FR2766186A1 - Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation - Google Patents
Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2766186A1 FR2766186A1 FR9709206A FR9709206A FR2766186A1 FR 2766186 A1 FR2766186 A1 FR 2766186A1 FR 9709206 A FR9709206 A FR 9709206A FR 9709206 A FR9709206 A FR 9709206A FR 2766186 A1 FR2766186 A1 FR 2766186A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- pyrazin
- butane
- butyl
- tetrahydroxy
- tetraol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 13
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 title 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KLPUWCDJMHOUEB-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2,3,4,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)C(O)CO)=N1 KLPUWCDJMHOUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEVMWNNWWNGCMY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)CO)=N1 AEVMWNNWWNGCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHWTYSPFBJHHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)C1=CN=CC(C(O)C(O)CO)=N1 BHWTYSPFBJHHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHBKWWIFYARGMR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2-dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1=CN=CC(C(O)CO)=N1 XHBKWWIFYARGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 206010058842 Cerebrovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 et R2 représentent une chaîne - (CHOH)n-CH2 OH dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels, les nouveaux composés de formule (I), leurs stéréoisomères, leurs sels et leur préparation.
Description
MEDICAMENTS CONTENANT DES DERIVES DE
POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE, LES NOUVEAUX DERIVES DE
POLYHYDROXYALKYLPYRAZINE ET LEUR PREPARATION
La présente invention concerne les médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule:
R2 N R
(I) ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique, les nouveaux composés de formule (I), leurs stéréoisomères,
leurs sels avec un acide minéral ou organique et leur préparation.
Dans la formule (I) R1 et R2 représentent une chaîne -(CHOH)n-CH2OH dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4, Les composés de formule (I) comportant plusieurs carbones asymétriques, présentent des formes stéréoisomères. Ces différents stéréoisomères font
partie de l'invention.
Autrement dit, les médicaments selon l'invention contiennent au moins un des composés suivants: 1-[6-(1,2-dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1, 2-diol, 1-[6-(1,2,3-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1,2,3-triol, 1-[6-(1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1,2,3,4- tétraol, 1-[6-(1,2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane- 1,2, 3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisoméres ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique. Les médicaments selon l'invention préférés sont ceux qui contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) choisi parmi: 1 -[6-(1 R,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]éthane-1 R,2-diol, 1 -[6-(1 S,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 S,2-diol, 1-[6-(1 R,2R,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2R, 3-triol, 1 -[6-(1 R,2S,3- Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R, 2S,3-triol, 1-[6-(1 S,2R,3- Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- 1S, 2R,3-triol, 1-[6-(1 S,2S,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol,
1-[6-(1 R,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3R,4-
tétraol,
i1-[6-(1 R,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3S,4-
tétraol,
1 -[6-(1 R,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-
tétraol,
1 -[6-(1 S,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3S,4-
tôtral
1 -[6-(1 S,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3S,4-
tétraol, 1-[6-(1 R,2R,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]- pentane1 R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3S,4R,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4S,5-pentaol,
1 -[6-(1 R,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
i R,2R,3R,4R,5-pentaol,
i1-[6-(1 R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(1 S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(1 S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3S,4R,5-pentaol,
ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique.
Le composé de formule:
QH OH
O N
HO OH
OH N OH
est décrit dans Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi 37(2), 154 (1990), Agric.
Biol. Chem. 44(5), 1189 (1980), Carbohydr. Res. 67(2), 549 (1978).
Le composé de formule:
OHOH OH OH OH
HO,,, Nz - OH àH N
OH -'^ OH
est décrit dans Dev. Food Sci. 13, 85 (1986).
Aucune activité pharmacologique n'est décrite pour ces dérivés.
Les composés de formule (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique à l'exception de ceux mentionnés ci-dessus sont
nouveaux et font également partie de l'invention.
0 Les composés de formule (I) préférés sont les composés suivants: 1-[6(1 R,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 R,2-diol, 1 -[6-(1 S,2Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 S,2-diol, 1-[6-(1 R,2S,3Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1 -[6-(1 S,2R,3Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- 1 S,2R,3-triol, 1 -[6-(1 S,2S, 3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol,
1 -[6-(1 R,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3S,4-
tétraol,
1 -[6-(1 S,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-
tétraol, 1 -[6-(1 S,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane- 1 S,2R,3S,4- tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2R,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4R,5- Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
i R,2S,3S,4R,5-pentaol,
1 -[6-(1 R,2S,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
i R,2S,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2R,3R,4R,5-pentaol,
1 -[6-(1 R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4R,5-pentaol,
1 -[6-( S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3R,4R,5-pentaol,
1 -[6-(1 S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3S,4R,5-pentaol,
et leurs sels avec un acide minéral ou organique.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action de formiate d'ammonium sur un aldose de formule: R1-CHOH-CHO (Il) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un de
ses stéréoisomères.
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, aà une température
comprise entre 20 C et 100 C.
Les aldoses R1-CHOH-CHO et leurs stéréoisomères sont commercialisés ou peuvent être préparés à partir: a) d'aldoses commercialement disponibles: -par des réactions d'épimérisation par application ou adaptation des méthodes décrites dans Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) notamment en milieu basique au moyen d'une solution aqueuse diluée de soude (0,03 à 0.05%), à une température comprise entre 20 et 40 C, -par des réactions d'allongement de chaîne par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) et notamment en formant la cyanhydrine de l'aldose de départ (par exemple par action du cyanure de sodium en solution aqueuse, à une température comprise entre et 30 C et en présence de soude, à un pH voisin de 9) puis hydrolyse de la fonction nitrile ainsi formée en acide correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume I page 436 et volume III page 85 (par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique concentré, en solution aqueuse, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel), puis réduction de la fonction acide carboxylique en aldéhyde correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) notamment à l'aide d'un borohydrure d'un métal alcalin (le borohydrure de sodium par exemple), en solution aqueuse à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - par des réactions de racourcissement de chaînes par application ou adaptation des méthodes décrites dans "The Carbohydrates", éditeurs: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume lB, 1980, page 929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) et notamment en transformant la fonction aldéhyde de l'aldose en hydroxylamine correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis volume Il page 314 (par exemple à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine, en solution aqueuse et en présence d'une base telle que le carbonate de sodium à une
température comprise entre 20 et 50 C), puis action du 3,4-dinitro-
fluorobenzène en présence de dioxyde de carbone et d'une base telle le d'hydrogénocarbonate de sodium en solution aqueuse et d'un alcool aliphatique (alcool isopropylique par exemple), à une température comprise entre 50 et 80 C, b) d'alcools allyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites dans Science, 220, 949 (1983) et notamment à l'aide d'hydroperoxyde de terbutyle en présence d'un complexe de titane (IV) tel que le complexe isopropylate de titane (IV) et tartrate de dialkyle optiquement pur (le tartrate de diéthyle par exemple), suivi de l'action successive de thiophénolate de sodium, d'acide para-chloroperbenzoïque
dans l'anhydride acétique et d'hydrure de diisopropylaluminium.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précé-
demment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, chromatographie, cristallisation par
exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un
solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que
acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé-
thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylènebis-3-
oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
Les exemples suivants illustrent l'invention:
EXEMPLE 1
A une solution de 10 g de L-gulose dans 28 cm3 d'eau distillée on ajoute 21 g de formiate d'ammonium. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation à une température d'environ 100 C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température d'environ 25 C, le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. Le résidu est repris 5 fois dans l'éthanol puis reconcentré dans les mêmes conditions et enfin repris dans l'éthanol et agité pendant 3h. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, lavé avec de l'éther diéthylique et essoré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 800 g de silice (0,02-0,05 mm) éluée avec un mélange eau/éthanol 1:19 en volumes à pression atmosphérique et en recueillant des fractions de cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de C. Le produit obtenu est recristallisé dans un mélange eau/ éthanol, puis
séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 25 C.
On isole ainsi le 1-[6-(1R,2S,3S,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]butane-
1 R,2S,3S,4-tétraol. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques
intéressantes. Ce sont des hypoglycémiants.
L'activité hypoglycémiante des composés de formule (I) a été déterminée sur la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose par la voie orale chez la souris normoglycémique, selon le protocole suivant: Des souris Swiss albinos pesant entre 22 et 26 g sont laissées à jeun pendant 2 heures. A la fin de cette période, la glycémie est mesurée et, immédiatement après, une dose de glucose (2 g/kg) est administrée par voie orale. Trente minutes plus tard, la glycémie est mesurée encore une fois. Les souris qui répondent par une hyperglycémie supérieure à 170 mg/dl sont sélectionnées et utilisées pour détecter l'activité hypoglycémiante des
composés selon l'invention.
Les souris ainsi choisies sont réparties en groupes d'au moins 10 animaux.
Des groupes distincts reçoivent un volume de 0,4 ml de produit ou de son
véhicule une fois par jour par tubage gastrique. Le traitement dure 4 jours.
Au 4 è"' jour, après le dernier traitement, les animaux reçoivent une dose de glucose (2 g/kg) et la glycémie est mesurée 20 à 40 minutes plus tard. Le pourcentage d'inhibition de la réponse hyperglycémique à l'administration de glucose est calculée par rapport à la réponse mesurée dans le groupe traité
par le véhicule.
Dans ce test, les composés selon l'invention présentent un pourcentage
d'inhibition de la glycémie égal ou supérieur à 10%.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent une faible toxicité. Leur DL50 est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale chez la souris. En thérapeutique humaine, ces produits sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète et notamment du diabète de type Il (NID diabète), du diabète de l'obèse, du diabète de la cinquantaine, du diabète métapléthorique, du diabète du sujet âgé et du diabète léger. Ils peuvent être
utilisés en complément de I'insulinothérapie dans le diabète insulino dépen-
dant o ils permettent de diminuer progressivement la dose d'insuline, le dia-
bête instable, le diabète insulinorésistant, en complément des sulfamides hypoglycémiants quand ceux-ci ne déterminent pas de baisse suffisante de la glycémie. Ces produits peuvent être utilisés également dans les complications du diabète telles que les hyperlipémies, les troubles du métabolisme lipidique, les dyslipémies, I'obésité. Ils sont aussi utiles dans la prévention et le traitement des lésions d'athérosclérose et leurs complications (coronopathies, infarctus du myocarde, cardiomyopathies, évolution de ces trois complications vers l'insuffisance ventriculaire gauche, artériopathies diverses, artérites des membres inférieurs avec claudication et évolution vers les ulcères et la gangrène, insuffisance vasculaire cérébrale et ses complications, impuissance sexuelle d'origine vasculaire), la rétinopathie diabétique et de toutes ses manifestations (augmentation de la perméabilité capillaire, dilatation et thrombose capillaire, microanévrismes, shunt artérioveineux, dilatation veineuse, hémorragies ponctiformes et maculaires, exudats, oedèmes maculaires, manifestations de la rétinopathie proliférante: néovaisseaux, cicatrices de rétinite proliférante, hémorragies du vitrée, décollement de la rétine), la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique dans ses diverses formes (polyneuropathies périphériques et ses manifestations telles que paresthésies, hyperesthésies et douleurs, mononeuropathies, radiculopathies, neuropathies autonomes, amyotrophies diabétiques), les manifestations du pied diabétique (ulcères des extrémités inférieures et du pied), la néphropathie diabétique dans ses deux formes diffuse et nodulaire, I'athéromatose (élévation des HDL lipoproteines favorisant l'élimination du cholestérol à partir des plaques d'athérome, baisse des LDL lipoproteines, baisse du rapport LDL/HDL, inhibition de l'oxydation des LDL, diminution de l'adhésivité plaquettaire), des hyperlipémies et des dyslipémies (hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies, normalisation du taux des acides gras, normalisation de l'uricbmie, normalisation des apoprotéïnes A et B), de la cataracte, de l'hypertension artérielle et ses conséquences. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé selon l'invention ou une combinaison de ces produits, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie
orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est
mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac-
charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stbarate de magnésium ou le talc, un
colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des
solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma-
ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com-
positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par
chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi-
tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans
de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels
que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy-
lèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des
crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre mg et 600 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses
unitaires allant de 50 mg à 200 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif.............
......................................................... 50 mg Cellulose................................................................. .DTD: ............. 18 mg - Lactose..............................DTD: .................................................... 55 mg - Silice colloïdale................................................................ .DTD: ..... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique................................ DTD: ............. 10 mg Talc.....................................DTD: .................................................. 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 1 mg..DTD: EXEMPLEB
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif.............
........................................................ 50 mg Lactose................................................................... .DTD: ..............104 mg - Cellulose............................DTD: ................................................... 40 mg Polyvidone................................................................ .DTD: ............ 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique........................ DTD: ..................... 22 mg Talc....................................... DTD: ............................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................................ 2 mg Silice colloïdale......................................................... DTD: ............. 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Produit actif...........................
........................................... 50 mg - Acide benzoïque.... DTD: ................................................................ 80 mg - Alcool benzylique................................................DTD: .................. 0,06 ml - Benzoate de sodium.......................... DTD: ................................... 80 mg - Ethanol à 95 %............... DTD: ....................................................... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium....................................................... .DTD: .... 24 mg - Propylène glycol............................................ DTD: ........................ 1,6 ml - Eau............................DTD: ..............................................q.s.p. 4 ml L'invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I), leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour..DTD: le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.
Claims (27)
1 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule: (I)
R2"- N
N dans laquelle R1 et R2 représentent une chaîne -(CHOH)n-CH2OH et n est égal à 1, 2, 3 ou 4, ou un de ses stéréoisomères ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. 2 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants: 1-[6-(1,2-dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2- yl]-éthane- 1,2-diol, 1-[6-(1,2,3-trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]- propane-1,2,3-triol, 1-[6-(1,2,3,4-tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butane- 1,2,3,4-tétraol, 1-[6-(1,2,3,4,5-pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2yl]-pentane-1,2,3,4,5-pentaol, ou un de leurs stéréoisomères ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique. 3 - Médicaments selon la revendication 1 contenant en tant que principe actif au moins un composé choisi parmi les suivants:
1-[6-(1 R,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]éthane-1 R,2-diol, 1-[6-(1 S,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane- 1 S,2-diol, 1-[6-(1 R,2R,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R, 2R,3-triol, 1-[6-(1 R,2S,3- Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R, 2S,3-triol, 1-[6-(1 S,2R,3- Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane- iS, 2R,3-triol, 1-[6-(1 S,2S,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S, 2S,3-triol, 1 -[6-(1 R,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- butane-1 R,2R,3R,4- tétraol,
1-[6-(1 R,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3S,4-
tétraol,
1 -[6-(1 S,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3R,4-
tétraol,
1 -[6-(1 S,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3S,4-
tétraol,
1 -[6-(1 R,2R,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1 -[6-(1 R,2S,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3S,4R,5-pentaol,
1 -[6-(1 R,2S,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4S,5-pentaol, 1-[6-(1 R,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4R,5-pentaol,
i -[6-(1 S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3R,4R,5-pentaol,
1 -[6-(1 S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3S,4R,5-pentaol,
ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique.
4 - Composés de formule:
R2 N R1
dans laquelle R1 et R2 représentent une chaîne -(CHOH)n-CH20H et n est égal à 1, 2, 3 ou 4, leurs stéréoisomères et leurs sels avec un acide minéral ou organique à l'exception des composés de formules:
OH OH
HO N OH
OH N OH
OH OH OH OH
HO. ILN OH
- Composés de formule (I) selon la revendication 4 choisis parmi: 1 -[6(1 R,2-Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 R,2-diol, 1 -[6-(1 S,2Dihydroxy-éthyl)-pyrazin-2-yl]-éthane-1 S,2-diol, 1 -[6-(1 R,2S,3Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 R,2S,3-triol, 1-[6-(1 S,2R,3Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2R,3-triol, i -[6-(1 S,2S,3Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propane-1 S,2S,3-triol,
i -[6-(1 R,2R,3R,4-T6trahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2R,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 R,2S,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2R,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2R,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2R,3S,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3R,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3R,4-
tétraol,
1-[6-(1 S,2S,3S,4-Tétrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butane-1 S,2S,3S,4-
tftraoll
1-[6-(1 R,2R,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3S,4R,5-pentaol, 1-[6-(1 R,2S,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)pyrazin-2-yl]-pentane- 1 R,2S,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(1 R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 R,2S,3R,4R,5-pentaol,
i -[6-(1 S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3R,4R,5-pentaol,
i -[6-(1 S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentane-
1 S,2R,3S,4R,5-pentaol,
et leurs sels avec un acide minéral ou organique.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 céractérisé en ce que l'on fait réagir du formiate d'ammonium sur un aldose de formule: R1-CHOH-CHO (Il) dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la revendication 1 ou un de ses stéréoisomères, isole le produit et le transforme éventuellement en
sel avec un acide minéral ou organique.
7 - Utilisation des composés de formule: (I) R2' N -- l dans laquelle R1 et R2 représentent une chaîne -(CHOH)n-CH20H et n est égal à 1, 2, 3 ou 4 ou un de leurs stéréoisomères ou un de leurs sels avec un acide minéral ou organique pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement ou la prévention du diabète et les complications du diabète.
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709206A FR2766186B1 (fr) | 1997-07-21 | 1997-07-21 | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
| KR1020007000379A KR20010021815A (ko) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | 폴리하이드록시알킬피라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를함유하는 약제 |
| DK98939674T DK0998464T3 (da) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazinderivater, deres fremstilling samt medikamenter indeholdende disse forbindelser |
| AT98939674T ATE252089T1 (de) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivate,deren herstellung und diese enthaltende arzneimitteln |
| IL13403698A IL134036A0 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| MXPA00000443A MXPA00000443A (es) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derivados de polihidroxialquilpirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. |
| PCT/FR1998/001540 WO1999003839A1 (fr) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant |
| CA002296732A CA2296732C (fr) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant |
| RU2000103582/04A RU2193032C2 (ru) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Производные полигидроксиалкилпиразинов, их получение и содержащие их лекарственные средства |
| BR9810893-0A BR9810893A (pt) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Medicamentos, composto derivado de poli-hidroxialquilpirazina, processo para preparação dos compostos, e, uso de um composto. |
| SK45-2000A SK452000A3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| NZ502055A NZ502055A (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| EP98939674A EP0998464B1 (fr) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant |
| CN98807201A CN1264369A (zh) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | 多羟基烷基吡嗪衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物 |
| DE69819002T DE69819002T2 (de) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivate,deren herstellung und diese enthaltende arzneimitteln |
| HU0002403A HUP0002403A3 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| ES98939674T ES2205535T3 (es) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derivados de plihidroxialquilpirazinas, su preparacion y medicamento que los contienen. |
| PL98338132A PL338132A1 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Derivatives of polyhydroxylbutylpyrazine, method of obtaining and drugs containing them |
| JP2000503064A JP4443032B2 (ja) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬 |
| AU88100/98A AU751588B2 (en) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them |
| NO20000054A NO20000054L (no) | 1997-07-17 | 2000-01-06 | Polyhydroksyalkylpyrazinderivater, deres fremstilling og medisiner inneholdende forbindelsene |
| US09/483,939 US6362185B1 (en) | 1997-07-17 | 2000-01-14 | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and the medicaments comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709206A FR2766186B1 (fr) | 1997-07-21 | 1997-07-21 | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2766186A1 true FR2766186A1 (fr) | 1999-01-22 |
| FR2766186B1 FR2766186B1 (fr) | 2001-02-09 |
Family
ID=9509410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9709206A Expired - Fee Related FR2766186B1 (fr) | 1997-07-17 | 1997-07-21 | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2766186B1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0729990A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-01-31 | Fujitsu Ltd | 半導体装置 |
-
1997
- 1997-07-21 FR FR9709206A patent/FR2766186B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0729990A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-01-31 | Fujitsu Ltd | 半導体装置 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 105, no. 17, 1986, Columbus, Ohio, US; abstract no. 170812v, H.TSUCHIDA: "IDENTIFICATION OF NOVELPYRAZINES" page 607; XP002060325 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 109, no. 22, 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 169743z, R.HARDT: "CURIE-POINT PYROLYSYS" page 655; XP002060298 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 74, no. 25, 1971, Columbus, Ohio, US; abstract no. 142298e, page 636; XP002060324 * |
| DEV.FOOD SCI., vol. 13, 1986, JP, pages 85 - 94 * |
| J.ANAL.APPL.PYROLYSIS, vol. 13, no. 3, 1988, ENG, pages 191 - 198 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2766186B1 (fr) | 2001-02-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1001942B1 (fr) | Polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et medicaments les contenant | |
| CA2296732C (fr) | Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0998465B1 (fr) | Derives de polyhydroxylalkylpyrazine, leur preparation, medicaments les contenant | |
| FR2766186A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation | |
| CA2337350C (fr) | Derives de polyhydroxyalkylpyrazine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP1140861B1 (fr) | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2766181A1 (fr) | Derives de polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| WO1999003838A1 (fr) | Derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine, leur preparation et medicaments les contenant | |
| WO1999003840A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation | |
| CZ2000119A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| CZ2001143A3 (cs) | Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy | |
| FR2532847A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CD | Change of name or company name | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20140331 |