FR2761061A1 - Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2761061A1 FR2761061A1 FR9703394A FR9703394A FR2761061A1 FR 2761061 A1 FR2761061 A1 FR 2761061A1 FR 9703394 A FR9703394 A FR 9703394A FR 9703394 A FR9703394 A FR 9703394A FR 2761061 A1 FR2761061 A1 FR 2761061A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- formula
- compounds
- hydrogen atom
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 abstract description 4
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 abstract description 2
- POCSEAKKTFZTJS-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonamido)guanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 POCSEAKKTFZTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 2-methoxyphenylaminoimidazoline hydroiodide Chemical compound 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-O methylguanidinium Chemical compound CNC(N)=[NH2+] CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 3
- PZZRSEUDGCFXIH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-1-ium;iodide Chemical compound I.CSC1=NCCN1 PZZRSEUDGCFXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZHOUEQLAZZYKK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-dihydro-1h-imidazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.ClC1=NCCN1 VZHOUEQLAZZYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical class NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROBLTRUKGNQGK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazole;hydroiodide Chemical compound I.C1CN=CN1 CROBLTRUKGNQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioylbenzamide Chemical compound NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DQMWMUMCNOJLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N o-tolylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=S ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- LOTYVSFSPCWCEQ-UHFFFAOYSA-N s-isocyanato benzenecarbothioate Chemical compound O=C=NSC(=O)C1=CC=CC=C1 LOTYVSFSPCWCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Composé de formule I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1-4 alkyle ou un groupe C1-4 alcoxy,R1 et R2 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2-6 alkylène ou C2-6 alkénylène, etR3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle.Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés répondent à la formule générale I
dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C14 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy, Rl et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cî.4 alkyle.
dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C14 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy, Rl et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cî.4 alkyle.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques.
Dans le cas où R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, le cycle formé consiste en un hétérocycle azoté, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 3 à 5 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, les atomes d'azote portant R1 et R2. Un tel cycle peut par exemple consister en un groupe imidazoline ou imidazole.
Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.
Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1' invention.
Les composés dérivés de benzènesulfonamide de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés.
Ces procédés sont décrits ci-après.
Les composés de formule I peuvent être préparés selon le schéma (1).
Schéma (1)
Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par une réaction d'aminolyse d'un chlorure de sulfonyle de formule II qui provient d'une réaction de chlorosulfonation entre l'acide chlorosulfonique et un dérivé phénylguanidine de formule III. Les significations de A, R1,
R2 et R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I.
R2 et R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I.
Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir des anilines de formule IV par une réaction de couplage (ou guanydilation), par exemple, avec des dérivés d'imidazoline, tels que l'iodhydrate de 2-methylthio-2-imidazoline (commercial), le bisulfate de 2-chloro-2-imidazoline (préparé selon la procédure de J. Het. Chem. 1974, 11, 257), ou en prenant avantage d'un réactif de N-méthylguanydilation récemment décrit (Tetrahedron letters 1996, 37, 6815).
Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule
III peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel (2)
Schéma (2)
III peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel (2)
Schéma (2)
Selon ce procédé, on fait réagir une aniline de formule IV en présence de thioisocyanate de benzoyle ou en présence de thiocyanate de potassium et de chlorure de benzoyle dans un solvant organique tel que l'acétone, pour donner une thiourée de benzoyle qui est ensuite hydrolysée par action d'une base comme la soude dans un solvant tel que l'éthanol. Les thiourées de formule V sont alors activées par un agent électrophile tel que l'iodure de méthyle dans le méthanol puis traitées par une amine pour conduire aux composés de formule III.
Par ailleurs, les composés de formule I peuvent être synthétisés selon le schéma 3. Cette méthode est utilisée lorsqu'il est préférable d'alterner certaines étapes réactionnelles, c'est à dire d'introduire en premier lieu le groupement sulfonamide puis de construire le motif guanidine cyclique ou acyclique.
Schéma (3)
<tb> <SEP> A <SEP> A <SEP> C)
<tb> <SEP> [9 <SEP> N <SEP> o <SEP> - <SEP> 1 <SEP> ) <SEP> Cl503H <SEP> $ <SEP> N <SEP> o
<tb> 2) <SEP> H2NR3 <SEP> S02NHR3
<tb> <SEP> Vll <SEP> Vlil
<tb> <SEP> VIII
<tb> <SEP> Réduction
<tb> <SEP> v
<tb> t <SEP> HN <SEP> NH2
<tb> SO2NHR3 <SEP> SO2NHR3
<tb> <SEP> IX
<tb>
Selon ce procédé, on fait agir un composé nitro de formule
VII avec l'acide cholorosulfonique, suivi d'un traitement par une amine primaire (NH2R3), de sorte à former un para-nitro benzènesulfonamide de formule VIII. Le groupe nitro peut ensuite être réduit de manière connue de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique ou action du chlorure d'étain, pour donner un composé de formule IX. Les significations de A et R3 des composés de formule VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
<tb> <SEP> [9 <SEP> N <SEP> o <SEP> - <SEP> 1 <SEP> ) <SEP> Cl503H <SEP> $ <SEP> N <SEP> o
<tb> 2) <SEP> H2NR3 <SEP> S02NHR3
<tb> <SEP> Vll <SEP> Vlil
<tb> <SEP> VIII
<tb> <SEP> Réduction
<tb> <SEP> v
<tb> t <SEP> HN <SEP> NH2
<tb> SO2NHR3 <SEP> SO2NHR3
<tb> <SEP> IX
<tb>
Selon ce procédé, on fait agir un composé nitro de formule
VII avec l'acide cholorosulfonique, suivi d'un traitement par une amine primaire (NH2R3), de sorte à former un para-nitro benzènesulfonamide de formule VIII. Le groupe nitro peut ensuite être réduit de manière connue de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique ou action du chlorure d'étain, pour donner un composé de formule IX. Les significations de A et R3 des composés de formule VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.
On prépare ensuite les composés de formule I, selon l'invention, par guanydilation des composés de formule IX par les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I.
Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.
Exemple 1 :Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine (1) Iodhydrate de 2-méthoxyphénylaminoimidazoline
Une solution de 49,26 g (0,4 mole) d'o-anisidine et de 97,67 g (0,4 mole) d'iodhydrate de 2-méthylthioimidazoline dans 150 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 19,26 g (Rendement 15%) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:142-1440C) (2) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
Dans un ballon de 250 ml, on introduit et refroidit à -100C, par un bain de carboglace et d'acétone, 82 ml d'acide chlorosulfonique. On ajoute, par portion, 18,5 g (58 mmoles) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline et 20 ml de nitrométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis est versé, goutte à goutte et avec précaution, sur 2 kg de glace pilée. On procède à une extraction par le chloroforme (4 x 500 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 11,46 g (rendement 47%) d'iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'une cire.
Une solution de 49,26 g (0,4 mole) d'o-anisidine et de 97,67 g (0,4 mole) d'iodhydrate de 2-méthylthioimidazoline dans 150 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 19,26 g (Rendement 15%) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:142-1440C) (2) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
Dans un ballon de 250 ml, on introduit et refroidit à -100C, par un bain de carboglace et d'acétone, 82 ml d'acide chlorosulfonique. On ajoute, par portion, 18,5 g (58 mmoles) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline et 20 ml de nitrométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis est versé, goutte à goutte et avec précaution, sur 2 kg de glace pilée. On procède à une extraction par le chloroforme (4 x 500 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 11,46 g (rendement 47%) d'iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'une cire.
(3) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine
Dans une solution de 4,87 g (11,6 mmoles) d'iodhydrate de 2 méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline dans 100 ml de chloroforme, refroidie à -300C par un bain de carboglace et d'acétone, on fait passer un courant d'ammoniaque gazeux pendant 45 min. Le mélange réactionnel est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol. On ajoute 2 spatules de noir animal en poudre, on laisse agiter pendant 2 h et on filtre. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 15% de méthanol dans le dichlorométhane en présence de 1,5 % d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%). On obtient 1,42 g (Rendement 31%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophénylamino imidazoline sous forme d'un solide jaune. (PF:197-2010C)
Exemple 2 :Iodhvdrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline (1) Iodhydrate de 2-méthylphénylaminoimidazoline
Une suspension de 47,87 g (0,30 mmole) d'o-toluylthiourée et de 37,35 ml (0,6 mole) d'iodure de méthyle dans 300 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 60,2 ml (0,90 mole) d'éthylène diamine et on chauffe à reflux pendant 5 h.La solution est concentrée sous vide, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on procède à une extraction par le dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 45,6 g (rendement 50%) d'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:123-1240C) (2) Iodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
En reproduisant le procédé de l'étape (2) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline , on obtient 1'iodhydrate de 2-méthyl 5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline sous forme d'un solide blanc. (PF:107-1080C) (3) Iodhydrate de 2-méthyl-5 sul fonamidophénylaminoimidazol ine
En reproduisant le procédé de l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2 méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline , on obtient ltiodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:153-1540C)
Exemple 3 : Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine (1) 2-Méthoxy-5-sulfonamidoaniline
Une solution de 5 g (21,55 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido-nitrobenzène et de 1,13 g de palladium (10%) sur charbon dans 43 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous 1 atm (101 kPa) d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide pour donner 4,29 g (rendement 98%) de 2-méthoxy-5sulfonamidoaniline sous forme d'un solide blanc.
Dans une solution de 4,87 g (11,6 mmoles) d'iodhydrate de 2 méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline dans 100 ml de chloroforme, refroidie à -300C par un bain de carboglace et d'acétone, on fait passer un courant d'ammoniaque gazeux pendant 45 min. Le mélange réactionnel est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol. On ajoute 2 spatules de noir animal en poudre, on laisse agiter pendant 2 h et on filtre. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 15% de méthanol dans le dichlorométhane en présence de 1,5 % d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%). On obtient 1,42 g (Rendement 31%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophénylamino imidazoline sous forme d'un solide jaune. (PF:197-2010C)
Exemple 2 :Iodhvdrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline (1) Iodhydrate de 2-méthylphénylaminoimidazoline
Une suspension de 47,87 g (0,30 mmole) d'o-toluylthiourée et de 37,35 ml (0,6 mole) d'iodure de méthyle dans 300 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 60,2 ml (0,90 mole) d'éthylène diamine et on chauffe à reflux pendant 5 h.La solution est concentrée sous vide, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on procède à une extraction par le dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 45,6 g (rendement 50%) d'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:123-1240C) (2) Iodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
En reproduisant le procédé de l'étape (2) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline , on obtient 1'iodhydrate de 2-méthyl 5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline sous forme d'un solide blanc. (PF:107-1080C) (3) Iodhydrate de 2-méthyl-5 sul fonamidophénylaminoimidazol ine
En reproduisant le procédé de l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2 méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline , on obtient ltiodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:153-1540C)
Exemple 3 : Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine (1) 2-Méthoxy-5-sulfonamidoaniline
Une solution de 5 g (21,55 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido-nitrobenzène et de 1,13 g de palladium (10%) sur charbon dans 43 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous 1 atm (101 kPa) d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide pour donner 4,29 g (rendement 98%) de 2-méthoxy-5sulfonamidoaniline sous forme d'un solide blanc.
(PF:142-1430C) (2) 2-Méthoxy-5-sulfonamidophényl-[bis-(carboxylate de 1,1diméthyléthyl)méthylguanidine]
A une solution de 1,16 g (5 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido aniline et de 4,56 g (10 mmoles) de réactif de Nméthylguanydilation (préparé à partir de thiourée et du 2,4dinitrofluorobenzène (réactif de Sanger) selon le procédé de
Tetrahedron letters 1996, 37, 6815)dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,7 ml (5 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 120 h, puis on ajoute 100 ml de saumure et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 1,39 g (Rendement 61%) de 2-méthoxy-5-sulfonamido phényl- [bis- (carboxylate de l,l-diméthyléthyl)méthylguanidine] sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:214-2160C) (3) Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine
Une solution de 0,77 g (1,68 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido phényl-[bis-(carboxylate de l,l-diméthyléthyl) méthylguanidine] dans 20 ml d'une solution 6M d'acide chlorhydrique dans l'iso-propanol et 10 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 16 h. On réduit le volume du solvant de moitié sous vide, un solide précipite et on le filtre. Les eaux-mères sont concentrées sous vide, le résidu est solubilisé dans un minimum d'iso-propanol et est laissé au repos pendant 3 jours. Un solide jaune (474 mg) cristallise, est filtré et recristallisé dans l'iso-propanol pour donner 276 mg de chlorhydrate de 2-méthoxy-5sulfonamidophényl méthylguanidine sous forme d'un solide blanc.(PF:169-1700C)
Exemple 4
En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.
A une solution de 1,16 g (5 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido aniline et de 4,56 g (10 mmoles) de réactif de Nméthylguanydilation (préparé à partir de thiourée et du 2,4dinitrofluorobenzène (réactif de Sanger) selon le procédé de
Tetrahedron letters 1996, 37, 6815)dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,7 ml (5 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 120 h, puis on ajoute 100 ml de saumure et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 1,39 g (Rendement 61%) de 2-méthoxy-5-sulfonamido phényl- [bis- (carboxylate de l,l-diméthyléthyl)méthylguanidine] sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:214-2160C) (3) Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine
Une solution de 0,77 g (1,68 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido phényl-[bis-(carboxylate de l,l-diméthyléthyl) méthylguanidine] dans 20 ml d'une solution 6M d'acide chlorhydrique dans l'iso-propanol et 10 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 16 h. On réduit le volume du solvant de moitié sous vide, un solide précipite et on le filtre. Les eaux-mères sont concentrées sous vide, le résidu est solubilisé dans un minimum d'iso-propanol et est laissé au repos pendant 3 jours. Un solide jaune (474 mg) cristallise, est filtré et recristallisé dans l'iso-propanol pour donner 276 mg de chlorhydrate de 2-méthoxy-5sulfonamidophényl méthylguanidine sous forme d'un solide blanc.(PF:169-1700C)
Exemple 4
En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.
TABLEAU
<tb> n <SEP> A <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> F C <SEP>
<tb> 1 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 197-201
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> acétate <SEP> 228-229
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> CH3 <SEP> fumarate <SEP> 228-229
<tb> 4 <SEP> F <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> HI <SEP> 145-150
<tb> <SEP> (déc)
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 123-124
<tb> 6 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 217
<tb> 7 <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> H2SO4 <SEP> 246-248
<tb> 8 <SEP> OCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 169-170
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI
<tb>
Dans ce tableau - HI représente un iodhydrate - HCl représente un chlorhydrate - H2SO4 représente un sulfate
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
<tb> 1 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 197-201
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> acétate <SEP> 228-229
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> CH3 <SEP> fumarate <SEP> 228-229
<tb> 4 <SEP> F <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> HI <SEP> 145-150
<tb> <SEP> (déc)
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 123-124
<tb> 6 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 217
<tb> 7 <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> H2SO4 <SEP> 246-248
<tb> 8 <SEP> OCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 169-170
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI
<tb>
Dans ce tableau - HI représente un iodhydrate - HCl représente un chlorhydrate - H2SO4 représente un sulfate
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.
1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O2 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% E,).
Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 6 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %eux artère habituellement égal à zéro.
2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le lapin conscient, selon le protocole suivant * Lapins vigiles
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).
Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration orale (per os) à (10 mg/kg).
On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.
Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.
Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 80%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%.
L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.
Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques.
Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire.
Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.
Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 yg/kg à 30 mg/kg.
Claims (4)
1. Composé de formule I
dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1.4 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy,
R1 et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C26 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.4 alkyîe, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule II
dans laquelle les significations de A, R1 et R2 sont telles que définies dans la revendication 1, avec une amine de formule H2NR3 dans laquelle la signification de R3 est telle que définie dans la revendication 1 ou bien, on réalise une réaction de guanydilation avec un composé de formule IX
dans laquelle les significations de A et R3 sont telles que définies dans la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703394A FR2761061B1 (fr) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP98914930A EP0971900A1 (fr) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/000530 WO1998042679A1 (fr) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU69241/98A AU6924198A (en) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Benzenesulphonamide derivatives, preparation and application thereof in therapy |
| ARP980101236A AR012109A1 (es) | 1997-03-20 | 1998-03-19 | Derivados de bencenosulfonamida, su preparacion, su aplicacion en terapeutica y composicion farmaceutica |
| ZA982358A ZA982358B (en) | 1997-03-20 | 1998-03-19 | Benzenesulphonamide derivatives their preparation and their application in therapeutics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9703394A FR2761061B1 (fr) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2761061A1 true FR2761061A1 (fr) | 1998-09-25 |
| FR2761061B1 FR2761061B1 (fr) | 1999-04-23 |
Family
ID=9505005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9703394A Expired - Fee Related FR2761061B1 (fr) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0971900A1 (fr) |
| AR (1) | AR012109A1 (fr) |
| AU (1) | AU6924198A (fr) |
| FR (1) | FR2761061B1 (fr) |
| WO (1) | WO1998042679A1 (fr) |
| ZA (1) | ZA982358B (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ331480A (en) * | 1997-09-04 | 2000-02-28 | F | 2-(Arylphenyl)amino-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| US6323231B1 (en) | 2000-02-17 | 2001-11-27 | Abbott Laboratories | Use of α1A adrenoceptor agonists with α1B and α1D antagonism for the treatment of stress urinary incontinence |
| DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2456731A1 (fr) * | 1979-05-16 | 1980-12-12 | Choay Sa | Nouveaux derives substitues d'ary |
| EP0132190A1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-01-23 | Laboratoires Chauvin S.A. | Nouvelles amidines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| FR2737494A1 (fr) * | 1995-08-04 | 1997-02-07 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
1997
- 1997-03-20 FR FR9703394A patent/FR2761061B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-17 AU AU69241/98A patent/AU6924198A/en not_active Abandoned
- 1998-03-17 WO PCT/FR1998/000530 patent/WO1998042679A1/fr not_active Ceased
- 1998-03-17 EP EP98914930A patent/EP0971900A1/fr not_active Ceased
- 1998-03-19 AR ARP980101236A patent/AR012109A1/es unknown
- 1998-03-19 ZA ZA982358A patent/ZA982358B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2456731A1 (fr) * | 1979-05-16 | 1980-12-12 | Choay Sa | Nouveaux derives substitues d'ary |
| EP0132190A1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-01-23 | Laboratoires Chauvin S.A. | Nouvelles amidines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
| FR2737494A1 (fr) * | 1995-08-04 | 1997-02-07 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998042679A1 (fr) | 1998-10-01 |
| AU6924198A (en) | 1998-10-20 |
| FR2761061B1 (fr) | 1999-04-23 |
| ZA982358B (en) | 1998-09-22 |
| EP0971900A1 (fr) | 2000-01-19 |
| AR012109A1 (es) | 2000-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0528734A1 (fr) | Dérivés de 2,4-thiazolidinedione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0110781B1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0521787A1 (fr) | Nouveaux complexes de vanadium, leur procédé de préparation et les composisitions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1213892A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la sulfonyluree | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0673933A1 (fr) | Aminoalkyl benzoxazolinones et benzothiazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0015214B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2 glycylanilides substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments anxiolytiques | |
| EP0348257A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2521140A1 (fr) | Derives d'imidazolidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0385848A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzoxazolinoniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2761061A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2254152C (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0037344A1 (fr) | Amino-alcoxy pyrazoles, procédé pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| EP0426562A1 (fr) | Dérivés de 1-(4-aminophényl)-2-pipéridinopropanone, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique | |
| FR2670780A1 (fr) | Derives de 4-(acylamino)benzopyranes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0022017A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2 nitro-4 anilides, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0010030B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'ortho chloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| EP1101756A1 (fr) | Nouveaux composés aminopyrroline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2781799A1 (fr) | Derives de benzofurane et de benzothiophene, leurs preparations et applications en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |