FR2765223A1

FR2765223A1 - Nouveaux derives tricycliques du benzimidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2765223A1
Application number: FR9707898A
Authority: FR
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1997-06-25
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 1998-12-31
Anticipated expiration: 2017-06-25
Also published as: ZA985551B; FR2765223B1; WO1999000390A1; AU8342298A

Abstract

Dérivés de formule générale (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) où R1 , R2 , R3 , R4 , X, et n sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés tricycliques du benzimidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Des dérivés du benzimidazole ont été décrits dans l'art antérieur, pour leur activité au niveau du système cardiovasculaire (J. Med. Chem., 1992, 35, 705-716), pour leur utilité dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'hypertension, ainsi que pour leur activité antidiabétique (demande de brevet EP-573253).

Le but de cette demande est de présenter de nouveaux composés tricycliques benzimidazoliques, originaux quant à leur structure, possédant des propriétés antidiabétiques, et ne présentant pas la toxicité hépatique de certains dérivés de l'art antérieur précédemment cité.

Plus particulièrement la présente invention concerne les dérivés de formule générale (I):

dans laquelle: * n est égal à 0, 1 ou 2 * R1 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, avec m nombre entier compris inclusivement entre O
et 6, et As représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle
(C3-C8), bicycloalkyle (Cs-C1o), tricycloalkyle (C7-C12), hydroxyle, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R2 forment ensemble une liaison, ou bien,
R2 représente
- un groupement -(CH2)m-CO-Rs, m et R5 conservant la même définition que
précédemment,
- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle
éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R1 forment ensemble une liaison, * R3, R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque X et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 représentent simultanément un hydrogène, et n est égal à 0, alors R1 est différent de NH2, et lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, R3 représente un hydrogène, R4 un groupement méthoxy, et n est égal à 1, alors m est différent de 2, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique, trifluoroacétique, lactique, malonique, succinique, glutamique, fumarique, maléïque, citrique, oxalique, méthane sulfonique, benzène sulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquements acceptables, on peut citer à titre limitatif l'hydroxyde de sodium, I'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Par groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué, on entend substitué par un ou plusieurs, identiques ou différents, atomes d'halogène, ou groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Cl- Cg) linéaire ou ramifié).

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé: : lorsque X et R2 forment une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un
dérivé de formule (Il):

où R6 représente un hydrogène ou un groupement NH2, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I), que l'on traite
b lorsque ne représente un hydrogène,
- soit par un dérivé de formule (III):

dans laquelle R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV):

où R3, R4, R5, m et n ont la même signification que précédemment, qui par traitement par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage conduit à un dérivé de formule (I/a):

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement

R3, R4, R5, m et n ayant la même définition que précédemment, composé (I/a) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/b):

où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement
hydroxyle, et m et n ont la même signification que dans la formule (I), - soit par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé
de formule (I/c):

où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),
qui par traitement par un dérivé de formule (III), conduit à un composé de formule
(I/a), ces deux formules étant telles que définies précédemment, 8 lorsque R6 représente un groupement NH2, par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé de formule (I/d):

où R31 R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (l/d) qui, par une réaction de substitution de la fonction amine primaire
conduit au dérivé de formule (I/e):

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents choisi parmi
alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyle
éventuellement substitué, R31 R4 et n ayant la même signification que dans la formule (1), lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière
première un dérivé de formule (V)

où R3, R4, R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé de formule (Vl):
Hal-(CH2)n-CH2-cH2-P (Vl)
où n a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupe partant
choisi parmi halogène ou hydroxyle,
pour conduire à un composé de formule (Vll):

où R3, R4, Rs, P, m et n ont la même signification que précédemment, qui par chauffage, précédé lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/f):

cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement

R3, R4, Rs, m et n ayant la même signification que précédemment, composé (I/f) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/g):

où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement hydroxyle et m et n ont la même signification que dans la formule (I).

composés de formule (I) et (I/a) à (I/g) qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères.

Dans le but de réaliser une synthèse plus adaptée à certains produits de formule (I) que l'on souhaite obtenir, en fonction de la nature des substituants R31 R41 R5, et de la valeur des entiers m et n, certaines variantes du procédé indiqué ci-dessus pourront être utilisées.

L'une d'entre elles consiste à utiliser le dérivé de formule (I/c) telle que définie précédemment comme matière première, lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2 représente un groupement CO-RS, R5 ayant la même signification que dans la formule (I), pour une réaction d'acylation, en utilisant comme réactif l'un des deux composés de formule (voie) ou (IX),

pour conduire à un dérivé de formule (I/h):

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
CO-Rs, R3, R4, Rs ayant la même signification que dans la formule (I), ou bien lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, pour une réaction d'amination utilisant comme réactif l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, pour conduire à un dérivé de formule (I/i)

où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (I/i) qui par une réaction de substitution de la fonction amine primaire, conduit au dérivé de formule (I/j):

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi
alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle
éventuellement substitué, composés de formule (I/h), (I/i), (I/j), qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères.

Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes.

Ils possèdent une activité hypoglycémiante et sont dépourvus de toxicité hépatique.

Ces propriétés les rendent donc utiles dans le traitement du diabète.

La présente invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (1) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, rectale, ophtalmique, respiratoire, perlinguale, les comprimés simples ou dragéifiés, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration, ainsi que selon l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie entre 1 et 500 mg par prise et d'une à quatre prises par 24 heures.

Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, microanalyse élémentaire,...).

EXEMPLE 1: 9-(2-Oxopropyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
A 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, décrit dans J. Med. Chem.

1982, 25 (11), 1342-6, en solution dans 5 ml de diméthylformamide, sont ajoutées 7,5 mmol (0,6 ml) de chloroacétone. Le mélange est porté à reflux pendant une heure, puis refroidit et dilué avec 20 ml d'acétone. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone, et recristallisé dans l'acétonitrile pour conduire au composé attendu.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 57,3 5,6 14,1 16,7
%Trouvé 57,4 5,6 14,1 16,7
EXEMPLE 2: 9-(2-Oxopropyl 6,7-dimethyl-2,3-dihydroimidazor1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit pour l'Exemple 1, à partir du 1H-6,7- diméthyl-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole (décrit dans Khim. Geterstskill. Soedin, 1986, 7, 918-25).

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 60,1 6,5 12,7 15,0
% Trouvé 60,0 6,7 12,5 15,0
EXEMPLE 3 : 9-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3ai hydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Méthode A
A une solution de 5 mmol (0,8 g) de 1H-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole dans 7 ml d'acétonitrile, sont ajoutées 7 mmol (0,9 ml) de chloropinacolone. Le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,1 7,0 12,0 14,4
Méthode B
Stade a : a: 2-(2-Hydroxyéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazo/e, chlor hydra te
Une solution de 30 mmol (5,3 g) de 2-(2-hydroxyéthylamino)benzimidazole (décrit dans le brevet EP 573253) et de 30 mmol (3,9 ml) de chloropinacolone dans 50 ml de propanol est portée à reflux pendant quatre heures. Après refroidissement, le pécipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone pour conduire au composé attendu.

Point de fusion : 212"C (recristallisé dans 'méthanol)
Stade b : 2-(2-Chloroéthylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
L'alcool obtenu au stade précédent, en solution dans du chloroforme est traité par un excès de chlorure de thionyle à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, la solution est évaporée pour conduire au composé attendu, qui est utilisé dans la suite sans purification.

Stade c:9-(3, 3-diméthyl-2-oxobuty1)-2, 3dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidalole, chlor
hydrate
Le produit obtenu au Stade b est chauffé à 16000 pendant 1 heure. Après refroidissement, le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour conduire au composé du titre.

Les caractéristiques physicochimiques de ce dérivé sont identiques à celles du composé obtenu par la méthode A.

EXEMPLE 4 : 6,7-Di méthyl-9-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl > 2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]ben-
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 2, en remplaçant la chloroacétone par la Bromopinacolone.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
%Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,5
EXEMPLE 5 : 9-(3-Adamant-l -yl-2-oxoéthyl)-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu en procédant comme dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le 1 -bromoacétyladamantane (obtenu par bromation du 1 -acétylada- mantane, en solution dans un mélange dioxane-éther, à l'aide de Br2).

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 60,6 6,3 19,2 10,1
%Trouvé 60,5 6,4 19,2 10,1
EXEMPLE 6 9-Méthoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazol1,2-a]benzimidazole,
bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le bromoacétate de méthyle.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 46,2 4,5 25,6 13,5
% Trouvé 46,3 4,7 25,8 13,3
EXEMPLE 7 : 9-Ethoxycarbonylméthyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en remplaçant la chloroacétone par le chloroacétate d'éthyle.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 55,4 5,7 11,3 14,9
%Trouvé 55,3 5,8 11,3 14,8
EXEMPLE 8: 9-Carboxyméthyl-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Le produit de l'Exemple 7 (10 mmol) est traité par 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone et recristallisé dans l'eau, pour conduire au composé attendu sous forme hydratée avec une molécule d'eau.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 48,6 5,2 13,1 15,5
% Trouvé 48,5 5,4 13,3 15,3
EXEMPLE 9: 1-Ethoxycarbonyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]benzimidazole
A 7,5 mmol (1,2 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole sont ajoutés 3 ml d'anhydride propanoique. Le mélange est laissé à température ambiante pendant 24 heures, puis dilué à l'aide de 15 ml d'éther. Le précipité formé est filtré, lavé à éther, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire au composé attendu.

Microanalyse Elémentaire:
C H N
% Calculé 67,0 6,1 19,5
%Trouvé 67,1 6,1 19,2
EXEMPLE 10:1 0 2-Oxopropyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole décrit dans le brevet
EP 573253.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 58,8 6,1 13,3 15,8
% Trouvé 58,8 6,2 13,3 15,9
EXEMPLE 11:1 0 2-Oxopropyl)-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido [1 ,2-a]
benzimidazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
%Calculé 61,3 6,9 12,1 14,3
%Trouvé 61,2 7,0 12,3 14,5
EXEMPLE 12:1 0-(3,3-Diméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,1 Stétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Méthode A
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode A, en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 62,4 7,2 11,5 13,7
%Trouvé 62,4 7,3 11,6 13,7
Méthode B
Stade a : 2-(3-Hydroxypropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade a, à partir du 2-(3-hydroxypropylamino)benzimidazole décrit dans la demande de brevet EP 573253.

Point de fusion : 220 C (recristallisé dans l'isopropanol)
Stade b : b: 2-(3-Chloropropylamino)-1-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)benzimidazole, chlor
hydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade b, à partir du composé décrit au stade précédent, et utilisé dans la suite sans purification.

Stade c : 10-(3, 3-Diméthyl-2-oxobuty1)-2, 3, 4, 1 O-tétrahydropyrimido[ 1 ,2-a]benzimida -
zole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 3, méthode B, stade c, à partir du composé décrit au stade précédent.

EXEMPLE 13 : 7,8-Diméthyl-1 0-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,1 Stétrahydropyrimido
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 4, en utilisant comme produit de départ le 1H-7,8-diméthyl-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 56,9 6,9 21,0 11,1
%Trouvé 56,7 7,0 21,1 11,2
EXEMPLE 14:1 0-(3-Adamant-1 -yl-2-oxoéthyl)-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi
midazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 5 en utilisant comme produit de départ le 1H-l ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
%Calculé 61,4 6,6 18,6 9,8
% Trouvé 61,4 6,7 18,5 9,8
EXEMPLE 15 : 1 O-Ethoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 1 en utilisant comme produits de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole et le bromoacétate d'éthyle.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,4 23,5 12,2
EXEMPLE 16 : 1 O-Butoxycarbonylméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydrnpyrimido[1 ,2-a]benzimi
dazole, chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 15 en remplaçant le bromoacétate d'éthyle par le chloroacétate de butyle.

Microanalvse Elémentaire
C H Cl N
%Calculé 59,3 6,9 11,0 13,0
% Trouvé 59,2 6,8 11,2 13,2
EXEMPLE 17 : 1 O-Carboxyméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
chlorhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 16.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 53,8 5,3 13,2 15,7
%Trouvé 53,6 5,5 13,0 15,5
EXEMPLE 18 : 1 0-Méthoxycarbonylméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido
[1 ,2-a]benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6 en utilisant comme produit de départ le i H-7,8-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydropyrmido[l ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire
C H Br N
% Calculé 50,7 5,7 22,6 11,7
% Trouvé 50,8 5,8 22,5 11,6
EXEMPLE 19 : 1 OCarboxyméthyl-7,8-diméthyl-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Une solution de 8 mmol (2,83 g) du produit décrit dans l'Exemple 18 dans 10 ml d'acide acétique glacial est traitée par 2 ml d'acide bromhydrique à 48%, à reflux pendant 4 heures.

Après refroidissement, le milieu est dilué avec de l'éther. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange éther/méthanol, pour conduire au produit du titre.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 49,4 5,3 23,5 12,4
% Trouvé 49,5 5,2 23,3 12,3
EXEMPLE 20 : 1 O-Méthoxycarbonylméthyl-8éthoxy-2,3,4,1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]
benzimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 6, en mélange avec le 1 0-méthoxycarbonylméthyl-7-éthoxy-2,3,4, 1 0-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole bromhydrate (dans un rapport 1:1), en utilisant comme produit de départ un mélange de 1H-8 éthoxy-1 ,2,3,4-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole et de i H-7-éthoxy-i ,2,3,4-tétrahy dropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 48,7 5,4 21,6 11,4
% Trouvé 48,5 5,2 21,5 11,3
EXEMPLE 21 : 1 O-Carboxyméthyl-8-hydroxy-2,3,4,1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzi-
midazole, bromhydrate
A une solution de 7 mmol (2,6 g) du mélange obtenu dans l'Exemple 20 dans 10 ml d'acide
acétique glacial, sont ajoutés 4 ml d'acide bromhydrique à 48%. Le mélange est porté à
reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 20 ml
d'éther, et le précipité obtenu est filtré, lavé à l'acétone, et recristallisé dans un mélange
éther / méthanol, pour conduire au composé 'du titre, en mélange avec le 10
hydroxycarbonylméthyl-7-hydroxy-2,3,4, 1 O-tétrahydropyrimido[1 ,2-a]benzimidazole,
bromhydrate, dans un rapport 1:1.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 43,9 4,3 24,4 12,8
% Trouvé 43,8 4,4 24,3 12,7 EXEMPLE 22: 1-Ethoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'Exemple 9 en utilisant comme produit de départ le 1H-1,2,3,4-tétrahydropyrimido[1,2-a]benzimidazole
Microanalvse Elémentaire:
C H N
% Calculé 68,1 6,6 18,3
% Trouvé 68,0 6,4 18,2
EXEMPLE 23 : 1 1 1-(2-Adamantyl-2-oxoéthyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 5 en utilisant come produit de départ le 1 H,2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[l ,2-a]benzimidazole, préparé selon un procédé identique à celui décrit dans la demande EP-573253 pour le 1H-1,2,3,4- tétrahydropyrimido[l ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 62,1 6,8 17,9 9,5
% Trouvé 62,1 6,9 18,0 9,6
EXEMPLE 24:11 -(3,3-Dlméthyl-2-oxobutyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazépino[1 ,2-a]ben
zimidazole, bromhydrate
Le produit attendu est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3, méthode A, en utilisant come produit de départ le 1 H-2,3,4,5-tétrahydro-1 ,3-diazepino[l ,2-a]benzimidazole.

Microanalvse Elémentaire:
C H Br N
% Calculé 55,7 6,6 21,8 11,5
% Trouvé 55,7 6,7 21,6 11,6 EXEMPLE 25:1 -Amino-2,3-dihydroimidazo[l ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
A 4 mmol (0,65 g) de 1 H-2,3-dihydroimidazo[1 ,2-a]benzimidazole en solution dans 4 ml d'éthanol, sont ajoutées 20 mmol (1,4 g) de potasse et 8 ml d'eau. Le mélange est chauffé à 80"C jusqu'à dissolution du précipité. Une solution d'acide hydroxylamine-O-sulfonique (1,5 g; 12 mmol) dans 5 ml d'eau, neutralisée à l'aide de NaHC03, est ajoutée.

Le mélange est agité à 80"C pendant 30 mn puis refroidit à 40"C. Le précipité formé est filtré, puis le filtrat est refroidit à 0 C. Le précipité organique est alors filtré, lavé à l'eau, et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour conduire au composé du titre, sous forme de base.

Microanalvse Elémentaire:
C H N
% Calculé 62,1 5,8 32,2
% Trouvé 62,0 5,9 32,2
Le chlorhydrate correspondant est obtenu par action d'une solution éthanolique saturée en acide chlorhydrique.

Point de fusion : 215"C (décomposition)
EXEMPLE 26: OAmino2,3,4,1 O-tétrnhydrnpyrimido1 ,2-a]benzimidazole, chlorhydrate
Stade a: 1-Amino-2-(3-chloropropylamino)benzimidazote, chlorhydrate
A une suspension de 20 mmol (3,8 g) de 1-amino-2-(3-hydroxyéthylamino)benzimidazole, obtenu selon un procédé décrit dans Khim. Gétérosikl. Soedin., 1988, (8), 1070-4, dans 60 ml de dichlorométhane, sont ajoutées 50 mmol (3,5 ml) de chlorure de thionyle.

Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le précipité formé est filtré, lavé au chloroforme, pour conduire au produit attendu.

Point de fusion : 126"C Stade b: 10-Amino-2,3,4, Otétrahydropy'mido[1 ,2-a]benzimidazo/e, chlorhydrate
Le composé obtenu au stade précédent est chauffé à 140"C pendant 10 minutes. Après refroidissement, le milieu est dilué à l'éther, et le précipité formé est filtré, et recristallisé dans l'éthanol pour conduire au produit attendu.

Microanalvse Elémentaire:
C H Cl N
% Calculé 47,3 5,7 15,5 24,5
% Trouvé 47,1 5,8 15,6 24,4
EXEMPLE 27: Etude de la toxicité aigüe
La toxicité aigüe a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 gammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement.

II apparaît que les composés de l'invention sont très peu toxiques.

EXEMPLE 28: Activité hypoglycémiante
L'activité hypoglycémiante des dérivés de l'invention a été recherchée sur des rats mâles
Witsar d'environ 250 g âgés de trois mois. Un diabète expérimental est obtenu par injection iv d'une faible dose de streptozotocine dissoute dans un tampon citrate (171) sous anesthésie au chlorhydrate de Kétamine (75 mg.kg'', Ip). Ces rats sont appelés "STZ", et les rats normaux ont reçu une injection de tampon citrate dans les mêmes conditions.

L'homéostasie a été évaluée par un test de tolérance au glucose, réalisé deux semaines après injection de streptozotocine.

Test de tolérance au glucose par voie intraveineuse (IVGTT)
Le glucose est dissout dans une solution aqueuse de NaCI à 0,9 % et administré par la voie de la veine saphène à des rats anesthésiés au pentobarbital (60 mg.kg~', IP). Les échantillons de sang sont collectés séquentiellement par les vaisseaux de la queue avant et 5, 10, 15, 20 et 30 minutes après l'injection du glucose. Ils sont ensuite centrifugés et le plasma est séparé. La concentration en glucose plasmatique est déterminée immédiatement sur un aliquot de 10 lul et le plasma restant est conservé à -20 C.

Une injection unique en IP du produit à tester est effectuée à des rats anesthésiés au pentobarbital, 20 minutes avant l'IVGlT.

. Test de tolérance au glucose par voie orale (OGTfl
Le glucose est administré per os (2g.kg'') à des rats vigiles. Les échantillons de sang sont collectés avant et 10, 20, 30, 40, 60, 90 et 120 minutes après l'administration du glucose. Le traitement des échantillons sanguins est identique à celui décrit précédemment.

Le produit à tester est administré per os 30 minutes avant l'OGTT.

Méthodes analytiques
La concentration en glucose plasmatique est déterminée par utilisation d'un analyseur de glucose (Beckman Inc., Fullerton, CA). La tolérance au glucose est mesurée par rapport à deux paramètres : AG et K.

AG représente l'augmentation de la glycémie au dessus de la ligne de base, intégrée sur une période de 30 minutes (IVGTT) ou de 120 minutes (OGTT), après surcharge en glucose.

K est la vitesse de disparition du glucose entre 5 et 30 minutes (IVGTT), après administration du glucose. Le coefficient K est calculé uniquement pendant l'IVGTT.

II apparaît que les composés de l'invention ont une activité comparable à celle du gliclazide.

EXEMPLE 29: Etude de la toxicité hépatique
La toxicité hépatique a été appréciée après administration réitérée par voie orale à des lots de rat Witsar agés de 8 semaines. Le produit à tester et le véhicule sont administrés simultanément p.o. quotidiennement, pendant 14 jours. Les doses utilisées sont de 120 mg/kg pour un premier lot d'animaux et de 240 mg/kg pour un second lot, un lot contrôle recevant uniquement le véhicule.

Des examens biologiques sanguins sont effectués avant traitement, après 3 jours, et en fin de traitement.

Des examens nécropsiques et histologiques sont effectués en fin de traitement:
- prélèvement et pesée des organes
- observation macro et microscopique afin de détecter les éventuelles anomalies.

II apparaît que les composés de l'invention ne présentent pas la toxicité des dérivés décrits dans l'art antérieur.

EXEMPLE 30:
Comprimés destinés au traitement du diabète et de ses complications dosés à 20 mg.

Formule de préparation pour 1000 comprimés: - Composé de l'Exemple 3 .......... ................ .............. ..... 20 g - Amidon de blé ................. .......... ...... ...... 15 g - Lactose ......... . ..... ..... 65 g - Stéarate de magnésium ... ................. .............. 2 g - Silice.... . . ......... ........... 1 g - Hydroxypropyl cellulose .............. ...................... 2 g

Claims

acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un

groupement méthoxy, et n est égal à i, alors m est différent de 2,

et lorsque X et R1 forment ensemble une liaison, R3 représente un hydrogène, R4 un

simultanément un hydrogène, et n est égal à 0, alors R1 est différent de NH2,

étant entendu que lorsque X et R2 forment ensemble une liaison, R3 et R4 représentent

ramifié, trihalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,

groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyle, alkoxy (C1-C6) linéaire ou

éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R1 forment ensemble une liaison, R3, R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un

identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-Cs) linéaire ou ramifié, phényle

- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,

précédemment,

- un groupement -(CH2)m-CO-R5, m et RS conservant la même définition que

éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué, et dans ce cas X et R2 forment ensemble une liaison, ou bien, * R2 représente

identiques ou différents, choisis parmi alkyle (01-C6) linéaire ou ramifié, phényle

- ou un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,

alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié),

linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements

(C3-C8), bicycloalkyle (C5-C10), tricycloalkyle (C7-C12), hydroxyle, alkoxy (C1 -C6)

et 6, et R5 représente un groupement alkyle (Ci-O6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle

- un groupement -(CH2)m-CO-R5, avec m nombre entier compris inclusivement entre 0

dans laquelle: * n est égal à 0, 1 ou 2 * R1 représente

REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I):
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que n vaut 0.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que n vaut 1.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R2 forment une liaison et

R1 représente un groupement -(CH2),-CO-R5.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R2 forment une liaison et

R1 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux

groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,

phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 tel que X et R1 forment une liaison et

R2 représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux

groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié,

phényle éventuellement substitué, benzyle éventuellement substitué.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 9-(3,3-diméthyl-2

oxobutyl)imidazo[1 ,2-a]benzimidazole, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une

base pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé lorsque X et R2

forment une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (Il)

où R6 représente un hydrogène ou un groupement NH2, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I), que l'on traite

W lorsque R6 représente un hydrogène,

- soit par un dérivé de formule (III):

dans laquelle R5 et m ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un composé de formule (IV):

où R3, R4, R5, m et n ont la même signification que précédemment, qui par traitement par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage conduit à un dérivé de formule (I/a):

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel X et R2 forment une liaison et R1 représente un groupement

R3, R4, R5, m et n ayant la même définition que précédemment, composé (I/a) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/b):

de formule (I/c):

hydroxyle, et m et n ont la même signification que dans la formule (I), - soit par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé

où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement

conduit au dérivé de formule (I/e):

composé (I/d) qui, par une réaction de substitution de la fonction amine primaire

où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),

formule (l/d):

par un agent d'halogénation suivi d'un chauffage, pour conduire à un dérivé de

(I/a), ces deux formules étant telles que définies précédemment, W lorsque R6 représente un groupement NH2,

qui par traitement par un dérivé de formule (III), conduit à un composé de formule

où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I),

dont on sépare éventuellement les isomères.

transformés par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et

composés de formule (I) et (I/a) à (I/e) qui peuvent être, si on le désire, purifiés,

éventuellement substitué, R3, R4 et n ayant la même signification que dans la formule (I),

alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, phényle éventuellement substitué, benzyle

amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents choisi parmi

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R1 représente un groupement
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé, lorsque X et R1

forment ensemble une liaison, en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé

de formule (V)

où R3, R4, R5 et mont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé de formule (Vl): Hal-(CH2),-CH2-CH2-P (Vl)

où n a la même signification que dans la formule (I) et P représente un groupe partant

choisi parmi halogène ou hydroxyle,

pour conduire à un composé de formule (vit):

où A3, R4, Rs, P, m et n ont la même signification que précédemment, qui par chauffage, précédé lorsque P représente un groupement hydroxyle par un traitement par un agent d'halogénation, conduit à un dérivé de formule (I/f):

cas particulier des composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un groupement

R3, R4, R5, m et n ayant la même signification que précédemment, composé (I/f) qui, dans le cas où R3 et R4 sont choisis parmi hydrogène ou alkoxy, et R5 représente un groupement alkoxy, conduit après un traitement approprié en milieu acide au dérivé de formule (I/g):

pour conduire à un dérivé de formule (I/h):

composés de formule (VII) ou (IX),

formule (I), pour une réaction d'acylation, en utilisant comme réactif l'un des deux

et R2 représente un groupement CO-R5, R5 ayant la même signification que dans la

lorsque dans le dérivé de formule (I) que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison

m et n ont la même signification que dans la formule (I), ou bien en ce que l'on utilise comme matière première le dérivé de formule (lui) tel que défini précédement,

où R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un groupement hydroxyle et

un dérivé de formule (I/i)

d'ami nation utilisant comme réactif l'acide hydroxylamine-O-sulfonique, pour conduire à

éventuellement substitué, phényle éventuellement substitué, pour une réaction

identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle

représente un groupement amino éventuellement substitué par un ou deux groupements,

CO-R5, R3, R4, R5 ayant la même signification que dans la formule (I), ou bien lorsque dans le produit que l'on souhaite obtenir, X et R1 forment une liaison et R2

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement

où R3, R4 et n ont la même signification que dans la formule (I), composé (I/i) qui par une réaction de substitution de la fonction amine primaire, conduit au dérivé de formule (I/j):

éventullement les isomères.

par un acide ou une base en sel pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare

composés de formule (I/f) à (I/j) qui peuvent être, si on le désire, purifiés, transformés

éventuellement substitué,

alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, benzyle éventuellement substitué, phényle

amino substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi

cas particulier des composés de formule (I) pour lequel R2 représente un groupement
10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé

selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, seul ou en combinaison avec un ou

plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement

acceptables.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un

principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 utilisables dans le

traitement du diabète et/ou de ses complications cardiovasculaires.