FR2636629A1 - NOVEL ADAMANTYL LIPOSOLUBLE VITAMIN C ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF - Google Patents
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Abstract
Nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique sur l'hydroxyle primaire de la molécule dudit acide répondant à la formule générale I ci-dessous, dans laquelle R représente un groupe adamantyle ou tricyclo 3, 3, 1, 1, 3.7 éventuellement substitué. (CF DESSIN DANS BOPI) Procédé de préparation desdits esters adamantylés. Applications en tant que médicament.New adamantyl esters of L-ascorbic acid on the primary hydroxyl of the molecule of said acid corresponding to the general formula I below, in which R represents an adamantyl or tricyclo group 3, 3, 1, 1, 3.7 optionally substituted . (CF DRAWING IN BOPI) Process for preparing said adamantyl esters. Applications as a medicine.
Description
La présente invention est relative à de nouveaux esters adamantylés liposolubles stables de la vitamine C, à leur procédé de préparation et à leurs applications. The present invention relates to new stable fat-soluble adamantyl esters of vitamin C, to their preparation process and to their applications.
L'acide L-ascorbique, ou vitamine C, est une vitamine importante qui est préparée industriellement en quantités considérables. L-ascorbic acid, or vitamin C, is an important vitamin that is industrially prepared in considerable quantities.
I1 est stable à l'état solide, même en présence d'air, mais en milieu aqueux, il s'oxyde facilement et d'autant plus facilement que la concentration en oxygène et le pH sont plus élevés. It is stable in the solid state, even in the presence of air, but in an aqueous medium, it oxidizes easily and all the more easily the higher the oxygen concentration and the pH.
Son oxydation dpnne lieu à l'acide Ldéhydroascorbique (DASC > dont l'activité vitaminique subsiste ; toutefois, l'acide L-déhydroascorbique (DASC) se dégrade rapidement, par hydrolyse de sa fonction lactone avec ouverture du cycle, en acide dicéto-gulonique, dépourvu d'activité vitaminique et par ailleurs biologiquement inactif. La dégradation de l'acide
L-ascorbique en acide dicéto-gulonique en deux étapes, se produit conformément au schéma suivant
Acide dicdto-gulonique
Jusqu'à ce jour, les nombreux travaux réalisés pour tenter de stabiliser la vitamine C ont échoué. En effet, les très nombreuses tentatives de préparation de dérivés stables appropriés sont restées sans succès.Ainsi la synthèse de complexes métalliques sur les OH du cycle en positions 2 et 3, la synthèse de dérivés aikylés, d'esters et d'acétals en ces mêmes positions n'ont abouti qu'a des résultats négatifs puisque les produits ainsi obtenus sont biologiquement inactifs et sans pouvoir anti-oxydant.Its oxidation takes place with Ldehydroascorbic acid (DASC> whose vitamin activity remains; however, L-dehydroascorbic acid (DASC) degrades rapidly, by hydrolysis of its lactone function with opening of the cycle, to diketo-gulonic acid , devoid of vitamin activity and otherwise biologically inactive.
L-ascorbic to diketo-gulonic acid in two stages, occurs according to the following scheme
Dicdto-gulonic acid
To date, the numerous works carried out to try to stabilize vitamin C have failed. Indeed, the very numerous attempts to prepare suitable stable derivatives have been unsuccessful. Thus the synthesis of metal complexes on the OH of the ring in positions 2 and 3, the synthesis of aikylated derivatives, of esters and of acetals in these same positions have only resulted in negative results since the products thus obtained are biologically inactive and without antioxidant power.
En ce qui concerne les dérivés sur les OH en 5 et 6 de l'acide ascorbique connus jusqu'à ce jour, ils n'ont pas eu une utilisation pratique importante car ils ne sont pas plus stables que la vitamine C elle-même. As regards the derivatives on OH in 5 and 6 of ascorbic acid known to date, they have not had a significant practical use because they are not more stable than vitamin C itself.
De nombreux dérivés d'adamantane ont été décrits dans la littérature et il est connu d'utiliser des groupes adamantanes pour modifier l'activité de substances dont les différentes thérapeutiques sont reconnues, le rôle de ces groupes adamantanes consistant à augmenter le caractère lipophile des substances en question et, par suite, leur aptitude à traverser les membranes cellulaires. Many adamantane derivatives have been described in the literature and it is known to use adamantane groups to modify the activity of substances whose different therapeutics are recognized, the role of these adamantane groups consisting in increasing the lipophilic nature of the substances in question and, consequently, their ability to cross cell membranes.
I1 a été également proposé de réaliser la monoalkylation régiosélective directe de bases pyrimidiques telles que l'uracile et la thymine et de bases puriques telles que l'adénine, en utilisant comme agent alkylant, un dérivé de l'adamantane, à savoir l'adamantyl-1- bromométhylcétone, dans les conditions de transfert de phase liquide-liquide (cf. C.R. ACAD. SC. PARIS, t. 303,
Série Il, N' 3, 1986, p. 195-197).Cette nouvelle méthode de monoalkylation présente l'intérêt de permettre une alkylation directe, sans utiliser des groupements protecteurs, d'être d'une mise en oeuvre relativement simple et rapide et de permettre d'atteindre des rendements voisins de 100 *. Ce rapport rappelle qu'il est connu que l'introduction d'un groupe adamantyle dans les pyrimidines, purines et nucléosides biologiquement actifs augmente de façon considérable leur efficacité pharmacologique et que cette augmentation d'efficacité est attribuée principalement au caractère ïipophile très marqué du groupe adamantyle et à la résistance élevée à la dégradation métabolique des produits contenant ce groupe.It has also been proposed to carry out direct regioselective monoalkylation of pyrimidine bases such as uracil and thymine and of purine bases such as adenine, using as an alkylating agent a derivative of adamantane, namely adamantyl -1- bromomethylketone, under the liquid-liquid phase transfer conditions (cf. CR ACAD. SC. PARIS, t. 303,
Series II, No. 3, 1986, p. This new monoalkylation method has the advantage of allowing direct alkylation, without using protective groups, of being relatively simple and rapid to use and of achieving yields close to 100 *. This report recalls that it is known that the introduction of an adamantyl group into the biologically active pyrimidines, purines and nucleosides considerably increases their pharmacological efficacy and that this increase in efficacy is mainly attributed to the very marked ipophilicity of the group. adamantyle and the high resistance to metabolic degradation of products containing this group.
La présente invention a pour but de pourvoir à de nouveaux esters de l'acide L-ascorbique, dérivés de l'adamantane, qui présentent une grande stabilité en milieu aqueux, contrairement à l'acide L-ascorbique, tout en conservant les propriétés anti-oxydantes et l'activité vitaminique de ce dernier et en lui procurant une liposolubilité qui diminue de façon considérable sa solubilité dans l'eau et lui confère une effet retard. The object of the present invention is to provide new esters of L-ascorbic acid, derived from adamantane, which exhibit great stability in aqueous medium, unlike L-ascorbic acid, while retaining the anti -oxidants and the vitamin activity of the latter and by providing it with a liposolubility which considerably reduces its solubility in water and gives it a retarding effect.
La présente invention a pour objet des nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique qui sont caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des esters carboxyliques sur l'hydroxyle primaire de la molécule de l'acide L-ascorbique et répondent à la formule générale I ci-après
dans laquelle R représente un groupe adamantyle - ou tricyclo (3, 3, 1, 1,) décyle - éventuellement substitué.The subject of the present invention is new adamantylated esters of L-ascorbic acid which are characterized in that they consist of carboxylic esters on the primary hydroxyl of the L-ascorbic acid molecule and respond to the general formula I below
in which R represents an adamantyl group - or tricyclo (3, 3, 1, 1,) decyl - optionally substituted.
Selon un mode de réalisation avantageux de ces nouveaux esters, R représente, dans la formule (I) cidessus. un groupe adamantyle ou alkyl-adamantyle dans lequel le groupe alkyle est un alkyle inférieur qui comprend de 1 a 4 atomes de carbone. According to an advantageous embodiment of these new esters, R represents, in formula (I) above. an adamantyl or alkyl-adamantyl group in which the alkyl group is a lower alkyl which comprises from 1 to 4 carbon atoms.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, un nouvel ester adamantylé de l'acide Lascorbique est caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - carboxylate d'ascorbyle-6 qui répond à la formule II ci-après
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, un nouvel ester adamantylé de l'acide Lascorbique est caractérisé en ce qu'il est constitué par l'(adamantane-1) - acétate d'ascorbyle-6 qui répond à la formule III ci-après
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux esters adamantylés de l'acide L-ascorbique de formule I ci-dessus, qui est caractérisé en ce que l'on met en contact l'acide Lascorbique avec un acide carboxylique adamantylé, dans des conditions de température et pendant un temps appropriés, pour récupérer l'ester recherché, qui est ensuite purifié. The present invention also relates to a process for the preparation of new adamantylated esters of L-ascorbic acid of formula I above, which is characterized in that the Lascorbic acid is brought into contact with an adamantylated carboxylic acid , under temperature conditions and for an appropriate time, to recover the desired ester, which is then purified.
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide Lascorbique et l'acide carboxylique adamantylé sont mis en contact dans une phase liquide refroidie à une température inférieure à l'ambiante, qui est progressivement ramenée à la température ambiante pendant un temps suffisant pour permettre à l'ester recherché de se former, apurés quoi le milieu réactionnel liquide est fortement dilué à l'eau glacée , provoquant ainsi la précipitation de l'ester recherché, qui est alors récupéré et purifié. According to an advantageous embodiment of the method according to the present invention, the Lascorbic acid and the adamantylated carboxylic acid are brought into contact in a liquid phase cooled to a temperature below ambient, which is gradually brought back to the room temperature for a time sufficient to allow the desired ester to form, after which the liquid reaction medium is greatly diluted with ice water, thereby causing precipitation of the desired ester, which is then recovered and purified.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-l-carboxylique. According to another advantageous embodiment of the process according to the present invention, the adamantylated carboxylic acid used is adamantane-1-carboxylic acid.
Selon encore un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'acide carboxylique adamantylé mis en oeuvre est l'acide adamantane-l-acétique. According to yet another advantageous embodiment of the process in accordance with the present invention, the adamantylated carboxylic acid used is adamantane-1-acetic acid.
La présente invention a, en outre, pour objet un nouveau composé thérapeutique présentant une activité vitaminique C, caractérisé en ce qu'il est constitué par une forme stable, liposoluble, de la vitamine C et en ce que cette forme stable, liposoluble, de la vitamine C est un ester adamantylé de l'acide L-ascorbique, qui répond à la formule I ci-dessus. The present invention further relates to a new therapeutic compound having vitamin C activity, characterized in that it consists of a stable, fat-soluble form of vitamin C and in that this stable, liposoluble form of Vitamin C is an adamantylated ester of L-ascorbic acid, which corresponds to formula I above.
Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, on utilise le mode opératoire suivant
On dissout à la température ambiante (20 'C environ) et sous atmosphère d'azote, de l'acide Lascorbique dans de l'acide sulfurique à 95-98 %. Cette solution refroidie à lO'C environ est additionnée par petites portions, sous bonne agitation, d'acide carboxylique adamantylé. Après la fin de l'addition de cet acide carboxylique adamantylé, on laisse revenir à la température ambiante, à laquelle la solution limpide obtenue est maintenue pendant une durée appropriée, avantageusement de l'ordre de 24 heures. Cette solution est ensuite versée goutte-à-goutte, sous agitation, sur de la glace, ce qui provoque la formation d'un précipité blanc qui est repris par un solvant approprié, après quoi l'ester obtenu est purifié après élimination du solvant.For the implementation of the process according to the present invention, the following procedure is used
Lascorbic acid is dissolved at room temperature (about 20 ° C.) and under a nitrogen atmosphere, in 95-98% sulfuric acid. This solution, cooled to approximately 10 ° C., is added in small portions, with good stirring, of adamantylated carboxylic acid. After the end of the addition of this adamantylated carboxylic acid, the mixture is allowed to return to ambient temperature, at which the clear solution obtained is maintained for an appropriate period, advantageously of the order of 24 hours. This solution is then poured dropwise, with stirring, onto ice, which causes the formation of a white precipitate which is taken up in an appropriate solvent, after which the ester obtained is purified after removal of the solvent.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. In addition to the foregoing provisions, the invention also comprises other provisions, which will emerge from the description which follows.
L'invention sera mieux comprise à laide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention. The invention will be better understood with the aid of the additional description which follows, which refers to examples of implementation of the process according to the present invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ce(s) exemple(s) et les parties descriptives correspondantes, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune matière une limitation. It should be understood, however, that this (these) example (s) and the corresponding descriptive parts, are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they in no way constitute a limitation.
EXEMPLE 1 : Préparation de l'(adamantane-1) - carbxylate
d'ascorbyle-6 :
On dissout à la température ambiante (20 C environ) et sous atmosphère d'azote, 3,52 g (20 mmoles) d'acide L-ascorbique dans 25 ml d'acide sulfurique à 95-98 %. A cette solution, refroidie à C, on ajoute par petites portions, sous bonne agitation, 18 mmoles d'acide adamantane-1 carboxylique. Après la fin de l'addition, on laisse revenir à la température ambiante, à laquelle on maintient la solution limpide ainsi obtenue pendant 24 heures. Cette solution est ensuite versée goutte-à-goutte, sous agitation, sur 250 g de glace pilée. Il se forme un précipité blanc que l'on reprend par 3 x 100 ml d'éther éthylique. La solution éthérée est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre.Le solvant est alors éliminé sous vide, puis l'ester obtenu est purifié par recristallisation rapide du résidu réactionnel dans l'eau bouillante.EXAMPLE 1 Preparation of (adamantane-1) - carbxylate
ascorbyle-6:
3.52 g (20 mmol) of L-ascorbic acid are dissolved at room temperature (approximately 20 ° C.) and under a nitrogen atmosphere in 25 ml of 95-98% sulfuric acid. To this solution, cooled to C, is added in small portions, with good stirring, 18 mmol of 1-adamantane carboxylic acid. After the end of the addition, the mixture is allowed to return to ambient temperature, at which the clear solution thus obtained is kept for 24 hours. This solution is then poured dropwise, with stirring, onto 250 g of crushed ice. A white precipitate is formed which is taken up in 3 x 100 ml of ethyl ether. The ethereal solution is washed with water until neutral, then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is then removed under vacuum, then the ester obtained is purified by rapid recrystallization of the reaction residue in boiling water.
On obtient des cristaux blancs, F = 235-236 C, insolubles dans l'eau froide, solubles dans la plupart des solvants organiques courants.White crystals are obtained, F = 235-236 C, insoluble in cold water, soluble in most common organic solvents.
Rendement : 51 %
Analyse pour C 17 H 22 0 7 = 338
C H
calculé t : 60,35 6,50
trouvé t : 60,46 6,47
Pouvoir anti-oxydant déterminé par iodométrie
100 t par rapport à la théorie
Spectre IR (KBr) : cm - t : 1688 (CO : ester)
1752 (CO : cycle)
3222 et 3464 (OH). Yield: 51%
Analysis for C 17 H 22 0 7 = 338
CH
calculated t: 60.35 6.50
found t: 60.46 6.47
Antioxidant power determined by iodometry
100 t compared to theory
IR spectrum (KBr): cm - t: 1688 (CO: ester)
1752 (CO: cycle)
3222 and 3464 (OH).
Exemple 2 : Préparation de l'(adamantane-1) acétate
d'ascorbyle-6 :
On procède comme décrit à l'Exemple 1, à ceci près que l'acide adamantane-1-carboxylique est remplacé par l'acide adamantane-1-acétique. L'ester obtenu après élimination du solvant sous vide est purifié par traitement par 50 ml d'éther de pétrole à ébullition (Eb : 40 - 60'C).Example 2 Preparation of (adamantane-1) acetate
ascorbyle-6:
The procedure is as described in Example 1, except that adamantane-1-carboxylic acid is replaced by adamantane-1-acetic acid. The ester obtained after removal of the solvent under vacuum is purified by treatment with 50 ml of petroleum ether at boiling point (Eb: 40-60 ° C).
On obtient des cristaux blancs, F = 129'C, insolubles dans l'eau froide, solubles dans la plupart des solvants organiques courants.White crystals are obtained, F = 129 ° C, insoluble in cold water, soluble in most common organic solvents.
Rendement : 57 t
Analyse pour C la H 24 0 7 = 352
C H
Calculé t : 61,36 6,81
Trouvé t : 61,34 6,81
Pouvoir anti-oxydant déterminé par iodométrie
99,5 t par rapport à la théorie.Yield: 57 t
Analysis for C la H 24 0 7 = 352
CH
Calculated t: 61.36 6.81
Found t: 61.34 6.81
Antioxidant power determined by iodometry
99.5 t compared to the theory.
Spectre IR (KBr) : cm -l : 1707 (CO : ester)
1767 (CO : cycle); 3229 et
3333 (OH).IR spectrum (KBr): cm -l: 1707 (CO: ester)
1767 (CO: cycle); 3229 and
3333 (OH).
Vérification de la stabilité des composés
conformes à l'inventlon
Des tests de vérification de la stabilité des composés conformes à la présente invention, portant sur leur pouvoir anti-oxydant et sur leurs constantes
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ces modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Compound stability check
according to inventlon
Tests for verifying the stability of the compounds in accordance with the present invention, relating to their antioxidant power and their constants
As is apparent from the above, the invention is in no way limited to those of these modes of implementation, embodiment and application which have just been described more explicitly; on the contrary, it embraces all the variants which may come to the mind of the technician in the matter, without departing from the framework, or the scope, of the present invention.
Claims (9)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8812379A FR2636629A1 (en) | 1988-09-22 | 1988-09-22 | NOVEL ADAMANTYL LIPOSOLUBLE VITAMIN C ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
| GR890100599A GR890100599A (en) | 1988-09-22 | 1989-09-21 | New esteres soluble in fat preparation method and application therefor |
| PCT/FR1989/000478 WO1990003372A1 (en) | 1988-09-22 | 1989-09-21 | New liposoluble adamantylated esters of vitamin c, preparation method and applications thereof |
| ES8903213A ES2019156A6 (en) | 1988-09-22 | 1989-09-22 | New liposoluble adamantylated esters of vitamin c, preparation method and applications thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8812379A FR2636629A1 (en) | 1988-09-22 | 1988-09-22 | NOVEL ADAMANTYL LIPOSOLUBLE VITAMIN C ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2636629A1 true FR2636629A1 (en) | 1990-03-23 |
Family
ID=9370260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8812379A Pending FR2636629A1 (en) | 1988-09-22 | 1988-09-22 | NOVEL ADAMANTYL LIPOSOLUBLE VITAMIN C ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF |
Country Status (4)
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|---|---|
| ES (1) | ES2019156A6 (en) |
| FR (1) | FR2636629A1 (en) |
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| WO (1) | WO1990003372A1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USB332442I5 (en) * | 1973-03-29 | 1976-03-30 | ||
| EP0182934A1 (en) * | 1984-11-29 | 1986-06-04 | Frisco-Findus Ag | Surfactants |
-
1988
- 1988-09-22 FR FR8812379A patent/FR2636629A1/en active Pending
-
1989
- 1989-09-21 GR GR890100599A patent/GR890100599A/en unknown
- 1989-09-21 WO PCT/FR1989/000478 patent/WO1990003372A1/en not_active Ceased
- 1989-09-22 ES ES8903213A patent/ES2019156A6/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USB332442I5 (en) * | 1973-03-29 | 1976-03-30 | ||
| EP0182934A1 (en) * | 1984-11-29 | 1986-06-04 | Frisco-Findus Ag | Surfactants |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COMPTES RENDUS DE L'ACADEMIE DES SCIENCES, vol. 303, no. 3, série II, 21 juin 1986, pages 195-198, Académie des Sciences, Paris, FR; M. HEDAYATULLAH et al.: "Synthèse organique - Monoalkylation régiosélective de l'uracile, de la thymine et de l'adénine, en catalyse par transfert de phase au moyen d'un dérivé de l'adamantane" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990003372A1 (en) | 1990-04-05 |
| GR890100599A (en) | 1990-10-31 |
| ES2019156A6 (en) | 1991-06-01 |
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