FR2626576A1 - New carbomycin B derivatives, process for preparing them and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract
Description
La présente invention concerne de nouveaux antibiotiques de la famille des macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. The present invention relates to new antibiotics of the macrolide family, their preparation process and the pharmaceutical compositions containing them.
Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux antibiotiques à la fois en raison de la possibilité d'apparition de nouvelles souches résistantes, mais également dans le but de créer de nouvelles molécules possédant une activité améliorée aussi bien au niveau de leur seuil d'efficacité que de l'étendue de leur spectre d'action. The needs of therapeutics require the constant development of new antibiotics both because of the possibility of the appearance of new resistant strains, but also in order to create new molecules with improved activity both at their threshold d effectiveness than the breadth of their spectrum of action.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les produits de formule générale
dans laquelle
- A représente . soit un atome d'oxygène, soit un groupement de formule M
in which
- A represents. either an oxygen atom or a group of formula M
O - Y - R5, le signe
existant sur le substituant du carbone 9 ainsi que dans la définition de A signifiant que l'une ou l'autre indépendamment des fonction fonctions oxime ou éther d'oxime peut chacune se trouver sous la forme syn ou anti ou sous forme du mélange syn et anti,
- X et Y identiques ou différents représentent soit un radical alcoyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkényle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, soit un radical alkynyle comprenant au plus dix atomes de carbone, linéaire ou ramifié, chacun des substituants alcoyle, alkényle ou alkynyle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényle inférieur linéaire ou ramifié, alkynyle inférieur linéaire ou ramifié, alkényloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkénylthio inférieur linéaire ou ramifié, alkynyloxy inférieur linéaire ou ramifié, alkynylthio inférieur linéaire ou ramifié, fluoro, chlore, bromo, iodo, amino, dialcoylamino inférieur.O - Y - R5, the sign
existing on the substituent of carbon 9 as well as in the definition of A meaning that one or the other independently of the functions of oxime or ether functions of oxime can each be in the syn or anti form or in the form of the syn mixture anti,
- X and Y identical or different represent either an alkyl radical comprising at most ten carbon atoms, linear or branched, or an alkenyl radical comprising at most ten carbon atoms, linear or branched, or an alkynyl radical comprising at most ten atoms carbon, linear or branched, each of the alkyl, alkenyl or alkynyl substituents possibly being substituted by one or more groups chosen from hydroxy, linear or branched lower alkyl, linear or branched lower alkenyl, linear or branched lower alkynyl, linear or branched lower alkenyloxy , linear or branched lower alkenylthio, linear or branched lower alkynyloxy, linear or branched lower alkynylthio, fluoro, chlorine, bromo, iodo, amino, lower dialkoylamino.
- R1 et R5 identiques ou différents représentent
- soit un atome d'hydrogène,
- soit un radical alcoyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alcoylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkényloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkénylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynyloxy linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical alkynylthio linéaire ou ramifié comprenant au plus dix atomes de carbone, un radical aryle (citons à titre d'exemple phényle, pyridyle, thiényle, furyle, benzothiényle, benzofuryle, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), un radical aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio, chacun des radicaux alcoyloxy, alcoylthio, alkényloxy, alkénylthio, alkynyloxy, alkynylthio, aryle, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des radicaux choisis parmi hydroxy, alcoyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényloxy inférieur, alkynyloxy inférieur, alcoylthio inférieur, alkénylthio inférieur, alkynylthio inférieur, fluoro, chlore, bromo, iodo, nitro, amino, dialkoylamino inférieur, ou un radical N R6 R7 ci-dessous défini, - soit un radical
dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou alkényle inférieur ou alkynyle inférieur, ou forment avec l'azote un système hétérocyclique saturé ou non, comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle inférieur,
- un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor,
- un groupement carboxylique libre ou salifié par une base minérale (KOH, MaCH, Ca(OH)2) ou organique (triéthylamine, diéthylamine...) ou estérifié par un alcool aliphatique de formule R80H où R8 est un groupement alcoyle inférieur.- R1 and R5 identical or different represent
- either a hydrogen atom,
- either a linear or branched alkyloxy radical comprising at most ten carbon atoms, a linear or branched alkylthio radical comprising at most ten carbon atoms, a linear or branched alkenyloxy radical comprising at most ten carbon atoms, a linear or branched alkenylthio radical comprising at most ten carbon atoms, a linear or branched alkynyloxy radical comprising at most ten carbon atoms, a linear or branched alkynylthio radical comprising at most ten carbon atoms, an aryl radical (by way of example, phenyl, pyridyl, thienyl, furyl, benzothienyl, benzofuryl, indolyle, thiazolyle, oxazolyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, benzimidazolyle), an aryloxy, arylthio, aralkoyloxy, aralkyl, alkyloxy, aralkyl, alkyl alkynylthio, aryl, aryloxy, arylthio, aralcoyloxy, aralcoylthio being optionally substituted by one or more of the radicals chosen from hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyloxy, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, lower alkylthio, lower alkenylthio, lower alkynylthio, fluoro, chlorine, bromo, iodo, nitro, amino, lower dialkoylamino, or an N radical R6 R7 below defined, - either a radical
in which R6 and R7, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, or lower alkenyl or lower alkynyl, or form with nitrogen a saturated or unsaturated heterocyclic system, optionally comprising another heteroatom and optionally substituted by a halogen atom or a lower alkyl radical,
- a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom,
- A free or salified carboxylic group with a mineral (KOH, MaCH, Ca (OH) 2) or organic (triethylamine, diethylamine ...) or esterified with an aliphatic alcohol of formula R80H where R8 is a lower alkyl group.
- ou X - Ri et Y - R5 indépendamment l'un de l'autre représentent chacun un atome d'hydrogène,
- R2 représente . soit un atome d'hydrogène,
soit un radical de formule
dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou un radical acyle inférieur, linéaire ou ramifié.- or X - Ri and Y - R5 independently of each other each represent a hydrogen atom,
- R2 represents. either a hydrogen atom,
either a radical of formula
wherein R'2 represents a hydrogen atom, a linear or branched lower alkyl radical or a linear or branched lower acyl radical.
- R représente
soit un atome d'hydrogène,
soit un radical alcoyle inférieur linéaire ou
ramifié,
soit un radical acyle inférieur linéaire ou
ramifié.- R represents
either a hydrogen atom,
either a linear lower alkyl radical or
branched,
either a linear lower acyl radical or
branched.
Par radicaux alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alcoyithio inférieur, alkényle inférieur, alkényloxy inférieur, alkénylthio inférieur, alkynyle inférieur, alkynyloxy inférieur, alkynylthio inférieur, on entend des groupements comprenant entre 1 et 4 atomes de carbone. By lower alkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkenyloxy, lower alkenylthio, lower alkynyl, lower alkynyloxy, lower alkynylthio radicals is meant groups comprising between 1 and 4 carbon atoms.
L'invention s'étend également aux sels des composés de formule (I). The invention also extends to the salts of the compounds of formula (I).
Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, malique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, phosphorique, fumarique, citrique, camphorique...Among the acids which can be added to the compounds of formula (I) to form an addition salt, there may be mentioned, by way of example, hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, acetic, propionic, trifluoroacetic, maleic, maleic, tartaric, methanesulphonic, ethanesulphonic, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, phosphoric, fumaric, citric, camphoric ...
Plus particulièrement, la présente invention concerne les dérivés dans lesquels
1/ - A est un atome d'oxygène,
- R2 a les mêmes valeurs que celles énoncées précédemment,
- Rq représente un radical acétyle,
- X est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié,
- R1 est . un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un radical aryle éventuellement substitué par
un groupement nitro,
un radical alkényloxy,
un radical alcoyloxy éventuellement substitué
par un radical alcoyloxy inférieur,
un radical dialcoylamino,
un hétérocycle azoté comprenant éventuellement
un autre hétéroatome,
. un radical aryloxy ou aralcoyle, ou X - R1 représente un atome d'hydrogène.More particularly, the present invention relates to the derivatives in which
1 / - A is an oxygen atom,
- R2 has the same values as those stated above,
- Rq represents an acetyl radical,
- X is a linear or branched lower alkyl radical,
- R1 is. a hydrogen atom,
an alkyl radical,
an aryl radical optionally substituted by
a nitro group,
an alkenyloxy radical,
an optionally substituted alkyloxy radical
by a lower alkyl radical,
a dialkoylamino radical,
a nitrogen heterocycle optionally comprising
another heteroatom,
. an aryloxy or aralkyl radical, or X - R1 represents a hydrogen atom.
2/ - A est un radical de formule N
- 0 - Y - R5 dans lequel le signe
a la même signification que
celle énoncée précédemment et,
- X, R2, Rq et R1 ont les valeurs indiquées en 1/,
- Y est un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié et,
- R5 est . un atome d'hydrogène,
un radical alcoyle,
un radical alcoyloxy éventuellement substitué
par un radical alcoyloxy inférieur,
ou Y - R5 représente un atome d'hydrogène,
ou X - R et Y - Rs représentent chacun simultanément un atome
d'hydrogène.2 / - A is a radical of formula N
- 0 - Y - R5 in which the sign
has the same meaning as
that previously stated and,
- X, R2, Rq and R1 have the values indicated in 1 /,
- Y is a linear or branched lower alkyl radical and,
- R5 is. a hydrogen atom,
an alkyl radical,
an optionally substituted alkyloxy radical
by a lower alkyl radical,
or Y - R5 represents a hydrogen atom,
where X - R and Y - Rs each simultaneously represent an atom
hydrogen.
La présente invention s'étend également à un procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (Il)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), à un agent d'oxydation comme par exemple le complexe trioxyde de soufre pyridine en présence d'un agent basique comme une amine organique, en milieu organique, préférentiellement choisi parmi diméthylsulfoxide, diméthylformamide, pyridine, pour obtenir un dérivé de formule (ici)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on condense avec un alcool de formule Z - OH, dans lequel Z signifie un groupement alcoyle inférieur, en présence d'un agent déshydratant, comme par exemple l'acide paratoluène sulfonique, le milieu réactionnel étant ensuite soumis à l'action d'un agent basique, en particulier une amine comme la triéthylamine, pour obtenir, après extraction par un solvant organique approprié et purification par chromatographie sur colonne de silice, un dérivé de formule (IV)
dans laquelle R2 et R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z a la même signification que précédemment, que l'on condense en présence d'une base, comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium ou le carbonate acide de sodium ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (')
H2N - O - X - R1 (V) dans lequel X et R1 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas où X - Ri représente un atome d'hydrogène ou bien préférentiellement avec un sel d'acide fort (chlorhydrate, bromhydrate...) d'un tel produit pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (VI)
dans lequel le signe
in which R2 and R4 have the same meaning as in formula (I), to an oxidizing agent such as for example the sulfur trioxide pyridine complex in the presence of a basic agent such as an organic amine, in an organic medium, preferably chosen among dimethylsulfoxide, dimethylformamide, pyridine, to obtain a derivative of formula (here)
in which R2 and R4 have the same meaning as in formula (I), which is condensed with an alcohol of formula Z - OH, in which Z signifies a lower alkyl group, in the presence of a dehydrating agent, such as by example paratoluene sulfonic acid, the reaction medium then being subjected to the action of a basic agent, in particular an amine such as triethylamine, to obtain, after extraction with an appropriate organic solvent and purification by chromatography on a silica column, a derivative of formula (IV)
in which R2 and R4 have the same meaning as in formula (I) and Z has the same meaning as above, which is condensed in the presence of a base, such as for example pyridine, triethylamine or a metal salt alkaline such as sodium acetate or acid sodium carbonate or potassium acid carbonate, or sodium carbonate, or potassium carbonate or calcium carbonate,
- either with a derivative of formula (')
H2N - O - X - R1 (V) in which X and R1 have the same meaning as in formula (I) with the exception of the case where X - Ri represents a hydrogen atom or preferably with a salt of strong acid (hydrochloride, hydrobromide, etc.) of such a product to obtain, after optional purification by chromatography on a silica column, a derivative of formula (VI)
in which the sign
X, Ri, 2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la meme définition que précédemment, - soit avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (VIa)
cas particulier de dérivés de formule (VI), dans lequel le signe
derivative of formula (VIa)
special case of derivatives of formula (VI), in which the sign
R2, R4 et Z ont la même signification que dans la formule (V), X - R1 signifiant ici un atome d'hydrogène, que l'on traite le cas échéant en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi la pyridine, l'acétone ou le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétonitrîle, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (VII)
R1 - X - T (VII) dans lequel T représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un produit de formule (VI), dans lequel le signe
R1 - X - T (VII) in which T represents a halogen atom and R1 and X have the same meaning as in formula (I), except for the case where R1 and X together form a hydrogen atom to obtain after optional purification by chromatography on a silica column a product of formula (VI), in which the sign
X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I) et Z la même signification que dans la formule (IV), qui, quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est soumis à un procédé de déprotection habituel de la fonction aldéhydique portée par le carbone 18 comme, par exemple, l'action d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, 1N à température ambiante, pour obtenir un composé de formule (ta), cas particulier des composés de formule (I),
dans lequel le signe
in which the sign
X, Ri, R2, R4 ont la même définition que dans la formule (I), A représentant ici un atome d'oxygène, lequel, dans le cas où R2 ne signifie pas un atome d'hydrogène, peut au cours du processus de synthèse, en fonction des conditions opératoires sélectionnées ainsi que des valeurs des groupements X et R1, avoir été partiellement hydrolysé en un dérivé (ta) démycarosylé pour lequel R2 = H, les deux dérivés ainsi obtenus (c'est-à-dire celui pour lequel R2 = H et celui pour lequel R2 correspond à un résidu mycarosé) étant alors aisément séparés par une technique classique de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, dérivé de formule (Ia) que l'on peut, le cas échéant, traiter en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, le carbonate acide de potassium ou le carbonate acide de sodium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou le carbonate de calcium,
- soit par un dérivé de formule (VIII)
H2N - O - Y - R5 (VIII) dans laquelle Y et Rs ont la même définition que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Y - Rs représente un atome d'hydrogène, ou par un sel d'acide fort d'un tel produit, pour obtenir après purification éventuelle par chromatographie sur colonne de silice un dérivé de formule (I),
- soit par un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (Ib)
cas particulier de dérivés de formule (I) dans lequel le signe,
- either by a derivative of formula (VIII)
H2N - O - Y - R5 (VIII) in which Y and Rs have the same definition as in formula (I), excluding the case where Y - Rs represents a hydrogen atom, or by a salt of strong acid of such a product, to obtain after optional purification by chromatography on a silica column a derivative of formula (I),
- either with a strong acid salt of hydroxylamine to obtain a product of formula (Ib)
special case of derivatives of formula (I) in which the sign,
X, R1, R2, Rq ont la même signification que dans la formule (I), A représentant ici un groupement N
O - Y - R5 dans lequel Y - représente un atome d'hydrogène, qui est traité le cas échéant, en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine ou la pyridine ou d'un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou de carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone, le diméthyl formamide, le dioxanne, 1' acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique par un produit de formule (IX)
5 - Y - T' (IX) dans laquelle T' représente un atome d'halogène et R5 et Y ont la même signification que dans la formule (I), à l'exclusion du cas où Rs - Y représentent ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un composé de formule (I),
- que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne
de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par
exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceut iquement acceptable.X, R1, R2, Rq have the same meaning as in formula (I), A representing here an N group
O - Y - R5 in which Y - represents a hydrogen atom, which is treated if necessary, in the presence of a base, such as for example triethylamine or pyridine or an alkali metal salt such as carbonate sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in a solvent preferably chosen from acetone, dimethyl formamide, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethyl or diisopropyl ether with a product of formula (IX)
5 - Y - T '(IX) in which T' represents a halogen atom and R5 and Y have the same meaning as in formula (I), except for the case where Rs - Y together represent a d atom 'hydrogen, to obtain a compound of formula (I),
- which may be purified by column chromatography
silica using an appropriate solvent mixture such as
example a methylene chloride / methanol mixture, which can be, if desired
- either salify with a pharmaceutically acceptable acid,
- either separate into its isomers then, if necessary, salify with a
pharmaceutically acceptable acid.
Les dérivés de formule (VI) sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I) dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. The derivatives of formula (VI) are new and form part of the invention in the same way as the derivatives of formula (I) of which they constitute the synthesis intermediates.
Un cas particulier de la présente invention concerne les dérivés de formule (I) dans lesquels A représente un groupement de formule
O - Y - R5, Y - Rs ayant la même signification que X - R1.O - Y - R5, Y - Rs having the same meaning as X - R1.
De tels dérivés peuvent être obtenus par une variante simplifiée du procédé énoncé ci-dessus caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (Il)
dans laquelle R2, R4 ont la même définition que dans la formule (I),en présence d'une base comme par exemple la pyridine, la triéthylamine, ou un sel de métal alcalin tel que l'acétate de sodium, ou le carbonate acide de sodium, ou le carbonate acide de potassium, ou le carbonate de sodium, ou le carbonate de potassium, ou le carbonate de calcium,
- soit avec un dérivé de formule (V)
H2N - O - X - R1 (V) dans lequel X - Ri a la même signification que dans la formule (I) à l'exception du cas où X - R1 représente un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (X)
cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle le signe
in which R2, R4 have the same definition as in formula (I), in the presence of a base such as for example pyridine, triethylamine, or an alkali metal salt such as sodium acetate, or acid carbonate sodium, or potassium carbonate, or sodium carbonate, or potassium carbonate, or calcium carbonate,
- either with a derivative of formula (V)
H2N - O - X - R1 (V) in which X - Ri has the same meaning as in formula (I) with the exception of the case where X - R1 represents a hydrogen atom, to obtain a product of formula ( X)
special case of derivatives of formula (I) in which the sign
X, Ri, R2, R4 ont la même signification que dans la formule (I),
- soic avec un sel d'acide fort de l'hydroxylamine pour obtenir un
dérivé de formule (Xai
cas particulier de dérivés de formule (I) et (X), dans lequel le signe
- soic with a strong acid salt of hydroxylamine to obtain a
derivative of formula (Xai
special case of derivatives of formula (I) and (X), in which the sign
R2, Rq ont la même signification que dans la formule I, X - R1 et Y - R5 représentant ici ensemble un atome d'hydrogène, que l'on traite éventuellement en présence d'une base, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine ou un sel de métal alcalin comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium ou l'hydrogéno carbonate de sodium ou l'hydrogéno carbonate de potassium dans un solvant préférentiellement choisi parmi l'acétone ou le diméthyl formamide, le dioxanne, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou diisopropylique, par un dérivé de formule (XI)
R1 - X - T" (XI) dans lequel T" représente un atome d'halogène et R1 et X ont la même signification que dans la formule (i), à l'exclusion du cas où R1 et X forment ensemble un atome d'hydrogène, pour obtenir un produit de formule (IX) cas particulier des dérivés de formule (I), dans lequel le signe
Ri, R2, R4, X ont la même signification que dans-la formule (I), que l'on purifie éventuellement par chromatographie sur colonne de silice à l'aide d'un mélange solvant approprié comme par exemple un mélange chlorure de méthylène / méthanol, et que l'on peut, si on le désire
- soit salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable,
- soit séparer en ses isomères puis, si nécessaire, salifier par un
acide pharmaceutiquement acceptable.R2, Rq have the same meaning as in formula I, X - R1 and Y - R5 representing here together a hydrogen atom, which is optionally treated in the presence of a base, such as for example triethylamine, pyridine or an alkali metal salt such as sodium carbonate or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in a solvent preferably chosen from acetone or dimethyl formamide, dioxane, acetonitrile , tetrahydrofuran, diethyl or diisopropyl ether, with a derivative of formula (XI)
R1 - X - T "(XI) in which T" represents a halogen atom and R1 and X have the same meaning as in formula (i), except for the case where R1 and X together form a d atom hydrogen, to obtain a product of formula (IX) special case of derivatives of formula (I), in which the sign
Ri, R2, R4, X have the same meaning as in formula (I), which is optionally purified by chromatography on a silica column using an appropriate solvent mixture such as for example a methylene chloride mixture / methanol, and that we can, if we want
- either salify with a pharmaceutically acceptable acid,
- either separate into its isomers then, if necessary, salify with a
pharmaceutically acceptable acid.
Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. The compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties.
En particulier, ces composés sont actifs sur les cocci gram + et cocci gram -, les bacilles gram + (clostridies), certains bacilles gram -, hémophilus (ex : hémophilus influenzae), nesseiria gonorrhoeae, brucella, bordetella, les anaérobies, les mycoplasmes, les rickettsies et les myagawanelles (chlamidia), les spirochètes, les protozoaires et certains dermofongi. In particular, these compounds are active on cocci gram + and cocci gram -, gram + bacilli (clostridia), certain gram bacilli, hemophilus (ex: hemophilus influenzae), nesseiria gonorrhoeae, brucella, bordetella, anaerobes, mycoplasmas , rickettsiae and myagawanelles (chlamidia), spirochetes, protozoa and certain dermofongi.
Plus particulièrement, les composés de formule (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les pneumocoques, les staphylocoques et les streptocoques. Ce spectre d'activité rend les composés de formule (I) particulièrement intéressants dans le traitement d'un grand nombre d'affections ; parmi celles-ci, il est possible de citer, à titre d'exemple, les pneumococcies telles que les bronchites, la brucellose, la diphtérie, la gonococcie, les pneumonies, les streptococcies telles que les angines aigus, les otites, la scarlatine, les sinusites, les staphylococcies telles que septicémies à staphylocoques, anthrax, érésipèles, pyodermites, staphylococcies aiguës, broncho pneumonies et suppurations pulmonaires. More particularly, the compounds of formula (I) have a very good antibiotic activity on pneumococci, staphylococci and streptococci. This spectrum of activity makes the compounds of formula (I) particularly interesting in the treatment of a large number of conditions; among these, it is possible to cite, by way of example, pneumococcal diseases such as bronchitis, brucellosis, diphtheria, gonococcal disease, pneumonia, streptococcal diseases such as acute angina, otitis, scarlet fever, sinusitis, staphylococcal disease such as staphylococcal septicemia, anthrax, erysipelas, pyoderma, acute staphylococcal disease, bronchial pneumonia and pulmonary suppurations.
De plus, les composés de la présente invention, de par leur structure, sont susceptibles de se révéler intéressants en raison de leur absence de toxicité hépatique ou gastrointestinale, ce qui les distingue avantageusement d'autres familles de composés antibiotiques. In addition, the compounds of the present invention, by their structure, are likely to prove to be advantageous due to their absence of hepatic or gastrointestinal toxicity, which advantageously distinguishes them from other families of antibiotic compounds.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) où un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing the products of formula (I) in which one of their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more excipients or inert non-toxic, pharmaceutically acceptable vehicles.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular or respiratory administration, and in particular injectable preparations, aerosols, eye or nasal drops, tablets simple or coated, sublingual tablets, sachets, packages, capsules, glossettes, tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, etc.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent également se présenter sous forme d'une poudre lyophilisée qui est destinée à être dissoute au moment de l'emploi dans un solvant approprié notamment l'eau stérile apyrogène. The pharmaceutical compositions according to the invention can also be in the form of a lyophilized powder which is intended to be dissolved at the time of use in an appropriate solvent, in particular pyrogen-free sterile water.
ra posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 centigramme et 4 grammes par prise ou par application. The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication and any associated treatments and ranges from 1 centigram to 4 grams per dose or per application.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 13e et du 1H ont été enregistrés en utilisant le TMS comme référence interne. The 13th and 1H nuclear magnetic resonance spectra were recorded using the TMS as an internal reference.
La matière première utilisée dans la synthèse des composés de formule (I) est la josamycine, connue dans la littérature. The raw material used in the synthesis of the compounds of formula (I) is josamycin, known in the literature.
EXEMPLE 1 : OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOWYCINE B
OU
HYDROXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B
STADE A : Carbomycine B ou dihydro - leucomycine A3
Dissoudre 10,0 g (12,1 mmole) de leucomycine A3 ou encore appelée Josamycine, dans 30 ml de DMSO et 15 ml de triéthylamine. A la solution ainsi obtenue, ajouter, à température ambiante et sous atmosphère d'azote 5,6 g de complexe trioxyde de soufre - pyridine (36,3 mmole) mis en solution dans 40 ml de DMSO. Agiter le milieu réactionnel à température ambiante pendant 3 heures.Ajouter environ 200 g de glace, filtrer reprendre le produit ainsi obtenu par le chlorure de méthylène, laver la phase organique à trois reprises par l'eau ; sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu ainsi obtenu par flash chromatographie sur colonne de silice ; éluant CH2C12
MeOH - NH40H (300/5/0,25). On obtient 3,6 g de carbomycine B.EXAMPLE 1: OXIME (E + Z) - 9 OF CARBOWYCIN B
OR
HYDROXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCIN B
STAGE A: Carbomycin B or dihydro - leucomycin A3
Dissolve 10.0 g (12.1 mmol) of leucomycin A3 or also called Josamycin, in 30 ml of DMSO and 15 ml of triethylamine. To the solution thus obtained, add, at room temperature and under a nitrogen atmosphere, 5.6 g of sulfur trioxide-pyridine complex (36.3 mmol) dissolved in 40 ml of DMSO. Stir the reaction medium at room temperature for 3 hours. Add about 200 g of ice, filter and take up the product thus obtained with methylene chloride, wash the organic phase three times with water; dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. Purify the residue thus obtained by flash chromatography on a silica column; eluent CH2C12
MeOH - NH40H (300/5 / 0.25). 3.6 g of carbomycin B are obtained.
Rendement : 36,4 %.Yield: 36.4%.
STADE B : Diméthylacétal en 18 de la carbomycine B ou diméthoxy
18 désoxy - 18 carbomycine B
Dissoudre 2,8 g (3,4 mmole) de carbomycine B précédemment obtenue dans 30 ml de méthanol. Ajouter 0,65 g ( 3,4 mmole) d'acide paratoluène sulfonique monohydrate. Agiter la solution obtenue pendant 50 minutes puis ajouter 1,7 ml de triéthylamine et maintenir l'agitation pendant 30 minutes. Evaporer le méthanol, reprendre le résidu par 80 ml de dichlorométhane et laver à l'eau. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu obtenu par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange
CH2C12/CH30H/NH40H : 25/1/0,05. On obtient 2,0 g de diméthylacétal en 18 de la carbomycine B, ou diméthoxy - 18 désoxy - 18 carbomycine B.STAGE B: Dimethylacetal in 18 of carbomycin B or dimethoxy
18 deoxy - 18 carbomycin B
Dissolve 2.8 g (3.4 mmol) of carbomycin B previously obtained in 30 ml of methanol. Add 0.65 g (3.4 mmol) of paratoluene sulfonic acid monohydrate. Stir the solution obtained for 50 minutes then add 1.7 ml of triethylamine and continue stirring for 30 minutes. Evaporate the methanol, take up the residue in 80 ml of dichloromethane and wash with water. Dry the organic phase over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. Purify the residue obtained by flash chromatography on a silica column using the mixture as eluent
CH2C12 / CH30H / NH40H: 25/1 / 0.05. 2.0 g of dimethylacetal at 18 of carbomycin B, or dimethoxy - 18 deoxy - 18 carbomycin B, are obtained.
Rendement : 68 %
STADE C : Oxime (E t Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal en
18 ou didésoxy - 9,18 hydroxyimino (E + Z) - 9 diméthoxy
- 18 carbomycine B
Dissoudre 1,5 g (17 mmole) de diméthyiacétal en 18 de la carbomycine
B dans 10 mi de pyridine. Ajouter 354 mg (51 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agiter la solution obtenue pendant 24 heures à température ambiante. Ajouter de la glace et extraire au dichiorométhane. Yield: 68%
STAGE C: Oxime (E t Z) - 9 of carbomycin B dimethylacetal in
18 or dideoxy - 9.18 hydroxyimino (E + Z) - 9 dimethoxy
- 18 carbomycin B
Dissolve 1.5 g (17 mmol) of dimethyiacetal in 18 of carbomycin
B in 10 ml of pyridine. Add 354 mg (51 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and stir the solution obtained for 24 hours at room temperature. Add ice and extract with dichioromethane.
Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange CH2C12/MeOH/NH40H : 300/5/0,25. On obtient 1,2 g d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal.Dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. The residue obtained is purified by flash chromatography using the CH2Cl2 / MeOH / NH40H mixture as eluent: 300/5 / 0.25. 1.2 g of oxime (E + Z) - 9 of carbomycin B dimethylacetal are obtained.
Rendement : 71 S. Yield: 71 S.
STADE D : Oxime (E * Z) - 9 de la carbomycine B ou hydroxyimino 9 désoxy - 3 carbomycine B
Dissoudre 1,2 g d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B diméthylacétal (1,35 mmole) dans 100 ml d'un mélange acétonitrile - eau (lit, v/v). Ajouter cinq équivalents (0,47 ml) d'acide difluoroacétique et agiter 3 jours à température ambiante. Ajouter 3 ml de triéthylamine et maintenir l'agitation 7 heure. Evaporer l'acétonitrile au bain marie sous vide et extraire à trois reprises par 80 ml de dichlorométhane. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec le solvant.Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice ; éluant chlorure de méthylèneXméthanol/ammon-aque (300/5/0,25). On obtient 600 mg d'oxime.STAGE D: Oxime (E * Z) - 9 carbomycin B or hydroxyimino 9 deoxy - 3 carbomycin B
Dissolve 1.2 g of oxime (E + Z) - 9 of dimethylacetal carbomycin B (1.35 mmol) in 100 ml of an acetonitrile-water mixture (bed, v / v). Add five equivalents (0.47 ml) of difluoroacetic acid and stir for 3 days at room temperature. Add 3 ml of triethylamine and keep stirring for 7 hours. Evaporate the acetonitrile in a water bath under vacuum and extract three times with 80 ml of dichloromethane. Dry over sodium sulfate, filter and evaporate the solvent to dryness. The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column; eluent methylene chlorideXmethanol / ammonia (300/5 / 0.25). 600 mg of oxime are obtained.
Rendement : 53 %. Yield: 53%.
Formule brute ; C42H68N2015
Poids moléculaire : 840,98
Caractéristiques spectrales
RMN 1H Solvant CDCl3 200MHz
8 = 3,40 singulet, 3H CH3 substituant R4
8 = 3,71 singulet, 1H H5
8 = 9,20 singulet, 1H aldéhydique C18
RMN 13C Solvant CDCl3
8 = 84,9 ppm, C5
8 = 201,4 ppm, C18
Spectrométrie de masse - H+] 841
EXEMPLE 2 : O - BENZYLOXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOKYCINE B
Ou
BENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOKYCINE B
STADE A : O benzyloxime (E + Z) - 9 du diméthylacétal - 18 de la
carbomycine B
Dissoudre 1,5 g du diméthylacétal - 18 de la carbomycine B (17 mmole) obtenue dans l'exemple 1, stade B dans 10 ml de pyridine. Ajouter 820 mg (51 mmole) de chlorhydrate de benzyloxyamine.Agiter 3 jours à température ambiante. Ajouter de la glace et extraire au CH2Cl2. Sécher sur Ma2SO4, filtrer et évaporer à sec. Le produit obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le mélange CH2Cl2/méthanol/ammoniaque : 50 - 1 - 0,02). On obtient 1,2 g de produit attendu.Brute formula ; C42H68N2015
Molecular Weight: 840.98
Spectral characteristics
1H NMR Solvent CDCl3 200MHz
8 = 3.40 singlet, 3H CH3 substituting R4
8 = 3.71 singlet, 1H H5
8 = 9.20 singlet, 1H aldehyde C18
13C NMR CDCl3 solvent
8 = 84.9 ppm, C5
8 = 201.4 ppm, C18
Mass spectrometry - H +] 841
EXAMPLE 2: O - BENZYLOXIME (E + Z) - 9 OF CARBOKYCIN B
Or
BENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOKYCINE B
STAGE A: O benzyloxime (E + Z) - 9 of dimethylacetal - 18 of
carbomycin B
Dissolve 1.5 g of dimethylacetal-18 of carbomycin B (17 mmol) obtained in Example 1, stage B in 10 ml of pyridine. Add 820 mg (51 mmol) of benzyloxyamine hydrochloride and stir for 3 days at room temperature. Add ice and extract with CH2Cl2. Dry on Ma2SO4, filter and evaporate to dryness. The product obtained is purified by flash chromatography on a silica column using the CH2Cl2 / methanol / ammonia mixture as eluent: 50 - 1 - 0.02). 1.2 g of expected product are obtained.
Rendement : 70 %. Yield: 70%.
STADE B : O - Benzyloxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B
Dissoudre 1,2 g (1,23 mmole) de l'O benzyloxime (E + Z) 9 diméthylacétal - 18 de la carbomycine B dans 100 ml d'un mélange acétonitrile eau (1/1, v/v). Ajouter 0,5 ml d'acide difluoroacétique. Agiter 4 jours à température ambiante puis ajouter 15 équivalents de triéthylamine (3 ml) et agiter une heure. Evaporer l'acétcnitrile au bain marie sous vide et extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer, et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie en utilisant comme éluant le mélange chlorure de méthylène/méthanol/ammoniaque (200/2,5/0,15). On obtient 500 mg du produit attendu.STAGE B: O - Benzyloxime (E + Z) - 9 of carbomycin B
Dissolve 1.2 g (1.23 mmol) of the benzyloxime O (E + Z) 9 dimethylacetal - 18 of carbomycin B in 100 ml of an acetonitrile water mixture (1/1, v / v). Add 0.5 ml of difluoroacetic acid. Stir for 4 days at room temperature then add 15 equivalents of triethylamine (3 ml) and stir for one hour. Evaporate the acetonitrile in a water bath under vacuum and extract with methylene chloride. Dry over sodium sulfate, filter, and evaporate to dryness. The residue obtained is purified by flash chromatography using the methylene chloride / methanol / ammonia mixture (200 / 2.5 / 0.15) as eluent. 500 mg of the expected product are obtained.
Rendement : 45 %. Yield: 45%.
Formule brute C49H74M2015
Poids moléculaire: 931,1
Caractéristiques spectrales
RMN 1H Solvant CDCl3 200 Hz
8 = 3,55 singulet, 3H, COCHE (R4)
8 : 5,10 singulet, 2H, CH2 - C6H5
8 = 7,20 singulet, 5H, noyau benzénique
8 = 9,30 singulet, 1H, aldéhydique.Gross formula C49H74M2015
Molecular Weight: 931.1
Spectral characteristics
1 H NMR Solvent CDCl3 200 Hz
8 = 3.55 singlet, 3H, COCHE (R4)
8: 5.10 singlet, 2H, CH2 - C6H5
8 = 7.20 singlet, 5H, benzene nucleus
8 = 9.30 singlet, 1H, aldehyde.
RMN 13C Solvant CDCl3
6 = 155,8 ppm C9
8 = 169,8 ppm C1
8 - 201,1 ppm C18
EXEMPLE 3 : BENZYLOXYIMINO - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL - 4"
MYCAROSYL) CARBOHYCINE B
En opérant comme dans l'exemple 2, on obtient au stade B, après élution de la benzyloxyimino - 9 (E + Z) désoxy - 9 carbomycine B, la benzyloxyimino - 9 (E + Z) désoxy - 9 dé - (isobutyryl - 4" mycarosyl) carbomycine B.13C NMR CDCl3 solvent
6 = 155.8 ppm C9
8 = 169.8 ppm C1
8 - 201.1 ppm C18
EXAMPLE 3: BENZYLOXYIMINO - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL - 4 "
MYCAROSYL) CARBOHYCIN B
By operating as in Example 2, in stage B, after elution of the benzyloxyimino - 9 (E + Z) deoxy - 9 carbomycin B, the benzyloxyimino - 9 (E + Z) deoxy - 9 de - (isobutyryl -) is obtained. 4 "mycarosyl) carbomycin B.
Rendement : 20 fi
Formule brute : C37H54N2O11
poids moléculaire: 702,8
Caractéristiques spectrales
RMN 1H Solvant CDCl3 200 MHz
8 = 3,53 ppm, singulet, 3H, CO - CH3 (R4)
8 = 7,30 ppm, singulet, 5H, noyau benzénique
8 = 9,40 ppm, singulet, H, aldéhydique.Yield: 20 fi
Gross formula: C37H54N2O11
molecular weight: 702.8
Spectral characteristics
1 H NMR Solvent CDCl3 200 MHz
8 = 3.53 ppm, singlet, 3H, CO - CH3 (R4)
8 = 7.30 ppm, singlet, 5H, benzene nucleus
8 = 9.40 ppm, singlet, H, aldehyde.
RMN 13C Solvant CDCl3
8 = 156 ppm, Cg
8 = 170 ppm, C1
8 = 201,3 ppm, C18
Spectrométrie de masse (F.A.B)
[M + H]+ = 703
EXEMPLE 4 : METHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B
En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxyamine par le chlorhydrate de méthyloxyamine, on obtient le produit attendu.13C NMR CDCl3 solvent
8 = 156 ppm, Cg
8 = 170 ppm, C1
8 = 201.3 ppm, C18
Mass spectrometry (FAB)
[M + H] + = 703
EXAMPLE 4: METHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCIN B
By operating as in Example 2 and replacing the benzyloxyamine hydrochloride with methyloxyamine hydrochloride, the expected product is obtained.
EXEMPLE 5 : HETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
4" MYCAROSYL) CARBOMYCINE B
En opérant comme dans l'exemple 3 et en remplaçant le chlorhydrate de benzyloxyamine par le chlorhydrate de méthyloxyamine, on obtient le produit attendu.EXAMPLE 5: HETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
4 "MYCAROSYL) CARBOMYCIN B
By operating as in Example 3 and replacing the benzyloxyamine hydrochloride with methyloxyamine hydrochloride, the expected product is obtained.
Spectrométrie de masse
[M + H]+ = 627
EXEMPLES 6 ET 7 :
De la meme façon que dans l'exemple 4, en remplaçant le chlorhydrate de méthyloxyamine par
le chlorhydrate d'O allylhydroxylamîne (exemple 6),
le chlorhydrate d'O éthylhydroxylamine (exemple 7), on obtient
EXEMPLE 6 : ALLYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCYNE B
EXEMPLE 7 : ETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B
EXEMPLES 8 ET 9 :
De la meme façon que dans l'exemple 5, en remplaçant le chlorhydrate de méthyloxyamine par
le chlorhydrate d'O allyl hydroxylamine (exemple 8),
le chlorhydrate d'O éthyl hydroxylamine (exemple 9), on obtient
EXEMPLE 8 : ALLYLOXYIMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
4" HYCAROSYL) CARBOKYCINE B
EXEMPLE 9 : ETTYLOXYlMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
- 4" MYCAROXYL CARBOMYCINE B
EXEMPLE 10 : O [(METHOXY - 2 ETHOXY) - METHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
LA CARBOMYCINE 3
OU
[(METHOXY - 2 ETTOXY) - METHYL] OXYIMINO (E + Z) - 9
DESOXY - 9 CARBOMYCINE B
Dissoudre 1,9 z (2,26 mmole) d'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1, dans 30 cm3 d'acétone.Ajouter 1 g de bicarbonate de sodium et 0,3 g (2,4 mmole) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,3 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire à 2 reprises par 30 cm3 de dichlorométhane. Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice (solvant dichlorométhane/méthanol/ammoniaque).Mass spectrometry
[M + H] + = 627
EXAMPLES 6 AND 7:
In the same way as in Example 4, replacing the methyloxyamine hydrochloride with
O allylhydroxylamine hydrochloride (Example 6),
hydrochloride of O ethylhydroxylamine (Example 7), one obtains
EXAMPLE 6: ALLYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCYNE B
EXAMPLE 7: ETHYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCIN B
EXAMPLES 8 AND 9:
In the same way as in Example 5, replacing the methyloxyamine hydrochloride with
O allyl hydroxylamine hydrochloride (Example 8),
O ethyl hydroxylamine hydrochloride (Example 9), we obtain
EXAMPLE 8: ALLYLOXYIMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
4 "HYCAROSYL) CARBOKYCIN B
EXAMPLE 9: ETTYLOXYlMINO - (E + Z) - 9 DESOXY - 9 DE - (ISOBUTYRYL
- 4 "MYCAROXYL CARBOMYCIN B
EXAMPLE 10: O [(METHOXY - 2 ETHOXY) - METHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
CARBOMYCIN 3
OR
[(METHOXY - 2 ETTOXY) - METHYL] OXYIMINO (E + Z) - 9
DESOXY - 9 CARBOMYCIN B
Dissolve 1.9 z (2.26 mmol) of oxime (E + Z) - 9 of the carbomycin B obtained in Example 1, in 30 cm3 of acetone. Add 1 g of sodium bicarbonate and 0.3 g (2.4 mmol) of (methoxy - 2 ethoxy) methyl chloride. Place under nitrogen and stir at reflux for 24 hours. Add 0.3 g of (methoxy - 2 ethoxy) methyl chloride during the reaction. Filter, concentrate the filtrate, basify by adding 10 cm3 of a saturated sodium bicarbonate solution and extract twice with 30 cm3 of dichloromethane. Combine the organic phases, dry over sodium sulphate, evaporate to dryness and purify by chromatography on a silica column (dichloromethane / methanol / ammonia solvent).
EXEMPLE 11 : O [(VINYLOXY) - 2 ETEYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA
CARBGUYCINE B
En opérant comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant le chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle par le chloro - 2 vinyloxy - 1 éthane, on obtient le produit attendu.EXAMPLE 11: O [(VINYLOXY) - 2 ETEYL] OXIME (E + Z) - 9 DE LA
CARBGUYCIN B
By operating as in the preceding example but by replacing the (2-methoxy-2 ethoxy) chloride with chloro-2-vinyloxy-1 ethane, the expected product is obtained.
EXEMPLE 12 : O (DIMETHYLAMINO - 2 ETHYL) OXIME (E + Z) - 9 DE LA CARBOKYCINE B
Dissoudre 1,9 g (2,26 mmole) de l'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1 dans 30 cm3 d'acétone. Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 1 g (6,88 mmole) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Agiter à reflux pendant 112 heures environ en ajoutant chaque jour 1 g (6,88 mmole) de chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane. Filtrer à chaud, concentrer le filtrat. Après dilution à 60 cm3 d'eau, extraire par 2 fois 60 cm3 de dichlorométhane.EXAMPLE 12: O (DIMETHYLAMINO - 2 ETHYL) OXIME (E + Z) - 9 OF CARBOKYCIN B
Dissolve 1.9 g (2.26 mmol) of the oxime (E + Z) - 9 of the carbomycin B obtained in Example 1 in 30 cm3 of acetone. Add 2 g of sodium bicarbonate and 1 g (6.88 mmol) of chloro hydrochloride - 1 dimethylamino - 2 ethane. Stir at reflux for approximately 112 hours, adding 1 g (6.88 mmol) of chloro-1 dimethylamino-2 ethane hydrochloride each day. Filter while hot, concentrate the filtrate. After dilution with 60 cm3 of water, extract twice with 60 cm3 of dichloromethane.
Réunir les phases organiques, sécher sur sulfate de sodium et évaporer le chlorure de méthylène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice.Combine the organic phases, dry over sodium sulfate and evaporate the methylene chloride. The residue is purified by chromatography on a silica column.
EXEMPLE 13 : O - (DIMETHYLAhINO - 2 HETHYL - 1 ETHYL) OXIME (E +
2) - 9 DE LA CARBOKYCINE B
En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant le chlorhydrate de chloro - 1 diméthylamino - 2 éthane par le chlorhydrate de chloro - 2 diméthylamino - 1 propane, on obtient la 0 - (diméthylamino - 2 méthyl - 1 éthyl) oxime (E + 2) - 9 de la carbomycine B.EXAMPLE 13: O - (DIMETHYLAhINO - 2 HETHYL - 1 ETHYL) OXIME (E +
2) - 9 OF CARBOKYCIN B
By proceeding as in Example 10, but replacing the chloro-1-dimethylamino-2 ethane hydrochloride with the chloro-2-dimethylamino-1 propane hydrochloride, the 0 - (2-dimethylamino-methyl-1 ethyl) oxime is obtained ( E + 2) - 9 of carbomycin B.
EXEMPLE 14 : O [(SORPHOLINYL - 4) - 2 ETTYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
LA CARBOWYCINE B
Dissoudre 1,9 g (2,26 mmole) de l'oxime (E + Z) - 9 de la carbomycine 8 obtenue dans l'exemple 1 dans 60 cm3 d'acétone. Ajouter 1 g de carbonate de sodium et o,86 g (4,6 mmole) de chlorhydrate de (chloro 2 éthyl) - 4 morpholine. Agiter à reflux sous réfrigérant pendant une semaine. Filtrer à chaud et évaporer le filtrat à sec au bain marie sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice pour donner le produit attendu.EXAMPLE 14: O [(SORPHOLINYL - 4) - 2 ETTYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
CARBOWYCIN B
Dissolve 1.9 g (2.26 mmol) of the oxime (E + Z) - 9 of the carbomycin 8 obtained in Example 1 in 60 cm3 of acetone. Add 1 g of sodium carbonate and 0.86 g (4.6 mmol) of (chloro 2 ethyl) hydrochloride - 4 morpholine. Shake at reflux under refrigerant for one week. Filter while hot and evaporate the filtrate to dryness in a vacuum water bath. The residue is purified by chromatography on a silica column to give the expected product.
EXEMPLE 15 : O r (PYRROLIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + 2) - 9 DE
LA CARBOMYCINE B
En remplaçant dans l'exemple précédent le chlorhydrate de (chloro 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 1 pyrrolidine, on obtient le produit attendu.EXAMPLE 15: O r (PYRROLIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + 2) - 9 DE
CARBOMYCIN B
By replacing in the preceding example the hydrochloride of (chloro 2 ethyl) - 4 morpholine by the hydrochloride of (chloro - 2 ethyl) - 1 pyrrolidine, the expected product is obtained.
EXEMPLE 16 : O [(PIPERIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
LA CARBOMYCINE B
En remplaçant dans l'exemple 14, le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - 4 morpholine par le chlorhydrate de (chloro - 2 éthyl) - i pipéridine, on obtient le produit attendu.EXAMPLE 16: O [(PIPERIDINYL - 1) - 2 ETHYL] OXIME (E + Z) - 9 DE
CARBOMYCIN B
By replacing, in Example 14, the hydrochloride of (chloro - 2 ethyl) - 4 morpholine with the hydrochloride of (chloro - 2 ethyl) - i piperidine, the expected product is obtained.
EXEMPLE 17 : DIOXIME (E + Z) - 9, 18 DE LA CARBOWYCINE B
Dissoudre 2,o g (3,4 mmole) de la carbomycine B obtenue dans l'exemple 1 - Stade A dans 20 ml de pyridine. Ajouter 2,36 g (34 mmole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et agiter la solution obtenue pendant 48 heures à température ambiante. Diluer le milieu réactionnel par l'eau, extraire au dichlorométhane. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH. EXAMPLE 17 DIOXIME (E + Z) - 9, 18 OF CARBOWYCIN B
Dissolve 2, og (3.4 mmol) of the carbomycin B obtained in Example 1 - Stage A in 20 ml of pyridine. Add 2.36 g (34 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and stir the solution obtained for 48 hours at room temperature. Dilute the reaction medium with water, extract with dichloromethane. Dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. The residue obtained is purified by flash chromatography on a silica column using a CH2Cl2 / MeOH / NH4OH mixture as eluent.
Caractéristiques spectrales
Spectrométrie de masse [M - H]+ : 856
EXEMPLE 18 : BIS [METHOXYlMINO (E + Z)] - 9,18 DIDESOXY - 9,18
CARBOMYCINE B
En opérant comme dans l'exemple 17, mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de méthoxyamine, on obtient le produit attendu.Spectral characteristics
Mass spectrometry [M - H] +: 856
EXAMPLE 18: BIS [METHOXYlMINO (E + Z)] - 9.18 DIDESOXY - 9.18
CARBOMYCIN B
By operating as in Example 17, but replacing the hydroxylamine hydrochloride with methoxyamine hydrochloride, the expected product is obtained.
EXEMPLE 19 : BIS [O (METTOXY - 2 ETHOXY) METHXL OXIME (E + Z)j
9,18 DE LA CARBOMYCINE B
Dissoudre 2 g (2,34 mmole) de la dioxime (E + Z) - 9,18 de la carbomycine B dans 35 cm3 d'acétone. Ajouter 2 g de bicarbonate de sodium et 0,6 g (4,8 mmole) de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle. Placer sous atmosphère d'azote et agiter à reflux pendant 24 heures. Rajouter 0,6 g de chlorure de (méthoxy - 2 éthoxy) méthyle en cours de réaction. Après refroidissement, filtrer, concentrer le filtrat, alcaliniser par addition de 15 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraire au dichlorométhane. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium, évaporer à sec et purifier par chromatographie sur colonne de silice.EXAMPLE 19: BIS [O (METTOXY - 2 ETHOXY) METHXL OXIME (E + Z) j
CARBOMYCIN B 9.18
Dissolve 2 g (2.34 mmol) of dioxime (E + Z) - 9.18 of carbomycin B in 35 cm3 of acetone. Add 2 g of sodium bicarbonate and 0.6 g (4.8 mmol) of (methoxy - 2 ethoxy) methyl chloride. Place under nitrogen and stir at reflux for 24 hours. Add 0.6 g of (methoxy - 2 ethoxy) methyl chloride during the reaction. After cooling, filter, concentrate the filtrate, basify by adding 15 cm3 of a saturated sodium bicarbonate solution and extract with dichloromethane. Dry the organic phase over sodium sulfate, evaporate to dryness and purify by chromatography on a silica column.
EXEMPLE 20 : [(METHOXY - 2 ETHOXY) METHOXYlMINO (E + Z)] - 9
METHOXYlMINO - 18 DIDESOXY - 9,18 CARBOMYCINE B
Dissoudre 2 g (2,15 mmole) de [(méthoxy - 2 éthoxy) - méthoxyimino] (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B dans 5 ml de pyridine. AJouter 650 mg (65 mmole) de chlorhydrate de méthoxyamine. Agiter 3 jours à température ambiante. Diluer le milieu réactionnel à l'aide d'eau glacée et extraire au chlorure de méthylène. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu par flash chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange CH2Cl2/méthanol/ammoniaque. EXAMPLE 20: [(METHOXY - 2 ETHOXY) METHOXYlMINO (E + Z)] - 9
METHOXYlMINO - 18 DIDESOXY - 9.18 CARBOMYCIN B
Dissolve 2 g (2.15 mmol) of [(methoxy - 2 ethoxy) - methoxyimino] (E + Z) - 9 deoxy - 9 carbomycin B in 5 ml of pyridine. Add 650 mg (65 mmol) of methoxyamine hydrochloride. Shake for 3 days at room temperature. Dilute the reaction medium with ice water and extract with methylene chloride. Dry over sodium sulfate, filter and evaporate to dryness. Purify the residue by flash chromatography on a silica column, using a CH2Cl2 / methanol / ammonia mixture as eluent.
On obtient le produit attendu. The expected product is obtained.
EXEMPLE 21 : PARANITROBENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCINE B
En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorhydrate de benzyloxyamine par le cnlorhydrate paranitrobenzyloxyamine, on obtient le produit attendu.EXAMPLE 21: PARANITROBENZYLOXYIMINO (E + Z) - 9 DESOXY - 9 CARBOMYCIN B
By replacing in benzyloxyamine hydrochloride in example 2 with paranitrobenzyloxyamine hydrochloride, the expected product is obtained.
EXEMPLE 22 : ETUDE DE L'ACTIVITE DES PRODUITS. DE FORMULE (I) SUR
DIVERSES SOUCHES BACTERIENNES
La détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) est effectuée
- pour les Staphylocoques et les Entérocoques (Streptocoques D) en
milieu gélosé ou liquide de MUELLER HINTON
- pour les Hémophilus, Streptocoques non D et Neissria
Gonorrhoeae, la détermination des CMI est effectuée suivant la
méthode de dilution en milieu gélosé au sang cuit enrichi du
mélange Polyvitex*. La culture est faite en atmosphère enrichie
en C02. EXAMPLE 22: STUDY OF THE ACTIVITY OF THE PRODUCTS. OF FORMULA (I) ON
VARIOUS BACTERIAL STRAINS
Determination of minimum inhibitory concentrations (MIC) is carried out
- for Staphylococci and Enterococci (Streptococci D) in
MUELLER HINTON agar or liquid medium
- for Hemophilus, non-D Streptococci and Neissria
Gonorrhoeae, the determination of MICs is carried out according to the
dilution method in an agar medium with cooked blood enriched with
Polyvitex * blend. Culture is done in an enriched atmosphere
in C02.
La lecture des CMI est effectué après 18 heures d'incubation à 370C. The CMI reading is carried out after 18 hours of incubation at 370C.
Les produits sont testés dans la gamme de concentrations de 0,125 à 256 mg/l (dilutions successives de raison 2). The products are tested in the concentration range of 0.125 to 256 mg / l (successive dilutions of reason 2).
Les concentrations minimales inhibitrices sont de l'ordre
- du mg.ml-l pour le Staphylocoque doré, les Streptocoques 3, C, D,
G les Pneumocoques
- de 0,5 mg;ml-1 pour les Streptocoques A
- de 0,1 mg.ml-l pour Neisseria Gonorrhoeae.The minimum inhibitory concentrations are around
- mg.ml-l for Staphylococcus aureus, Streptococci 3, C, D,
G the Pneumococci
- 0.5 mg; ml-1 for Streptococcus A
- 0.1 mg.ml-l for Neisseria Gonorrhoeae.
L'ensemble de ces études montre l'activité antibiotique intéressante du produit de l'invention à la fois par l'intensité de son activité ainsi que par l'étendue de son spectre d'action. All of these studies show the interesting antibiotic activity of the product of the invention both by the intensity of its activity as well as by the extent of its spectrum of action.
EXEMPLE 23 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : COMPRIME
Comprimés dosés à 100 mg de [(méthoxy - 2 éthoxy) méthoxyimino] (E +
Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B [(Méthoxy - 2 éthoxy) méthoxyimino] (E + Z) - 9 désoxy - 9 carbomycine B 90 g
Amidon de blé . . . . . . . . . 70 g
Amidon de maïs . . . . . . . . . 60 g
Lactose . . . . . . . . . . . . 60 g
Stéarate de magnésium . . . . . 9 g
Silice . . . . . . . . . . . . . 4 g Hydroxy propylcellulose . . . . 7 g
Formule de préparation pour 1000 comprimés. EXAMPLE 23 PHARMACEUTICAL COMPOSITION: TABLET
Tablets containing 100 mg of [(methoxy - 2 ethoxy) methoxyimino] (E +
Z) - 9 deoxy - 9 carbomycin B [(Methoxy - 2 ethoxy) methoxyimino] (E + Z) - 9 deoxy - 9 carbomycin B 90 g
Wheat starch . . . . . . . . . 70g
Corn starch . . . . . . . . . 60g
Lactose. . . . . . . . . . . . 60g
Magnesium stearate. . . . . 9 g
Silica. . . . . . . . . . . . . 4 g Hydroxy propylcellulose. . . . 7 g
Preparation formula for 1000 tablets.
Claims (16)
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|---|---|---|---|
| FR8801031A FR2626576B1 (en) | 1987-05-06 | 1988-01-29 | NOVEL CARBOMYCIN B DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
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| PT87417A PT87417B (en) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW MACROLIDATE COMPOUNDS |
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| EP88401106A EP0292352A3 (en) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Macrolide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions |
| NZ224501A NZ224501A (en) | 1987-05-06 | 1988-05-05 | Tylosin and carbomycin oxime derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK251888A DK251888A (en) | 1987-05-06 | 1988-05-06 | MACROLIDE DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL AGENTS CONTAINING THEM |
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| FR2302102A1 (en) * | 1975-02-28 | 1976-09-24 | Scherico Ltd | NEW ANTIBIOTIC SUBSTANCES DERIVED FROM ANTIBIOTIC 67-694 AND THEIR PREPARATION METHODS |
| US4435388A (en) * | 1982-06-10 | 1984-03-06 | Schering Corporation | Tylosin 20-imino-20-deoxo-4"-acyl derivatives, pharmaceutical compositions and method of use |
| JPS62221695A (en) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Microbial Chem Res Found | Tylosin oxide derivative and production thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 108, no. 21, 23 mai 1988, page 754, no. 187201e, Columbus, Ohio, US; & JP-A-62 221 695 (NATIONAL INSTITUTE FOR RESEARCH IN INORGANIC MATERIALS) 29-09-1987 * |
| THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 35, no. 12, décembre 1982, pages 1675-1682; H.A.KIRST et al.: "Structure-activity studies among 16-membered macrolide antibiotics related to tylosin" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2626576B1 (en) | 1991-07-12 |
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