FR2756929A1 - METHOD FOR SPECIFIC MONITORING OF THE OBSERVANCE OF A TREATMENT COMPRISING AN INHIBITOR OF THE ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention est relative à un procédé de surveillance spécifique de l'observance d'un traitement comportant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (tEC). The present invention relates to a method of specifically monitoring the compliance of a treatment comprising an angiotensin converting enzyme (tEC) inhibitor.
La présente invention est également relative à l'utilisation du tétrapeptide N-acétyl Ser-Asp-Lys-Pro (acétyl-SDKP ou Ac-SDKP), en tant que marqueur spécifique et fiable à 100% de l'évaluation de l'observance d'un traitement comportant unIEC. The present invention also relates to the use of the tetrapeptide N-Acetyl Ser-Asp-Lys-Pro (Acetyl-SDKP or Ac-SDKP), as a specific and reliable marker at 100% of the evaluation of the compliance. treatment with an IEC.
Le tétrapeptide hémorégulateur acétyl-SDKP, mis en évidence à l'origine, dans la moelle osseuse de veau foetal, a été purifié et séquencé et appartient à la famille des facteurs inhibiteurs de l'hématopoïèse, qui inclut notamment le TGFss, la
PEED-CK, le TNFa.The acetyl-SDKP tetrapeptide hemoregulator, originally demonstrated in fetal calf bone marrow, has been purified and sequenced and belongs to the family of hematopoiesis inhibitory factors, which includes TGFss,
PEED-CK, TNFa.
Un certain nombre d'Auteurs ont montré que l'acétyl-SDKP est un substrat préférentiel du domaine N-terminal de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) (Rousseau et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 3656-3661); en effet, le métabolisme de l'acétyl-SDKP est sous le contrôle de l'ECA, qui hydrolyse la liaison Asp-Lys, permettant le relargage du dipeptide Lys-Pro C-terminal, aussi bien in vitro qu'in vivo (Rieger KJ et al., 1993, Biochem. J., 296,1-6; Azizi M et al, 1996, J. A number of authors have shown that acetyl-SDKP is a preferential substrate of the N-terminal domain of the angiotensin I converting enzyme (ECA) (Rousseau et al., 1995, J. Biol Chem 270, 3656-3661); indeed, the metabolism of acetyl-SDKP is under the control of ACE, which hydrolyzes the Asp-Lys binding, allowing the release of the C-terminal Lys-Pro dipeptide, both in vitro and in vivo (Rieger KJ et al., 1993, Biochem J., 296, 1-6, Azizi M et al, 1996, J.
Clin. Invest., 97, 839-844); cette hydrolyse est bloquée par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) in vitro (Rousseau A. et al, précité) et in vivo (Azizi M. et al.).Clin. Invest., 97, 839-844); this hydrolysis is blocked by inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE) in vitro (Rousseau A. et al, cited above) and in vivo (Azizi M. et al.).
Des expériences de mutagenèse dirigée sur les deux sites actifs de l'ECA ont confirmé que l'acétyl-SDKP était principalement clivé par le site N-terminal de l'ECA; en outre, il a été montré que les constantes catalytiques de cette hydrolyse permettaient à l'Ac-SDKP d'être un substrat naturel de l'ECA in vivo (Rousseau et al. Site-directed mutagenesis experiments at the two active sites of ACE confirmed that acetyl-SDKP was mainly cleaved by the N-terminal site of ACE; in addition, it has been shown that the catalytic constants of this hydrolysis allowed Ac-SDKP to be a natural substrate for ECA in vivo (Rousseau et al.
1995, précité).1995, supra).
Ce fait a été confirmé lors d'un essai croisé contre placebo chez le volontaire sain, testant l'effet de l'inhibition de l'ECA par le captopril sur la dégradation de l'acétyl-SDKP endogène. Quatre heures après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg de captopril, le taux plasmatique de l'acétyl-SDKP, s'élève 5,5 fois par rapport à son taux basal, alors qu'il est stable sous traitement placebo. Le taux plasmatique de l'acétyl-SDKP reste élevé pendant une période de 8 heures. Cette étude confirme que l'acétyl-SDKP est un substrat physiologique de l'ECA chez l'homme et qu'il est le premier substrat de son domaine N-terminal in vivo (Azizi M. et al., 1996, précité). This fact was confirmed in a placebo-controlled cross-over trial in healthy volunteers, testing the effect of ACE inhibition by captopril on the degradation of endogenous acetyl SDKP. Four hours after administration of a single oral dose of 50 mg captopril, the plasma level of acetyl-SDKP is 5.5 times higher than basal, whereas it is stable on treatment placebo. The plasma level of acetyl-SDKP remains high for a period of 8 hours. This study confirms that acetyl-SDKP is a physiological substrate of ACE in humans and is the first substrate of its N-terminal domain in vivo (Azizi M. et al., 1996, cited above).
La surveillance de l'observance d'un traitement antihypertenseur au long cours par les inhibiteurs de l'ECA (IEC) est difficile dans la mesure où dans une maladie chronique telle que l'hypertension artérielle qui est, de plus, totalement asymptomatique, la non-observance inavouée au traitement est l'un des grands problèmes rencontré et pourrait être chiffrée aux alentours de 25 % de patients prenant un tel traitement antihypertenseur au long cours. Monitoring adherence to long-term antihypertensive therapy with ACE inhibitors (ACE inhibitors) is difficult because in a chronic condition such as hypertension, which is also completely asymptomatic, Unacknowledged non-compliance with treatment is one of the major problems encountered and could be quantified at around 25% of patients taking such long-term antihypertensive therapy.
Or, la détermination de l'activité de l'ECA tant in vitro, par la méthode de Cushman, méthode spectrophotométrique utilisant un substrat synthétique, l'hippuryl-histidine-leucine (Cushman et al., Biochem. Pharmacol., 1971, 20, 16371648) qu'in vivo, par mesure du rapport plasmatique Ang 11/ Ang I ne permettent pas de discriminer tous les patients prenant effectivement un IEC; en particulier la méthode in vitro de Cushman présente l'inconvénient d'entraîner une sous-estimation de l'inhibition due aux lEC et la méthode in vivo à base du rapport plasmatique Ang Ilang I, requiert la mise en oeuvre de radioimmunoessais fastidieux; en outre, le taux d'Ang II dans le plasma qui, théoriquement, diminue sous traitement par IEC, revient à sa valeur de base lors de traitements au long cours, du fait de la stimulation de la libération de rénine par l'IEC et de la génération d'Ang II par d'autres systèmes enzymatiques (chymase, CAGE). However, the determination of the activity of ACE both in vitro, by the Cushman method, a spectrophotometric method using a synthetic substrate, hippuryl-histidine-leucine (Cushman et al., Biochem Pharmacol., 1971, 20). , 16371648) that in vivo, by measurement of plasma Ang 11 / Ang I ratio do not discriminate all patients actually taking an IEC; in particular, the Cushman in vitro method has the drawback of underestimating the inhibition due to the ECLs and the in vivo method based on the Ang IIang I plasma ratio, requires the implementation of fastidious radioimmunoassays; in addition, the level of Ang II in plasma which, theoretically, decreases under treatment with IEC, returns to its base value during long-term treatments, due to the stimulation of renin release by the IEC and the generation of Ang II by other enzymatic systems (chymase, CAGE).
C'est la raison pour laquelle, les Inventeurs se sont donné pour but de mettre au point un test de surveillance de l'observance d'un traitement anti-hypertenseur par IEC, qui réponde mieux aux besoins de la pratique que les techniques antérieurement utilisées. This is why the inventors set themselves the goal of developing a test for monitoring the adherence to an anti-hypertensive treatment by IEC, which better meets the needs of the practice than the techniques previously used. .
De manière surprenante, les Inventeurs ont trouvé que le dosage de l'Ac-SDKP plasmatique et/ou urinaire permet effectivement de vérifier l'observance d'un traitement aux EC, de manière fiable et spécifique à 100 %, en discriminant effectivement l'ensemble des patients hypertendus traités par un EC, alors que les marqueurs classiques d'inhibition de l'ECA précités, à savoir le test de Cushman, le taux d'angiotensine il et le rapport plasmatique angiotensine II/ angiotensine I, ne permettent pas de les identifier tous correctement et ne peuvent donc pas constituer un test de surveillance fiable et spécifique de l'observance d'un tel traitement. Surprisingly, the inventors have found that the determination of plasma and / or urinary Ac-SDKP makes it possible to verify the compliance of a treatment with EC, reliably and specifically at 100%, by effectively discriminating the hypertensive patients treated with CE, whereas the above-mentioned classical ACE inhibitory markers, Cushman's test, angiotensin II and plasma angiotensin II / angiotensin I ratio, do not allow to identify them all correctly and therefore can not constitute a reliable and specific monitoring test of the observance of such a treatment.
De plus, les Inventeurs ont trouvé que le facteur multiplicatif du taux d'Ac-SDKP est de 100 dans les urines alors qu'il n'est que de 5, dans le plasma, dans les premières heures après l'administration de l'IEC. Cette amplification du facteur multiplicatif augmente encore la sensibilité du dosage de l'Ac-SDKP dans les urines. In addition, the inventors have found that the multiplicative factor of the level of Ac-SDKP is 100 in the urine while it is only 5, in the plasma, in the first hours after administration of the IEC. This amplification of the multiplicative factor further increases the sensitivity of the determination of Ac-SDKP in the urine.
Au sens de la présente invention, les facteurs multiplicatifs précités doivent s'entendre comme des valeurs moyennes (moyenne géométrique). For the purposes of the present invention, the aforementioned multiplicative factors must be understood as mean values (geometric mean).
La présente invention a pour objet un procédé de surveillance d'un traitement comportant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), quelle qu'en soit l'indication thérapeutique, caractérisé en ce qu'il comprend
- le dosage du N-acétyl-Ser-Asp-Lys-Pro (Ac-SDKP) dans au moins un échantillon de fluide biologique, sélectionné au moins parmi le plasma et l'urine, d'un individu à surveiller et
- la quantification de l'observance, considérée comme positive, si la concentration plasmatique en Ac-SDKP est supérieure à 1,50 pmol/ml, et/ou la concentration urinaire en Ac-SDKP est supérieure à 30 pmoUml. The present invention relates to a method of monitoring a treatment comprising an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, whatever the therapeutic indication, characterized in that it comprises
the determination of N-Acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro (Ac-SDKP) in at least one biological fluid sample, selected at least from plasma and urine, of an individual to be monitored and
the quantification of the compliance, considered as positive, if the plasma concentration of Ac-SDKP is greater than 1.50 pmol / ml, and / or the urinary concentration of Ac-SDKP is greater than 30 pmol / ml.
Le procédé selon l'invention englobe à la fois les procédés de surveillance comprenant soit uniquement un dosage d'Ac-SDKP plasmatique, soit uniquement un dosage d'Ac-SDKP urinaire, soit les deux dosages. The method according to the invention encompasses both monitoring methods comprising either only an assay of plasma Ac-SDKP, or only an assay of urinary SDK-SDKP, or both assays.
De manière surprenante, dans ces trois cas, la méthode de surveillance selon l'invention permet effectivement de discriminer avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 100 % les patients prenant un traitement comportant la prise d'un IEC, de ceux qui n'en prennent pas ou plus. Surprisingly, in these three cases, the monitoring method according to the invention actually makes it possible to discriminate with a sensitivity of 100% and a specificity of 100% the patients taking a treatment involving the taking of an IEC, those who do not take it or more.
Au sens de la présente invention, on entend par traitement comportant la prise d'un EC, aussi bien les traitements à des doses subthérapeutiques, en association avec un autre traitement, que les traitements à des doses thérapeutiques, notamment dans les traitements au long cours tels que l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque. For the purposes of the present invention, the term treatment comprising the taking of an EC, both treatments at subtherapeutic doses, in combination with another treatment, that treatment at therapeutic doses, especially in long-term treatments such as hypertension or heart failure.
En effet, la simplicité et la fiabilité de la détection de l'inhibition de l'ECA par le dosage de l'Ac-SDKP dans les urines permettent d'envisager l'administration de ces inhibiteurs à une très faible dose, susceptible d'élever le taux d'Ac-SDKP dans les urines, au delà de 30 nmovl (30 pmol/ml), avant même que le système rénine-angiotensine-aldostérone ne soit modifié. Indeed, the simplicity and the reliability of the detection of the ACE inhibition by the determination of the Ac-SDKP in the urine make it possible to envisage the administration of these inhibitors at a very low dose, susceptible of to raise the level of Ac-SDKP in the urine, beyond 30 nmol (30 pmol / ml), even before the renin-angiotensin-aldosterone system is modified.
il existe, en effet, une très grande différence dans l'amplitude des réponses à l'inhibition de l'ECA, mesurée sur le système de l'Ac-SDKP plasmatique et surtout urinaire, par comparaison à ses effets sur le système rénine-angiotensinealdostérone. Ainsi, lors de l'administration orale de captopril à la dose de 50 mg deux fois par jour, le taux plasmatique de rénine active (marqueur indirect de l'inhibition) est multiplié par 2, alors que le taux urinaire de l'Ac-SDKP est multiplié par un facteur allant de 50 à 100. there is indeed a very large difference in the amplitude of the responses to ACE inhibition, measured on the system of plasma and especially urinary Ac-SDKP, compared to its effects on the renin-renal system. angiotensinealdostérone. Thus, when oral administration of captopril at a dose of 50 mg twice daily, the plasma level of active renin (indirect marker of inhibition) is multiplied by 2, whereas the urinary SDKP is multiplied by a factor ranging from 50 to 100.
De manière surprenante, il est possible d'utiliser une dose minimale efficace d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, n'entraînant ni modification des paramètres du système rénine-angiotensine-aldostérone, ni des paramètres hémodynamiques, mais entraînant une augmentation du taux d'Ac-SDKP. Cette dose minimale efficace d'IEC, qui n'a pas d'effet de blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, peut être couplée à d'autres médicaments (quels qu'ils soient, et en particulier dans le domaine des pathologies chroniques, en général) ; dans ce cas, l'Ac-SDKP urinaire peut être utilisé comme molécule traçante de l'observance des patients et ce, quel que soit le médicament utilisé, chaque comprimé étant associé à une faible dose d'EC qui, absorbé en même temps que le traitement actif, augmente l'Ac-SDKP urinaire, sans avoir le moindre effet biologique sur les autres systèmes. Surprisingly, it is possible to use a minimum effective dose of ACE inhibitor, which does not result in changes in renin-angiotensin-aldosterone system parameters, or haemodynamic parameters, but results in an increased Ac-SDKP. This minimal effective dose of IEC, which has no blocking effect of the renin-angiotensin-aldosterone system, can be coupled with other drugs (whatever they are, and in particular in the field of chronic pathologies , in general) ; in this case, urinary Ac-SDKP can be used as a tracer molecule of patient compliance, regardless of the drug used, each tablet being associated with a low dose of EC which, absorbed together with active treatment, increases the urinary SDKP-Ac, without having any biological effect on other systems.
L'Ac-SDKP peut être dosé par n'importe quelle méthode de dosage et notamment par la méthode décrite dans Pradelles P. et al. (Biochem. Biophys. Res. Ac-SDKP can be assayed by any assay method and in particular by the method described in Pradelles P. et al. (Biochem Biophys Res.
Comm., 1990, 170, 986-993).Comm., 1990, 170, 986-993).
La présente invention a également pour objet l'utilisation de l'Ac
SDKP présent dans au moins un échantillon biologique comme marqueur spécifique de l'observance d'un traitement comportant un EC. The present invention also relates to the use of Ac
SDKP present in at least one biological sample as a specific marker for adherence to treatment with CE.
Selon un mode de réalisation avantageux de cette utilisation, ledit échantillon biologique est notamment un fluide biologique, tel que le plasma ou les urines ou un tissu. According to an advantageous embodiment of this use, said biological sample is in particular a biological fluid, such as plasma or urine or tissue.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de cette utilisation, ledit Ac-SDKP est dosé (qualitativement ou quantitativement) dans ledit échantillon biologique. According to another advantageous embodiment of this use, said Ac-SDKP is assayed (qualitatively or quantitatively) in said biological sample.
La présente invention a, en outre pour objet l'utilisation du dosage de l'Ac-SDKP dans au moins un échantillon biologique, comme marqueur spécifique de l'évaluation de l'observance d'un traitement comportant un EC. The subject of the present invention is furthermore the use of the assay of Ac-SDKP in at least one biological sample as a specific marker for the evaluation of the adherence of a treatment comprising an EC.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention ainsi qu'aux figures annexées, dans lesquelles
- la figure 1 illustre la répartition de la variable normale standardisée z = (x-m)/s obtenue pour l'Ac-SDKP plasmatique, l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (AEC) in vitre (utilisant Hip-His-Leu comme substrat) et le rapport angiotensine II/angiotensine I chez des patients hypertendus, soit traités (IEC+, n = 27), soit non traités (IEC-, n = 23) avec un EC et chez des sujets normotendus (NT). In addition to the foregoing, the invention also comprises other arrangements, which will emerge from the description which follows, which refers to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention and to the appended figures, in which which
FIG. 1 illustrates the distribution of the standardized normal variable z = (xm) / s obtained for plasma Ac-SDKP, the activity of the angiotensin-converting enzyme (ACE) in glass (using Hip- His-Leu as substrate) and angiotensin II / angiotensin I ratio in hypertensive patients, either treated (IEC +, n = 27) or untreated (IEC-, n = 23) with EC and in normotensive subjects (NT ).
Après transformation logarithmique de chacune de ces 3 variables hormonales pour obtenir une distribution normale, chaque variable est transformée en une variable normale standardisée z = (x-m)/s dans laquelle x est la valeur de la variable transformée en log, m sa moyenne et s sa déviation standard pour tout le groupe de sujets. Ainsi, toutes les variables ont la même distribution avec une moyenne égale à 0 et une déviation standard égale à 1, ce qui permet une comparaison directe sur la même échelle;
- la figure 2 représente le taux plasmatique d'Ac-SDKP (nM), en fonction du temps (heures), après une prise orale unique de 50 mg de captopril;
- la figure 3 représente le taux urinaire d'Ac-SDKP (nM/12 h), avant une prise orale unique de 50 mg de captopril (recueil 1 de 12 h) puis après prise de captopril (recueils 2 et 3, respectivement de 12 h);
- la figure 4 représente les taux plasmatique d'ECA (mU/ml), de rénine active (pg/ml), d'Ac-SDKP (nM) et les rapports urinaires Ac-SDKP/créatinine (Cr) (nmoVmmol), en fonction du temps (jours), pendant une prise répétée de 7 jours de captopril (50 mg, 2 fois par jour, par voie orale). After logarithmic transformation of each of these 3 hormonal variables to obtain a normal distribution, each variable is transformed into a standardized normal variable z = (xm) / s where x is the value of the variable transformed into log, its mean and its mean. its standard deviation for the whole group of subjects. Thus, all the variables have the same distribution with a mean equal to 0 and a standard deviation equal to 1, which allows a direct comparison on the same scale;
FIG. 2 represents the plasma level of Ac-SDKP (nM), as a function of time (hours), after a single oral dose of 50 mg of captopril;
FIG. 3 represents the urinary level of Ac-SDKP (nM / 12 h), before a single oral dose of 50 mg of captopril (collection 1 of 12 h) and then after taking of captopril (compilations 2 and 3, respectively of 12 h);
FIG. 4 represents the plasma levels of ACE (mU / ml), active renin (μg / ml), Ac-SDKP (nM) and urine ratios Ac-SDKP / creatinine (Cr) (nmoVmmol), as a function of time (days), during a 7-day repeated dose of captopril (50 mg, twice daily, orally).
Exemple 1: Quantification de l'observance par la mesure plasmatique comparée de l'Ac-SDKP, par différentes méthodes, chez des patients hypertendus.Example 1 Quantification of Compliance by Comparative Plasma Measurement of Ac-SDKP by Different Methods in Hypertensive Patients
- Patients et méthodes
* Patients
27 patients hypertendus, traités par un IEC, depuis plus d'un mois (groupe IEC+) ont été comparés à un groupe de 23 patients hypertendus appariés en fonction de l'âge et du sexe et non-traités par IEC depuis au moins un mois (groupe EC-) et à un groupe de 17 sujets normotendus également appariés en fonction de l'âge et du sexe.- Patients and methods
* Patients
27 hypertensive patients treated with ACE for more than one month (IEC + group) were compared to a group of 23 hypertensive patients matched by age and sex and not treated with IEC for at least one month (group EC-) and to a group of 17 normotensive subjects also matched according to age and sex.
* Méthodes de laboratoire
Les échantillons sanguins sont prélevés après repos du patient en position assise, pendant au moins 5 minutes et après 2 à 48 heures après la prise de d'IEC. La préparation des échantillons prélevés, en fonction des dosages est celle décrite dans Azizi M. et al., précité.* Laboratory methods
Blood samples are taken after sitting in a sitting position for at least 5 minutes and after 2 to 48 hours after taking IEC. The preparation of the samples taken according to the assays is that described in Azizi M. et al., Supra.
Le blocage du système rénine-angiotensine est exploré par le dosage de l'activité de l'ECA in vitro par la méthode de Cushman précitée et les dosages radioimmunologiques de l'Ang I et de l'Ang H et immunoradiométrique de la rénine active, conformément aux méthodes décrites dans Azizi M. et al. précité). Le taux plasmatique de l'Ac-SDKP est mesuré par immunoessai de type compétitif (Pradelles P et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1990, 170, 986-993). The blockade of the renin-angiotensin system is explored by assaying the ACE activity in vitro by the aforementioned Cushman method and the radioimmunological assays of Ang I and Ang H and immunoradiometric of active renin, according to the methods described in Azizi M. et al. supra). The plasma level of Ac-SDKP is measured by competitive immunoassay (Pradelles P et al., Biochem Biophys Res Comm, 1990, 170, 986-993).
* Méthodes statistiques
Les deux groupes d'hypertendus sont comparés à l'aide du test de t de Student non apparié.* Statistical methods
Both groups of hypertensives are compared using the unpaired Student's t test.
La normalité est vérifiée pour chaque variable et la transformation en logarithme naturel est appliquée lorsque les distributions divergent de la normalité. Normality is checked for each variable and natural log transformation is applied when the distributions diverge from normality.
La relation entre deux variables continues est étudiée avec le test de corrélation de Spearman. Les calculs ont été effectués à l'aide du logiciel STATVIEW 4.0 (Abacus concepts Inc., Berkeley, CA 94704). Dans la plupart des cas, les données ci-après sont exprimées sous la forme de moyennes géométriques, sauf précision contraire. Une valeur de probabilité inférieure à 0,05 est considérée comme significative. The relationship between two continuous variables is studied with the Spearman correlation test. Calculations were performed using STATVIEW 4.0 software (Abacus Concepts Inc., Berkeley, CA 94704). In most cases, the following data is expressed as geometric means unless otherwise specified. A probability value of less than 0.05 is considered significant.
- Résultats
La durée moyenne du traitement par IEC est de 4 ans (1, 5 mois-16 ans). Les types et les doses d'IEC administrés aux patients au moment du prélèvement sanguin sont illustrés au Tableau I.- Results
The average duration of treatment with IEC is 4 years (1.5 months-16 years). The types and doses of IEC administered to patients at the time of blood collection are shown in Table I.
Tableau I: Types et doses d'IEC au moment du prélèvement sanguin
<tb> <SEP> DCI <SEP> Groupe <SEP> SH <SEP> Prodrogue <SEP> Posologie <SEP> Patients* <SEP> Moment <SEP> du
<tb> <SEP> (N) <SEP> prélèvement
<tb> <SEP> sanguin* <SEP> *
<tb> <SEP> (h) <SEP>
<tb> Lisinopril <SEP> non <SEP> non <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 20
<tb> Perindopril <SEP> non <SEP> oui <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 24
<tb> <SEP> 4m <SEP> x2 <SEP> 1 <SEP> 13
<tb> Quinapril <SEP> non <SEP> oui <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 24
<tb> <SEP> 4m <SEP> x2 <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> Captopril <SEP> oui <SEP> non <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 12
<tb> Benazepril <SEP> non <SEP> oui <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> 24, <SEP> 48
<tb> <SEP> îOm <SEP> x2 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 12
<tb> Trandolapril <SEP> non <SEP> oui <SEP> 0,5 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> <SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> 3,15,20,24,24 <SEP>
<tb> Enalapril <SEP> non <SEP> oui <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> 24,24 <SEP>
<tb> <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 12, <SEP> 24, <SEP> 24 <SEP>
<tb> <SEP> 20mgx2 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> * traités avec un IEC ** après prise du médicament
Les deux groupes de patients sont comparables en terme d'âge, de sexe, de pression artérielle. La clairance de la créatinine (Ccr), estimée par la formule de Cockcroft et Gault est significativement plus faible dans le groupe IEC+ que dans le groupe EC-:
lEC+ : 70i23 ml/min/1,73 m2 vs IEC-: 90i35 mVmin/1,73 m2, P < 0,001. <tb><SEP> DCI <SEP> Group <SEP> SH <SEP> Prodrug <SEP> Dosage <SEP> Patients * <SEP> Moment <SEP> of
<tb><SEP> (N) <SEP> withdrawal
<tb><SEP> blood * <SEP> *
<tb><SEP> (h) <SEP>
<tb> Lisinopril <SEP> no <SEP> no <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2. <SEP> 1 <SEP> 20
<tb> Perindopril <SEP> no <SEP> yes <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 24
<tb><SEP> 4m <SEP> x2 <SEP> 1 <SEP> 13
<tb> Quinapril <SEP> no <SEP> yes <SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 1 <SEP> 24
<tb><SEP> 4m <SEP> x2 <SEP> 1 <SEP> 12
<tb> Captopril <SEP> yes <SEP> no <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 12
<tb> Benazepril <SEP> no <SEP> yes <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> 24, <SEP> 48
<tb><SEP> 10m <SEP> x2 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 12
<tb> Trandolapril <SEP> no <SEP> yes <SEP> 0.5 <SEP> mg <SEP> x <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 12
<tb><SEP> 2 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> 3,15,20,24,24 <SEP>
<tb> Enalapril <SEP> no <SEP> yes <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> 24,24 <SEP>
<tb><SEP> 20 <SEP> mg <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 12, <SEP> 24, <SEP> 24 <SEP>
<tb><SEP> 20mgx2 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> * treated with an IEC ** after taking the drug
The two groups of patients are comparable in terms of age, sex and blood pressure. The clearance of creatinine (Ccr) estimated by the Cockcroft and Gault formula is significantly lower in the IEC + group than in the EC- group:
EC +: 70 ml / min / 1.73 m 2 vs IEC -: 90 m / min / 1.73 m 2, P <0.001.
* Effets du traitement par IEC sur le taux plasmatique d'Ac-SDKP (Tableau II et figure 1)
Les résultats des paramètres hormonaux sont résumés dans le
Tableau II suivant. * Effects of IEC treatment on plasma level of Ac-SDKP (Table II and Figure 1)
The results of the hormonal parameters are summarized in the
Table II below.
Tableau Il : Taux plasmatiques d'Ac-SDKP et d'autres paramètres du système rénine-angiotensine-aldostérone chez des patients. soit traités (groupe
IEC+) soit non traités (groupe lEC-) par un lEC.
IEC +) either untreated (lEC- group) by a CEL.
<tb><Tb>
<SEP> Taux <SEP> plasmatique <SEP> Groupe <SEP> IEC+ <SEP> Grou <SEP> e <SEP> lEC- <SEP> Rapport(2) <SEP> p(3) <SEP>
<tb> Ac-SDKP <SEP> (pmol/ml) <SEP> 3,78(14,5) <SEP> 0,75(0,36-1,22) <SEP> 5,0(3,8-6,6) <SEP> < 0,0001
<tb> Activité <SEP> ECA <SEP> (mU/m <SEP> 12G3-47) <SEP> 32(19-65) <SEP> 2,7(1,9-3,8 <SEP> < 0,0001 <SEP>
<tb> Rapport <SEP> AngII/Ang <SEP> I <SEP> 0,17 <SEP> 01-1,00) <SEP> - <SEP> 0,74(0,28-2,00) <SEP> 5,0(2,6-9,3) <SEP> < 0,0001 <SEP>
<tb> Ang <SEP> II <SEP> (pg/ml) <SEP> 1,1(0,4-5,6) <SEP> 1,4(0,5-4,3) <SEP> 1,1(0,8-1,5) <SEP> 0,68
<tb> Rénine <SEP> active <SEP> mi <SEP> 324-969 <SEP> 131-161 <SEP> 2,4(1,1-5,1) <SEP> 0,02
<tb> Ang <SEP> I <SEP> (pg/ml) <SEP> 6,4(0,5-134) <SEP> 1,8(0,5-13) <SEP> 2,9 <SEP> 1,5-5,5 <SEP> 0,002
<tb> Aldostérone <SEP> (pg/ml) <SEP> 151(30-408) <SEP> 133(43-406) <SEP> 1,2(0,9-1,7) <SEP> 0,25
<tb> (t) données exprimées en moyenne géométrique (fourchettes) (2) moyenne géométrique (intervalle de confiance 95 %) du rapport des variables entre les deux groupes; ce rapport exprime une différence relative (soit une augmentation, soit une diminution, selon le paramètre) (3) par le test t de Student non-apparié déterminé par la méthode de Cushman.<SEP> Plasma <SEP> rate <SEP> Group <SEP> IEC + <SEP> Group <SEP> e <SEP> lEC- <SEP> Report (2) <SEP> p (3) <SEP>
<tb> Ac-SDKP <SEP> (pmol / ml) <SEP> 3.78 (14.5) <SEP> 0.75 (0.36-1.22) <SEP> 5.0 (3.8 -6.6) <SEP><0.0001
<tb> Activity <SEP> ECA <SEP> (mU / m <SEP> 12G3-47) <SEP> 32 (19-65) <SEP> 2.7 (1.9-3.8 <SEP><0 , 0001 <SEP>
<tb> Ratio <SEP> AngII / Ang <SEP> I <SEP> 0.17 <SEP> 01-1.00) <SEP> - <SEP> 0.74 (0.28-2.00) <SEP > 5.0 (2.6-9.3) <SEP><0.0001<SEP>
<tb> Ang <SEP> II <SEP> (μg / ml) <SEP> 1,1 (0,4-5,6) <SEP> 1,4 (0,5-4,3) <SEP> 1 , 1 (0.8-1.5) <SEP> 0.68
<tb> Rénine <SEP> active <SEP> mi <SEP> 324-969 <SEP> 131-161 <SEP> 2,4 (1,1-5,1) <SEP> 0,02
<tb> Ang <SEP> I <SEP> (μg / ml) <SEP> 6.4 (0.5-134) <SEP> 1.8 (0.5-13) <SEP> 2.9 <SEP > 1.5-5.5 <SEP> 0.002
<tb> Aldosterone <SEP> (μg / ml) <SEP> 151 (30-408) <SEP> 133 (43-406) <SEP> 1.2 (0.9-1.7) <SEP> 0, 25
<tb> (t) data expressed in geometric mean (ranges) (2) geometric mean (95% confidence interval) of the ratio of variables between the two groups; this ratio expresses a relative difference (either an increase or a decrease, depending on the parameter) (3) by the unpaired Student's t test determined by the Cushman method.
Les résultats illustrés au Tableau H montrent qu'il n'y a aucun chevauchement des valeurs entre les deux groupes en ce qui concerne l'Ac-SDKP plasmatique, ce qui n'est le cas pour aucun des autres paramètres hormonaux mesurés. The results shown in Table H show that there is no overlap of values between the two groups with respect to plasma Ac-SDKP, which is not the case for any of the other hormonal parameters measured.
Seule la mesure de l'Ac-SDKP dans le plasma discrimine tous les patients traités par un
IEC, alors que les marqueurs classiques d'inhibition de l'ECA, le rapport Ang II/Ang I et l'ECA, n'identifient pas 5 et 9 patients respectivement.Only the measurement of Ac-SDKP in plasma discriminates all patients treated with
IEC, while classical ACE inhibitors, Ang II / Ang I and ECA, do not identify 5 and 9 patients, respectively.
Les taux plasmatiques d'Ac-SDKP sont similaires dans le groupe d'hypertendus IEC- et dans le groupe de sujets normotendus : moyenne géométrique [fourchette] : 0,75 [0,36-1,22] vs 0,63[0,48-0,85] pmol/ml, respectivement, NS, fig. 1. Plasma levels of Ac-SDKP are similar in the IEC-hypertensive group and in the normotensive group: geometric mean [range]: 0.75 [0.36-1.22] vs 0.63 [0 , 48-0.85] pmol / ml, respectively, NS, FIG. 1.
Les taux plasmatiques d'Ac-SDKP sont significativement corrélés avec la clairance à la créatinine dans le groupe IEC+ (Rho=0,41, n=27, p=0,03) mais pas dans le groupe IEC- (Rho=0,20, n=23, NS). Plasma levels of Ac-SDKP were significantly correlated with creatinine clearance in the IEC + group (Rho = 0.41, n = 27, p = 0.03) but not in the IEC group (Rho = 0, 20, n = 23, NS).
De ce fait, une analyse supplémentaire en excluant les patients présentant une dysfonction rénale mineure (clairance de la créatinine < 60 ml/min/1,73 m2) a été réalisée les taux plasmatiques d'Ac-SDKP chez les patients sans insuffisance rénale du groupe IEC+ (n=19) sont supérieurs d'un facteur 4,1 (intervalle de confiance 95 % 3,2-5,3) à ceux du groupe lEC- (n=21) (moyenne géométrique [fourchette]
IEC+: 3,31 [1,48-7,13] pmol/ml vs IEC- 0,80 [0,37-1,22] pmol/ml, P < 0,0001).As a result, an additional analysis excluding patients with minor renal dysfunction (creatinine clearance <60 ml / min / 1.73 m2) was achieved with plasma levels of Ac-SDKP in patients without renal impairment. IEC + group (n = 19) are greater by a factor of 4.1 (95% confidence interval 3.2-5.3) than those of the lEC- group (n = 21) (geometric mean [range]
IEC +: 3.31 [1.48-7.13] pmol / ml vs IEC-0.80 [0.37-1.22] pmol / ml, P <0.0001).
Chez des patients sans insuffisance rénale, les taux plasmatiques mesurés 20 à 24 heures après la prise d'IEC ne diffèrent pas de manière significative, de ceux mesurés 2 à 15 heures après la prise : moyenne géométrique [fourchette] : 2,93 [1,48-7,13] vs 3,70 [2,41-5,44] pmol/ml, respectivement, NS. In patients without renal impairment, the plasma levels measured 20-24 hours after the ACE intake did not differ significantly from those measured 2 to 15 hours post-dose: geometric mean [range]: 2.93 [1] , 48-7.13] vs 3.70 [2.41-5.44] pmol / ml, respectively, NS.
L'Ac-SDKP s'accumule constamment dans le plasma lors d'un traitement au long cours par IEC. Ac-SDKP accumulates constantly in the plasma during a long-term treatment by IEC.
Quel que soit l'intervalle de temps entre le prélèvement sanguin et la dernière prise d'IEC, la moyenne géométrique des taux plasmatiques d'Ac-SDKP sont 5 fois (intervalle de confiance de 95 %: 3,8 - 6,6) supérieurs dans le groupe IEC+ que dans le groupe IEC-, sans aucun chevauchement entre les groupes (Tableau II et figure
1).Regardless of the time interval between blood collection and the last IEC intake, the geometric mean plasma levels of Ac-SDKP are 5-fold (95% confidence interval: 3.8 - 6.6) higher in the IEC + group than in the IEC- group, with no overlap between the groups (Table II and Figure
1).
* Effets du traitement par IEC sur l'activité ECA, la rénine active plasmatique, les taux plasmatiques d'Angiotensine I, d'Angiotensine Il et d'aldostérone (Tableau II et figure 1)
Les valeurs moyennes de l'activité ECA plasmatique in vitro, selon la méthode de Cushman précitée et le rapport Ang II/Ang I sont significativement plus faibles, alors que la rénine active plasmatique moyenne et les taux d'Ang I sont significativement plus élevés dans le groupe IEC+ que dans le groupe IEC- (Tableau II). * Effects of IEC treatment on ACE activity, plasma active renin, plasma levels of Angiotensin I, Angiotensin II and Aldosterone (Table II and Figure 1)
The mean values of the plasma ACE activity in vitro, according to the above-mentioned Cushman method and the Ang II / Ang I ratio, are significantly lower, whereas the mean plasma active renin and Ang I levels are significantly higher in the IEC + group than in the IEC group (Table II).
Chez 9 patients (6 dans le groupe IEC-), les concentrations plasmatiques d'Ang I et d'Ang II sont faibles, expliquées par une forme d'hypertension à taux de rénine faible (aldostéronisme primaire: n=4 ou prescription de ss-bloquants, n=2), ce qui rend le calcul de leur rapport, imprécis. Un chevauchement important des valeurs est observé pour l'activité ECA plasmatique, la rénine active, I'aldostérone, 1'Ang I, 1'Ang II et le rapport Ang II/Ang I entre le groupe IEC+ et le groupe IEC- (Tableau II et figure 1). In 9 patients (6 in the IEC-group), the plasma concentrations of Ang I and Ang II are low, explained by a form of hypertension with low renin levels (primary aldosteronism: n = 4 or prescription of ss -blockers, n = 2), which makes the calculation of their report, imprecise. Significant overlap in values is observed for plasma ECA activity, active renin, aldosterone, Ang I, Ang II and Ang II / Ang I ratio between the IEC + group and the IEC group (Table 1). II and Figure 1).
De manière surprenante, le dosage de l'acétyl-SDKP dans le plasma permet de discriminer avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 100 % les patients prenant un traitement au long cours comportant un IEC, de ceux qui n'en prennent pas. La plupart des paramètres quantifiant habituellement le degré d'inhibition de l'IEC sont pris en défaut, puisqu'il existe un chevauchement important des valeurs de ces différents paramètres entre les deux groupes. Surprisingly, the determination of acetyl-SDKP in the plasma makes it possible to discriminate with a sensitivity of 100% and a specificity of 100% the patients taking a long-term treatment comprising an IEC, of those who do not take it . Most of the parameters usually quantifying the degree of inhibition of IEC are faulty, since there is a significant overlap in the values of these different parameters between the two groups.
Exemple 2 : Evolution de l'Ac-SDKP dans le plasma et dans les urines après administration d'une dose unique de captopril 50 mg per os.Example 2 Evolution of Ac-SDKP in plasma and in urine after administration of a single dose of captopril 50 mg per os.
32 sujets sains ont reçu 50 mg de captopril per os et ont eu des prélèvements plasmatiques répétés 0, 1, 2, 4, 6, 10 et 24 heures après la prise et 3 recueils urinaires fractionnés de 12 heures, le premier, précédent la prise de captopril, le deuxième et le troisième suivant la prise de captopril. 32 healthy subjects received 50 mg oral captopril and had repeated plasma sampling at 0, 1, 2, 4, 6, 10 and 24 hours after dosing and 3 divided urine collections at 12 hours, the first, prior to taking captopril, the second and third after taking captopril.
Les résultats de cette investigation sont rapportés sur les figures 2 et 3. Cette étude confirme l'élévation du taux plasmatique d'Ac-SDKP après administration d'une dose unique de captopril. Son taux plasmatique est multiplié par un facteur 5 à 6 et reste élevé à 2 fois la valeur de base jusqu'à la 24ème heure après la prise. The results of this investigation are reported in Figures 2 and 3. This study confirms the elevation of the plasma level of Ac-SDKP after administration of a single dose of captopril. Its plasma level is multiplied by a factor of 5 to 6 and remains high at 2 times the base value until the 24th hour after the intake.
Dans les urines, alors que les taux avant administration d'IEC sont très faibles, à 2,4 nmoV12 h, ils sont multipliés par un facteur 100 immédiatement après la prise de captopril passant à 236 nmoV12h dans le premier recueil urinaire et s'abaissant dans le deuxième recueil urinaire à 121 nmoV12h. In the urine, while the levels before IEC administration are very low, at 2.4 nMoV12 h, they are multiplied by a factor of 100 immediately after taking captopril rising to 236 nMoV12h in the first urine collection and lowering in the second urinary tract at 121 nmoV12h.
Exemple 3 : Evolution de l'Ac-SDKP dans le plasma et dans les urines après administration de captopril pendant 7 jours, à raison de 50 mg matin et soir.Example 3 Evolution of Ac-SDKP in the plasma and in the urine after administration of captopril for 7 days, at a rate of 50 mg morning and evening.
8 volontaires sains ont reçu pendant 7 jours du captopril à la dose de 50 mg matin et soir et ont eu des prélèvements sanguins répétés pour une mesure de l'activité de l'enzyme de conversion mesurée (technique de Cushman), de la rénine active et de l'Ac-SDKP et des prélèvements urinaires répétés pour une mesure de l'Ac
SDKP.Eight healthy volunteers received captopril at 50 mg in the morning and evening for 7 days and had repeated blood tests for measured activity of the measured converting enzyme (Cushman's technique), active renin and Ac-SDKP and repeated urinary specimens for a measurement of Ac
SDKP.
Les résultats sont rapportés en figure 4. Douze heures après la prise de captopril, il est difficile de mettre ne évidence une inhibition claire de l'enzyme de conversion mesurée dans le plasma par la technique de Cushman. A partir du 7ème jour (date de la dernière prise d'IEC), alors que l'inhibiteur est en voie d'élimination, il existe une induction de l'enzyme de conversion qui s'élève progressivement passant de 35 à 45 mU/ml. Conséquence de cette inhibition de l'enzyme de conversion et de la baisse du taux circulant d'angiotensine II, on observe une élévation progressive de la rénine active dans le plasma (liée à l'interruption du feed-back négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion et la libération de rénine), qui atteint son pic vers le 6ème jour. A
I'arrêt de l'administration du captopril, on assiste à une décroissance du taux plasmatique de rénine active sur 4 jours retournant quasiment à sa valeur initiale au 1 la" jour.The results are reported in FIG. 4. Twelve hours after taking captopril, it is difficult to demonstrate clear inhibition of the plasma-measured conversion enzyme by the Cushman technique. From the 7th day (date of the last intake of IEC), while the inhibitor is in the process of being eliminated, there is an induction of the conversion enzyme which rises progressively from 35 to 45 mU / ml. As a consequence of this inhibition of the conversion enzyme and the decrease in the circulating level of angiotensin II, a progressive increase of the active renin in the plasma is observed (related to the interruption of the negative feedback of the angiotensin II secretion and release of renin), which peaks around day 6. AT
With the discontinuation of the administration of captopril, there is a decrease in the active renin plasma level over 4 days returning almost to its initial value on day 1.
L'acétyl-SDKP dans le plasma quant à lui, s'élève très rapidement à un plateau dès la 24e" heure et reste à ce niveau pendant les 7 jours d'administration du captopril. Après l'arrêt de l'administration du captopril, on assiste à une décroissance progressive du taux plasmatique d'Ac-SDKP, qui s'effectue de manière exponentielle, pour atteindre 4 jours après l'arrêt du captopril, une valeur restant plus élevée que la valeur initiale. Acetyl-SDKP in the plasma, on the other hand, rises very rapidly to a plateau as early as the 24th hour and remains at this level during the 7 days of administration of captopril After stopping the administration of captopril , there is a progressive decrease in the plasma level of Ac-SDKP, which is carried out exponentially, to reach 4 days after stopping captopril, a value remaining higher than the initial value.
Dans les urines, où le taux d'acétyl-SDKP est rapporté à la créatininurie, I'évolution de ce paramètre est comparable à son évolution plasmatique, avec une montée rapide, un maintien à un plateau et une décroissance exponentielle avec des taux restant encore élevés 4 jours après l'interruption du traitement. In the urine, where acetyl-SDKP is related to creatinine, the evolution of this parameter is comparable to its plasma evolution, with a rapid rise, a plateau maintenance and an exponential decay with rates still remaining elevated 4 days after discontinuation of treatment.
Cette expérience montre qu'il existe une accumulation de l'acétyl
SDKP dans le plasma après administration répétée de captopril 50 mg deux fois par jour chez des volontaires sains. La cinétique d'inhibition enzymatique appréciée par l'évolution d'acétyl-SDKP dans le plasma est plus rapide que celle appréciée par la l'élévation de la rénine active plasmatique et permet dans tous les cas de détecter une inhibition de l'ECA qui n'est pas détectable par la mesure de l'activité de l'enzyme de conversion, réalisée de façon conventionnelle avec un substrat synthétique tel que Hip
His-Leu. L'augmentation du taux urinaire d'acétyl-SDKP est extrême, puisque ces taux urinaires sont multipliés d'un facteur allant de 50 à 100. L'acétyl-SDKP mesuré dans les urines est ainsi un marqueur encore plus fiable de l'inhibition de l'ECA. Ce dosage urinaire seul est donc un bon marqueur et présente l'intérêt de ne pas nécessiter de prélèvement sanguin et pourrait donc être réalisé, même au lit du malade ou en consultation, grâce à l'utilisation de bandelettes réactives.This experiment shows that there is an accumulation of acetyl
SDKP in plasma after repeated administration of captopril 50 mg twice daily in healthy volunteers. The kinetics of enzymatic inhibition appreciated by the evolution of acetyl-SDKP in the plasma is faster than that appreciated by the elevation of plasma active renin and allows in all cases to detect an inhibition of ACE which is not detectable by measuring the activity of the conversion enzyme, conventionally made with a synthetic substrate such as Hip
His-Leu. The increase in the urinary acetyl-SDKP level is extreme, since these urinary levels are multiplied by a factor ranging from 50 to 100. The acetyl-SDKP measured in the urine is thus an even more reliable marker of inhibition. ECA. This urinary dosage alone is therefore a good marker and has the advantage of not requiring a blood sample and could therefore be performed, even in the patient's bed or in consultation, through the use of test strips.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, I'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. As is apparent from the foregoing, the invention is in no way limited to those of its modes of implementation, implementation and application which have just been described more explicitly; it encompasses all the variants that may come to the mind of the technician in the field, without departing from the scope or scope of the present invention.
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| FR9615221A FR2756929B1 (en) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | METHOD FOR SPECIFICALLY MONITORING OBSERVANCE OF A TREATMENT COMPRISING AN ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME INHIBITOR |
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|---|---|---|---|---|
| CN112587669A (en) * | 2020-04-23 | 2021-04-02 | 华北理工大学 | Ac-SDKP-LDH nano preparation and preparation method and application thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251628A (en) * | 1978-03-14 | 1981-02-17 | Ryan James W | Substrates for angiotensin converting enzyme |
-
1996
- 1996-12-11 FR FR9615221A patent/FR2756929B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-10 WO PCT/FR1997/002250 patent/WO1998026089A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251628A (en) * | 1978-03-14 | 1981-02-17 | Ryan James W | Substrates for angiotensin converting enzyme |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. ROUSSEAU ET AL.: "The hemoregulatory peptide N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro is a natural and specific substrate of the N-terminal active site of human Angiotensin-converting enzyme.", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY., vol. 270, no. 8, 24 February 1995 (1995-02-24), MD US, pages 3656 - 3661, XP002039046 * |
| P. PRADELLES ET AL.: "Negative regulator of pluripotent hematopoietic stem cell proliferation in human white blood cells and plasma as analysed by enzyme immunoassay.", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS., vol. 170, no. 3, 16 August 1990 (1990-08-16), ORLANDO, FL US, pages 986 - 993, XP002039047 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112587669A (en) * | 2020-04-23 | 2021-04-02 | 华北理工大学 | Ac-SDKP-LDH nano preparation and preparation method and application thereof |
| CN112587669B (en) * | 2020-04-23 | 2023-01-13 | 复旦大学附属中山医院青浦分院 | Ac-SDKP-LDH nano preparation and preparation method and application thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998026089A1 (en) | 1998-06-18 |
| FR2756929B1 (en) | 1999-01-22 |
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