FR2763951A1 - Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2763951A1 FR2763951A1 FR9706777A FR9706777A FR2763951A1 FR 2763951 A1 FR2763951 A1 FR 2763951A1 FR 9706777 A FR9706777 A FR 9706777A FR 9706777 A FR9706777 A FR 9706777A FR 2763951 A1 FR2763951 A1 FR 2763951A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- radical
- thienyl
- thiopyran
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- JRYPDBYJPXTVIV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-thiophen-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1 JRYPDBYJPXTVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CS1 Chemical compound [C]1=CC=CS1 AYLIEDQYYJIGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- WNIZTJYPUCSIIO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-4-thiophen-2-ylthian-4-yl)piperidine Chemical compound CC1CSCCC1(C=1SC=CC=1)N1CCCCC1 WNIZTJYPUCSIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRYGSWYIVDGUQW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-thiophen-2-ylthian-4-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1(C=2SC=CC=2)CCSCC1 NRYGSWYIVDGUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLJQQQFACARANH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(furan-2-yl)thian-4-yl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2OC=CC=2)CCSCC1 NLJQQQFACARANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- HSECPMRNUDYEES-UHFFFAOYSA-N 1-(4-thiophen-2-ylthian-4-yl)piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1C1(C=2SC=CC=2)CCSCC1 HSECPMRNUDYEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOHFTDKHCNDDQW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(1-benzothiophen-2-yl)cyclohexyl]-3-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)C(C)CN1C1(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)CCCCC1 XOHFTDKHCNDDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJSRSIATWBWURV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-benzofuran-2-yl)thian-4-yl]piperidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2OC3=CC=CC=C3C=2)CCSCC1 HJSRSIATWBWURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVTULASLZCJMIU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methylthiophen-2-yl)thian-4-yl]piperidine Chemical compound CC1=CSC(C2(CCSCC2)N2CCCCC2)=C1 PVTULASLZCJMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- XNWBPBRSWAEDSP-UHFFFAOYSA-N [1-(1-thiophen-2-ylcyclohexyl)piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)CCCN1C1(C=2SC=CC=2)CCCCC1 XNWBPBRSWAEDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- HUYVNTXRRDNQPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-benzothiophen-2-yl)thian-4-yl]-3-methylpiperidine Chemical compound C1C(C)CCCN1C1(C=2SC3=CC=CC=C3C=2)CCSCC1 HUYVNTXRRDNQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCLDNSMZAWNJOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-methylthiophen-2-yl)thian-4-yl]piperidine Chemical compound S1C(C)=CC=C1C1(N2CCCCC2)CCSCC1 FCLDNSMZAWNJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKUWYBHFQYMRY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)C(C)CN1C1(C=2SC=CC=2)CCCCC1 CTKUWYBHFQYMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYZJRCMVKFVDAK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-thiophen-2-ylthian-4-yl)piperidine Chemical compound C1C(C)CCCN1C1(C=2SC=CC=2)CCSCC1 QYZJRCMVKFVDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromothiophene Chemical compound BrC1=CC=CS1 TUCRZHGAIRVWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001098880 Homo sapiens Purkinje cell protein 2 homolog Proteins 0.000 description 6
- 102100028516 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase U Human genes 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-furan-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]OC=1 KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JEGMWWXJUXDNJN-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-methylpiperidine Chemical compound C[C@@H]1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- CPIFMUWUCKBYNS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-thiophen-2-ylthian-4-ol Chemical class CC1CSCCC1(O)C1=CC=CS1 CPIFMUWUCKBYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXJDUOHUJITMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthian-4-one Chemical compound CC1CSCCC1=O RYXJDUOHUJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHEAZWOKLDLDHU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylpiperidin-1-yl)thiane-4-carbonitrile Chemical compound C1C(C)CCCN1C1(C#N)CCSCC1 LHEAZWOKLDLDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZSVSVPWBFVEIG-UHFFFAOYSA-N 4-azido-3-methyl-4-thiophen-2-ylthiane Chemical class CC1CSCCC1(N=[N+]=[N-])C1=CC=CS1 GZSVSVPWBFVEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOURPUZIVHAZAE-UHFFFAOYSA-M Br[Mg]c1cc2ccccc2s1 Chemical compound Br[Mg]c1cc2ccccc2s1 BOURPUZIVHAZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100351213 Chromobacterium violaceum (strain ATCC 12472 / DSM 30191 / JCM 1249 / NBRC 12614 / NCIMB 9131 / NCTC 9757) pcp gene Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101100126615 Mus musculus Itpr1 gene Proteins 0.000 description 2
- KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N N-acetylpiperidine Natural products CC(=O)N1CCCCC1 KDISMIMTGUMORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-thiophen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=1C=[C-]SC=1 HTJPDOPKPWUNBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 101150075058 pcp1 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DQKVZWAEWJUKAX-UHFFFAOYSA-N thiane-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCSCC1 DQKVZWAEWJUKAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGMWWXJUXDNJN-LURJTMIESA-N (3s)-3-methylpiperidine Chemical compound C[C@H]1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQUSYXLDPQMSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-methylpiperidin-1-yl)cyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound C1CC(O)C(C)CN1C1(C#N)CCCCC1 WYQUSYXLDPQMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJIKDMHWQDKDPV-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(N)CCCCC1 UJIKDMHWQDKDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBUDBGKNSGNCN-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CSC=1C1(O)CCCCC1 RPBUDBGKNSGNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MOZXXADXOFNEIU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azidocyclohexyl)thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1C1(N=[N+]=[N-])CCCCC1 MOZXXADXOFNEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OAQDXXYGSGJMGR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CC1CNCCC1O OAQDXXYGSGJMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQBLKABRBKHLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1CNCCC1=O GCQBLKABRBKHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYWORNEAJMZES-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypiperidin-1-yl)thiane-4-carbonitrile Chemical compound C1C(O)CCCN1C1(C#N)CCSCC1 DAYWORNEAJMZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENAZWIUYIXDCY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)thiane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(O)CCN1C1(C#N)CCSCC1 CENAZWIUYIXDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIKTAHCSRKRHI-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylthiane-4-carbonitrile Chemical compound C1CCCCN1C1(C#N)CCSCC1 XNIKTAHCSRKRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 8-bromoquinoline-4-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC=CC2=C1C#N UCDBLYHPJMMFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005601 Bruylants amination reaction Methods 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- IHXVUKHPAXCHDV-UHFFFAOYSA-N [(1-thiophen-2-ylcyclohexyl)amino] acetate Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NOC(=O)C)CCCCC1 IHXVUKHPAXCHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGFSEIOFIWFBY-UHFFFAOYSA-M [Br-].S1C(=CC=C1)[Mg+].S1C(=CC=C1)C1(CCCCC1)N1CC(CCC1)CO Chemical compound [Br-].S1C(=CC=C1)[Mg+].S1C(=CC=C1)C1(CCCCC1)N1CC(CCC1)CO LXGFSEIOFIWFBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLPYNCAKQCADQA-UHFFFAOYSA-M [Br-].S1C(=CC=C1)[Mg+].S1C(=CC=C1)C1(CCSCC1)N1CC(CCC1)O Chemical compound [Br-].S1C(=CC=C1)[Mg+].S1C(=CC=C1)C1(CCSCC1)N1CC(CCC1)O LLPYNCAKQCADQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXJAJVZSBQMHLS-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C1=CC=CO1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C1=CC=CO1 HXJAJVZSBQMHLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IETJKKMIVXZKBD-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC(C)=CS1 Chemical compound [Li]C1=CC(C)=CS1 IETJKKMIVXZKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOIUIQBANUSJS-UHFFFAOYSA-N [Li]C1=CC=C(C)S1 Chemical compound [Li]C1=CC=C(C)S1 QCOIUIQBANUSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIOLGOWFHRDXOI-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=CS1 Chemical compound [Mg]C1=CC=CS1 YIOLGOWFHRDXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000006346 halo alkyl hydroxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IRICPASMMTVETG-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-1-benzofuran-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CC=C2C=[C-]OC2=C1 IRICPASMMTVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JUZZEWSCNBCFRL-UHFFFAOYSA-N tenocyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2SC=CC=2)CCCCC1 JUZZEWSCNBCFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N thiopyran-4-one Chemical compound O=C1C=CSC=C1 VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phencyclidines possédant une affinité sélective pour les récepteurs de basse affinité, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation notamment en tant qu'agent protecteur des cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës ou chroniques, ou comme agent anticonvulsivant.
Description
Nouveaux dérivés de phencyclidines, des procédés pour leur préparation et
des compositions pharmaceutiques les contenant La [N-(1phénylcyclohexyl)pipéridine (ou PCP), développé comme agent anesthésique puis retirée en raison d'effets psychotropes trop important, n'est plus aujourd'hui qu'un outil pharmacologique, intéressant au moins par l'intermédiaire de ses dérivés ou analogues. L'un des dérivés, la N-(1(2-thiényl)cyclohexyl)pipéridine (ou TCP), est, sous sa forme tritiée, un ligand très utilisé comme marqueur du récepteur PCP. Des études in vitro et in vivo de la liaison [3H]TCP au récepteur de la PCP ont révélé l'existence d'un second type de liaison correspondant à des sites PCP dits de basse affminité comparativement aux premiers sites dits
de haute affmité (Brain Res., 378, 133-141 (1986)).
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phencyclidines possédant une affinité sélective pour les récepteurs de basse affinité, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation notamment en tant qu'agent protecteur des cellules du système nerveux central ou périphérique contre les
dégénérescences aiguës ou chroniques, ou comme agent anticonvulsivant.
L'invention a ainsi pour objet les composés de formule générale I RI AR4
R1 R
X xIy/11Z
Y I
dans laquelle Ar représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle, ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre estérifié ou salifié; cyano; nitro; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou ûn radical alkcyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
-2. 2763951
identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical H2)n R3 R 13 ouR3 dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone; R4 a la même signification que R3 ou R'3; X, Y et Z sont tels que soit l'un représente un atome de soufre ou d'oxygène et les deux autres représentent un radical méthylène, soit les trois représentent un radical méthylène, à l'exception des composés dans lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et 1) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical phényle ou 2-thiényle et l'un de X, Y ou Z représente un atome d'oxygène, 2) RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle et benzothiényle Y représente un atome de soufre, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 3) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle, benzothiényle et 2thiényle et Y représente un atome d'oxygène, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 4) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle ou 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome d'oxygène, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, ) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényl ou 2 thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, 6) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, -3-
-3- 2763951
et étant entendu que lorsque X, Y et Z représentent chacun un radical méthylène, Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique ou constitué de cycles condensés et substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que défminie ci-dessus dans laquelle Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique à 5 chaînons ou constitué de deux cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical ((5H2)n n 4;R3 'ou
I I
dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor,
de chlore, de brome ou d'iode.
L'expression alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone représente un radical alkyle linéaire ou ramifié tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,
sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle ou isohexyle.
Parmi les radicaux alkényle, on peut citer les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés tels que
vinyle, allyle, 1-propenyle, butényle, pentynyle ou hexynyle.
Parmi les radicaux alkynyle, on peut citer les radicaux éthynyle, propargyle, butynyle, pentynyle ou hexynyle. Le radical alkoxy, linéaire ou ramifiés, désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus. On préfere les radicaux
méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropyloxy ou butoxy.
Le radical alkylthio désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel
que défini ci-dessus cornmme par exemple méthylthio ou éthylthio.
-4- 2763951
Le radical haloalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel
que défini ci-dessus et est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes tel que défini ci-
dessus comme, par exemple, bromoéthyle, trifluorométhyle, trifluoroéthyle ou encore pentafluoroéthyle. Le radical hydroxyalkyle désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical alkyle est
tel que défini ci-dessus comme par exemple hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle.
Le radical aryle hétérocyclique peut renfermer un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Comme exemple de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, diazolyle, oxadiazolyle, benzothiényle, benzofuryle,
benzopyrrolyle, benzimidazolyle ou indolyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle Ar représente le radical thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 ou fCN;R'3 [9 R'3 N N R3 dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome
d'hydrogène ou un radical hydroxyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthyle ou éthyle.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet les composés décrits ciaprès dans les exemples, en particulier les composés répondant aux formules suivantes: - N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3méthyl-pipéridine; - N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3hydroxyméthyl-pipéridine; - N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-benzofuranyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(5-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-pipéridine; - N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-3-hydroxy pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4yl]-4-hydroxy pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy3-méthyl pipéridine; - N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-1-yl]-4hydroxy-3-méthyl pipéridine; - N-éthyl- 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 O X._v R4 X yz 1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule 2 HO Ar ")_R4 X..yZ 2 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, la transformation du radical hydroxyle de l'alcool de formule 2 ainsi obtenu, en azide de formule 3 N3 Ar R4 X.Yz 3 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
-6- 2763951
- puis la réduction de l'azide de formule 3 en amine primaire de formule 4 H2N Ar H2 y.R 4
XYZ 4
dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées cidessus, - et enfin, si le composé de formule I souhaité est tel que au moins un des radicaux R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le traitement de ce composé de formule 4 pour obtenir le
composé de formule I que l'on transforme si désiré en sel.
Dans ce procédé de préparation, la première étape qui consiste en l'obtention du composé de formule 2, est une réaction classique de Grignard dont les conditions de mise en oeuvre sont
connues de l'homme de l'art.
La deuxième étape permet d'accéder à l'azide 3 à partir de l'alcool 2. La réaction a lieu en présence d'un excès d'agent organique protonant tel que l'acide trichloroacétique, d'un azidure alcalin dans un solvant aprotique polaire. De préférence, la réaction a lieu en présence
d'un excès d'acide trichloroacétique et d'azidure de sodium dans le chloroforme.
Pour la réduction des azides de formule 3 en amine primaire 4, les méthodes classiques connues de l'homme de l'art pour la réduction des azides peuvent être mises en oeuvre. On peut ainsi effectuer la réduction en utilisant, par exemple, le nickel de Raney dans de l'isopropanol à 60 C ou l'hydrure d'aluminium lithium dans du diéthyléther ou du tétrahydrofurane Si dans le composé de formule I souhaité, RI et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, la quatrième étape est alors une cyclisation; elle est obtenue en faisant réagir, dans un solvant polaire, en milieu alcalin, le composé de formule 4 avec le composé approprié de formule Hal-(CH2)2- (CH2)n-(CH2)2-Hal ou Hal-(CH2)-CH=CH-(CH2)2-Hal de structure cis, substitué par les radicaux R3 et R'3, et dans lequel n, R3 et R'3 ont la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Les conditions alcalines permettent de piéger l'acide formé et peuvent être obtenues en utilisant, par exemple, du carbonate de potassium. Le solvant polaire utilisé peut être choisi parmi le méthanoln de l'acétone, l'hexaméthylphosphoramide ou du sulfolane et de préférence l'hexaméthylphosphoramide.
- 7 -2763951
L'amine primaire de formule 4 correspond donc au composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent l'atome d'hydrogène. Si dans le composé de formule I souhaité, R1 et R2 sont identiques ou différents et au moins un des deux ne représente pas l'atome d'hydrogène, alors le composé de formule I est une amine secondaire ou tertiaire suivant les valeurs de R1 et R2; ces amines peuvent être obtenues à partir de l'amine primaire
correspondante de formule 4 selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Ainsi, par exemple, pour la préparation du composé de formule I dans laquelle l'un des radicaux R1 ou R2 représente l'atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle, on fait réagir l'amine primaire correspondante de formule 4 avec l'anhydride d'acide approprié puis on
réduit l'amide obtenue avec, par exemple, LiAlIH4.
Les différentes formes isomères, énantiomères et diastéréoisomères peuvent être obtenues par dédoublement soit du produit de départ soit du produit final selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, les deux diastéréoisomères peuvent être séparés au stade final par simple chromatographie. Cette séparation peut également être effectuée après l'obtention des composés de formule 4. La résolution peut également être effectuée par
l'emploi d'acides optiquement actifs tels que les acides tartriques ou mandéliques.
L'invention a également pour objet un autre procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction d'un composé de formule 1 o <R4 X z 1 dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci- dessus, en milieu anhydre, avec un composé de formule RIR2NH dans laquelle Ri et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, et un composé donneur d'ions cyanures, pour obtenir le composé de formule 5 RI R1
R<N CN
2 z
YZ 5
dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification indiquées cidessus, et
-8- 2763951
- la réaction du composé de formule 5 ainsi obtenu, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un
atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule I selon l'invention.
Dans ce second procédé de préparation, la réaction d'obtention du composé de formule 5 peut être mise en oeuvre en présence d'acétone cyanhydrine comme donneur d'ions cyanures comme agent déshydratant du milieu, on peut utiliser, par exemple, le sulfate de magnésium anhydre. La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant basique polaire tel que acétamide, méthylacétamide, diméthylacétamide, acétylpipéridine ou pipéridine, et de
préférence la diméthylacétamide ou la pipéridine.
La deuxième étape de ce second procédé de préparation est une réaction de Bruylants (P.
Bruylants, Bull. Soc. Chim. Belg., 33, 467 (1924); P. Bruylants, A. Castille, Bull. Soc. Chim. Belg., 34, 261-284 (1925)). Sur un plan expérimental, cette réaction est stéréospécifique et conduit à l'introduction du radical aryl en position équatoriale. Par conséquent, elle ne sera utilisée que pour la synthèse de composés de formule I ne possédant
pas de stéréochimie particulière.
Compte tenu du manque de stéréospécificité de cette première réaction, cette voie de synthèse
sera préférentiellement utilisée dans le cas o R4 représente un atome d'hydrogène.
La salification éventuelle des composés de formule I est réalisée selon les méthodes usuelles
indiquées ci-après dans la partie expérimentale.
Les composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène et Y représente un atome de soufre ou d'oxygène ou un radical méthylène, sont des produits commerciaux. Les autres composés de départ de formule 1 dans laquelle R4 représente l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma décrit par T.E. Young (J. Org. Chem., 38, 1562-1566 (1973)). Les composés de départ dans lesquels R4 est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule 1 correspondant dans lesquels R4 représente l'atome d'hydrogène, selon les méthodes de
substitution connues de l'homme de l'art.
Les composés de la présente invention possèdent une très bonne affinité et sélectivité pour un nouveau type de sites de basse affinité. L'action sur ces sites inhibe la neurotoxicité induite par le glutamate responsable de certaines conséquences pathologiques telles les dégénérescences aiguës ou chroniques des cellules du système nerveux central ou périphérique. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans
différentes applications thérapeutiques.
-9 - 2763951
Ainsi les composés de la présente invention peuvent être utilisé pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes et
exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires.
Les composés peuvent également être utilisés pour protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies et processus neurodégénératifs de type vieillissement pathologique, démences, maladie
d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique.
Les composés sont particulièrement intéressant également en tant qu'agent anticonvulsivant.
On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés
pharmacologiques des composés de l'invention.
Ces propriétés rendent les composés de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie ci-dessus, sous forme toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de
principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide ou de base pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose
carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrée par intraveineuse. Les compositions selon l'invention peuvent
également être administrées par d'autres voies classiques telles que l'administration orale.
- 10- 2763951
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes ou exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires. L'invention concerne également l'utilisation de médicaments destinés à protéger les cellules du système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies ou les processus neurodégénératifs de type vieillissemejt pathologique, démences, maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose amyotrophique, ainsi que de médicaments
anticonvulsivants.
-Il - 2763951 Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en
aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
PARTIE EXPÉRIMENTALE
Exempl 1J N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl] pipéridine (31A,B) Etape 1 a: 3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran- 4-one (27) Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote de la diisopropylamine (8,4 ml, mmole) et 74 ml de THF. On coule goutte à goutte du nBuLi (37,5 ml, 60 mmole) et agite une demi-heure supplémentaire à 25 C. La solution de diisopropylamide lithium
(0,5 M) obtenue est refroidie à -80 C. On ajoute lentement la tétrahydro-4H-thiopyran-
4-one (6,96 g, 60 mmole). Après une demi-heure, on ajoute de l'iodure de méthyle (5,6 ml, 90 mmole) et laisse la température remonter à 25 C. Après cinq heures d'agitation, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium (5 %) saturée en sel, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium et concentre à sec. L'huile orangée obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/AcOEt 90/10. On obtient ainsi
une huile incolore (3,2 g).
RMN 1H: 2,8 (m, 3H); 2,4 (m, 4H); 0,95 (d, 3H, J=6,1 Hz).
RMN 13C: 209,52 (C4); 47,20 (C3); 43,45 (C5); 30,07 (C2); 30,38 (C6); 14, 41 (CH3).
Etape 1. b: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-ols (28) On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésien à partir de magnésium (0,9 g,
37,2 mmole), de 2-bromo-thiophène (6,1 g, 37,2 mmole) et de 100 ml d'éther anhydre.
On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la 3-méthyl-
tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (4,2 g, 33 mmole) dissous dans de l'éther (50 ml). On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4CI. On agite une demi-heure afin de détruire le complexe magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml) que l'on neutralise ensuite par NH40H (25 %). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile verte obtenue (7,6 g) est chromatographiée sur
silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile limpide.
- 12- 2763951
Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,4 GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 14,40 min (diastéréoisomère majoritaire: 87 %) Tr = 14,71 min (diastéréoisomère minoritaire: 13 %) RMN 13C: diastéréoisomère majoritaire: 153,65 (C2'); 126,88-121,80 (C3' à C5'); 74,52
(C4); 43,33 (C5); 42,68 (C3); 30,67 (C2); 23,89 (C6); 15,86 (CH3).
diastéréoisomère minoritaire: 153,0 (C2'); 126,43-122,98 (C3' à C5'); 73, 33
(C4); 40,25 (C3); 33,84 (C5); 30,17 (C2); 23,89 (C6); 15,04 (CH3).
Etape 1. c: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl-azides (29)
L'acide trichloracétique (15,1 g, 92,4 mmole) est dissous dans le chloroforme (100 ml).
On ajoute l'azidure de sodium (4 g, 61,7 mmole) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte les alcools diastéréoisomères obtenues selon l'étape précédente (6,6 g, ,8 mmole) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 72 heures en maintenant la température à 10-12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10 %) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau (200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (6,8 g) que l'on utilise par la suite sans purification supplémentaire. Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,37 GC/MS (60-250 C (10 C/min)): Tr = 18,31 min (diastéréoisomère majoritaire: 72 %) Tr = 18,08 min (diastéréoisomère minoritaire: 28 %) Etape 1. d: 4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H- thlopyran-4-yl-amines (30) Dans un tricol de 100 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,87 g, 23 mmole) dans le THF à 0 C. On coule goutte à goutte le mélange des azides obtenues à l'étape précédente (5,5 g, 23 mmole) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10 %) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile brune obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10 %) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisé avec de l'ammoniaque (20 %) et extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentrée à sec. Le produit obtenu est purifié par
-13- 2763951
chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA 50/50. On obtient ainsi une
huile incolore (3,7 g).
Rf (silice, éluant EP/EA 60/40): 0,20 (majoritaire) et 0,25 (minoritaire) GC/MS (90-250 C (10 C/min)): Tr = 24,15 min (diastéréoisomère majoritaire 62,5 %) Tr = 23,77 min (diastéréoisomère minoritaire: 37,5 %) RMN 13C (majoritaire): 155,11 (C2'); 125,99-121,94 (C3' à C5'); 54,80 (C4); 40, 72
(C3); 34,51 (C5); 30,66 (C2); 23,44 (C6); 15,34 (CH3).
RMN 13C (minoritaire): 156,60 (C2'); 126,41-121,26 (C3' à C5'); 55,84 (C4); 43,92
(C5); 42,40 (C3); 30,04 (C2); 23,35 (C6); 15,97 (CH3).
Etape 1. e: N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl] pipéridines (31A,B) Le mélange d'amines de l'étape ld ci-dessus (4,5 g, 21 mmoles) est dissous dans le HMPT (50 ml). On ajoute le carbonate de potassium (5,8 g, 42 mmoles) et le 1,5-dibromopentane (3,6 ml, 26,2 mmoles). Le milieu est agité sous azote à 60 C pendant 48 heures. Après
refroidissement, on verse cette solution sur de l'eau (200 ml) et extrait à l'éther (3x100 ml).
On effectue comme précédemment un lavage acido-basique, extrait à nouveau à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre à sec. L'huile jaune obtenue (6,2 g) est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). Onobtient ainsi séparément les deux diastéréoisomères: le majoritaire (2 g, 34 %)
et le minoritaire (0,7 g, 12 %), tous les deux sous forme de solide blanc.
Rf (silice, éluant EP/AP 90/10): 0,6 (trans), 0,4 (cis) CPV: Tr (majoritaire)= 18,15 min et Tr (racémique) = 19,75 min Tr (minoritaire) = 18,46 min et Tr (racémique) = 18,95 min RMN 13C (majoritaire): 145,88 (C2'); 125,80-122,41 (C3' à CS'); 61,51 (C4); 45,96 (Coa); 33,26 (C3); 29,47 (C5); 28,38 (C2); 26,90 (CO); 25,03 (C6); 22,93 (Cy); 15,10
(CH3).
RMN 13C (minoritaire): 142,70 (C2'); 126,23-122,76 (C3' à C5'); 62,08 (C4); 45,59 (Cta); 33,55 (C3); 32,88 (C5); 30,64 (C2); 26,87 (CO); 25,38 (C6); 25,03 (Cy); 13,41
(CH3).
- 14- 2763951
ExemnFl.2 (+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine 33 Etape 2 a: 4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran4-carbonitrile (32A) Dans un bicot de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9,6 g, mmoles), le DMA (2 g, 23 mmoles) la (+)-3-méthylpipéridine (4 g, 40 mmoles), la tétrahydro-4H- thiopyran-4-one (2,3 g, 20 mmoles) et l'acétone cyanhydrine (1,7 g, mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C. Après refroidissement à température ambiante, le mélange pâteux obtenu est jeté sur de la glace (150 environ) et agité pendant une demi-heure. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune (4,5 g, 20 mmoles) constituée d'un mélange de produit attendu
avec environ 4 % de l'amino nitrile issu de l'acétone et de 7 % de tétrahydro-4H-thiopyran-
4-one restant. Le produit est utilisé par la suite sans purification supplémentaire RMN 13C: 118,3 (CN); 59,43(C4); 54,1 (Ca); 46,42 (Ca'); 34,3 (C3*); 34,2 (C5*);
32,1 (C); 30,9; 25,1 (C2-C6); 22,8 (C3'); 19,3 (CH3).
Etape 2 b: ( )-N.[4.(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine 33 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium en tournures (1 g, 40 mmoles), de 2- bromothiophène (6,52 g, 40 mmoles) et de 150 ml d'éther anhydre. On chauffe au reflux de l'éther pendant 3 heures puis on ajoute à
température ambiante l'aminonitrile obtenue selon l'étape précédente (2, 25 g, 10 mmoles).
On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Apres le traitement habituel, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur 100 g d'alumine en éluant avec un mélange
EP/EA (95/5). On obtient ainsi une huile incolore (1,6 g).
RMN 13C: 146,6 (C2'); 126,0-122,7 (C3' à C5'); 58,2 (C4); 53,35 (Ca); 45, 5 (Ca');
37,1 (C3*); 36,8 (C5*); 33,2 (C13'); 31,8 (CI); 23,4 (C2-C6); 22,5 (C'; 19,3 (CH3).
Le chlorhydrate correspondant est préparé par traitement pendant 3 heures de la base dans de l'éther chlorhydrique. après filtration et rinçage abondamment à l'éther anhydre, on obtient une poudre blanche (1,42 g). Pf = 168 C RMN 13C: 134,5 (C2'); 130,3-127,9 (C3' à C5'); 68,9 (C4); 52,3 (Ca); 46,2 (Ca')
33,4 (C3*); 33,2 (C5*); 30,5 (C['); 28,2 (CI); 24,9 (C2-C6); 22,1 (C;y) 18,9 (CH3).
- 15- 2763951
Exemple 3 S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine 35 Etape 3 a: S-(+)-3-méthyl-pipéridine On dissout à chaud de l'acide (+) mandélique (45,64 g, 0,3 mol) dans 300 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute sous agitation la 3-méthylpipéridine (29,8 g, 0,3 mol) et laisse la solution revenir à température ambiante. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 3 fois dans l'AcOEt. ON obtient ainsi le sel de la (S)-(+)-3-méthylpipéridine mandélate (22,7 g). Pf=120-122 C; aD = + 58,0 o (méthanol,
c = 1,0).
On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (7,1 g). Pf=92-97 C
RMN 13C = 53,2 (C2); 45,1 (C6); 32,2 (C4); 30,6 (C3); 25,2 (C5); 18,0 (CH3).
Etape 3 b: S-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4carbonitrile (32B)
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la S-(-)-
3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine.
Etape 3 c: S-(-)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine (35)
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la S-4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( +)4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,8 g) qui
cristallise au froid. Pf = 53-55 C.
Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf= 169-171 C.
aD = - 10 o (méthanol, c = 1,0)
- 16- 2763951
Exemple 4 R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine 34 Etape 4 a: R-(-)-3-méthyl-pipéridine
Les filtrats de cristallisation et de recristallisation des sels mandéliques de la S-(+)-3-méthyl-
pipéridine de l'étape précédente 3a, sont réunies et traités avec 100 ml d'une solution aqueuse de soude (25 %). Après une demi-heure sous agitation, on extrait cette phase aqueuse à l'éther (4x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCI (100 ml), séchées sur MgSO4 puis concentrées. On obtient ainsi un liquide enrichi en (R)-(+)-3-méthylpipéridine, que l'on ajoute à 30 g d'acide (-) mandélique dissous dans 180 ml d'acétate d'éthyle à chaud. Après 24 heures, le sel obtenu est filtré et rincé avec
un mélange EA/AcOEt (1/1) puis recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthyle. Le sel de la R-(-)-
3-méthyl-pipéridine mandélate est obtenu sous forme de cristaux blancs (17 g).
Pf= 121-123 C; (XD = - 56,5 o (méthanol, c = 1,0) On reprend ces cristaux dans 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 25 % puis extrait la solution à l'éther (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de NaCl, séchées sur MgSO4 puis concentrées. L'huile obtenue est distillée à
pression atmosphérique pour donner un liquide incolore (5,2 g).
Etape 4 b: R-4-(3-méthyl-pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-
4-carbonitrile 32B
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2a, en utilisant la R-(+)-
3-méthylpipéridine à la place de la ( )-3-méthylpipéridine.
Etape 4 c: R-(+)-N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-
pipéridine 34
Le mode opératoire est identique à celui illustré à l'étape 2b, en utilisant la R-4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place de la ( )4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. On obtient une huile incolore (1,65 g)
qui cristallise au froid. Pf = 54-56 C.
Le chlorhydrate est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape 2b. Pf = 170-172 C.
"D = + 12 o (m6thanol, c = 1,0)
- 17 -
- 17- 2763951
Exemple 5 ( )-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-
3-méthyl-pipéridine 36 On coule goutte à goutte du 4-(3-méthylpipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile (2 g, 8,9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2benzothiophénylmagnésium (44,7 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 20 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile brune (1,7 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (95/5). On obtient
ainsi un solide blanc (1,2 g, 40 %).
Pf = 90-92 C RMN 13C: 147,99 (C2'); 139,19 (C7'a); 138,32 (C3'a); 123,90 à 119,96 (C3' à C7') 58,88 (C4); 53,45 (Ca); 45,65 (Ca'); 36,78 (C3*); 36,52 (C5*); 33,17 (C1'); 31,85
(CI); 26,14 (C); 23,52 (C2-C6); 19,77 (CH3).
Le chlorhydrate correspondant est préparé. Pf = 160 C RMN 13C: 139,45 (C2'); 138,63 (C7'a); 135,04 (C3'a); 127,89 à 121,86 (C3' à C7') 69, 26 (C4); 52,75 (Ca); 46,72 (Ca'); 33,48 (C3*); 33,29 (C5*); 30,57 (C3'); 28,41
(Ci); 25,06 (C2-C6); 22,21 (C ); 18,92 (CH3).
Exemie 6 R-(+)-N-[4-(2-benzothiophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-
3-méthyl-pipéridine 37
Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de R4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)-
tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On
obtient des cristaux incolores (1,85 g).Pf = 90-92 C.
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: Pf= 158-165 C; îED = + 27, 2 o (méthanol, c = 1,0)
ExemRple 7 S-(-)-N-[4-(2-benzothlophényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-
3-méthyl-pipéridine 38
Le mode opératoire est identique à celui de l'exemple 5 en partant de S4-(3-méthyl-
pipéridino)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile à la place du 4-(3méthyl-pipéridino)-
tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile. Les mêmes quantités de réactifs sont utilisés. On obtient des cristaux incolores (1,2 g).Pf = 91-93 C
- 18- 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf= 162-168 C; cLD =- 23,6 o (méthanol, c = 1,0).
Exemp.l.e N. [1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine Etape 8 a: 1-[1-(3-hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-yl]carbonitrile I1 est préparé à partir de MgSO4 (9 g, 75 mmoles), de (2,2 g, 25 mmoles), de 3-hydroxyméhtyl-pipéridine (5,8 g, 38 mmoles), de cyclohexanone (2,5 g, 25 mmoles) et
d'acétone cyanhydrine (2,2 g, 25 mmoles) tel que décrit précédemment dans l'étape 2a.
Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,5 g).
RMN 13C: 118,89 (CN); 64,94 (CH2OH); 60,93 (C1); 50,17 (Ca); 47,07 (Ca'); 34,75
(Cf); 33,72 (C2*); 33,60 (C6*); 26,79 (CT); 24,65 (C3-C5); 21,83 (C4).
Etape 8 b: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,66, 27,2 mmoles), de 2-bromothiophène (4,4 g, 9,5 mmoles) et de 80 ml d'éther anhydre. on
chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante 1[1-(3-
hydroxyméthyl-pipéridino)-cyclohexan-l-yl]-carbonitrile (2 g, 9 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,1 g d'une huile jaune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec un
mélange EP/EA (50/50). On obtient ainsi une huile incolore (1,4 g).
RMN 13C: 145,45 (C2'); 125,84 à 122,76 (C3' à C5'); 66,66 (CH2OH); 60,06 (C1);
49,26 (Ca); 46,08 (Ca'); 38,44 (CB); 35,89 (C2*); 35,69 (C6*); 27,73 (C['); 25,22
(C7); 24,70 (C3-C5); 22,08 (C4).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf = 176-178 C.
RMN 13C: 135,76 (C2'); 130,57 à 127,92 (C3' à C5'); 69,74 (CH2OH); 64,20 (C1);
49,69 (Ca); 46,85 (Ca'); 36,60 (C[); 33,37 (C2*); 33,00 (C6*); 25,27 (CI'); 23,97
(CT; 23,03 (C3-C5); 22,21 (C4).
- 19 2763951
ExemplRe 9 N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40 Etape 9 a: 4-pipéridino-tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile 2 Dans un bicol de 250 ml, on introduit successivement le sulfate de magnésium (9, 3 g, 77,4 mmoles), le DMA (2,25 g, 25,8 mmoles), le pipéridine (4,4 g, 51,6 mmoles), la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (3 g, 25,8 mmoles) et de l'acétone cyanhydrine (2,2 g,
,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 45 C.
Après refroidissement à température ambiante, le mélange obtenu est jeté sur de la glace (100 g environ) et agité pendant 1/2 heures. On effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. On obtient une huile orangée (5,3 g, 25,2 mmoles) qui sera utilisée par la
suite sans purification particulière.
RMN 13C: 118,34 (CN); 59,61 (C4); 46,985 (Ca); 34,215 (C3-C5); 25,72 (C2C6);
23,77 (C[5); 22,76 (CD.
Etape 9 b: N-[4-(2-furyl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine 40
On prépare une solution de MgBr2 par addition goutte à goutte et sous azote de 1,2-dibromo-
éthane (6,76 g, 36 mmoles) dilué dans 80 ml d'éther anhydre sur du magnésium en
tournures (0,88 g, 36 mmoles). La solution est maintenue 2 heures à température ambiante.
On prépare simultanément, à -20 C et sous azote, une solution de 2lithio-furane par addition goutte à goutte d'une solution de nbutyllithium 1,6 M dans l'hexane (28 ml, 45 mmoles)
sur un mélange de furane (3,1 g, 45 mmoles). On chauffe ce mélange 2 heures au reflux.
On transvase cette solution à température ambiante. On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 9a (1,9 g, 9 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur la solution de bromure de 2-furylmagnésium. On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient un solide brun (1,8 g) que l'on chromatographie sur 60 g d'alumine en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (1,6 g,
71 %).
Pf = 79-81 C.
* RMN 13C: 156,49 (C2'); 141,05 (C5'); 109,27 (C3'); 106,10 (C5'); 57,47 (C4); 46,44
(Ca); 33,57 (C3-C5); 26,58 (C2-C6); 24,55 (C ; 23,30 (C[3).
-20. 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf= 171-173 C.
RMN 13C: 145,25 (C2'); 143,49 (C5'); 113,71 (C3'); 110,74 (C4'); 66,84 (C4); 46,74
(Ca); 30,25 (C3-C5); 24,52 (C2-C6); 21,96 (CI); 21,33 (Cy.
ExemRple 10 N-[4-(2-benzofuryl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]- pipéridine Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de
2-lithio-benzofurane à la place d'une solution de 2-lithio-furane.
Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine
en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %).
Pf= 109-111 C.
RMN 13C: 159,78 (C2'); 154,0 (C7'a); 127,83 (C3'a); 123,42 à 102,8 (C3' à c7');
57,76 (C4); 46,62 (Ca); 33,78 (C3-C5); 26,81 (C2-C6); 24,64 (C); 23,17 (CP3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf= 171-173 C.
RMN 13C: 154,18 (C2'); 147,88 (C7'a); 126,65 (C3'a); 125,80 à 111,07 (C3' à C7');
67,83 (C4); 47,55 (Ca); 30,77 (C3-C5); 24,99 (C2-C6); 22,47 (CP); 24,64 (C).
ExemD.le 11 N-[4-(5S-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]-
pipéridine 42 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de
2-lithio-5-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane.
Après le traitement habituel, on obtient un solide jaune que l'on chromatographie sur alumine
en éluant avec un mélange EP/EA (98/2). On obtient ainsi un solide blanc (67 %).
Pf = 93-95 C.
RMN 13C: 144,04 (C2'); 136,95 (C5'); 124,05 (C3'); 123,05 (C4'); 58,44 (C4); 45,96
(Ca); 36,65 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,88 (C); 23,37 (Cg); 15,09 (CH3).
-21 - 2763951
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf= 160-162 C.
RMN 13C: 142,88 (C2'); 131,34 (C5'); 130,25 (C3'); 125,82 (C4'); 68,83 (C4); 46,47
(Ca); 32,89 (C3-C5); 24,68 (C2-C6); 22,27 (CO3); 21,69 (CD); 14,75 (CH3).
Exemple 12 N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4- yl]pipéridine 43 Le procédé de préparation est identique à celui de l'étape 9b mais en utilisant une solution de
2-lithio-4-méthyl-thiophène à la place d'une solution de 2-lithio-furane.
Apres le traitement habituel, on obtient un solide brun que l'on chromatographie sur alumine
en éluant avec un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi un solide blanc (55 %).
Pf = 89-91 C.
RMN 13C: 146,04 (C2'); 136,32 (C4'); 125,63 (C3'); 118,05 (C5'); 58,34 (C4); 45,95
(Ca); 36,66 (C3-C5); 26,74 (C2-C6); 24,68 (C0; 23,32 (CI); 15,78 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf= 144-146 C.
RMN 13C: 138,86 (C2'); 134,17 (C5'); 132,68 (C3'); 123,93 (C4'); 69,43 (C4); 47,17
(Coa); 33,57 (C3-C5); 25,21 (C2-C6); 22,84 (C[); 21,14 (C^; 15,61 (CH3).
Exem.ple 13 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 Etape 13 a: 4-(3-hydroxypipéridino)-tétrahydro-4Hthiopyran-4-carbonitrlle Dans un bicol de 100 ml, on introduit le chlorhydrate de la 3-hydroxy-pipéridine (6,5 g, 47,3 mmoles) dans 30 ml d'eau. On ajoute le cyanure de potassium (1,85 g, ,5 mmoles) et coule goutte à goutte la tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,7 g,
23,6 mmoles). Le pH du milieu est ajusté à 11 avec quelques gouttes de soude (10 %).
Apres 24 heures sous agitation à température ambiante on effectue alors une extraction à l'éther (3x80 ml), lave les phases organiques réunies à l'eau (100 ml), sèche sur Na2SO4,
filtre et concentre à sec. On obtient ainsi une huile incolore (3,9 g, 17,2 mmoles).
-22- 2763951
RMN 13C: 117,87 (CN); 66,25 (C[); 59,19 (C4); 53,20; 45,96 (Ca'); 33,94 (C3-C5);
31,79 (Cy); 22,70 (C2-C6); 21,90 ( (Cg').
Etape 13 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine 45 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (1,3 g, 53,2 mmoles), de 2-bromothiophène (8,7 g, 53,2 mmoles) et 100 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 13a (3 g, 13,3 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 2,3 g d'une huile brune que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (30/70). On obtient ainsi un
solide blanc (42 %).
Pf = 84-87 C.
RMN 13C: 145,82 (C2'); 126,71 à 123,13 (C3' à C5'); 66,83 (CO); 58,23 (C4); 52,52
(Ca); 45,89 (Ca'); 36,40 (C3-C5); 32,18 (Cy); 23,40 (C2-C6); 22,36 (Cp').
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf = 169-172 C.
RMN 13C: 134,26 (C2'); 130,78 à 128,29 (C3' à C5'); 69,69 (C4); 63,75 (CO); 51,31
(Ca); 46,18 (Ca'); 34,10 (C3-C5); 31,22 (Cy); 25,28 (C2-C6); 20,38 (Cg').
Exemple 14 N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4-hydroxy pipéridine 47 Etape 14 a: 4-(4-hydroxypipéridino)tétrahydro-4H-thiopyran-4-carbonitrile
On le prépare à partir de MgSO4 (7,2 g, 60 mmoles), de DMA (2,62 g,30 mmoles), de 4-
hydroxy-pipéridine (3,03 g, 20 mmoles), de tétrahydro-4H-thiopyran-4-one (2,32 g, 20 mmoles) et d'acétone cyanhydrine (1,7 g, 20 mmoles). Après traitement de la réaction, on obtient un solide blanc (4,7 g) que l'on cristallise dans l'éther anhydre. On obtient ainsi
des cristaux blancs (3,6 g, 79 %).Pf = 79-81 C.
RMN 13C: 118,28 (CN); 66,67 (Cy); 59,42 (C4); 43,87 (Ca); 33,96 (C3-C5*); 34,33
(C[5*); 22,91 (C2-C6).
-23- 2763951
Etape 14 b: N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-4.hydroxy pipéridine 47 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,45 g, 18,5 mmoles), de 2-bromothiophène (3 g, 18, 5 mmoles) et 50 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 14a (1,4 g, 6,2 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 20 heures au reflux. Après traitement de la réaction, on obtient 1,5 g d'un solide brun que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide
blanc (0,85g,49 %).
Pf= 145-148 C.
RMN 13C (D2O): 146,19 (C2'); 126,07 à 122,98 (C3' à C5'); 68,18 (C; 58, 24 (C4)
42,67 (Ca); 36,92 (C3-C5*); 35,19(C13*); 23,40 (C2-C6).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf = 182-185 C.
RMN 13C: 136,63 (C2'); 134,19 à 130,98 (C3' à C5'); 72,05 (C4); 67,53 (CY); 48,04
(Coa); 36,71 (C3-C5); 33,87 (Cg); 27,45 (C2-C6).
ExemUle 15 N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 Etape 15 a: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyl 48 Dans un tricol de 250 ml, on introduit sous azote le benzamide (12, 1 g, 0,1 mmoles) dans ml de toluène et on ajoute de l'hydrure de sodium (4 g, 0,1 moles). On chauffe une heure au reflux puis on refroidit à 0 C et coule rapidement de l'acrylate d'éthyle (32,6 ml, 0,3 moles). On agite le milieu réactionnel 24 heures à 60 C. On refroidit à 0 C et ajoute ml d'eau glacée. Après 1/2 heure sous agitation, on décante les deux phases et lave la phase aqueuse avec 50 ml d'éther. La phase aqueuse est acidifiée à pH 3 puis extraite au dichlorométhane (3x50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec. On obtient ainsi une huile jaune que l'on chromatographie sur silice en éluant rapidement avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi une huile légèrement colorée en
rouge (9,4 g, 34 %) présentant des traces de benzamide.
RMN 13C: 201,63 (C4); 197,5 (C4énol); 170,89 et 170,4 (CO amide et ester); 135,25 à 126,87 (Caromatiques); 95,73 (C3énol); 61,4 et 60,46 (CH2 énol et cétone); 56,01 (C3)
41,05 (C6); 34,55 (C2); 28,78 (C5); 13,95 et 13,76 (CH3 énol et cétone).
-24- 2763951
Etape 15 b: N-benzoyl-4-pipéridone-3-carboxylate d'éthyle 49 Le mélange constitué du céto-ester de l'étape 15a (9,3 g, 33,8 mmoles) et d'hydrure de sodium (1,35 g, 34 mmoles) dans 50 ml de diméthoxyéthane est chauffé au reflux pendant 2 heures sous agitation. On refroidit à 0 C et on ajoute de l'iodure de méthyle (5,2 ml, 84 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé 40 heures à 60 C. On concentre à sec et reprend le résidu dans l'eau (100 ml). On réalise une extraction au dichlorométhane (3x50 ml), lave les phases organiques réunies avec 50 ml de NaOH (5 %), 50 ml d'HCl (5 %) et 50 ml d'eau. On sèche sir Na2SO4 et concentre à sec. L'huile brune obtenue (9,4 g) est chromatographiée sur silice en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient une
huile légèrement jaune (7,7 g, 79 %).
RMN 13C: 203,89 (C4); 170,54 (CO amide et ester); 134,76 à 126,87 (Caromatiques); 61,56
(CH2Et); 57,11 (C3); 39,05 (C6); 17,15 (CH3); 13,60 (CH3Et).
Etape 15 c: chlorhydrate de la 3-méthyl-4-pipéridone 50 Le composé de l'étape 15b (7,7 g, 26,6 moles) est chauffé au reflux d'une solution aqueuse d'HC1 (6N) pendant 72 heures. On filtre le précipité d'acide benzofque formé, extrait la phase aqueuse à l'éther (3x50 ml) et concentre la phase aqueuse à sec. On cristallise le solide
brun obtenu dans l'éthanol et obtient ainsi des cristaux blancs (2,85 g, 72 %). Pf = 180-
182 C.
RMN 13C: 210,38 (C4); 54,58 (C2); 47,67 (C6); 47,01 (C3); 42,98 (C5); 11, 18 (CH3).
Etape 15 d: 3-méthyl-4-pipéridol 51 Dans un tricol de 100 ml, on introduit le composé de l'étape 15c (2,85 g, 19 mmoles) et ml de méthanol. on coule goutte à goutte 7,6 ml d'une solution de soude (5%). Après 1/2 heure sous agitation, on coule une solution de borohydrure de sodium (2,46 g, 6,5 mmnoles) dans 30 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. On refroidit le milieu à 0 C, ajoute quelques gouttes d'une solution d'HCl et concentre à sec. Le solide jaune obtenu est repris dans l'éthanol à chaud et l'on précipite le produit par adjonction de quelques gouttes d'éther. On filtre le précipité et on obtient ainsi
un solide blanc (1,9 g, 87%). Pf = 169-170 C.
RMN 13C (D20): - Diastéréoisomère majoritaire: 73,24 (C4); 50,75 (C2); 45,69 (C6);
38,45 (C3); 32,92 (C5);16,8 (CH3).
- Diastéréoisomère minoritaire: 67,94 (C4); 46,97 (C2); 41,32 (C6);
34,89 (C3); 31,29 (C5);16,47 (CH3).
-25- 2763951
Etape 15 e: 1-(4-hydroxy-3-méthyl-pipéridino)-cyclohexan-1-carbonitrile 52 Dans un bicot de 50 ml, on introduit le composé de l'étape 15d (0,8 g, 7 mmoles) dans ml d'eau. On ajoute la cyclohexanone (2,7 g, 23,6 mmoles) et quelques gouttes d'HCl afin de porter le pH à 3. On coule alors le cyanure de potassium (0,47 g, 7,3 mmoles). Le pH du milieu est alors proche de 11. Après 24 heures sous agitation à température ambiante,
on effectue une extraction au dichlorométhane, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec.
On obtient ainsi une huile incolore (1,43 g, 6,4 mmoles) ne représentant qu'un seul des
deux diastéréoisomères.
RMN 13C: 118,97 (CN); 73,69 (Cy); 60,57 (Cl); 52,43 (Ca); 45,37 (Ca'); 38,57 (CO)
; 34,22 (Cid'*); 33,98 (C2-C6*); 33,87 (C4*); 21,91 (C3-C5); 15,61 (CH3).
Etape 15 f: N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 53 On prépare sous azote du bromure de 2-thiénylmagnésium à partir de magnésium (0,38 g, ,7 mmoles), de 2-bromothiophène (2,57 g, 15, 7 mmoles) et 60 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante l'aminonitrile obtenu à l'étape 15e (0,7 g, 3,15 mmoles) dissous dans le THF. On chauffe le milieu réactionnel heures au reflux.Après traitement de la réaction, on obtient une huile brune que l'on chromatographie sur alumine en éluant avec de l'éther anhydre. On obtient ainsi un solide
blanc (0,48g, 54 %).
RMN 13C: 146,14 (C2'); 125,86 à 122,61 (C3' à C5'); 74,76 (Cy); 59,34 (C1); 51,17 (Ca); 43,98 (Ca'); 39,36 (C[); 36,0 (C3-C5); 25,85 (C4*); 21, 96 (C3-C5*); 15,75
(CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant: RMN 13C: 135,09 (C2'); 129,98 à 127,55 (C3' à C5'); 70,60 (Cy); 69,00 (C1); 50,59
(Ca); 45,30 (Ca'); 35,37 (CI); 32,80 (C3-C5); 30,77 (C2-C6); 23,43 (C4); 22,53 (C3-
C5); 15,06 (CH3).
Exemple 16 N-[1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan-l-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine 54 On coule goutte à goutte l'aminonitrile de l'étape 15e (0, 7 g, 3,15 mmoles) dissous dans 50 ml d'éther anhydre sur une solution de bromure de 2-benzothiophénylmagnésium (15,75 mmoles). On chauffe au reflux de l'éther pendant 16 heures. Après le traitement habituel, on obtient une huile jaune (0,85 g) que l'on chromatographie sur âlumine en éluant
avec un mélange EP/EA (20/80). On obtient ainsi un solide blanc (0,74 g, 71 %).
- 26 -
-26- 2763951
Pf= 120-122 C.
RMN 13C: 147,60 (C2'); 139,44 (C7'a); 138,64 (C3'a); 123,77 à 120,44 (C3' à C7') 74,89 (C); 59,98 (C1); 51,29 (Ca); 44,16 (Cat'); 39,55 (C); 33,84 (C2-C6); 35,27
(CP'); 25,86 (C4); 22,14 (C3-C5); 15,85 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf = 170-172 C.
RMN 13C:139,60 (C2'); 139,02 (C7'a et C3'a); 126,16 à 120,02 (C3' à C7'); 71,85 (C7) ,66 (C1); 51,33 (Coa); 45,66 (Cat'); 36,54 (C5); 33,58 (C2C6); 31,99 (C5'); 24,12
(C4); 22,80 (C3-C5); 15,54 (CH3).
ExemRe 17 N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Etape 17 a: 1-(2thiényl)-cyclohexanol 55 On prépare sous azote du bromure de 2thiénylmagnésium à partir de magnésium (2,92 g, mmoles), de 2bromothiophène (19,6 g, 120 mmoles) et 200 ml d'éther anhydre. On chauffe à 45 C pendant 3 heures puis on ajoute à température ambiante la cyclohexanone (7,84 g, 80 mmoles) dissous dans l'éther. On chauffe le milieu réactionnel 16 heures au reflux. Après refroidissement, on verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée en NH4C1. On agite 1/2 heure afin de détruire le complexe de magnésium, on décante et extrait la phase aqueuse avec de l'éther (3x50 ml). On réalise une extraction acido basique avec une solution aqueuse d'HCl à 15% (3x50 ml)que l'on neutralise ensuite par NH40H (25%). Après extraction à l'éther (3x50 ml), on lave les phases organiques réunies à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur Na2SO4, filtre et concentre à sec. L'huile brune obtenue est chromatographiée sur silice en éluant avec un mélange EP/EA (70/30). On
obtient ainsi une huile limpide légèrement jaune (12,1 g, 83 %).
RMN 13C: 153,52 (C2'); 128,38 à 121,78 (C3' à C5'); 71,78 (C1); 39,73 (C2-C6); 25,2
(C4); 22,15 (C3-C5).
Etape 17 b: 1-(2-thiényl)-cyclohexylazide 56
L'acide trichloracétique (31,9 g, 195 mmoles) est dissous dans le chloroforme (200 ml).
On ajoute l'azidure de sodium (8,45 g, 130 mmoles) et l'on refroidit le milieu à 10 C. On coule goutte à goutte l'alcool obtenu à l'étape 17a (11,8 g, 65 mmoles) dissous dans le chloroforme (50 ml). Le milieu réactionnel est agité 48 heures en maintenant la température à -12 C. On ajoute alors une solution d'ammoniaque (10%) jusqu'à neutralisation, puis on extrait la phase aqueuse au dichlorométhane (3x100 ml). On lave la phase organique à l'eau
-27- 2763951
(200 ml), sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient ainsi une huile brune que l'on
utilise par la suite sans purification supplémentaire.
Etape 17 c: 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 57 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (2,28 g, 60 mmoles) dans 250 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'azide obtenue à l'étape précédente 17b (13,5 g, 65 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAlH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HC1 (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et extraite à l'ether (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange EP/EA (60/40). On obtient ainsi une huile légèrement
jaune (8,1 g, 69 %).
RMN 13C 156,70 (C2'); 125,99 à 120,85 (C3' à C5'); 52,82 (Cl); 40,39 (C2-C6)
,17 (C4); 22,10 (C3-C5).
Etape 17 d: N-acétoxy-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 59 Dans un tricol de 250 ml, on introduit l'amine de l'étape 17c (3 g, 16,6 mmoles) dans la pyridine (100 ml) et coule goutte à goutte l'anhydride acétique (51 g, 50 mmoles).Après 4 heures sous agitation à température ambiante, on ajoute 100 ml d'une solution d'HCl (10%) et extrait le produit formé à l'éther (3x50 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'HCl (10%) (2x80 ml), puis à l'eau (2x80 ml), séchée sur MgSO4 et concentre à
sec. On obtient ainsi un solide blanc (3,1 g, 84 %).
RMN 13C: 169,44 (CO); 152,48 (C2'); 126,32 à 122,68 (C3' à C5'); 56,69 (C1); 37,32
(C2-C6); 25,22 (C4); 24,10 (CH3); 22,11 (C3-C5).
Etape 17 e: N-éthyl-1-(2-thiényl)-cyclohexylamine 60 Dans un tricol de 500 ml, on introduit l'hydrure d'aluminium lithium (0,51 g, 13,4 mmoles) dans 80 ml de THF à 0 C. On coule goutte à goutte l'amine obtenue à l'étape précédente 17d (3 g, 13,4 mmoles) dissous dans 30 ml de THF. Le milieu réactionnel est agité 48 heures au reflux. On ajoute très lentement le minimum d'ammoniaque (10%) afin de détruire l'excès de LiAIH4. On filtre sur célite, lave le précipité au dichlorométhane (300 ml) et concentre à sec. L'huile obtenue est reprise dans l'éther et extraite avec une solution d'HCl (10%) (3x100 ml). La phase aqueuse est alors neutralisée avec de l'ammoniaque (20%) et
-28- 2763951
extraite à l'éther (3x100 ml). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 et concentre à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur alumine en éluant avec
un mélange EP/EA (90/10). On obtient ainsi une huile incolore (1,7 g, 61 %).
RMIN 13C: 154,18 (C2'); 125,81 à 122,52 (C3' à C5'); 56,60 (C1); 37,60 (CH2); 35,74
(C2-C6); 25,51 (C4); 21,86 (C3-C5); 15,48 (CH3).
Caractéristique du chlorhydrate correspondant:
Pf = 214-216 C.
RMN 13C: 139,53 (C2'); 128,49 à 126,65 (C3' à C5'); 62,12 (C1); 36,30 (CH2); 34,46
(C2-C6); 24,30 (C4); 21,94 (C3-C5); 11,53 (CH3).
En utilisant le procédé indiqué ci-dessus, on peut également préparer les composés suivants, qui font également partie de l'invention: Exemple X Y Z R4 R1R2N- Ar A C S C 1 l CH3
B C S C 5-CH3 Et2N-
C C O C H CH2OH
D C C C H CH3
E C O C H CH3 C2H5
F C C C H N
N. l
-29- 2763951
G C C H OH CZH
H C O C H EtMeN- CH CH3
I C S C 3-CH3 OH
K C C C H cH3 NO
-30- 2763951
Etude pharmacologiques des composés de l'invention Principe des mesures d'affinité in vitro L'affinité des composés pour leur site de liaison potentiel, peut être appréciée en quantifiant leur pouvoir de déplacement d'un marqueur tritié spécifique d'un site donné. On réalise des expériences de liaison par compétition entre la molécule à tester et le radioligand approprié sur une préparation membranaire enrichie en sites à étudier. La concentration du dérivé testé
qui inhibe 50% de la liaison du radioligand au récepteur est noté KO,5.
Pour les sites PCP1, le marqueur tritié utilisé est la [3H]TCP et les tests effectués sur des
préparations membranaires provenant d'homogénats de cerveaux antérieurs de rat.
Pour les conditions expérimentales et les techniques de préparations membranaires utilisées, on peut se référer à la littérature (Brain Res., 378, 133-141 (1986); Eur. J. Pharm., 81,
531-542 (1982)).
Pour les sites de basse affinité, le traitement monosite employé a conduit à des résultats incohérents. Les données expérimentales ont donc été retraitées par régression non linéaire (algorithme de MarquardtLevenberg) avec le logiciel Sigma Plot (Jandel) selon un modèle à deux sites d'interaction notés PCP2 et PCP3. Ce traitement s'est révélée mieux adapté qu'un traitement monosite (test de Student: p<0,05) sur un ensemble de 3 à 4 expériences pour chacun des composés testés. Sur l'ensemble des expériences, les deux populations de sites se trouvent en proportion relative de 68,0% (+1,5) pour les sites PCP2 et de 31,2% ( 1, 5) pour les sites PCP3 (la nomenclature adoptée pour les sites récepteurs de la PCP est la suivante: PCP1 = sites de haute affinité dans le cerveau antérieur, PCP2 = sites de haute
affminité dans le cervelet et PCP3 = sites de basse affinité dans le cervelet).
Pour les sites PCP2 et PCP3, la préparation provient de cervelets de rat. Ne possédant pas de marqueur spécifique, seule la [3H]TCP peut être utilisée. Une concentration plus importante en ligand tritié (2,5 nM contre 1 nM dans le cortex) sera utilisée afin d'être sûr d'occuper
tous les sites PCP2 et PCP3.
-31- 2763951
cortex cervelet 1 site 2 sites Composé K0,5 nH n KO,5 PCP2 KO,5 PCP3 n (nM) (nM) (%) (nM) (%)
TCP - - - 59 72,6 3716 29,8 5
Ex 9 133 0,87 3 1015 68,3 13,8 32,3 5
Ex 1 17233 0,94 3 - - - - -
(majoritaire) Ex 1 26,8 0,89 3 1355 62,8 17,6 34,7 4 (minoritaire) Ex 2 132 1,14 3 265 69,1 2850 31,6 3 Ex 4 24 0,84 3 53,2 66,3 2076 34,6 4 Ex 5 >lOOM - 3 >100 pM 66,2 581 32,2 3 Ex 6 >lOO1 M - 3 >100pM 55,6 280 39,4 3 Ex 7 82825 0,73 4 84000 57,8 639 40,7 3 Ex 8 28,4 0,96 3 2240 69 12,4 31 3 Ex 10 27467 0,9 3 26633 65,0 59,1 33,4 3 Ex 11il 462 0,97 3 532 83 >0l0M 15,3 3 Ex 12 77,8 772 76,4 5,4 21,8 4 Ex 17 20,9 0,77 3 55 56,6 47600 44,6 3
- 32 -
-32- 2763951
Claims (11)
1. Les composés de formule I: RI R1 R N Ar > [R4 X 1yZ I dans laquelle Ar représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique, monocyclique à 5 ou 6 chaînons ou constitué de cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle, ayant au plus 6 atomes de carbone; carboxy libre estérifié ou salifié; cyano; nitro; amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles identiques ou différents renfermant au plus 6 atomes de carbone; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical q2)n R 3R 3 ou Ro3 dans lequel n représente un entier de 0 à 2 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, nitro, alkyle, alkényle, alkynyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone; R4 a la même signification que R3 ou R'3; X, Y et Z sont tels que soit l'un représente un atome de soufre ou d'oxygène et les deux autres représentent un radical méthylène, soit les trois représentent un radlical méthylène,
-33 - 2763951
à l'exception des composés dans lesquels R3, R'3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène et 1) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical phényle ou 2-thiényle et l'un de X, Y ou Z représente un atome d'oxygène 2) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, thiényle et benzothiényle Y représente un atome de soufre, X et Z représentent chacun un radical méthylène 3) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle, benzothiényle et 2-thiényle et Y représente un atome d'oxygène, X et Z représentent chacun un radical méthylène, 4) R et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle, méthoxyphényle ou 2- thiényle l'un de X ou Z représente un atome d'oxygène, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, ) Ri et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridine, Ar représente un radical phényle ou 2 thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, 6) R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidine, Ar représente un radical 2-thiényle l'un de X ou Z représente un atome de soufre, l'autre représente un radical méthylène et Y représente un radical méthylène, et étant entendu que lorsque X, Y et Z représentent chacun un radical méthylène, Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique ou constitué de cycles condensés et substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, lesdits composés de formule I étant sous toutes les formes isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule I.
2. Les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Ar représente un radical aryle hétérocyclique monocyclique à 5 chaînons ou constitué de deux cycles condensés et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles identiques ou différents;
-34- 2763951
R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 R 13 ou R N 3 dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkyle ou hydroxyalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone.
3. Les composés de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans
laquelle Ar représente le radical thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle; R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical (CH2)n R3 ou
CNXR'3
N R3
I I
dans lequel n est égal à 1 et R3 et R'3 identiques ou différents représentent un atome
d'hydrogène ou un radical hydroxyle, hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthyle ou éthyle.
4. Les composés de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 et
répondant aux formules suivantes: - N-[4-(2-thiényl)-3-méthyl-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro-4H-thiopyran4-yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[4-(2-benzothiophényl)tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-3-méthyl-pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)cyclohexan-1-yl]-3-hydroxyméthyl-pipéridine; - N-[4-(2-furyl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-benzofuranyl)-tétrahydro-4Hthiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(5-méthyl-thiophen-2-yl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(4-méthyl-thiophen-2-yl)tétrahydro-4H-thiopyran-4-yl]-pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-3-hydroxy pipéridine; - N-[4-(2-thiényl)-tétrahydro4H-thiopyran-4-yl]-4-hydroxy pipéridine; - N-[1-(2-thiényl)-cyclohexan-1yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine;
-35 - 2763951
- N-[ 1-(2-benzothiophényl)-cyclohexan- 1-yl]-4-hydroxy-3-méthyl pipéridine;
- N-éthyl- 1-(2-thiényl)-cyclohexylamine.
5. Procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend soit A) la réaction d'un composé de formule 1 o X4 R4 X xy/IIZ dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un halogénure d'aryl magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le composé de formule 2 HO Ar
XV - R4
Xyvz 2 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, - la transformation du radical hydroxyle de l'alcool de formule 2 ainsi obtenu, en azide de formule 3 N3 Ar X..yR4 Yz 3 dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées ci-dessus,
-36- 2763951
- puis la réduction de l'azide de formule 3 en amine primaire de formule 4 H2N Ar r>S R4
X.YZ 4
dans laquelle X, Y, Z, Ar et R4 ont les significations indiquées cidessus, - et enfin, si le composé de formule I souhaité est tel que au moins un des radicaux R1 ou R2 est différent de l'atome d'hydrogène ou bien R1 et R2 forment un cycle avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, le traitement de ce composé de formule 4 pour
obtenir le composé de formule I que l'on transforme si désiré en sel.
soit B) - la réaction d'un composé de formule 1
Y1
dans laquelle X, Y, Z et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, en milieu anhydre, avec un composé de formule R1R2NH dans laquelle Rl et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, et un composé donneur d'ions cyanures, pour obtenir le composé de formule 5 R1
R N CN
x zZ dans laquelle X, Y, Z, R1 et R2 ont les signification indiquées cidessus, et - la réaction du composé de formule 5 ainsi obtenu, avec un halogénure d'aryl
magnésium de formule Hal-Ar-Mg dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-
dessus et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le composé de formule I
selon l'invention.
- 37 -2763951
6. A titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I.
7. A titre de médicaments, les composés de formule I telle que définie à l'une des
revendications 2 à 4, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou
les bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule I.
8. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des
médicaments tels que défminis à l'une des revendications 6 ou 7.
9. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des
revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du
système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences aiguës induites par des accidents tels que traumatisme, ischémie ou action d'agents neurotoxiques, endogènes et
exogènes, directement ou par l'intermédiaire de mécanismes secondaires.
10. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des
revendications I à 4 pour la préparation de médicaments destinés à protéger les cellules du
système nerveux central ou périphérique contre les dégénérescences chroniques induites par des maladies neurodégénératives de type vieillissement pathologique, démences, maladie
d'Alzheimer, maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique.
11. Utilisation des composés de formule I telle que définie à l'une quelconque des
revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments anticonvulsivants.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706777A FR2763951B1 (fr) | 1997-06-03 | 1997-06-03 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
| PL98337178A PL337178A1 (en) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Novel derivatives of phenycyclidines, method of obtaining them and pharmaceutic compositions containing such derivatives |
| US09/424,884 US6342511B1 (en) | 1977-06-03 | 1998-06-02 | Phencyclidine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |
| CA002292642A CA2292642A1 (fr) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP98928415A EP0986555A1 (fr) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/FR1998/001108 WO1998055478A1 (fr) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP50171999A JP2002502411A (ja) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | 新規なフェンサイクリジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 |
| HU0002302A HUP0002302A3 (en) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Phencyclidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions containing same |
| AU80249/98A AU8024998A (en) | 1997-06-03 | 1998-06-02 | Novel phencyclidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions containing same |
| NO995905A NO995905L (no) | 1997-06-03 | 1999-12-02 | Nye fencyclidinderivater, fremgangsmåter for fremstilling og farmasoeytiske blandinger som inneholder disse |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9706777A FR2763951B1 (fr) | 1997-06-03 | 1997-06-03 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2763951A1 true FR2763951A1 (fr) | 1998-12-04 |
| FR2763951B1 FR2763951B1 (fr) | 2000-12-01 |
Family
ID=9507510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9706777A Expired - Fee Related FR2763951B1 (fr) | 1977-06-03 | 1997-06-03 | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2763951B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317953A2 (fr) * | 1987-11-24 | 1989-05-31 | G.D. Searle & Co. | N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques |
| EP0406111A1 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Arylamines et hÀ©téroarylamines substituées, leur procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant |
-
1997
- 1997-06-03 FR FR9706777A patent/FR2763951B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0317953A2 (fr) * | 1987-11-24 | 1989-05-31 | G.D. Searle & Co. | N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques |
| EP0406111A1 (fr) * | 1989-06-29 | 1991-01-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Arylamines et hÀ©téroarylamines substituées, leur procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ARCH. PHARM., vol. 320, no. 4, 1987, GER., pages 348 - 361 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 108, no. 9, 29 February 1988, Columbus, Ohio, US; abstract no. 75175, EIDEN F. ET AL.: "Pyran derivatives." XP002054185 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 85, no. 3, 19 July 1976, Columbus, Ohio, US; abstract no. 13673, KALIR A. ET AL.: "1-Phenylcycloalkylamine derivatives" XP002054184 * |
| ISR. J. CHEM., vol. 13, no. 2, 1976, pages 125 - 136 * |
| J. HAMON ET AL.: "Effect of lowered lipophilicity on the affinity of PCP analogues for the PCP receptor and the dopamine transporter", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY.CHIMICA THERAPEUTICA., vol. 31, no. 6, 1996, PARIS FR, pages 489 - 495, XP002054183 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2763951B1 (fr) | 2000-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1373233B1 (fr) | Derives de n-(arylsulfonyl)beta-aminoacides comportant un groupe aminoethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0515240B1 (fr) | Composés N-(aminoalkyl)pipéridine et leurs énantiomères comme antagonistes des récepteurs des neurokinines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0474561B1 (fr) | Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0559538B1 (fr) | Sels quaternaires de pipéridines 4-substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP1095020B1 (fr) | Derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0512901A1 (fr) | Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR2663934A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP1019373B1 (fr) | Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain | |
| CA2552565C (fr) | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH623321A5 (en) | Process for the preparation of heterocyclic aminoalcohol derivatives | |
| FR2699918A1 (fr) | Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments. | |
| CA2046264A1 (fr) | Derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation et les intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2763951A1 (fr) | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0915867B1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
| EP0869952B1 (fr) | Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0986555A1 (fr) | Nouveaux derives de phencyclidines, des procedes pour leur preparation et des compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0461012B1 (fr) | Dérivés de (1-phénylpyrrolidin-2-yl)méthylpipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP2084125A1 (fr) | Derives d'aminobenzocycloheptene, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP1233957B1 (fr) | Derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments | |
| EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
| EP0054593B1 (fr) | Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant | |
| JPH041162A (ja) | 光学活性トレオ―３―アミノ―２―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
| FR2738567A1 (fr) | Derives de alpha-phenylpiperidine-1-propanol, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS6251675A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20100226 |