FR2763587A1 - Composes utiles pour la perhalogenoalcoylation, reactif pour mettre en oeuvre ces composes et procede de synthese pour l'obtention de ces composes - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet un réactif et une famille de composés. Le réactif comporte pour addition successive ou simultanée :un matériau de formule RfHune base silicophile et;un dérivé azoté trivalent persilylé. Application à la synthèse organique.

Description

COMPOSES UTILES POUR LA PERHALOGENOALCOYLATION, REACTIF

POUR METTRE EN OEUVRE CES COMPOSES ET PROCEDE DE SYNTHESE

POUR L'OBTENTION DE CES COMPOSES

La présente invention a pour objet un procédé utile pour la perfluoroalcoylation et ainsi qu'un réactif pour mettre en oeuvre ce procédé. Elle concerne plus particulièrement un réactif et un procédé pour greffer un groupement difluorométhyle substitué sur un composé comportant au moins une fonction électrophile. Elle concerne plus particulièrement une technique pour perfluoroalcoyler différents composés par des réactions de substitution nucléophile ou d'addition typiquement réalisées par des dérivés organométalliques. Les techniques de perfluoroalcoylation, ou les techniques équivalentes, utilisent en général des dérivés du type iodure ou bromure de perfluoroalcoyle, en présence de zinc. Cette technique est donc coûteuse, tout en nécessitant des installations de traitement des rejets métalliques qu'il convient de traiter car le zinc est un polluant important des cours d'eau. En outre les composé de type

bromure de trifluorométhyle présentent un effet de serre considérable.

Les autres techniques, o le radical pertluoroalcoyle ne forme pas un intermédiaire réactif stabilisé du type organo-métallique, sont en général difficiles à mettre en oeuvre en raison de la très faible stabilité des anions perfluorés libres dans les milieux réactionnels. Ces derniers conduisent en général à des produits

du type carbène, lesquels lorsqu'ils réagissent ont perdu un de leurs substituants.

C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir un réactif qui permette une perfluoroalcoylation selon un mécanisme du type faisant intervenir carbanion, sans faire appel à des organométalliques de métaux de transition

comme le zinc.

On a souvent cherché à utiliser comme source de radicaux perfluoroalcoyle, plus généralement de radicaux trifluorométhyle, des acides perfluorocarboxyliques, en mettant en oeuvre des réactions de décomposition visant à éliminer le fragment carboxylique desdits acides en libérant du bioxyde de carbone. Toutefois, les succès qui avaient été obtenus étaient très mitigés et utilisaient des systèmes catalytiques particulièrement compliqués. Les radicaux perfluoroalcoyle ou leurs équivalents engendrés par la décomposition desdits acides perfluorocarboxyliques étaient en outre instables dans le milieu réactionnel et

nécessitaient l'emploi d'agents stabilisants.

Plus récemment SHONO dans un article intitulé "a novel trifluorométhylation of aldéhydes and ketones promoted by an electrogenerated base" et publié dans J. Org. Chem. 1991, 56, 2-4 a essayé de réaliser des réactions de perfluorométhylation à partir de fluoroforme et montré qu'il était très difficile d'obtenir des résultats positifs en l'absence de la base constituée de l'anion pyrolidonyle associé à un cation ammonium quaternaire et ce à la condition

expresse que cette base fût engendrée par électrolyse.

Au cours de cette étude comparative, en prenant comme réaction test la trifluorométhylation du benzaldéhyde selon la technique dite de Barbier (qui sera détaillée ci-après), cet auteur concluait que les résultats obtenus à partir d'autres bases donnaient des rendements nuls ou médiocres et que les réactions parasites et notamment celle de Cannizaro (dismutation du benzaldéhyde en acide benzoTque et en alcool benzylique), étaient majoritaires [mais les modes opératoires relatifs aux bases usuelles (tertiobutylate de potassium, hydrure de

sodium,............) n'y sont pas décrits].

Toutefois les techniques utilisant les bases électroengendrées décrites par cet auteur nécessitent d'une part un appareillage complexe et d'autre part un tour de main tel qu'elles sont délicates à reproduire et extrêmement difficiles à extrapoler à des échelles industrielles. Enfin l'utilisation des ammoniums quaternaires qui

sont très hygroscopiques implique beaucoup de minutie.

La présente invention se propose d'obvier aux inconvénients des procédés existants en fournissant un réactif non nocif pour l'environnement et capable de

conduire aux produits désirés avec un rendement satisfaisant.

Un autre but de la présente invention est de proposer des réactifs et des conditions opératoires qui pallient les inconvénients des ammoniums

quaternaires et qui permettent aisnsi de les utiliser.

Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d'un réactif qui comporte pour addition successive ou simultanée: un matériau de formule RfH; une base silicophile et; un dérivé azoté trivalent persilylé la réaction peut se symboliser comme suit: RfH + B- + >N- Si (R')3 -------------- > Rf- +B-Si (R')3 + >NH Il est souhaitable que la base obtenue (>N-)par après déssilylation dudit dérivé

azoté trivalent persilylé soit au moins aussi forte que l'éthylate de sodium.

Selon la présente invention, ledit réactif peut comporter en outre un solvant (ou

mélange de solvants) polaire et peu ou non protique.

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Le (ou les) cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est avantageusement choisi(s) parmi les ammoniums quaternaire, les phosphoniums quaternaires et

les alcalins.

Si on désire éviter l'emploi d'ammonium quaternaires, le (ou les) cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est de préférence choisi(s) parmi les

phosphoniums quaternaires et les alcalins.

Mais selon la présente invention la technique facilite l'emplois d'ammonium quaternaire, aussi le (ou les) cation(s) associé(s) à ladite base silicophile peuvent

être choisis parmi les ammoniums quaternaires.

Lorsqu'il sont alcalin, le (ou les) cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est choisi(s) parmi le alcalin de nombre atomique au moins égal, de préférence

supérieur, à celui du sodium.

en ce qui le concerne, l'anion silicophile des bases est avantageusement choisi parmi ceux susceptibles de former une liaison avec un silyle présentant une énergie d'au moins 110 Kcal par mole, avantageusement à environ 120, de

préférence à 130. (cf R. Walsh Acc. Chem. Res.).

L'anion tétraédrique obtenu avec les composés de type carbonylé est en général lui-même silicophile. de ce fait la base peut être utilisée en quantité catalytique (avantageusement 1/50 à 1/2, de préférence de 1/20 à 1/3 de la QS (c'est-à-dire Quantité stoechiométrique)). Il est à souligner que cette technique pallie certains

inconvénients de l'utilisation de ammonium quaternaires.

Ainsi ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule >N-Si (R')3 avec une base dont l'anion est silicophile, o les R' semblables ou différents sont de radicaux hydrocarbonés de 1 à environ 20 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 10, de préférence de 1 à 5. Le nombre total de carbone de >N-Si (R')3

étant avantageusement au plus égal à 50, de préférence à 30.

Avantageusement ledit anion silicophile est choisi parmi le fluorure, ses complexes (par exemple TBAT), les anions oxygéné [avantageusement alcoolate

et notamment perfluorocarbinolate (perfluoro- au sens de Rf)] et leurs mélanges.

Ledit dérivé azoté trivalent persilylé est de préférence choisi parmi l'ammoniac et

les amines primaires persilylés et leur mélanges.

L'anion des bases et ledit dérivé azoté trivalent persilylé sont choisis de manière que l'anion silylé présente un point d'ébullition sous pression atmosphérique au plus égal à environ 100 C, avantageusement à 50 C. Cette propriété permet de déplacer plus facilement l'éqililibre en éliminant progressivement B-Si (R')3 [et même rend possible son élimination au fur et à mesure de sa formation]

permettant ainsi l'utilisation de base relativement faible.

Pour ce faire il est conseillé de faire en sorte que ledit réactif comporte une phase gazeuse dont la pression partielle en l'anion silylé est inférieur à la pression

saturante dans les conditions opératoires à celle du dit anion silylé.

Ledit réactif comporte avantageusement en outre au moins un composé (qui peut être aussi le solvant) porteur d'au moins une double liaison de type >C=Y o Y

représente un azote avantageusement substitué ou un atome de chalcogène.

Dans ce cas le réactif ainsi obtenu par mise en contact dans un milieu polaire et peu ou non protique, d'un matériau de formule RfH et d'une base avec un substrat porteur d'au moins une double liaison de type >C=Y o Y représente un azote avantageusement substitué ou plus préférentiellement un atome de chalcogène (avantageusement soufre ou plus généralement oxygène) est assez stable et permet soit de constituer un intermédiaire réactionnel de qualité soit un

réactif perfluoroalcoylant.

les conditions d'utilisation des réactifs si dessus sont sensiblement les mêmes et

sont détaillées ci dessous.

Dans la présente description, par H-Rf on entend des radicaux de formule:

H-(CX2)p-GEA (11) o les X semblables ou différents représentent, un fluor ou un radical de formule CnF2n+1 avec n entier au plus égal à 5 de préférence à 2, voire un chlore; o p représente un entier au moins égal à 1 et au plus égal à 2; o GEA représente un groupe électroattracteur dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule CnF2n+1 avec n entier au plus égal à 8,

avantageusement à 5.

Avantageusement X ne peut être qu'une fois chlore sur un même carbone. Le cas o le carbone portant l'atome d'hydrogène, présente deux X différents de

chlore est particulièrement intéressant.

Il est également souhaitable que parmi les X et GEA au moins un

avantageusement 2 soient des atomes (de chlore ou de fluor).

Le nombre total de carbone de Rf est avantageusement compris entre 1 et 15, de

préférence entre 1 et 10.

Dans le matériau RfH du réactif de l'invention, l'entité GEA qui exerce un effet électroattracteur sur l'atome de carbone difluoré est de préférence choisie parmi les groupes fonctionnels dont la constante de Hammett op est au moins égale à 0,1. Il est en outre préférable que la composante inductive de Op, Ai, soit au moins égale à 0,2, avantageusement à 0,3. A cet égard, on se référera à l'ouvrage de March, "Advanced Organic Chemistry", troisième édition, John Wiley

and Son, pages 242 à 250, et notamment au tableau 4 de cette section.

Plus particulièrement, l'entité électroattractrice peut être choisie parmi les atomes d'halogène, de préférence légers, notamment de chlore et de fluor. Le matériau RfH correspondant est, quand p est égal à 1, un Halogénoforme. GEA peut également être avantageusement choisie parmi les groupements

nitriles, carbonylés, sulfonés et perfluoroalcoylés.

Des matériaux préférés de formule RfH de ce type qui peuvent être utilisés répondent à la formule R - G - CF.2 - H * o G représente un groupement divalent de formule -Z-G'- dans lequel À le divalent Z représente un liaison simple, un atome de chalcogène, un reste divalent - Y(R')- o R' est un radical hydrocarboné d'au plus dix atomes, avantageusement d'au plus six atomes avantageusement d'au plus deux atomes de carbone et o Y est un atome métalloïde de la colonne V (azote, phosphore,....); * G' représente >C=O, >S=O, -SO2-, ou - (CF. 2) n- avec n entier supérieur ou égal à 1; * et o R représente un résidu organique ou minéral indifférent, de préférence un radical organique tel que aryle, alcoyle, y compris aralcoyle, éventuellement substitué. R peut également représenter un support solide minéral ou organique, tel qu'une résine; * ou bien l'ensemble R - G représente un groupe nitrile, ester, amide

(avantageusement non porteur d'hydrogène), y compris sulfamide.

Dans le cas o G représente un groupe perfluoroalcoylène - (CF.2)n -, n est avantageusement compris entre 1 et 10, de préférence entre 1 et 5. Toujours dans ce cas, R peut également représenter un atome d'halogène, notamment le fluor. Ainsi, selon une variante avantageuse de la présente invention, ledit matériau de formule RfH répond à la formule Il o GEA représente un groupe électroattracteur de formule III: R-CnX'2n- (111) O n est un entier au plus égal à 5,

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o R est choisi parmi l'hydrogène, un radical hydrocarboné, tel que les aryles et les alcoyles de 1 à 10 atomes de carbone, et les halogènes légers (chlore ou fluor, avantageusement fluor); o les X', semblables ou différents représentent un halogène léger (chlore ou fluor, avantageusement fluor) ou un radical de formule CmF2m+l avec m entier

au plus égal à 5 de préférence à 2.

Lorsque R représente un hydrogène, la réaction est plus complexe, ledit matériau pouvant réagir par plusieurs bouts; et les rapports entre les réactifs doivent tenir compte de cette réactivité dans la stoechiométrie. Cette polyvalence des matériaux peut être un inconvénient et de ce fait la valeur hydrogène pour R n'est

pas communément souhaitable.

Il est souhaitable que au moins trois quarts, avantageusement au moins neuf dixièmes, de préférence la totalité, éventuellement moins un, des X et des X' soient des fluors ou des perfluoroalcoyles (stricto sensu soit de formule générale de type CvF2v+1) Selon la présente invention ledit substrat est avantageusement un composé de type: Rl Y' (formule 1) o Y à déjà été défini et o R1 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tels que aryle (y compris alcoylaryle), alcoyle (y compris aralcoyle et cycloalcoyle) o R2 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tel que aryle (y compris alcoylaryle), alcoyle (y compris aralcoyle et cycloalcoyle), parmi les fonctions amines avantageusement persubstituées (c'est-à-dire dont l'azote ne porte plus d'hydrogène), les fonctions acyloxyles, les fonctions hydrocarbyloxyles, avec la condition que lorsque R1 est hydrogène R2 n'est ni

phényle ni diméthyl amino.

Ces chaînes R1 et R2 peuvent être reliées entre elles pour former un (voire plusieurs) cycle(s). Avantageusement les substituants sont tels que la somme des carbones présents dans la molécule est au plus égale à environ 50, de préférence à 30. Il est souhaitable que l'un des, avantageusement les deux, R1 et R2 ne soit pas encombrant, c'est-à-dire l'atome reliant ledit radical à la dite fonction >C=Y ne porte lui-même qu'au plus deux chaînes (radical secondaire),

de préférence qu'au plus une chaîne (radical primaire).

Egalement, bien qu'il ait été de nombreuses fois préconisé d'utiliser avec les agents de perfluoroalcoylation, des éléments de la colonne VIII de la classification périodique des éléments, pour favoriser certains substrats et favoriser certains types de réaction, cela ne s'est pas révélé particulièrement faste pour la réaction visée ci-dessus. C'est pourquoi il est préférable d'utiliser des réactifs ne contenant pas de métaux de la colonne VIII, notamment des métaux de la mine du platine qui est le groupe constitué du platine, de l'osmium,

de l'iridium, du palladium, du rhodium et du ruthénium.

Dans la présente description, il est fait référence au supplément au bulletin de la

Société Chimique de France numéro 1, janvier 1966, o une classification

périodique des éléments a été publiée.

Ainsi il est préférable que la teneur en métaux de la mine du platine, voire en métaux de la colonne VIII, soit inférieure à 100 ppm, avantageusement à 10 ppm, de préférence 1 ppm. Ces valeurs s'entendent par rapport à l'acide la base de

départ et sont exprimées en moles.

D'une manière plus générale et plus empirique, on peut indiquer qu'il est souhaitable que ces deux catégories de métaux, à savoir les éléments de transition à deux états de valence et les éléments de la colonne VIII, soient chacune présente dans le réactif à un niveau de concentration globale au plus

égal à 1000 ppm molaires, de préférence à 10 ppm molaires.

On notera que les différents métaux présents à un tel niveau de concentration globale sont en quantité extrêmement faible et, à cet égard, ils ne jouent aucun rôle catalytique. Leur présence n'améliore pas la cinétique de la réaction, voire lui

est néfaste lorsqu'ils sont présents en trop grande quantité.

L'utilisation, en plus des composants de réactifs précités, de fluorure de métal alcalin ou de fluorure de phosphonium quaternaire [voire d'ammonium quaternaire si l'on respecte les contraintes que ce type de composé engendre], habituellement présents dans les systèmes réactifs utilisant des carboxylates fluorés, ne s'est pas révélée néfaste, mais elle s'est révélée en général de peu d'intérêt, notamment en raison du fait qu'elle produit des effluents salins difficiles à traiter. C'est la raison pour laquelle il est préférable de limiter leur teneur, en particulier leur teneur initiale. Ainsi il est préférable que la teneur en fluorure, que l'on qualifie de ionique, c'est-à-dire susceptible d'être ionisé dans le milieu polarisant du réactif, soit au plus égale à la concentration molaire initiale en ledit

matériau RfH, avantageusement à la moitié, de préférence au quart.

Lorsque le substrat est sensible à la dégradation par base, il convient d'en limiter la quantité et surtout l'excès; ainsi dans le cas o les substrats sont susceptibles de se dismuter, comme c'est le cas des aldéhydes pouvant donner lieu à des réactions de Cannizaro et/ou de Tishchenko, ou des réactions de crotonisation, il

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convient de limiter la quantité de base à 4/3, avantageusement à 5/4, de préférence à 1,1 la Q.S. (c'est-à-dire Quantité Stoechiométrique) par rapport au substrat. L'utilisation de substrat non-sensible à la dégradation par base, permet ainsi d'utiliser de larges excès de base et donc de réactif. Alors un excès de 20 à 300 % est possible; mais il est préférable de le limiter pour des questions de coût, en général, à une valeur d'environ 100 %. Bien entendu les mêmes valeurs

sont applicables que lorsque le substrat est sensible aux bases.

Lorsque le substrat joue aussi un rôle de solvant, on peut alors utiliser des

quantités de base bien inférieure (Cf. infra).

La réaction est en général menée à une température comprise entre la température de fusion du milieu et la température d'ébullition dans les conditions

de pression de la réaction.

Plus spécifiquement, la réaction est menée en phase liquide, à une température

comprise entre environ -100 C et 0 C, avantageusement entre environ - 60 C et -

C. Lorsque RfH est très volatil il est préférable pour s'assurer qu'il n'y ait pas d'évaporation; pour ce faire il convient soit d'éviter que l'écart entre la température de réaction et le point d'ébullition soit trop important, plus précisément, il est souhaitable de travailler à une température qui ne soit pas supérieure au point d'ébullition (sous pression atmosphérique) de plus 100 C (deux chiffres significatifs), avantageusement de plus 80 C; soit de travailler en enceinte fermée, soit d'opérer sous pression partielle élevée dudit RfH. Soit de travailler en technique Grignard. Il est possible et même avantageux de combiner

au moins deux des mesures ci-dessus.

Enfin quand la formation de carbène est favorisée par la température. Cette formation de carbène est corrélée à un dégagement d'acide halohydrique ce qui favorise les réactions parasites. Aussi est-il préférable d'éviter de travailler à des températures au plus égales à l'ambiante (20 C) lorsqu'il y a un tel risque (essentiellement lorsque le nombre de carbone de RfH est égal à 1 ou lorsque

GEA et/ou X est un chlore).

Lorsque le substrat est sensible à la dégradation basique il est également préférable d'opérer à une température au plus égale à l'ambiante. S'il y a risque double de formation de carbène et sensibilité au base du substrat il est alors préférable de ne pas dépasser environ -20 C. Selon une mise en oeuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, la réaction est menée de manière à introduire en premier dans le milieu soit le matériau RfH, soit la base, et enfin le substrat. En d'autre terme de constituer un réactif à partir du matériau RfH, de la base et le cas échéant du solvant et/ou du

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diluant, puis de faire agir ce réactif sur le substrat. Cette variante sera désignée

ci-après sous l'expression de variante Grignard.

La réaction est menée de manière à introduire le dernier composant du réactif progressivement et avantageusement sur une période de temps comprise entre 5 et 300 minutes. La réaction est menée de manière à introduire ladite base progressivement et

avantageusement sur une période de temps comprise entre 5 et 300 minutes.

Ainsi, au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, Il a été montré que le réactif conduisait à une nouvelle espèce

y + Rf-

R2 fI RR2 (formuleV) RY- RfR] Cette espèce, R2 M+ n'a été décrite nulle part à la connaissance de la Demanderesse. Aussi une caractéristique majeure du réactif selon la présente invention est la présence de ladite espèce (ou de plusieurs) dans le réactif; avantageusement à des concentrations qui seront exposées ci- après pour les

dérivés d'amides.

Aussi la présente invention vise les composés de formule: Rf1M+ R2 Dans cette formule M+ représente un cation avantageusement monovalent et

correspondant aux bases spécifiées dans la présente description;

avantageusement les alcalins et les phosphoniums. Les préférences pour les Rf, pour R1 et R2 sont exposées ci-après pour les dérivés de amides, R1 correspondant à R13 Ce composé intermédiaire tétraédrique peut servir de réactif de perfluoroalcoylation(s), comme décrit ci- dessus, mais aussi peut constituer un intermédiaire réactionnel conduisant à d'autres composés intéressants que ceux issus de l'hydrolyse. La forme tétraédrique peut notamment être bloquée par les agents (essentiellement électrophiles) connus pour s'additionner aux alcoolates, En particulier pour donner des dérivés O-silylés, O- acylés, (bi)sulfitique. Ces dérivés bloqués constituent des réactifs et des intermédiaires de synthèse

particulièrement intéressants.

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Lorsqu'il est utilisé comme réactif de perfluoroalcoylation, il est préférable que les substituants R1,R2 et celui éventuel de Y soient de faible taille, c'est-à-dire que lorsqu'ils sont alcoyles leur nombre de carbones soit avantageusement au plus égal à 6, avantageusement à 3, de préférence méthyles; lorsqu'ils sont aryles, avantageusement phényles (substitués ou non), il est préférable que leur nombre de carbones soit avantageusement au plus égal à 10, avantageusement à 8. Il est préférable que globalement les R1,R2 et Y présente un nombre de carbones

au plus égal à 15, avantageusement à 12, de préférence à 8.

Lorsqu'il n'est pas utilisé comme réactif de perfluoroalcoylation, mais comme intermédiaire de synthèse, les R1,R2 et Y peuvent être de taille plus élevée (sous réserve qu'il soit au moins partiellement, de préférence totalement soluble dans le milieu), le nombre global de carbone peut alors atteindre environ 50. Cependant il

est préférable que l'on ne dépasse pas environ 30 atomes de carbone.

Lorsqu'ils sont employés, les amides utilisés jouent un rôle dans la formation du réactif. En effet on a pu mettre en évidence que le réactif formé dans les amides (surtout lorsqu'ils répondent au précurseur de la formule du composé tétraédrique ci-après) était un réactif dont l'espèce réactive était le composé d'addition du CF.3- sur le carbone de la fonction carbonyle, l'oxygène de cette

dernière fonction devenant anionique.

C'est ce composé qui joue le rôle de vecteur de CF.3- ou plus exactement de Rf-.

selon la présente invention, les composés de formule V peuvent être également obtenue par les voies suivantes: addition d'une amine sur l'hydrate de fluoral ou le fluoral (dans les deux équations de réactions suivantes, CF3 est le paradigme de Rf): O R2NH (ou RNH2) + H (ou NHR)

F3C H

HO He)

+ CF3 FCH(OH)2R-

+ CF3CH(OH)2 F3C NR2 ou NHR) + H20 H suivi d'une anionisation au moyen d'une base, par exemple du type de celles visée dans le présente demande. Mais ces bases peuvent être des bases

relativement faibles.

Les conditions opératoires sont avantageusement les mêmes que celles de la technique qui vient d'être détaillée plus haut mais la présence d'amide, quoique

souhaitable, n'est pas indispensable.

il 2763587 Les amines peuvent être de type R2NH ou RNH2 (R= alcoyle ou aryle simple et correspondant à R11 et/ou R12 de la formule IV), cette méthode n'a

jamais été décrite.

Selon une autre voie possible on peut utiliser les dérivés de type RfSi-(R)3 en présence d'une base dont l'anion peut être silicophile. L'anion tétraédrique obtenu est lui-même silicophile la base peut être en quantité catalytique (avantageusement 1/50 à 1/2, de préférence de 1/20 à 1/3 de la QS (c'est-à-dire Quantité stoechiométrique)). La réaction peut s'écrire en prenant comme modèle CF3SiEt3 et le formamide et comme silicophile un fluorure (d'ammonium quaternaire). Il est à noter que cette technique pallie certains inconvénients de

l'utilisation de ammonium quaternaires.

O OR

CFS't3 Il O R0C -I ---b CF3SiEt3 +H NMe2 nBu4NF F3C HNMe2 (x éq.) H (4a) (R= nBu4N) (90 (R= Si&3) Ainsi ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule Rf-Si (R')3 avec une base dont l'anion est silicophile, o les R' semblables ou différents sont de radicaux hydrocarbonés de 1 à environ 20 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 10, de préférence de 1 à 5. Le nombre total de carbone de Rf-Si (R')3

étant avantageusement au plus égal à 50, de préférence à 30.

Par silicophile on entend les bases qui sont susceptibles de former une liaison avec un silyle présentant une énergie d'au moins 110 Kcal par mole, avantageusement à environ 120, de préférence à 130. (cf R. Walsh Acc. Chem. Res.). Selon une mise en oeuvre avantageuse de la présente invention, le composé de formule V et notamment de formule IV peut être obtenu par réaction d'une base (avantageusement silicophile dans le cas o R20 est silyle) sur un composé de formule R1 R2 Rf C-Y-R20 o R20 est un radical avantageusement d'au plus environ 10 carbones, choisi parmi les silyles, les acyle; o Y représente un azote, avantageusement substitué, ou un atome de chalcogène; o R1 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tel que aryle, alcoyle;

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o R2 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tel que aryle, alcoyle, parmi les fonctions amines avantageusement

persubstituées, les fonctions acyloxyles, les fonctions hydrocarbyloxyles.

Aussi une caractéristique importante de ce nouveau réactif est la présence de cette espèce dans le réactif. Aussi la présente invention vise en particulier les composés de formule (IV) Rf-C[O-(M+ )][R13][N(R11)(R12)] et les réactifs en

contenant au moins un.

O- M+ Rf N(R1) (Rt2) R13 (formule IV)

Bien sûr, la formule ci-dessus vise aussi l'autre énantiomère.

Cet intermédiaire est identifiable par RMN du fluor (dans le cas dudiméthylformamide, ô de 1 ppm environ [doublet difficile à résoudre] par rapport à

HCF3).

Dans cette formule M+ représente un cation avantageusement monovalent et

correspondant aux bases spécifiées dans la présente description;

avantageusement les alcalins et les phosphoniums.

Rf a déjà été défini ci dessus, R11,R12 et R13 représentent des chaînes hydrocarbonées aryle, y compris alcoylaryle, alcoyle, y compris aralcoyle et cycloalcoyle, ces chaînes peuvent être reliées entre elles pour former un (voire plusieurs) cycle(s). En ce qui concerne R13 présente une valeur de constante de

Hammett inférieure en valeur absolue à 0,2, de préférence à 0,1.

Toutefois R13 peut aussi prendre la valeur hydrogène et c'est là sa valeur préférée. Une autre valeur satisfaisante de R13 est la valeur aryle avantageusement dont la constante de Hammett est inférieure en valeur absolue

à 0,2, de préférence à 0,1.

Cet intermédiaire présente une bonne stabilité, notamment aux basses

températures (Par exemple -10, avantageusement -20, de préférence -30 C).

Ainsi selon la présente invention, vise un réactif du type précédent qui comporte au moins un composé de formule IV à une concentration au moins égale à une millimole par litre, avantageusement à 5 millimoles par litre, de préférence 10

millimoles par litre.

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Cet intermédiaire peut servir de réactif de pertluoroalcoylation(s), comme décrit ci-dessous, mais aussi peut constituer un intermédiaire réactionnel conduisant des composés intéressants. En particulier aldéhyde, dérivé O-silylé, dérivé (bi)sulfitique,.O-acylé. Lorsqu'il est utilisé comme réactif de perfluoroalcoylation, il est préférable que les R11,R12 et R13 soient de faible taille, c'est-à-dire que lorsqu'ils sont alcoyles leur nombre de carbones soit avantageusement au plus égal à 6, avantageusement à 3, de préférence méthyles; lorsqu'ils sont aryles, avantageusement phényles (substitués ou non), il est préférable que leur nombre de carbones soit avantageusement au plus égal à 10, avantageusement à 8. Il est préférable que globalement les R11,R12 et R13 présente un nombre de

carbones au plus égal à 15, avantageusement à 12, de préférence à 8.

Lorsqu'il n'est pas utilisé comme réactif de perfluoroalcoylation, mais comme intermédiaire de synthèse, les R11,R12 et R13 peuvent être de taille plus élevée (sous réserve qu'il soit soluble dans le milieu), le nombre global de carbone peut alors atteindre environ 50. Cependant il est préférable que l'on ne dépasse pas

environ 30 atomes de carbone.

Il est donc très recommandable d'utiliser, seul(s) ou en mélange (éventuellement avec d'autres amides), les amides de formule R13-CON(R11)(R12), le rapport préconisé entre ces amides et la base utilisée étant alors d'être au moins égal à 1, avantageusement à 2, de préférence à 5. Il n'y a pas de limite supérieure, sinon qu'il(s) constitue(nt) la totalité du solvant polaire. Quand ces amides sont utilisés comme solvants le plus souvent dans les tests effectués (sans que cela soit nécessairement un optimum) la teneur en ces amides par rapport à la

somme des solvants polaires est comprise entre environ 40 et 80 %.

Parmi les diluants, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, tels les alcanes ou les dérivés aryliques. Mention doit être faite des arylméthanes qui peuvent à la fois servir de diluant, (car inerte dans les conditions de la réaction) et de sources de base lorsque cette dernière est faite préalablement in

situ.

L'utilisation de ce réactif comme agent perhalogénoalcoylant, se fait simplement en ajoutant le dit réactif au substrat cible considéré ou vice-versa, les dérivés

d'amide constituent à ce jour les meilleurs réactifs (formule IV).

Les substrats cibles sont avantageusement choisis parmi ceux porteurs d'au moins une fonction électrophile par addition. En d'autres termes que la réaction se fasse, en tout cas à titre transitoire, par addition sur une fonction présentant une double liaison (naturellement y compris celle de type donneur accepteur) ou

un doublet appartenant à un métalloïde de période de rang au moins égale à 3.

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Ainsi, selon une mise en oeuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, une telle fonction électrophile par addition, est choisie parmi les fonctions carbonyle, thiocarbonyle(>C=S), éventuellement conjuguées avec une ou plusieurs liaisons de type éthylénique, les chalcogènures (dont le chalcogène est de rang atomique au moins égal à celui du soufre) portant un bon groupe partant (voir ci-dessus) et notamment les dichalcogènures (dont les chalcogènes sont des rangs atomique au moins égal à celui du soufre). Il est alors à noter que la réaction est défavorisée dans le cas o le chalcogène est porteur d'un radical encombré (radical secondaire et surtout tertiaire) et/o dont le carbocation est

stabilisé (dadicat de type benzylique ou tertioalcoyle).

Ainsi, le réactif réagit également avantageusement sur un composé choisi parmi les composés carbonylés de type cétone, aldéhyde, ester activé ou (voire halogénure d'acide), en réalisant une addition sur la fonction carbonyle. Le produit de la réaction est un alcool(ate) dont l'atome de carbone porteur de la

fonction hydroxyle est substitué par un groupement difluorométhyle substitué.

Ces alcoolates transitoires, après hydrolyse (en général acide), donnent le composé de substitution ou d'addition. Le cas des amides est développé dans le

passage relatif à l'intermédiaire tétraédrique.

Lorsque la fonction électrophile du substrat risque de donner des réactions de type transestérification avec la base, il est alors souhaitable que la basicité du groupe partant soit similaire ou supérieure à celle de la base mise initialement

comme réactif.

La réaction est avantageusement menée à une température similaire et dans des

conditions similaires à celles de la formation du réactif.

la présente invention vise aussi les composés de formule: R1 R2 Rf C-YR20 o R20 est un radical avantageusement d'au plus environ 10 carbones, choisi parmi les alcoyles, les silyles, les acyles, celui correspondant au combinaison bisulfitique; o Y représente un azote, avantageusement substitué, ou un atome de chalcogène; o R1 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tel que aryle, alcoyle; o R2 est un radical choisi parmi l'hydrogène, les radicaux hydrocarbonés tel que aryle, alcoyle, parmi les fonctions amines avantageusement persubstituées, les fonctions acyloxyles, les fonctions hydrocarbyloxyles, avec la condition que lorsque R1 est hydrogène, que R2 est phényle ou diméthylamino et que Rf ne comporte qu'un carbone, R2 ne peut être silyle de moins de 10 carbones. Ou plus restrictivement, avec la condition que lorsque R1 est hydrogène, R2 n'est ni phényle ni diméthyl amino ou avec la condition lorsque Rf ne comporte qu'un carbone R2 ne peut être silyle de moins de 10 carbones. Les composés ci-dessus (y compris ceux auxquel il a été avantageusement renoncé) sont aussi utiles (lorsque R200- est un bon groupe partant) pour former un sel de Vilsmeyer (CF3CH=N+Me2 en général avec comme contre anion le dit groupe partant R200-)

Dans la présente description, est considéré comme comme bon groupe

partant les composé de type pseudohalogène, c'est-à-dire un radical (en général ce radical possède un chalcolgène léger (soufre ou de préférence oxygène) par lequel il est relié au reste de la molécule) qui en partant constitue un anion dont l'acide associé présente une acidité (mesurée par la constante de Hammett) au moins égale à celle de l'acide acétique. Parmi les pseudohalogènes typiques on peut citer les radicaux acyloxyles correspondant aux acides perhalogénés en alpha de la fonction acyloxyle, tels le trifluoroacétyloxyle (CF3 - CO-O-), et surtout les radicaux sulfonyloxyles, surtout ceux dont le carbone porteur du soufre est

perfluoré dont le paradigme est le trifluorométhylsulfonyloxyle (CF3 S02-O-).

Pour la présente invention, on préfère ceux des pseudohalogènes qui en partant présentent une acidité au moins égale à celle des acides sulfoniques, tel le tosylique (paradigme des acides arylsulfoniques) ou le mésylique (paradigme

des acides alcoylsulfoniques).

mode opératoire à caractère géneral utilisé notament pour les exemples

ABREVIATIONS

cata.: Catalytique CDCI3: Chloroforme deutérié CFCI3: Trichlorofluorométhane ClSiMe3: Chlorure de triméthylsilane CsF: Fluorure de césium DMEU: N,N'-diméthyléthylèneurée DMF: Diméthylformamide DMPU: N,N'-diméthylpropylèneurée eq: Equivalent HCF3: Fluoroforme HCI: Acide chlorhydrique HMDZ: Hexaméthyldisilazane LiN(SiMe3)2: Bis-(triméthylsilyl)amidure de lithium

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M: Molarité Me4NF: Fluorure de tétraméthylammonium mmol: Millimole N(SiMe3)3: Tris-(triméthylsilyl)amine Otité: Quantité Rdt: Rendement TBAF.3H20: Fluorure de tétrabutylammonium trihydraté TBAT: Difluorotriphénylsilicate de tétrabutylammonium tBuOK: tertiobutylate de potassium THF: Tétrahydrofurane Au cours de cette étude, différents modes d'addition des réactifs ont été utilisés. Dans un souci de simplification, ces différentes méthodes ont été identifiées comme suit: Procédure A Dans le cas des bases usuelles (Par exemple amidures de type LiN(SiMe3)2 ou de tBuOK,) la base (en général 1M dans THF) est additionnée

sur un mélange fluoroforme / électrophile / Solvant.

Dans le cas du système N(SiMe3)3 / M+ F, I'amine silylée, en solution dans

le THF, est coulée sur le mélange fluorure / électrophile / Solvant.

Procédure C Cette méthode d'addition a surtout été utilisée pour l'action du système de type N(SiMe3)3 / F- sur des substrats baso- sensibles (cf. cidessus) tels que les dérivés benzyliques ou les cétones énolisables. La solution amine silylée / électrophile / solvant (En général, THF) est alors additionnée sur le mélange

fluorure / fluoroforme / Solvant.

Généralités

Tous les réactions décrites ont été effectuées sous azote.

Tous les solvants et réactifs sont utilisés anhydres: cZ le diméthylformamide est distillé sur CaH2 puis conservé

sur tamis moléculaire 4À et sous azote.

cD le tétrahydrofurane est distillé sur Na / benzophénone puis

conservé sur tamis moléculaire 4 et sous azote.

Les différents composants des systèmes basiques utilisés sont commerciaux:

o LiN(SiMe3)2 (1M dans THF), 100ml, ALDRICH.

c> tBuOK (1M dans THF), 50ml, ALDRICH.

o N(SiMe3)3 98%, 25g, ALDRICH.

o Me4NF anhydre, 10g, ACROS.

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o TBAT 97%, 25g, ALDRICH.

Définition du système perfluoroalcoylant pour les dérivés chalcogénés Dans le cas de tous les substrats soufrés ou séléniés, 2 types de conditions ont été appliquées: Pour 1 mmol de substrat Z Rf en excès(de 1,4 mmol à 8,6 mmol soit / HCF3 de 200 mg à 600 mg)LiN(SiMe3)2 (1M dans THF) (1,1 ml soit 1,1 mmol de base) / HMDZ (40 pI soit 0,2 mmol) / DMF (2ml). Procédure A r (de 1,4 mmol à 8,6 mmol soit HCF3 de 200 mg à 600 mg)amine persilylée (1,5 mmol soit N(SiMe3)3 350 mg) dans 1 ml de THF/ base silicophile (1,5 mmol Me4NF soit 140 mg) / DMF (2 ml) ou THF (2 ml); Procédure A.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE N 1: Trifluorornéthylation des substrats dichalcogénés Procédure A Le substrat modèle choisi pour les différents modes opératoires est le

disulfure de di-n-octyle.

Plage de températures: -20 C à 30 C.

Concentration du substrat: 1 mmol dans 3 mi.

réaction type: (C8Hl7S)2 / N(SiMe3)3 / Me4NF Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le disulfure de di-n-octyle (291 mg, 1 mmol), le fluorure de tétraméthylammonium anhydre (140 mg, 1,5 mmol) puis 2ml de DMF anhydre. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 C puis le fluoroforme (200 mg, 2,9 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (352 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite injectée à 0 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 5h30 à 0 C. Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M.N. 19F: le sulfure de trifluorométhyle et de n-octyle est obtenus avec un

rendement brut de 76%.

Traitement: le mélange réactionnel brut est additionné d'eau (2 ml) et d'acide chlorhydrique 1 N (0,5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une

solution aqueuse saturée de NaCI et 2 fois à l'eau, puis séchées sur Na2SO4.

Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite, à froid, pour fournir une huile brute (306 mg). Sa purification sur colonne de silice (éluant: éther de

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pétrole pur) permet d'isoler du disulture de di-n-octyle (37mg), nC8H17SH (88

mg) et le suffure de trifluorométhyle et de n-octyle (140 mg, 0,65 mmol, 65%).

les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant: RSSR + HCF3 DMF/15 C/5h3 RSCF3 as Svstème basiQue I, Il ou 111 Procédure A Svstèmes basiques: I: LiN(SiMe3)2 (1,1eq. ) / HMDZ (0,2eq.) Il: N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.) III: tBuOK (1, 1 eq.) substrat produit désiré obtenu Système basique Rdt (%) a

1 I 51

lb 0 (/ s- S""-' SCF3 Il 73 (65) Il b 66

III 54(34)

2c (C- <5)-SCF3 l 54

:III 45

I 0

(+S-) SCF3 Il 23

III 0

I 44

(0 - -SCF3 il 6

*III 82

a) Rendement dosé par R.M.N. 19F (Rendement isolé). b) Utilisation du THF comme solvant. c) Produit secondaire: C6H11SCF2H: Rdt (19F)=1%. d) Addition

selon la procédure C. e) Produit secondaire: PhSCF2H: Rdt (19F)=23%.

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substrat produit désiré obtenu Système basique Rdt (%) Ph-Se-Se- Ph Ph-Se-CF3 N(SiMe3)3 61(47) (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.) Ph-Se-Se-Ph Ph-Se-CF3 tBuOK (1,1eq.) 77 EXEMPLE N 2: Trifluorométhylation des thiocvanates La trifluorométhylation des thiocyanates et sélénocyanate est effectuée dans le diméthylformamide, pendant deux heures à basse température, en

présence d'un excès de fluoroforme.

Conditions générales R-SCN + HCF3 DMF / -10 C / 2h RSCF3 excos Système basique Procédure A (en général) Les deux systèmes basiques utilisés lors de ces essais, ont été le couple N(SiMe3)3 / Me4NF, d'une part, et tBuOK, utilisé à titre de comparaison,

d'autre part.

substrat Système basique Rdt (%) N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.) 40 CH3(CHF) N(SiMe3)3 (1,5eq.) Me4NF (1,5eq.) b 11 N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (0,2eq. ) 5 tBuOK (1,1eq.) 38 0 -9 N(SiMe3)3 (1,5eq. ) / Me4NF (1,5eq.) 25 tBuOK (1,leq.) 46

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<05 -/ N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.) O N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.) c 0 tBuOK (1,leq.) 0 H3CO N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.)23 (28) ocHtBuOK (1,leq.) b EXEMPLE N 3 Trifluorométhylation des sélénocyanates n-C8H17SeCN + HCF3 DMF /-10C / 5h30CHSeCF3 excès N(SiMe3)3 (1,5eq.) Rdt = 48% Me4NF (1,5eq.) Rdt - 48%F) Me4NF <1 (RMN 19F) Procédure A

TRIFLUOROMETHYLATION DE DERIVES CARBONYLES PAR HCF3

Définition du système trifluorométhylant Dans le cas des dérivés carbonylés, le choix des conditions

trifluorométhylantes dépend de la baso-sensibilité du substrat.

Substrats non baso-sensibles Pour 1 mmol de substrat o HCF3 (de 200 mg à 600 mg soit de 1,4 mmol à 8,6 mmol) / LiN(SiMe3)2 (1M dans THF) (1,1 ml soit 1,1 mmol de base) / HMDZ (40 pl soit 0,2 mmol) / DMF (2ml). Procédure A. o HCF3 (de 200 mg à 600 mg soit de 1,4 mmol. à 8,6 mmol) / N(SiMe3)3 (350 mg soit 1,5 mmol) dans 1 ml de THF/ F (de 0,2 à 1,5 mmol. ). Procédure A. Nature de F-: c> Me4NF (de 19 mg à 140 mg) /DMF (2 ml).ou DMEU (2ml) ou DMPU (2 ml)

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> Me4NF (idem) / DMF cata. (25 pi soit 0,3 mmol) / THF (2ml).

c CsF (de 25 mg à 230 mg) / DMF (2 ml).

o TBAT (de 111 mg à 835 mg) / DMF (2 ml).

o TBAT (idem) / DMF cata. (25 pI soit 0,3 mmol) / THF (2 ml).

o> TBAT (idem) / THF (2 ml). Cétones énolisables Dans ce cas, un seul système trifluorométhylant permet d'obtenir des alcools trifluorométhylés: Pour 1 mmol de substrat HCF3 (de 200 mg à 600 mg soit de 1,4 mmol à 8,6 mmol) / N(SiMe3)3 (350 mg soit 1,5 mmol) dans 1 ml de THF/ Me4NF (140 mg soit 1,5 mmol) / DMF (2 ml). Procédure C EXEMPLE N 4: Cétones non énolisables Exemple utilisant Me4NF comme fluorure Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge la benzophénone (183 mg, 1 mmol), le fluorure de tétraméthylammonium anhydre (22 mg, 0,24 mmol), 2ml de THF puis le diméthylformamide (25 pl, 0,3 mmol). Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C puis le fluoroforme (400 mg, 5,7 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (348 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -10 C. Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M.N. 19F: le trifluorométhylcarbinol silylé et l'alcoolate trifluorométhylé sont obtenus avec des rendements bruts de 38% et 52%, respectivement. Traitement: le mélange réactionnel brut est additionné d'eau (2 ml) et d'acide chlorhydrique 1N (0,5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une

solution aqueuse saturée de NaCI et 2 fois à l'eau, puis séchées sur Na2SO4.

Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite, à froid, pour fournir une huile brute (311 mg). La purification sur colonne de silice (éluant: éther de

pétrole / acétone = 7 / 1) permet d'isoler la benzophénone (32 mg), le 1, 1-

diphényl-1-(triméthylsilyloxy)-2,2,2-trifluoroéthanol (194 mg, 0,6 mmol, 60%) et le

1,1-diphényl-2,2,2-trifluoroéthanol (18 mg, 0,07 mmol, 7%).

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: PhCOPh I LiN(SiMe3)2 / HMDZ Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge la benzophénone (181 mg, 1 mmol) puis 2ml de DMF anhydre. Le mélange réactionnel est refroidi à -15 C puis le fluoroforme (300 mg, 4,3 mmol) est additionné bulle à bulle. L'hexaméthyldisilazane (50 p1, 0,24 mmol), puis LiN(SiMe3)2 (1,1 ml, 1,1 mmol) sont ensuite successivement injectés à -15 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -15 C. Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M.N. 19F: le trifluorométhylcarbinol silylé et l'alcoolate trifluorométhylé sont formés avec des

rendements bruts de 2% et 19%, respectivement.

Traitement est identique à celui ci-dessus.

Conditions générales (sauf exceptions signalées dans le tableau) <À DMF/-100C/1lh R30 CF3 R f R2 excès Système basique R1 R2 Procédure A R1 R2 Système basique R3 Rendement (%) a LiN(SiMe3)2 (1,1eq.) / HMDZ (0,2eq.) H/SiMe3 19/2 N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (1,5eq.)H 72 (50) N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (0,2eq.) H/SiMe3 57/28(47/33) Ph Ph N(SiMe3)3 (0,2eq.) / Me4NF (0,2eq.) H 6 N(SiMe3)3 (1,5eq.) / CsF (0,2eq.) H/SiMe3 37/66(18/68) N(SiMe3)3 (1,5eq.) / TBAT (0,2eq.) H/SiMe3 69/40(69/30) N(SiMe3)3 (1,5eq.) / TBAT (0,2eq.) bH 71 N(SiMe3)3 (1,5eq.) / TBAT (0,2eq.) H/SiMe3 91/3(36/55) N(SiMe3)3(1,5eq.) / TBAF. 3H20(0,2eq.)H 5 tBuOK(1,1eq.) H 100 (76) tBuOK (1,1eq.) b H 67 Ph/ '/Ph N(SiMe3)3 (1, 5eq.) I Me4NF (1,5eq.)H 30 (40) N(SiMe3)3 (1,5eq.) I Me4NF (0, 2eq.) H/SiMe3 68 (42/26) Ph/-'/ PWh// N(SiMe3)3 (1,5eq.) I Me4NF (0,2eq.) H/SiMe3 40/22 (45) d o., 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- N(SiMe3)3 (1, 5eq.) / CsF (0,2eq.) H/SiMe3 43/44(0/64) Len 2J' N(SiMe3)3 (1, 5eq.) I CsF (0,2eq.) SiMe3 72 (57) ' a) Rendement dosé par R.M.N. 19F (Rendement isolé). b) Trifluorométhylation dans le THF. c) Trifluorométhylation dans le THF avec 0,3 eq. de DMF. d) Rendement en alcool silylé après traitement par CISiMe3. e) Récupération de 33% de 4, 4'-difluoro

benzophénone. f) Récupération de 38% de fluorénone.

-.3 ao.' w <au Len CD (./ EXEMPLE N 5: Cétones non énolisables:. Effet de solvant 1, HCF Solvant / -10 C/ 1h R30 CF3 R1 R2 exs N(SiMe3)3 (1,5eq.) R1 R2 Me4NF (0,2eq.) Procédure A R1 R2 Solvant R3 Rendement R3 (%) a DMTF H/SiMe3 80/10

THF -

THF + DMF (0,3eq.) H/SiMe3 52/38 (7/60 DMEU H/SiMe3 41/34 DMPU H/SiMe3 51/16 DMF H/SiMe3 68/0 (42/26 THF + DMF (0,3eq. ) H/SiMe3 17/2 DMF H/SiMe3 40/22 (45) THF + DMF (0,3eq.) - O c 1 THF + DMF (0,3eq.) SiMe3 83 (75) d a) Rendement dosé par R.M.N. 19F (Rendement isolé). b) Rendement en alcool silylé après traitement par CISiMe3 (leq.). c) Récupération totale de la

DBA. d) Récupération de 19% de fluorénone.

EXEMPLE N 6: Cétones non énolisables cas des quinols Les conditions opératoires utilisées sont celles appliquées dans les cas des

cétones, I'hydrolyse finale s'effectuant en milieu neutre ou acide.

Traitement post-réactionnel en milieu neutre: ffSCF3 F3 F3

+ HCF3) '

excés CF H3 CH' -OCHbC3 C OCH3 Z1

(45%) (22%)

1) N(SiMe3)3 (1,5eq.)/.Me4NF (0,2eq.) dans le DMF à -10 C pendant 1

heure (ProcédureA). 2) H20.

entre parenthèses: rendement en produit isolé. Après traitement aqueux en milieu neutre et chromatographie sur silice, on récupère l'alcool trifluorométhylé 2 (45%) et la cétone 1 issue de l'hydrolyse de la

fonction cétal de 2 (22%).

Traitement post-réactionnel en milieu acide:

CF3 M3S F3

HCF3 3)

_w excès CFb OCH3 CH3 oc o

(44%)

1) N(SiMe3)3 (1,5eq.)/.Me4NF (0,2eq.) dans le DMF à -10 C pendant 1 heure (Procédure A). 3) HCI 1 N.

entre parenthèses: rendement en produit isolé.

Si le traitement s'effectue en milieu acide (HCI 1 N), la réaction de trifluorométhylation étant menée dans des conditions identiques, la cétone 3 est

obtenue avec un rendement de 44% après chromatographie sur silice.

Trifluorométhylation de quinols de type 4-méthoxy-4-méthyl cyclohexa-2.5dién-

1 -one

RO CF3

R R2 R R2

Rô + HCF3 DF /-10C 1 h excès Système basique CH3 OCH3 Procédure A CH OCH3

Système basique R Rendement R.M.N.

t 2 (%)a l9F b N(SiMe3) (1,5eq.) S -81,23 / Me4NF (O,2eq.) iMe3 -81,90

64 (44)C 26 -80,64

tBuOK (1,1 eq.) H d.e. 0% 38 -81,27

26 (42)

33 (33)

N(SiMe3) (1,5eq.) S -72,58 Bu / TBAT (0,2eq.) iMe3 -75,24 52 (32) c 8 d.e.= 60% J 44 a) Rendements des 2 stéréoisomères dosés par R.M.N. 19F (Rendement isolé). b) dans CDCI3, ppm (ref.: CFCI3). c) Rendement isolé correspondant au mélange

des deux stéréoisomères.

EXEMPLE N 7 Cétones énolisables: Conditions générales (saut exceptions signalées dans le tableau n 8) + HF Solvant/-10 C / lhR3_ CF3 Ri R2 excs Système basique R1 R2 Procédure C Procédure C: Le substrat modèle choisi pour les différents modes opératoires est l'acétophénone.

Plage de températures: -20 C à 30 C.

Concentration du substrat: 1 mmol dans 3 mi.

PhCOMe / N(SiMe3)3 / Me4NF Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le fluorure

de têtraméthylammonium anhydre (140 mg, 1,5 mmol) et 2 ml de DMF anhydre.

Le mélange est refroidi à -10 C puis le fluoroforme (400 mg, 4,3 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (350 mg, 1,5 mmol) et d'acétophénone (120 mg, 1 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite

injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité à -10 C pendant une heure.

Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M. N.

19F: l'alcoolate trifluorométhylé est formé avec un rendement brut de 26%.

R1 R2 Système Basique R3 Rdt (%) N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF H 26 Ph CH3(11,5eq.) Ph CH3CH2- N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF H 28 (1,5eq.) Ph 2-CH3-C6H5 N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF H 11 (1,5eq.) N(SiMe).3 (1,5eq.) / Me4NF H/SiMe3 36/14 (11,5eq.) H/SiMe3 3/42 c N(SiMe3)3 (1,5eq.) / Me4NF (0,2eq.) a: Rendement dosé par R.M.N. 19F (Rendement isolé) c: Après 10 jours à

température ambiante.

Dans le cas des cétone énolisable la procédure C et l'utilisation de Me4NF donne de meilleur résultats. le caractère aromatique de la cétone n'est pas favorable à l'utilisation sous-stoechiométrique des anions silicophiles et

notamment du fluorure.

EXEMPLE N 8: Trifluorométhylation des N-formvl amides (DMF) Procédure A

Plage de températures: -20 0C à 30 C0.

Concentration du substrat: 1 mmol dans 3 ml.

DMF / N(SiMe3)3 / TBAT Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le difluorotriphénylsilicate de tétrabutylammonium (111 mg, 0, 2 mmol) et 2ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C puis le

fluoroforme (400 mg, 5,7 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-

(triméthylsilyl)amine (348 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -10 C. Après remontée à température ambiante et addition de chlorotriméthylsilane (130 I1l, 1 mmol), on en effectue un dosage par R. M.N. 19F: l'intermédiaire tétrahédrique silylé est obtenu

avec un rendement brut de 27%.

EXEMPLE N 9: Trifluorométhylation des N-formvl amides N-méthyl morpholine / N(SiMe3)3 / TBAT

Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge la N-

méthyl morpholine (117 mg, 1 mmol), le difluorotriphénylsilicate de tétrabutylammonium (110 mg, 0,2 mmol) et 2ml de THF. Le mélange réactionnel est refroidi à -100C puis le fluoroforme (400 mg, 5,7 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (351 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1hOO à -10 C. Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M.N. 19F: le trifluorométhylcarbinol silylé et I'alcoolate trifluorométhylé sont obtenus avec des rendements bruts de 49% et 15%, respectivement. On injecte alors du chlorotriméthylsilane (130 I1l, 1 mmol) et on laisse sous agitation pendant

une heure à température ambiante.

Traitement: le mélange réactionnel brut est additionné d'eau (2 mi). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une solution aqueuse saturée de NaCI et 2 fois à l'eau, puis séchées sur Na2SO4. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite, à froid, pour fournir une huile brute (534 mg). La purification sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / acétone = 9 / 1) permet d'isoler l'intermédiaire tétrahédrique trifluorométhylé silylé avec un

rendement de 60%.

EXEMPLE N 10: Trifluorométhylation des phtalimides Procédure A

Le substrat est le N-méthyl phtalimide.

Plage de températures: -20 C à 30 C.

Concentration du substrat: 1 mmol dans 3 mi.

N-méthyl phtalimide / N(SiMe3)3 / Me4NF

Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le N-

méthyl phtalimide (160 mg, 1 mmol), le fluorure de tétraméthylammonium

anhydre (22 mg, 0,24 mmol), 2ml de DMF. Le mélange réactionnel est refroidi à -

1'0 C puis le fluoroforme (200 mg, 2,9 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (351 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est

ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -10 C.

Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M. N.

19F: I'alcool trifluorométhylé silylé est obtenu avec un rendement brut de 7%.

Traitement: le mélange réactionnel brut est additionné d'eau (2 ml) et d'acide chlorhydrique 1 N (0,5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois àl'éther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois avec une

solution aqueuse saturée de NaCI et 2 fois à l'eau, puis séchées sur Na2SO4.

Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite, à froid, pour foumrnir une huile brute (442 mg). La purification sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole / éther éthylique = 1 / 1) permet d'isoler le N-méthyl phtalimide (130 mg)

et l'alcool trifluorométhylé silylé (37 mg, 0,14 mmol).

EXEMPLE N 11: Utilisation des intermédiaires tétrahédriques Le substrat modèle choisi pour les différents modes opératoires est la benzophénone.

Plage de températures: -20 C à 30 C.

Concentration du substrat: 1 mmol dans 3,5 mi.

EXEMPLE N 12: DMF / N(SiMe3)3 / TBAT / PhCOPh Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le triphényldifluorosilicate de tétrabutylammonium (111mg, 0,2 mmol) et 2 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C puis le

fluoroforme (400 mg, 5,7 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-

(triméthylsilyl)amine (348 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -10 C. Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M. N. 19F: l'intermédiaire tétrahédique trifluorométhylé sous forme anionique et silylée est obtenu avec des rendements bruts respectifs de 18% et 87% (rendements calculés par rapport à la benzophénone). On injecte alors une solution de benzophénone (182 mg, 1 mmol) dans 0,5 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h00 puis dosé par R.M.N. 19F: le trifluorométhylcarbinol silylé et l'alcoolate trifluorométhylé sont obtenus avec des rendements bruts de 21% et 71 %, respectivement. Après traitement et purification classiques (cf. exemple n 17), on isole le 1,1-diphényl-1-(triméthylsilyloxy)-2, 2,2-trifluoroéthanol (32 mg, 0,32 mmol, 10%) et le 1,1-diphényl-2,2,2trifluoroéthanol (219 mg, 0,87

mmol, 87%).

: N-méthyl morpholine / N(SiMe3)3 / TBAT / PhCOPh Dans un ballon monocol de 5ml maintenu sous azote, on charge le triphényldifluorosilicate de tétrabutylammonium ( 11 lmg, 0,2 mmol), la N-méthyl morpholine (117 mg, 1 mmol) et 2 ml de THF. Le mélange réactionnel est refroidi à -10 C puis le fluoroforme (300 mg, 4,3 mmol) est additionné bulle à bulle. Une solution de tris-(triméthylsilyl)amine (352 mg, 1,5 mmol) dans 1 ml de THF est

ensuite injectée à -10 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1h00 à -10 C.

Après remontée à température ambiante, on en effectue un dosage par R.M. N.

19F: I'intermédiaire tétrahédique trifluorométhylé sous sa forme silylée est obtenu avec un rendement brut de 37% (rendement calculé par rapport à la benzophénone). On injecte alors une solution de benzophénone (180 mg, 1 mmol) dans 0,5 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h00 puis dosé par R.M.N. 19F: I'alcoolate trifluorométhylé est obtenu avec un rendement brut de 20% mais il reste 0,23mmol d'intermédiaire

tétraédrique résiduel.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1. Réactif utile pour l'obtention de dérivé fluoré, caractérisé par le fait qu'il comporte pour addition successive ou simultanée: un matériau de formule RfH une base silicophile et;

un dérivé azoté trivalent persilylé.

2. Réactif selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la base obtenue par après déssilylation dudit dérivé azote trivalent persilylé est au moins

aussi forte que l'éthylate de sodium.

3. Réactif selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ledit réactif

comporte en outre un solvant (ou mélange de solvants) polaire et peu ou

non protique.

4. Réactif selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que ledit réactif

comporte en outre au moins un composé porteur d'au moins une double liaison de type >C=Y o Y représente un azote avantageusement substitué

ou un atome de chalcogène.

5. Réactif selon les revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que Le (ou les)

cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est choisi(s) parmi les

ammoniums quaternaire, les phosphoniums quaternaires et les alcalins.

6. Réactif selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que Le (ou les)

cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est choisi(s) parmi les

phosphoniums quaternaires et les alcalins.

7. Réactif selon les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que Le (ou les)

cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est choisi(s) parmi les

ammoniums quaternaires.

8. Réactif selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que Le (ou les)

cation(s) associé(s) à ladite base silicophile est choisi(s) parmi le alcalin de nombre atomique au moins égal, de préférence supérieur, à celui du sodium,.

9. Réactif selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'anion des

bases est choisi parmi le fluorure et ses complexes les anions alcoolates et

leurs mélanges.

10. Réactif selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que ledit dérivé

azoté trivalent persilylé est choisi parmi l'ammoniac et les amines primaires

persilylées et leur mélanges.

11. Réactif selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'anion

des bases et ledit dérivé azoté trivalent persilylé sont choisis de manière que l'anion persilylé présente un point d'ébullition sous pression

atmosphérique au plus égal à environ 100 C, avantageusement à 50 C.

12. Réactif selon les revendications 1 à 11, caractérisé par le fait que ledit

réactif comporte une phase gazeuse dont la pression partielle en l'anion silylé est inférieur à la pression saturante dans les conditions opératoires à

celle du dit anion silylé.