injection of the products. This is characteristic of a good tolerance of the association.
Ces résultats montrent la puissance d'une composition selon l'invention en tant que nouveau traitement des différentes formes de dépression, par exemple la dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc. On obtient une composition très efficace sur les états de veille-sommeil, et notamment au niveau du SP, une augmentation du délai d'apparition et une réduction de la durée totale de SP. Ces effets vont dans le sens d'un réajustement du sommeil chez les déprimés. These results show the potency of a composition according to the invention as a new treatment of different forms of depression, for example major depression, dystays, manic-depressive psychoses, etc. A highly effective composition is obtained on the sleep-wake states, and in particular at the level of the SP, an increase in the onset time and a reduction in the total duration of SP. These effects are in the direction of a readjustment of sleep in the depressed.
Le phénomène de synergie permet d'administrer des doses plus faibles d'IMAO et évite ainsi les effets secondaires, notamment l'effet tyramine, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. The synergistic phenomenon makes it possible to administer lower doses of MAOIs and thus avoids side effects, especially the tyramine effect, while maintaining a therapeutic efficacy.
Ce traitement permet, de plus, une amélioration globale de la qualité du sommeil. En effet, l'augmentation de la durée totale de l'éveil, provoquée par l'administration de la composition selon l'invention peut également accentuer le "processus S", (Borbély A.A., Experimental Brain Research,
Suppl. 8, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) réduit chez les dépressifs. De fait, les rythmes lents et la durée du sommeil profond ne sont pas altérés après la phase initiale d'éveil, tandis que le SP continue d'être réduit.This treatment also allows an overall improvement in the quality of sleep. Indeed, the increase in the total duration of awakening, caused by the administration of the composition according to the invention can also accentuate the "process S", (Borbély AA, Experimental Brain Research,
Suppl. 8, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) reduces in depressive patients. In fact, slow rhythms and deep sleep duration are not altered after the initial awakening phase, while the SP continues to be reduced.
En outre, le renforcement de la transmission sérotoninergique postsynaptique, responsable notamment de la réduction du sommeil paradoxal, et le blocage des autorécepteurs sérotoninergiques devraient permettre de réduire le délai d'apparition de l'effet thérapeutique. In addition, the enhancement of postsynaptic serotoninergic transmission, responsible in particular for the reduction of paradoxical sleep, and the blocking of serotonergic autoreceptors should make it possible to reduce the delay in the appearance of the therapeutic effect.
L'absence de phénomène de rebond 24 heures après le traitement, laisse entrevoir une bonne tolérance et l'absence de tachyphylaxie lors d'un traitement prolongé.The absence of rebound phenomenon 24 hours after treatment, suggests a good tolerance and the absence of tachyphylaxis during prolonged treatment.
D'autres avantages de la composition selon l'invnetion peuvent être notés - la composition confère une activité anxiolytique notamment dûe à la présence d'un agoniste 5-HT1A de type buspirone, - la composition permet d'influencer la chronobiologie notamment par le biais des propriétés antagonistes ss-bloquant de type pindolol. Other advantages of the composition according to the invnetion can be noted - the composition confers an anxiolytic activity in particular due to the presence of a 5-HT1A agonist buspirone type - the composition can influence chronobiology including through ss-blocking antagonist properties of pindolol type.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut également être mise en oeuvre en vue du traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs. annexe 1 INFLUENCE SUR LES ETATS DE VEILLE-SOMMEIL CHEZ LE RAT IMPLANTE LIBRE EN PERIODE D'ECLAIREMENT
15 <SEP> minutes <SEP> après <SEP> l'injection <SEP> 24 <SEP> heures <SEP> après <SEP> l'injection
<tb> Dose
<tb> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev. <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev.
<tb><SEP> minutes <SEP> after <SEP> injection <SEP> 24 <SEP> hours <SEP> after <SEP> injection
<tb> Dose
<tb> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev. <SEP> SP <SEP> Lat <SEP> SP <SEP> Ev.
<Tb>
Composé <SEP> (s) <SEP> N <SEP> mg/kg
<tb> <SEP> % <SEP> min <SEP> % <SEP> % <SEP> min <SEP> %
<tb> i.p.
<tb> béfloxatone <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> -28* <SEP> +58* <SEP> +24* <SEP> +1 <SEP> 0 <SEP> -1
<tb> pindolol <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> -20** <SEP> +34* <SEP> +1 <SEP> - <SEP> - <SEP> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0,3 <SEP> +3 <SEP> +28* <SEP> -2 <SEP> -9 <SEP> +5 <SEP> +13
<tb> béfloxatone <SEP> 3
<tb> + <SEP> 6 <SEP> -59** <SEP> +123* <SEP> +44** <SEP> +6 <SEP> -16 <SEP> +2
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> béfloxatone <SEP> 3
<tb> + <SEP> 4 <SEP> -56* <SEP> +123* <SEP> +29* <SEP> +8 <SEP> -14 <SEP> -9
<tb> buspirone <SEP> 0,3
<tb> béfloxatone <SEP> 3
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0,3 <SEP> -82** <SEP> +245** <SEP> +72** <SEP> +5 <SEP> -20* <SEP> -9
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> * p 0,005, ** p 0,01 : signification par rapport au contrôle
N : nombre de rats testés,
SP % : variation de la durée totale du SP en % par rapport au contrôle
Lat SP min : variation du temps de latence en min par rapport au contrôle
Ev. % : variation de la durée de l'éveil en % par rapport au contrôle annexe 2 Effet de la befloxatone, de la buspirone du
Befloxatone 3 mg/kg, ip pindolol sur la durée du sommeil paradoxal
Buspirone 0.3 mg/kg, ip
<tb><SEP>%<SEP> min <SEP>% <SEP>% <SEP> min <SEP>%
<tb> ip
<tb> befloxatone <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> -28 * <SEP> + 58 * <SEP> + 24 * <SEP> +1 <SEP> 0 <SEP> -1
<tb> pindolol <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> -20 ** <SEP> + 34 * <SEP> +1 <SEP> - <SEP> - <SEP> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0 , 3 <SEP> +3 <SEP> + 28 * <SEP> -2 <SEP> -9 <SEP> +5 <SEP> +13
<tb> befloxatone <SEP> 3
<tb> + <SEP> 6 <SEP> -59 ** <SEP> + 123 * <SEP> + 44 ** <SEP> +6 <SEP> -16 <SEP> +2
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> befloxatone <SEP> 3
<tb> + <SEP> 4 <SEP> -56 * <SEP> + 123 * <SEP> + 29 * <SEP> +8 <SEP> -14 <SEP> -9
<tb> buspirone <SEP> 0.3
<tb> befloxatone <SEP> 3
<tb> +
<tb> buspirone <SEP> 6 <SEP> 0.3 <SEP> -82 ** <SEP> + 245 ** <SEP> + 72 ** <SEP> +5 <SEP> -20 * <SEP> - 9
<tb> +
<tb> pindolol <SEP> 1
<tb> * p 0.005, ** p 0.01: meaning versus control
N: number of rats tested,
SP%: change in total SP duration in% compared to control
Lat SP min: variation of the latency time in min compared to the control
Ev. %: change in waking duration in% compared with control 2 Appendix Effect of befloxatone, buspirone of
Befloxatone 3 mg / kg, ip pindolol on the duration of paradoxical sleep
Buspirone 0.3 mg / kg, ip
15 <SEP> cnez <SEP> ïe <SEP> rn <SEP> Pindolol <SEP> I <SEP> mgl
<tb> 10
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> Befloxetono
<tb> <SEP> 6h <SEP> ED <SEP> 24h
<tb> 10
<tb> <SEP> Vehicule
<tb> <SEP> eefloxaton.+
<tb> <SEP> buepirone
<tb> <SEP> 24h
<tb> <SEP> 6h
<tb> 10
<tb> <SEP> r
<tb> 5 <SEP> 6efloxatone+
<tb> <SEP> Pindolol
<tb> <SEP> 24h
<tb> o
<tb> <SEP> 5h <SEP> 6h
<tb> 10
<tb> <SEP> Vehiculo
<tb> <SEP> 5 <SEP> Befloxatone+
<tb> <SEP> PIndoIoI+
<tb> <SEP> 1h <SEP> 5h <SEP> 6h <SEP> 2bpIrone
<tb> <SEP> n <SEP> m
<tb> Durée SP (min) Durée SP (min) Durée SP (min) Durée SP (min) <SEP> cnez <SEP><SEP> rn <SEP> Pindolol <SEP> I <SEP> mgl
<tb> 10
<tb><SEP> F
<tb><SEP> Befloxetono
<tb><SEP> 6h <SE> ED <SEP> 24h
<tb> 10
<tb><SEP> Vehicle
<tb><SEP> eefloxaton. +
<tb><SEP> buepirone
<tb><SEP> 24h
<tb><SEP> 6h
<tb> 10
<tb><SEP> r
<tb> 5 <SEP> 6efloxatone +
<tb><SEP> Pindolol
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