FR2623507A1 - Derives d'alcools n-heterocycliques a action therapeutique - Google Patents

Abstract

Composés répondant à la formule :X-CH2 -CH-C-NH-CH-C-NH-CH-CH-R1 Ces composés sont des inhibiteurs de la rénine et sont par conséquent utilisables comme agents cardiovasculaires.

Description

DERIVES D'ALCOOLS N-HETEROCYCLIQUES A ACTION THERAPEUTIQUE

La présente invention concerne des dérivés d'alcools N-hétérocycliques, et plus particulièrement ces composés

utilisables conmme inhibiteurs de la rénine.

Conformément à la présente invention, il est décrit de nouveaux composés qui sont des inhibiteurs de la rénine, et qui sont donc utilisables comme agents cardiovasculaires. Ces composés répondent à la formule: i 0 I RsO 4 R3

X-CH2-CH-C-H-CH-C-NH-CH-C H-RN

OH y compris leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans li

laquelle X est R6-(CH2)-A-N-C-

R10

O O

R6 - ( C2) m-A- R6-(CH2)m7A-0-C-, R6-(CH2)m-A-S-, R6-(CH2)m-A-SO-, R6(CE2) m-A-S02 I R6-CH2)mA-iN-S02-, Rs-(CH2)m'A-C-s-, Rr.-(CH2 >mAli- S R-1O

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0 0

R6-(CH2)m A(O) -; op- t. (CH2)m' R6' R1 est un noyau N-hétérocyclique monocyclique complètement saturé, partiellement saturé ou insaturé de 5 ou 6 atomes contenant au moins un atome de N, ou un noyau bicyclique dans lequel ce noyau N-hétérocyclique est soudé à un noyau benzénique. Le noyau N-hétérocyclique peut aussi comprendre un atome de O ou de S ou jusqu'à trois atomes de N supplémentaires. Le noyau N-hétérocyclique est fixé à -CH- par un atome de carbone OH disponible. Un atome de N disponible du noyau N-hétérocyclique peut être substitué par un groupe protecteur du N tel qu'un groupe

-CH2-O-CH2-<O, -SO2 zCH3, ou 2,4-dinitro-

phényle, ou alkyle inférieur, -(CH2) O

ou -(CH2)n-cycloalkyle.

De même, un atome de C disponible du noyau monocyclique ou un atome de C disponible de la partie benzénique du noyau

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bicyclique peut être substitué par un groupe alkyle

inférieur,-(CH2)n-O, ou -(CH2) n -cycloalkyle.

Les noyaux N-hétérocycliques préférés sont

R2 R2

N N 0

- N g,,N R9, ÄjR9

N - N-N N N

R2

S R9

NR,, _NNR2 S

R2 R9 R9

2( S O

/ ' Rg9, R9, j R9

1 N " N- N

I

R9 R2

R2

N R9,

Rg, -rI R_, N

N N R2

I

S 0

{l ^ O g9 et

N

4 2623507

R2 est un groupe -CH2-O-CH2-, -SO2-- - CH3, 2,4-dinitrophényle, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur,-(CH2)j-O ou -(CH2)n -cycloalkyle; CN- représente un noyau hétérocyclique répondant à la formule

(CH2)

Ie a

Y N-

(CH2)b dans laquelle Y est -CH2, 0, S, ou N-R9, a est un entier de 1 à 4, et b est un entier de 1 à 4, sous réserve que la somme de a et de b soit un entier de 2 à 5, et de tels noyaux hétérocycliques dans lesquels un atome de carbone porte un substituant alkyle inférieur; R' et RP sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur

substitué par halogène, -(CH2)n-aryle, -(CH2)n-

hétérocyclo, -(CH2) n -OH, -(CH2) n -O-alkyle inférieur, -(CH2) n -NH2, (CH) n -SH, -(CH2)n-S-alkyle inférieur,

-(CH2)n-O-(CH2) - 9OH, -(CH2)n-O-(CH2)g-NH2.

-(CH2)n-S-(CH2)g-OH, -(CH2) n-C-OH, NH

//

-(CH2)n-S-(CH2)g-NH2, -(CH2) -NH-C NH2 il (c 2) CNH2, -(CH2)n,.N-R7, (CH2). - N. n7 N,-R Rs

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et -(CH2) n -cycloalkyle R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, -(CH2)naryle, -(CH2)n-hétérocyclo, -(CH2),n-OH, -(CH2)n -O- alkyle inférieur, (CH2)n-NH2, -(CH;)n-SH, - (CH2) n -S- alkyle inférieur, -(CH2) n -0- (CH2) g -OH, -(CH2)n-O(CH2)9 NH2' - (H) n -0- (CHz H 2 2, O Il -(CH2)n-S-(CH2) g-OH, -(CH2)n-C-OH, NH -(CH2)n-S- (CH2) g-NH2, -(CH2)n-NH-C, NH2 Q I (CH2) -C-NE2, -(CH2)n - N-R7,- -(CH2)n N,

R7 [

R- Rs -(CH2) n -cycloalkyle, -(CH2) --f

S

-(CH2) -(CH2

n n \ -(CH2)n (CE2)n- et et

-(CH2)n;-

R6, R'6 et R"6 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, pyridyle et cycloalkyle, ou bien R6 et R'6 peuvent former avec l'atome auquel ils sont fixés un noyau à 3 à 5 carbones; m, m' et m" sont zéro ou un entier de 1 à 5; nest un entier de 1 à 5;

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p et p' sont zéro ou 1; g est un entier de 2 à 5; R7 est -CH2-O-CH2- O ou -CH; IlO R8 est un groupe 2,4-dinitrophényle, -C-O-CH2 -SO2-_ CH3, ou CH2-O-CH2 o P est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, -(CH2) n-O, ou -(CH2)n-cyCloalkyle; R10 est un groupe -(CH2)m,-R6'; et A et A' sont une simple liaison ou un groupe

- (CH)-(CH2),,-R6 ".

Dans ses aspects les plus larges, l'invention concerne les composés répondant à la formule I ci-dessus et des compositions contenant ces composés comme agents

anti-hypertenseurs.

L',expression "alkyle inférieur" utilisée pour définir divers symboles désigne des radicaux à chaine linéaire ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone. De même, l'expression "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désigne ces groupes alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. Les groupes alkyle inférieur préférés sont des groupes à chaîne linéaire ou ramifiée en

C1 -C5.

Le terme "cycloalkyle" désigne des noyaux saturés en C4 -C7, les noyaux cyclopentyle et cyclohexyle étant les préférés. Le terme "halogène" désigne un radical chloro, bromo

et fluoro.

L'expression "alkyle inférieur substitué par halogène" désigne les groupes alkyle inférieur décrits

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ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des groupes chloro, bromo ou fluoro,tels que les groupes trifluorométhyle, qui est le préféré, pentafluoréthyle, 2,2,2trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Le terme "aryle" désigne des groupes phényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, phényle, l-naphtyle ou 2-naphtyle monosubstitués, dans lesquels ce-substituant est un groupe alkyle inférieur en C1-C4, un groupe alkylthio inférieur en Cl-C4, un groupe alcoxy inférieur en Cl-C4, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, amino, -NH-alkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1-C4, ou -N(alkyl) 2 dans lequel le groupe alkyle est en C1-C4, phényle, 1-naphtyle ou 2naphtyle di- ou tri- subsitué, dans lesquels ces substituants sont choisis parmi les groupes méthyle, méthoxy, méthylthio, les atomes d'halogène et le groupe hydroxy. Le terme "hétérocyclo" désigne des noyaux complètement saturés ou insaturés en C5 ou C6 contenant un ou deux atomes de O et S et/ou 1 à 4 atomes de Nó sous réserve.que le nombre total d'hétéro atomes dans le noyau soit de 4 ou moins. Le noyau hétéro est fixé par un atome

de carbone disponible. Des groupes hétéro préférés-

comprennent les groupes 2-thiazolyle, 2- et 4-imidazolyle,

2- et 3-thiényle, 2- et 3-furyle, 2-, -3- et 4-pyridyle.

Le terme "hétéro" comprend aussi des noyaux bicycliques dans lesquels le noyau à cinq ou six maillons contenant des atomes de O, S et N tel que défini ci-dessus, est soudé à un noyau benzénique. Le noyau bicyclique préféré

est le noyau benzimidazolyle.

Les composés répondant à la formule I sont préparés par couplage d'une amine répondant à la formule

II R4 0 R3

I Il l

H2N-CH-C-NH-CH-CH-R1

OH

avec le composé répondant à la formule R5 O I il

III X-CH2-CH-C-OH

dans un solvant, par exemple le diméthylformamide, et en présence d'un agent de couplage, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide. Pour préparer l'amine répondant à la formule II, on traite une matière de départ, H-R1, par du n-butyllithium pour obtenir un composé répondant à la formule IV Li-R1 Le composé IV est ensuite mis à réagir avec un aldéhyde répondant à la formule

V R3 O

Prot-NH-CH-CH (dans laquelle Prot est un groupe protecteur de la fonction amine, par exemple un groupe t-butoxycarbonyle) pour donner l'amine protégée répondant à la formule

VI R3

I

Prot-NH-CH-CH-R1 OH Le composé VI, dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, peut être déprotégé par des moyens connus dans la technique, par exemple par traitement par l'acide chlorhydrique, pour donner une amine répondant à la formule R3 VII H2N-CH-CH-Ri

OH

L'amine répondant à la formule II peut alors être préparée en faisant réagir l'amine déprotégée répondant à la formule VII avec un amino-acide N-protégé répondant à

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la formule

VIII R4 O

i It Prot-NH-CH-C-OH en présence d'un agent de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, puis en éliminant le groupe protecteur par des moyens connus, par exemple par traitement par l'acide chlorhydrique dans le cas d'un

groupe protecteur t-butoxycarbonyle.

Pour préparer les composés répondant à la formule I Il dans laquelle X est R6-(CH2)m-A-C-, on couple un composé répondant à la formule ix 0 II 15.R6-(CH2)m-A-C-CH2Br (dont la préparation a été décrite par exemple dans Tetrahedron Letters, 26, 5611-5615, 1970) avec un dérivé du malonate de diéthyle répondant à la formule Rs 0 I Il

X HC-C-OCH2CH3

C=O I

OCH2CH3

dans un solvanrt, par exemple le tétrahydrofurane, et en présence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium, pour donner un composé répondant à la formule XI 0 Rs 0 ! Il R6-(CH2Y mA-d-CH2-C-C-OCH2 CH3 C=O

OCH2CH3

Le composé XI dans un solvant, par exemple l'éthanol aqueux, est traité dans une base forte, telle que

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l'hydroxyde de sodium, puis par l'acide chlorhydrique et la chaleur pour donner les composés répondant à la formule I III dans laquelle X est R6(CH2)m-A-C-. La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit les composés

répondant à la formule I correspondants.

Pour préparer les composés répondant à la formule I

0 0

dans laquelle X est un groupe R6-(CH2)m-A-N-C- ou -C-, Rl0 et PR est un groupe -(CH2)n-aryle et n = 1, on hydrogène un composé répondant à la formule XII Ar CH O Il H

C-C-OCH2CH3

I

CH2-C-OH

Il (dont la préparation a été décrite dans J. Amer. Chem. soc., 90, 3495 (1968)) en présence d'un catalyseur de palladium sur carbone, pour donner un composé répondant à la formule XIII Rs 0 t Il

CH-C-OCH2CH3

CH2-C-OH

Le composé XIII est mis à réagir avec un composé répondant à la formule XIV R6-(CH2)m-A-NH Rio ou

XV PNH

il 112623507

en présence d'un catalyseur, tel que l'hydroxybenzo-

triazole et le dicyclohexylcarbodiimide pour fournir l'ester éthylique répondant à la formule

XvI o R5 o-

Il J fi

R6-(CH2) -A-N-C-CH2-CH-C-OCH2CH3

R1o ou 0 Rs 0

XVII CN-C-CH2-CH-CQ-CH2CH3'

Les composés XVI ou XVII, dans solvant tel que l'éthanol aqueux, sont traités par une base forte, par exemple l'hydroxyde de sodium pour donner les composés répondant à la formule III dans laquelle X est un groupe

0 O

R6-(CH2) -A-N-C- ou, et R5 et un groupe Rio -(CH2)n-aryle et n= 1. La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit les composés répondant à la

formule I correspondants.

Pour préparer les composés répondant à la formule I,

0 0

* O O

dans laquelle X est un groupe R6-(CH2>m-A-N-C-, N-C-

0 k

il (--

O R

ou R6-(CH2)m-A-O-C-, et R5 est un groupe -(CH2)n-aryle et n = 1 à 5, on peut aussi traiter un malonate de dialkyle répondant à la formule

XVIII O

il CH2 -C-Oalkyl]*

C=O

Oalkyle dans un solvant, tel que le tétrahydrofurane, par l'hydrure de sodium, puis le faire réagir avec un composé répondant à la formule XIX 1 -Cl ou R -Br

12 2623507

pour donner un composé répondant à la formule XX Rs 0 I II CH-C-OalkylÉ C=O Oalkyle- Le composé XX, dans un solvant tel que l'éthanol aqueux, est traité par une base forte, par exemple l'hydroxyde de sodium, puis par l'acide chlorhydrique pour donner XXI Rs XX Il

CH2-C-OH.

Le composé XXI est traité par l'alcool benzylique et par la 4diméthylamino pyridine dans un solvant, par exemple le chlorure de méthylène, en présence de dicyclohexylcarbodiimide pour donner l'ester répondant à la formule

XXII R-5 O

CH2-C-OCH2-O

qui est traité par la diisopropylamine et le n-butyl lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, puis mis à réagir avec le bromacétate de t-butyle, pour donner XXIII O Rs O

t-BuO-C-CH2-CH-C-OCH2 -

Le composé XXIII, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène, est traité par un acide fort, par exemple l'acide trifluoracétique, pour donner un composé répondant à la formule XXIV 0 Rs 0

HO-C-CH2"CH-C-OCH2-">X

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Le composé XXIV, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, est couplé avec R6-(CH2)m-A-NH, m j

R10o -

(>N-H ou R6-(CH2)m-A-OH en présence d'un catalyseur, tel que l'hydroxybenzotriazole ou la diméthylaminopyridine, et le dicyclohexylcarbodiimide pour donner les composés répondant à la formule III dans laquelle X est

0 0 0

O O O

Il 11 fi

R6-(CH2) -A-N-C-, -C- ou R6-(CH2)m-A-O-C-

R10o et P. est un groupe -(CH))n-aryle et n = 1 à 5. La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit

les composés répondant à la formule I correspondants.

Pour préparer les composés répondant & la formule I dans laquelle X est R6-(CH2),-A-S-, on fait réagir un composé répondant à la formule

HO-C-CH-C-OH

avec la- diméthylamine en présence de formaldéhyde, pour donner un composé répondant à la formule xxvi O Rs O il I Il

HO-C-C-C-OH

I

CH2

N

CH3- CH3

Le composé XXVI est chauffé pour donner l'acide acrylique répondant à la formule XXVII Rs 0 I Il

H2C=C-C-OH.

Le composé XXVII, dans un solvant tel que la pipéridine, est mis à réagir avec un composé répondant à

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la formule XXVIII R6-(CH2)m-A-SH pour donner XXIX Rs o 1xixROl I ii R6(CH2)m-A-S-CH2-CH-C-OH, c'est-à-dire les composés répondant à la formule III dans laquelle X est R6-(CH2)m-A-S-. La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit les composés répondant à

la formule I correspondants.

On peut aussi estérifier un composé répondant à la formule XXVII par réaction avec l'éthanol en présence de dicyclohexylcarbodiimide et d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine pour donner un composé répondant à la formule Rs 0 I Il XXVIIa H2C=C-C-OCH2CH3 Le composé XVIIa, dans un solvant tel que l'éthanol, est alors mis à réagir avec un composé répondant à la formule XXVIII en présence d'une base telle que l'éthylate de sodium pour donner un composé répondant à la formule Rs O I Il XXIXa R6-(CH2)m-A-S-CH2-CH-C-OCH2CH3 Le composé XXIXa est traité par de l'hydroxyde de

sodium pour donner le composé XXIX.

Lorsque X est R6-(CH2)m-A-SO-, on traite le composé XXIX dans un solvant, par exemple le méthanol, par le peroxyde d'hydrogène. Lorsque X est R6(CH2)m-A-SO2-, on traite le composé XXIX dans un solvant tel que le méthanol, par du persulfate de potassium. Le composé répondant à la formule III peut être mis à réagir avec le composé II, tel que ci-dessus, pour donner les composés répondant à la formule I dans laquelle X est

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R6 - (CH2) m -A-SO- et R6 - (CHz) m -A-SO2 -, respectivement.

Pour préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle X est Il R6-(CH2)m -A-(O) -P- et p et p' sont égaux à 1, (O)p, m A' E (CH2)m m m Rs' on fait réagir un composé répondant à la formule o0 Il XXX R6-(CH2) m-A-(O) P-p-H ()'p A' AI (CH2)mr R6 ' avec l'acide acrylique répondant à la formule XXVII dans du dichlorométhane et en présence de bis(triméthylsilyl) acétamide pour donner le composé répondant à la formule

0

III dans laquelle X est R6-(CH2)m-A-(O)pP I (O)p, At À A' (CH2)m' Re6' La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit les composés correspondants répondant à la formule I. Pour préparer les composés répondant à la formule I

0O

I dans laquelle X est R6-(CH2)m-A-(O)p-P- et p et/ou p' sont (O)p, A' (CH2)m, Re6'

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égaux à 0, on fait réagir un composé répondant à la formule XXX, dans laquelle p et p' sont égaux à 1, avec un composé répondant à la formule XXXI R6-(CH2)m-A-MgBr Le composé obtenu est ensuite mis à réagir avec l'acide acrylique répondant à la formule XXVII pour fournir le composé répondant à la formule III dans laquelle X est o0 iI R6-(CH2)m-A-(O)p-- et soit p ou p' soit (?o)p' A' I (CH2)m' R6' tous les deux sont égaux à 0. La réaction avec le composé II, telle que ci-dessus, fournit les composés correspondants répondant à la formule I. Pour préparer des composés répondant à la formule I

O

II dans laquelle X est Re-(CH2)-A-CS_- on fait réagir un composé répondant à la formule o Il XXXII R6-(CH2)m-A-C-SH

avec un acide acrylique répondant à la formule XXVII pour.

donner un composé répondant à la formule O Rs Il I XXXIII R6-(CE2)m-A-C-SCH2-CH-CO2H La réaction. du composé XXIII avec le composé II, comme cidessus, fournit les composés correspondants répondant à la formule I. Pour préparer les composés répondant à la formule I dans laquelle X = ES, on traite un composé répondant à la o Il formule I dans laquelle X = R6(CH2)m-A-C-S- par une

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solution d'hydroxyde d'ammonium.

Pour préparer des composés répondant à la formule I dans laquelle X = R6(CH2)m-A-N-SO2-, on traite un composé RIo répondant à la formule XXIII par une solution d'hydroxyde d'ammonium, pour donner un composé répondant à la formule R5 XXXIV HS-CH2-Ca-CO2H On estérifie le composé répondant à la formule XXXIV, par exemple, par traitement avec de l'éthanol et du dicyclohexylcarbodiimide en présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine, pour donner un composé répondant à la formule

R5 0

XXXV HS-CH2-CH-COCH 2CH3

On traite le composé XXXV par du chlore gazeux dans un solvant tel que l'acide acétique aqueux, pour donner le compose o Rs XXXVI Cl-S-CH2-CH-COCH2CH3 I O que l'on fait réagir avec une amine XXXVII R6-(CH2)m-A-NH R10 pour donner un composé répondant à la formule 0 Rs 0 Il I Il XXXVIII R6 (CH2)m-A-N--S -CH-CH-C-OCH2CH3 uL I II R10 O On saponifie le composé XXXVIII avec une base forte tele que l'hydroxyde de sodium, pour donner un composé répondant à la formule

O R

Il I XXXIX R6-(CE2)m-ACN m -CH2CH-COzH

- 35 R10 0

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La réaction du composé XXXIX avec le composé II telle que ci-dessus, fournit les composés répondant à la formule I correspondants. Dans les réactions ci-dessus, si l'un quelconque des symboles R, R4 et R est un groupe -(CH2)n-aryle dans lequel le radical aryle est un radical phényle, l-naphtyle, 2-naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou amino, un groupe -(CH2)n-hétérocyclo dans lequel le groupe hétérocyclo est un groupe imidazolyle, -(CH2)n-NH2,

H

-( -nouNH -(CH2)n-SH, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-N-6-C o o il À -(CH2)n-C-OH, la fonction hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan, carboxyle ou guanidinyle doit alors être protégée au cours de la réaction. Des groupes protecteurs appropriés comprennent les groupes benzyloxycarbonyle, tbutoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, tosyle, etc., et nitro dans le cas du groupe guanidinyle. Le groupe protecteur est éliminé par hydrogénation, traitement par un acide ou par d'autres moyens connus,

lorsque la réaction est terminée.

Les divers intermédiaires peptidiques utilisés dans les modes opératoires ci-dessus sont connus dans la littérature ou peuvent être aisément préparés par des procédés connus. Voir par exemple, the Peptides, Volume I, "Major Methods of Peptide Bond Formation", Academic Press

(1979).

Les composés de l'invention préférés sont ceux répondant à la formule I dans laquelle O H5C2Oo O X est O -, ou -; HsC2O O NH R1 est ou R3 est un groupe alkyle inférieur à chaine linéaire

ou ramifiée en C3-C5, -(CH2)n-cyclopentyle, -(CH2) -

cyclohexyle ou -(CH2)n,' o n est un entier de 1 à 3>; R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur à chaine linéaire ou ramifiée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, -(CH2)4-NH2,

-CH2 TNH, -CH2 -N-CH2-O-CH2 -,

H N (CH2)n, -(C>2) N -n; ou -CH2z N; et &N02 NO2 est un groupe alkyle inférieur à chaine linéaire ou ramifiée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, -CH2 On, -(CH2)2- n -CH2- c > OCH3, -CH2-(a-naphthyle, -CH2-(<-naphthyk), -CH2 - OH, -CH2-cyclopentyle, -CH2-cyclohexyle, -CH2I, -CH2 ON, -CH2--C N,

N_

-CH2 XjNH, OU -CH2 On préfère tout particulièrement les composés répondant à la formule I dans lesquels R6 est un groupe cycloalkyle, morpholinyle, éthyle ou éthoxy;

N, HS

R est; ou N CH3 R-3 est -CH2 ou -CH2-CH CH3 CH3 /3 R4 est CH2CH ou -CH2 T NH; et 4 CE3 e R5 est -CH2 ou CH-

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Les composés répondant à la formule I forment des sels avec divers acides minéraux et organiques. Les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés, bien que d'autres sels soient également utilisables pour l'isolement ou la purification du produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide maléique, etc. Les sels sont obtenus en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu

dans lequel le sel précipite.

Les composés répondant à la formule I contiennent des centres d'asymétrie lorsque un des symboles R3, R4 et ou tous ceux-ci sont autres qu'un atome d'hydrogène et sont sur le carbone auquel le groupe -OH est fixé. Ainsi, les composés répondant à la formule I peuvent exister sous des formes diastéréoisomères ou sous forme de mélanges de celles-ci. Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser comme matières de départ des racémates, des énantiomères ou des diastéréomères. Lorsqu'on prépare des produits diastéréomères, ils peuvent être séparés par des procédés chromatographiques ou de cristallisation fractionnée classiques. Les composés répondant à la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des agents anti-hypertenseurs. Ils inhibent la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et par conséquent ils sont utilisables pour abaisser ou soulager l'hypertension liée à l'angiotensine. L'action de l'enzyme rénine sur l'angiotensinogène, une pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) en angiotensine II. Cette dernière est une substance pressive active qui a été impliquée comme agent causal dans diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de

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mammifères, par exemple l'homme. Les composés de l'invention interviennent dans la séquence

angiotensinogène - (rénine) t angiotensine I - (ACE)-

angiotensine II en inhibant la rénine et en réduisant ou en supprimant la formation de la substance pressive angiotensine II. Ainsi, par l'administration d'une composition contenant un des composés de l'invention,( ou une association de ceux-ci), l'hypertension dépendant de l'angiotensine chez une espèce de mammifère (par exemple l'homme) souffrant de celle-ci est soulagée. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées sur la base d'environ 100 à lOOOmg, de préférence d'environ 250 à 500 mg/kg de poids corporel par jour, est appropriée pour réduire la pression artérielle. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou

intrapéritonéale peuvent également être utilisées.

Les composés de la présente invention peuvent aussi être formulés en association avec un diurétique pour le

traitement de l'hypertension.

Une association comprenant un composé de la présente invention et un diurétique peut être administrée dans une quantité efficace qui comprend une dose quotidienne totale d'environ 1000 à 6000 mg, de préférence d'environ 3.000 à 4.000 mg d'un composé de la présente invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg

du diurétique, à une espèce de mammifère qui en a besoin.

Des exemples des diurétiques envisagés pour l'utilisation en association avec un composé de la présente invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide,

l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, le méthyl-

chlothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide ou le benzthiazide ainsi que l'acide éthacrynique, le tricrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la

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musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et

la spironolactone, et les sels de ces composés.

Les composés répondant à la formule I peuvent être formulés pour l'utilisation dans la réduction de la pression artérielle dans des compositions telles que comprimés, gélules, élixirs pour l'administration orale, ou dans des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 100 à 500 mg d'un composé répondant à la formule I sont mélangés avec un véhicule, un support, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un parfum, physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle qu'exigée par la pratique pharmaceutique admise. La quantité de substance active dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtienne une dose

appropriée dans l'intervalle indiqué.

La présente invention sera décrite à présent par les exemples suivants, mais elle ne doit pas être limitée aux

détails qui se trouvent dans ceux-ci.

24 2623507

*Exemple 1

N-[(S)-2-cvclohexyl-l-[(R)-hydroxy(lH-imidazol-2-yvl)

méthylléthvll-N2-r4-(4-morpholinyl)-1.,4-dioxo-2-(phényl-

méthyl)-butyll-L-histidinamide, isomère B; dichlorhydrate.

A. Acide (phénvlméthyllbutanedioique, ester 1-

éthvlique

On hydrogène un mélange de succinate d'x -éthyl- o -

benzal (16,3 g, 70 mmoles); préparé comme il est décrit par Cohen et Milovanovic, J. Amer. Chem. Soc. 90, 3495, (1968)) et de palladium à 10 % sur carbone (1,2 g) dans de l'éthanol absolu (250 ml) sous 30 psi, dans un appareil de Parr pendant 24 heures, après quoi on le filtre et on le concentre. On dissout le résidu dans de l'éther, on ajoute de la dicyclohexylamine (70 mmoles) et on filtre le mélange. On ajoute de l'hexane au filtrat et on recueille

les cristaux qui se forment par refroidissement à -30 C.

On fait recristalliser le produit solide dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le sel de dicyclohexylammonium du titre A (10,7 g). On dissout le sel dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on la concentre. On dissout le résidu dans de l'éther et on l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium. On acidifie les couches aqueuses réunies par addition d'acide chlorhydrique concentré et on les extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre pour donner le composé du titre A sous la forme d'une huile jaune pâle o30 qui se solidifie par repos pendant une nuit (6,2 g,

rendement 38 %).

B - Acide e-(phénvlméthyl)- -oxo-4-morpholine-

butanoicrue, ester éthvlique A un mélange du composé du titre A (3,05 g, 15 mmoles) et de morpholine (1,3 ml, 15 mmoles) dans du tétrahydrofurane (50 ml) et du diméthylformamide (5 ml),

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on ajoute de l'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (2,1 g, mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (3,1 g, 15 mmoles). On agite le mélange à 25 C pendant 16 heures, après quoi on le filtre et on le concentre. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec del'acide chlorhydrique 1 N et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le

sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre.

On soumet le résidu (3,6 g) à une chromatographie éclair sur un gel de silice Merck (180 g), en éluant avec de l'hexane:acétate d'éthyle 1:1, ce qui donne le composé de titre B sous la forme d'une huile limpide, incolore (3,4g,

%), Rf 0,25.

C. Acide -(Dhénvlméthyl1- y -oxo-4-morpholine-

butanoique On agite pendant 22 heures à 25 'C un mélange du composé du titre B (3,3 g, 10,8 mmoles) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N (11 ml, 11 mmoles) dans de l'éthanol absolu (1l ml), après quoi on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau, on le lave à l'éther, on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique 1 N (50 ml) et on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concentrés, et le résidu est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle/hexane pour donner le composé du titre C sous la forme d'un solide

blanc (2 g, 67 %), F = 133-134'C.

D. (SE-2-r r 11-diméthyléthox)lcarbonyll-aminol-2-

phénylméthyl-l-éthanol A une solution contenant de la N-[(1,1diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanine (10 g, 37,7 mmoles) dans du diméthylformamide (40 ml) on ajoute du bicarbonate de sodium solide (4,75 g, 56,6 mmoles) et de l'iodométhane (16 g, 113 mmoles). On chauffe le mélange à 40 sous argon pendant 12 heures, on le refroidit et on

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partage le mélange réactionnel entre de l'eau (150 ml) et de l'éther (250 ml). On rince la couche organique avec du bicarbonate de sodium aqueux à 2 % (2 x 100 ml), du bisulfite de sodium aqueux à 2 % (100 ml), de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui donne 10,5g de N-[(1,l-diméthyléthoxy) carbonyl]-L-phénylalanine, ester

méthylique, sous la forme d'une huile.

A une solution contenant de la N-[(l,l-

diméthyléthoxy)carbonyl]-L-phénylalanine, ester méthylique (10 g, 35,8 mmoles) dissoute dans un mélange de tétrahydrofurane (190 ml) et d'éthanol absolu (190 ml), on ajoute du chlorure de lithium (6,09 g, 143, 2 mmoles). On traite la solution homogène obtenue par du borohydrure de sodium (5,42 g, 143,2 mmoles) et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous argon pendant 24 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel en utilisant de l'éther (environ 700 ml) pour rincer le gâteau de filtration. On rince le filtrat obtenu avec de l'eau (3 x 200 ml) et de la saumure (200 ml), on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui donne 9 g de produit brut. La recristallisation dans de l'éther/hexane donne 7,59 g du composé du titre D; F =

94-96

Compos. élém. calc. pour C14H21NO3:

C, 66,90; H. 8,42; N, 5,57

Trouvé: C, 66,80; H, 8,57; N, 5,38.

E. Acide r (S)-2-cyclohexyl-l- (hvdroxvméthvl) éth l-

carbamique, ester 1,1 l-diméthyléthvlique On hydrogène une solution du composé du titre D (7g, 27,8 mmoles) dans du méthanol (70 ml) sous 55 psi, sur un agitateur de Parr en utilisant 5 % de rhodium sur alumine (500 mg) comme catalyseur. Au bout de 17 heures, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous vide, ce qui donne 7,31 g du composé du titre E sous la forme d'une

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huile. Compos. élém. calc. pour C14H27NO3

C, 65,33; H, 10,57; N, 5,44

Trouvé: C, 64,94; H, 10,55; N. 5,23.

F. Acide (S) - (2-cvclohexvl-l-formyléthyl carbaminicue, ester 1,1 ldiméthyléthyliaue Une solution du composé du titre E (4,6 g, 17,9 mmoles) dans du chlorure de méthylène (40 ml) est ajoutée à un mélange de réactif au périodinane de Dess-Nartin (8 g, 19 mmoles) [préparé selon Dess et coll., J.Org. Chem. Vot. 48, p. 4155 (1983)) et du t-butanol (1,5 g, 19 mmoles) dans du chlorure de méthylène (70 ml) qui a été agité à la température ambiante avant l'addition. Il en résulte un léger dégagement de chaleur (jusqu'à 32 ). Au bout de 30 minutes, on-refroidit brusquement le mélange réactionnel dans de l'éther (800 mi), ce qui conduit à la séparation d'un solide blanc. On ajoute un mélange de thiosulfate de sodium pentahydraté (31,3 g, 126 mmoles) dans une solution saturée de bicarbonate de sodium (200 ml), en agitant. On sépare le mélange à deux phases obtenu et on lave la phase organique avec de l'eau, du bicarbonate de sodium saturé (2 x 100 ml), de l'eau et de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide, ce qui donne 3,8 g du composé du

titre F sous la forme d'une huile incolore.

G. Acide r (S-l-cyclohexylméthvl)-2-hydroxy-2-rl-

phénylméthoxvTméthvll-lH-imidazol-2-vl1-éthvllcarbamique, ester 1,1 ldiméthyléthvlicue On ajoute une solution de n-butyllithium 2,5 M dans de l'hexane (12 ml, 31 mmoles) à une solution de l-[(phénylméthoxy)méthyl]lH-imidazole (5,3 g, 28 mmoles) dans du tétrahydrofurane (90 ml) à -70 sous argon. Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte le composé du titre F (3,6 g, 14 mmoles) dans du tétrahydrofurane (36 ml) sur une durée de 5 minutes à une température de réaction de -65 à -70'. Au bout de 2 heures à -70', on chauffe le bain à 0 et on ajoute du chlorure d'ammonium saturé (25 ml), puis de l'éther (300 ml) et de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre sous vide. Le produit brut obtenu (8,4 g) est soumis à une chromatographie éclair en éluant avec de l'acétone:éther de pétrole (1:4), ce qui donne 580 mg du composé du titre G (isomère se déplaçant rapidement), 370 mg d'une fraction

mixte et 2 g d'un isomère se déplaçant lentement.

H. R*.S*)1- a -(l-amino-2-cvclohexvléthvl)-1-

r(phénylméthoxv)méthyl]-lH-imidazole-2-méthanol On refroidit à 0C une solution du composé du titre G (3,92 g, 8,83 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution pendant 30 minutes. On agite ensuite le mélange pendant 3,5 heures tandis qu'il se réchauffe à la température ambiante, après quoi on le concentre sous vide, ce qui donne le composé du titre H sous la forme

d'une poudre blanche (3,56 g, 97 %).

I: L-histidine. ester méthylique. dichlorhydrate A une solution agitée (au bain de glace) de L-histidine (38,75 g, 240 mmoles) dans du méthanol (500 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (27,2 ml, 375 mmoles). Au bout de 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. Ensuite, après avoir chauffé sous reflux pendant 48 heures, on le concentre sous vide. On filtre les cristaux qui se

séparent en utilisant du méthanol pour le lavage (48,93g).

La solution méthanolique, par dilution avec de l'éther, donne 10 g supplémentaires du composé du titre I, F =

208-209'.

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J. N.l-bis r (l.1-diméthvléthoxy)carbonvi-L-histi-

dine, ester méthylique A.une suspension du composé du titre I (24,2 g, 100 mmoles) dans du méthanol (80 ml), on ajoute de la triéthylamine (28 ml, 200 mmoles) et du dicarbonate de di-tert-butyle (48 g, 220 mmoles). Au bout de 3,5 heures, on filtre et on concentre la solution méthanolique sous vide. On reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave avec de l'acide citrique à 10 %. Le produit brut, par recristallisation dans de l'éther isopropylique, donne 23,1 g du composé du titre J, F = 88-95 C. Après évaporation et redissolution de la liqueur mère (15,75 g) dans du méthanol (50 ml), on ajoute du dicarbonate de di-tert-butyle (10 g, 45,9 mmoles). Apres avoir agité le mélangé réactionnel pendant une nuit, on le fait évaporer, on le reprend dans du chloroforme et on le lave avec de l'acide citrique à 10 %. Après chromatographie sur gel de silice, le résidu donne 6,4 g du composé du titre J homogène.

K. N-fl.l-diméthvléthoxy)carbonvll-3- r (hénvl-

méthoxvylméthvll-L-histidine, ester méthylique mono-

chlorhydrate A une solution du composé du titre J (24,7 g, 66,9 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (156 ml), on ajoute de l'éther benzylchlorométhylique (11,6 ml, 88,6 mmoles) et on agite le mélange réactionnel à la température 'ambiante pendant 5 heures. Après concentration sous vide et par dissolution dans de l'acétate d'êthyle (100 ml), le composé du titre K cristallise (17,85 g,

65%), F = 152-153 C.

L. N-r (1 l-diméthvléthoxy carbonvl -3-r (phényl-

méthoxv)méthyll-L-histidine On dissout le composé du titre K (18,66 g, 43, 8 mmoles) dans du méthanol (50 ml). On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux (1 N. 92 ml) puis de l'eau (83 ml). Après avoir conservé le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 90 minutes, on le dilue encore par addition d'eau (650 ml) et on l'acidifie à pH 4,5 en utilisant de l'acide chlorhydrique aqueux. On extrait la solution aqueuse avec du chloroforme. On fait évaporer la solution chloroformique et on fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle (15,13 g, 92 %), F =

-157 C.

M. [r(1,l-diméthyléthoxv)carbonyl]-N-r(lS,2R)-l-

(cyclohexylméthyl)-2-hydroxv-2- r 1- r (phénylméthoxv)méthylI

-lH-imidazol-2-ylléthyll]-3-r(phénylméthoxvy)méthyll]-L-

histidinamide A une solution du composé du titre H (3,06 g, 7,35 mmoles), d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (1,13 g, 7,35 mmoles) et du composé du titre L (2,76 g, 7,35 mmoles) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on ajoute de la

triéthylamine (2,06 ml, 14,7 mmoles) et du dicyclo-

hexylcarbodiimide (1,52 g, 7,35 mmoles). On agite le

mélange pendant 18 heures à 25 C, après quoi on le filtre.

On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le

sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre.

On chromatographie le résidu (4,92 g) sur du gel de silice Merck, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pyridine:acide acétique:eau (80:20:6:11) , ce qui donne le composé du

titre M comme produit principal (3,98 g, 77 %).

N. N-r(lS,2R)-l-(cYclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-rl-

r (phénylméthoxvTméthvll-lH-imidazol-2-vll-éthYll1-3-

rphénylméthoxy) méthyl]-L-histidinamide On refroidit à 0 C dans un bain de glace une solution du composé du titre M (3,88 g, 5,53 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), et on fait barboter de

l'acide chlorhydrique dans la solution pendant 30 minutes.

On agite alors le mélange obtenu pendant 2,5 heures tandis qu'il s'échauffe à 25,C, après quoi on le concentre à. un faible volume. On recueille le précipité blanc obtenu sur

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un filtre de PTFE, ce qui donne le composé du titre'N sous la forme d'une poudre blanche (3,33 g, 85 %), F =

143-157 C.

O. r4-(4-morpholinyl)-1,4-dioxo-2-(phénylméthvl)-

butyll-N- r (ls 2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2- r-

r (phénylméthoxv)méthvll-lH-imidazol-2-vlléthvll-3-

r (phénylméthoxv)méthyll-L-histidinamide, isomère B A un mélange du composé du titre C (610 mg, 2,2 mmoles) d'hydrate de lhydroxybenzotriazole (337 mg, 2,2 mmoles) et du composé du titre N (1,47 g, 2 mmoles), dans du tétrahydrofurane (8 ml) à 0C, on ajoute de la

triéthylamine (0,84 ml, 6 mmoles) puis du dicyclohexyl-

carbodiimide (453 mg, 2,2 mmoles). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures tandis qu'il s'échauffe à 25'C, après quoi on le filtre. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On chromatographie le mélange (1,64 g) sur du gel de silice Merck (165 g), en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pyridine;acide acétique:eau (80:20:6:11) ce qui donne l'isomère A du composé du titre O (550 mg, 32 %) et l'isomère B du composé du titre O. L'isomère B du composé du titre O est encore purifié par HPLC préparative pour donner 580 mg du composé du titre O.

P. N-r(S)-2-c clohexvl-1-r(R)-hvdrox<(lH-imidazol-2-

vl)méthvlléthyll-N2- r4-(4-morpholinvl)-1.4-dioxo-2-(phénvl -méthyl)butvll-L-histidinamide. isomère B. dichlorhvdrate On hydrogène, sous un courant lent d'hydrogène pendant 19 heures, un mélange du composé du titre O (isomère B) (580 mg, 0,53 mmole), d'hydroxyde de palladium à 20 % sur carbone (120 mg), et d'acide chlorhydrique

aqueux 1 N (1,17 ml, 1,17 mmole) dans du méthanol (1 ml).

On filtre alors le mélange et on le concentre à sec. On dissout le résidu (350 mg) dans de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N (10 ml) et on le concentre à sec sous vide. On redissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1 N et on le concentre à nouveau à sec, puis on le dissout dans de l'eau, on le filtre sur Millipore et on le lyophilise, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide

blanc duveteux (330 mg, 90 %).

Exemple 2

r4-(4-morpholinyl)-1,4-dioxo-2-(l-naphtalénylméthyl)

butyl]-N-r (lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxv-2-(1H-

imidazol-2-yl)éthvyl]-L-histidinamide, isomère B. dichlor-

hydrate A une suspension d'hydrure de sodium (8 g de dispersion à 60 % dans de l'huile minérale, 200 mmoles) dans du tétrahydrofurane (200 ml), on ajoute goutte à goutte du malonate de diéthyle (30,5 ml, 200 mmoles) sur

une durée de 15 minutes; on observe un dégagement de gaz.

Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à 25 C. On ajoute goutte à goutte sur

une durée de 15 minutes une solution de 1-chlorométhyl-

naphtalène (35,5 g, 200 mmoles) dans du têtrahydrofurane (20 ml); après quoi on chauffe le mélange au reflux sous argon pendant 18 heures. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique en excès et on extrait le mélange avec de l'éther. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre sous vide. On fait paser le résidu dans un ballon muni d'une tête de distillation sous vide. On élimine par distillation le malonate de diéthyle n'ayant pas réagi (Eb = 45-55'C/O,2 torr) et le lchlorométhylnaphtalène (Eb = 120-130 C) et on refroidit à nouveau le résidu à 25 C. On fait recristalliser le résidu de distillation (43,5 g) dans de l'éther de pétrole à -30 C, ce qui donne le composé du titre A sous la forme d'un solide à bas point de fusion (F

= environ 30 C) (27,3 g, 46 %).

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B. Acide l-naphtalènepropanoicue On agite pendant 2 heures à 25*C puis pendant 2 heures au reflux une solution du composé du titre A (10g, 33,3 mmoles) dans de l'éthanol (70 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N (70 ml, 70 mmoles). On élimine l'éthanol sous vide et on dilue le mélange aqueux restant avec de l'eau, puis on le lave à l'éther. On acidifie la couche aqueuse par addition d'acide chlorhydrique 1 N (100 ml) . On ajoute ensuite du dioxane (100 ml) (pour la solubilité) et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures, après quoi on le concentre sous vide. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle au résidu et on extrait le mélange trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne le composé du titre B sous la forme

d'un solide blanc (4,6 g, 60 %), F = 151-153 C.

C. Acide 2-naphtalèneproyanoi/ue, ester phényl-

méthylique A. une solution du composé du titre B (7 g, 35 mmoles), d'alcool benzylique (3,8 ml, 37 mmoles), et de 4-diméthylamino pyridine (420 mg, 3,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (175 ml) -à O*C, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (7,6 g, 37 mmoles). On agite le mélange obtenu pendant 2 heures à 0C, puis pendant 18 heures à 25'C, après quoi on le filtre. On lave le filtrat avec de l'eau et de la saumure, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On dissout le résidu (10,9 g) dans du benzène et on le filtre à travers un tampon de gel de silice grossier (180 g). On concentre le filtrat pour donner le composé du titre C sous la forme

d'une huile limpide, incolore (9,66 g, 95 %).

D. Acide (2-naphtalénylméthvl)butanedioique, ester 4-(1,1-diméthvléthvl) lh;nylméEhyl4i qg A une solution de diisopropylamine (4,4 ml) dans du tétrahydrofurane (58 ml) à -10 C sous argon, on ajoute du n-butyllithium (11,3 ml) en solution 2,6 M dans de l'hexane. On agite le mélange à cette température pendant minutes, puis on le refroidit à -70 C. On ajoute goutte à goutte à la solution froide une solution du composé du titre C (8,5 g, 29 mmoles) dans du tétrahydrofurane (10 o10 ml), après quoi on agite la solution pendant 15 minutes à -78 C. On ajoute alors du bromacétate de tert-butyle (5,2ml, 32 mmoles) et on agite le mélange pendant 15 minutes à -784C, puis pendant 2 heures, tandis qu'il s'échauffe lentement à 25'C. On verse alors le mélange dans de l'acide chlorhydrique 1 N en excès et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, on le

sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre.

On soumet le résidu (8,06 g) à une chromatographie éclair sur gel de silice (500 g), en éluant d'abord avec du benzènethexanes (2:1) pour faire disparaître une bande colorée en jaune, puis avec du benzène, et enfin avec du benzène:acetate d'éthyle (4:1), ce qui donne le composé du titre D sous la forme d'une huile incolore qui cristallise

au repos (6,62 g, 56 %), F = 64-66'C.

E. Acide (2-napthalénvlméthyl)butanedioiaue, ester l-phénylméthvlicue A une solution du composé du titre D (9,5 g, 23,5 mmoles) dans du chlorure de méthylène (50 ml) à 0C, on ajoute de l'acide trifluoracétique (50 ml). On agite le mélange pendant 2 heures à 0'C, après quoi on le concentre à sec. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétonitrile, ce qui donne le composé du titre E (6,89g,

84 %), F = 124-126C.

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F. Acide (2-naphtalénvméthvl)butanedioiaue, ester 1-phénvlméthvlicue, isomère (+) On dissout le composé du titre E (5,8 g, 16,6 mmoles) dans de l'éther (100 ml) et on ajoute de l'éphédrine (-) (2,75 g, 16,6 mmoles). On conserve le mélange à -30'C pendant 3 jours, ce qui donne un solide cireux que l'on recueille. On fait recristalliser deux fois le solide dans 35 ml d'acétate d'éthyle et 165 ml d'éther, puis deux fois encore dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'éther, ce qui conduit à un solide de point de fusion constant ayant un pouvoir rotatoire spécifique (3,0 g, F = 114,5-115,5 C, E>]D = +31,7). On partage le solide cristallin entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 1 N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le concentre, ce qui donne le composé du titre F, o]D = + 54,8

(méthanol) (1,89 g).

G. Acide - (2-nabhtalén1lméthvl)- -oxo-4-morDholine-

butanoique, ester phènvlméthylicue. isomère (+) A un mélange du composé du titre F (1,89 g, 5,4 -mmoles,]. = +54,8>), de morpholine (0,525 ml, 6 mmoles), et de 1-hydroxybenzotriazole (730 mg, 5,4 mmoles) dans du tétrahydrofurane (15 ml), on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (1,1 g, 5, 4 mmoles). On agite le mélange obtenu à 25 C pendant 20 heures, après quoi on le filtre. On dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre, ce qui donne le composé du titre G (2,1 g, 93 %), [o]D= +32, 1' (c=4, méthanol).

H. Acide o-(2-naDhtalénvlméthvll)--oxo-4-morpholine-

butanoique. isomère (-) On agite à 25C pendant 16 heures un mélange du composé du titre G (2,1 g, 5 mmoles) et d'une solution d'hydroxyde de sodium i N (5 ml) dans du dioxane (10 ml), après quoi on le dilue à l'eau et on le lave à l'éther. On acidifie la couche aqueuse (HCl) et on l'extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre, ce qui donne le composé du titre H sous la forme d'un verre

incolore (1,58 g, 97 %).

I. rR-(R.S*)l-N-rl-(cyclohexvlméthvl)-2-hydroxy-

2-(lH-imidazol-2-vl)éthyll]-L-histidinamide On hydrogène sous un lent courant d'hydrogène, pendant 20 heures, à 25'C, un mélange du composé du titre M de l'exemple 1 (1,46 g, 2 mmoles) d'hydroxyde de palladium à 20 % sur carbone (350 mg, Aldrich), et d'acide chlorhydrique 1 N (4 ml, 4 mmoles) dans du méthanol (15 ml), après quoi on le filtre (filtre de PTFE) et on le concentre à sec. On dissout le résidu (1,1 g) dans de l'acide acétique (30 ml) et on fait barboter de l'acide chlorhydrique sec dans la solution pendant 30 minutes à 250C. On agite ensuite le mélange à 25*C pendant 2 heures, après quoi on le concentre sous vide. On triture le résidu avec de.l'acétonitrile, ce qui donne un solide blanc (833 mg). On dissout le solide dans de l'acide chlorhydrique 1 N en excès et on le concentre à sec; on répète l'opération trois fois au total, ce qui donne le composé

du titre I sous la forme d'un solide blanc.

J. r4-(4-morpholinyl)-1.4-dioxo-2-(l-naphtalényl-

méthyl)butyll-N- r (lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxv-

2-(lH-imidazol-2-yl)éthvll-L-histidinamide, isomère B. dichlorhydrate A une solution du composé du titre H (164 mg, 0,5 mmole), d'hydrate de lhydroxybenzotriazole (84 mg, 0,55 mmole) et du composé du titre I (276 mg, 0,55 mmole) dans du diméthylformamide (2,5 ml) à OC, on ajoute de la triéthylamine (0,24 ml, 1,65 mmole) et du dicyclohexylcarbodiimide (113 mg, 0,55 mmole). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures tandis qu'il-se réchauffe à 25-C, après quoi on concentre le mélange à sec sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de méthanol (3ml) et d'acide chlorhydrique 1 N (2 ml), on le filtre et on le concentre. On chromatographie le résidu (814 mg) sur du gel de silice Merck, on l'élue avec de l'acétate d'éthyle:pyridine:acide acétique:eau (50:20:6:11). On réunit les fractions contenant le produit principal (Rf = 0,25) et on les concentre. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1 N en excès et on le concentre à sec trois fois. On chromatographie le résidu rougeâtre (295 mg, 74 %) sur HP-20, en éluant avec un gradient allant de l'acide chlorhydrique 0,01 N à l'acide chlorhydrique méthanolique (0,01 N) . On réunit les fractions contenant le produit principal et on les concentre partiellement, puis on les lyophilise à sec. On lyophilise à nouveau le résidu à partir de l'eau, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc

duveteux (120 mg, 29 %).

Exemple 3

r4-cvclohexvl-l.,4-dioxo-2-({hénvlméthvl)-butyli-N-

r (2S, 3RI-l-(cyclohexvlméthvl)-2-hydroxv-2-(lH-imidazol-2-

vlléthyll1-L-histidinamide. isomère B, dichlorhvdrate

A. Acide (2-cyclohexvl-2-oxoéthvl)(phénvlméthyl)-

promanedioique, ester diéth licue-

A une suspension d'hydrure de sodium (8 g, 0,2 mole) dans du tétrahydrofurane (200 ml) sous argon, on ajoute du malonate de diéthylbenzyle (50 g, 0,2 mole). Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 minutes à 25 C, ce qui conduit à une solution homogène. On ajoute alors de la bromométhyl cyclohexyl cétone (20,5 g, 0, 1 mole; dont la préparation a été décrite dans Tetrahedron Letters, 26, 5611-5615, (1970)) sur une durée de 10 minutes, après quoi on chauffe le mélange à 50'C et on l'agite à cette température pendant 16 heures. On verse alors le mélange dans de l'acide chlorhydrique 1 N en excès, et on extrait le mélange obtenu avec de l'éther. On

38 2623507

lave l'extrait une fois dans de l'acide chlorhydrique 1 N et deux fois dans du bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre en une huile jaune. On distille l'huile et on fait passer le résidu à travers une courte colonne de gel de silice, en utilisant une élution par gradient progressif. L'élution par de l'hexane:acétate d'éthyle 1:1 donne le composé du

titre A sous la forme d'une huile jaunâtre (28g, 75 %).

B. Acide x -(phénvylméthyl)- Y -oxocyclohexanebuta-

noique On agite à 75 'C pendant 15 heures un mélange du composé du titre A (28 g, 0,075 mmole) et d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N (150 ml, 0,15 mole) dans de l'éthanol (150 ml), après quoi on le dilue avec de l'eau (500 ml) et on le lave à l'éther. On acidifie ensuite la solution aqueuse dans de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le concentre en une huile jaune (18 g). On dissout le résidu dans du dioxane (180 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (1 ml) et on agite le mélange à 1000C pendant 22 heures. On concentre ensuite le mélange en une huile orangée. On dissout l'huile dans une solution d'hydroxyde de sodium 1 N (125 ml) et on agite le mélange pendant 18 heures à 75'C, après quoi on le dilue avec de l'eau et on le lave à l'éther. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait deux fois avec de l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre, ce qui donne une huile jaune (12 g). Après un

repos à 25C pendant une semaine, le composé cristallise.

On triture les cristaux avec de l'éther de pétrole, ce qui donne le composé du titre B sous la forme d'une poudre

blanche (8,4 g, 41 %), F = 71-73C.

c. r4-cyclohexyl-1.4-dioxo-2-(phénvlméthyl)-butyl]-

N-r (2S, 3R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hvdroxv-2-(lH-imidazol-

2-yliéthyll-L-histidinamide. isomère B, dichlorhvdrate A une solution du composé du titre I de l'exemple 2 (754 mg, 1,5 mmole), d'hydrate de 1hydroxybenzotriazole (230 mg, 1,5 mmole), et du composé du titre B (230 mg, 1,5 mmole) dans du diméthylformamide (7 ml) à 0'C, on ajoute de la triéthylamine (0,68 ml, 4,9 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (309 mg, 1,50 mmole). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures à 25'C, après quoi on le concentre à sec. On ajoute au résidu du méthanol (9 ml) et de l'acide chlorhydrique 1 N (6 ml). On filtre la solution obtenue et on concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu (2,56 g) sur du gel de silice Merck; on recueille les fractions contenant le produit principal (Rf 0,2) et on les concentre. On purifie encore le résidu (640 mg) par HPLC préparative. On recueille séparément deux fractions principales (isomère A et isomère B) et on les concentre. Les trifluoracétates obtenus ne sont pas solubles dans l'eau, on dissout par conséquent les résidus séparément dans de l'acide chlorhydrique 1 N en excès et on les reconcentre trois

fois pour les transformer en les chlorhydrates solubles.

On dissout alors les résidus dans de l'eau, on les filtre sur charbon et on les lyophilise, ce qui donne l'isomère A (162 mg, 16 %) et l'isomère B (134 mg, 13 %) du composé du titre. ExemDle 4

r 3-r (cyclohexvlthio)méthvll-l-oxo-3-phénylDroDyll-N-

r (lS,.2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxv-2-(lH-imidazol-2-

vlléthyll-L-histidinamide, dichlorhydrate A. Acide a méthvlènebenzènepropanoicue On mélange de l'acide benzyl malonique (13 g, 0,067 mole) avec de la diméthylamine aqueuse (7,6 g, 0,068 mole, 40 %) et du formol (5,4 g, 0,068 mole, 37 %) dans de l'eau

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(150 ml). On filtre au bout de deux heures le solide volumineux qui se forme en 15 minutes, on le lave à l'eau et on le sèche partiellement dans l'air, ce qui donne ,8g. On fond le solide dans un bain d'huile à 1700 eton le chauffe pendant 10 minutes, jusqu'à ce que le dégagement d'amine ait cessé, et que la formation de bulles ait pratiquement cessé. On acidifie le produit refroidi, un liquide mobile, avec du bisulfate de potassium à 10 %, on l'extrait avec de l'hexane, on le sèche sur sulfate de sodium et on le fait évaporer, ce qui donne 6,3 g de solide. On laisse reposer pendant une nuit les filtrats aqueux de la réaction de Mannich, puis on les chauffe à 100 C sur un cône de vapeur jusqu'à ce que la formation de bulles cesse. Par refroidissement, acidification et extraction comme ci-dessus, on obtient 1,2 g supplémentaire de solide pour un total de 7,5 g

d'acide benzyl acrylique.

B. Acide a-r(cyclohexylthio)méthyllbenzènepropanoioue A une solution du composé du titre A (8,1 g, 50 mmoles) dans de la pipéridine (16 ml) sous argon, on ajoute du cyclohexyl mercaptan (6 ml, 50 mmoles). On agite le mélange sous argon à 100C pendant 24 heures, après quoi on le refroidit à 25 C et on l'acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sature alors le mélange avec du chlorure de sodium et on l'extrait deux fois à l'éther. On réunit les extraits éthérés et on les extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. On acidifie l'extrait aqueux basique par addition d'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On purifie le résidu (4 g) par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:hexanes 1:1, ce qui donne le composé

du titre B sous la forme d'une huile incolore.

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C. r3-r (cyiclohexvlthio)méthyl-l--oxo-3-phénylpropyl]

-n-r (lS, 2R)-l-(cvclohexvlméthyl)-2-hydroxv-2-(lH-imidazol-

2-yl)éthyll-L-histidinamide, dichlorhydrate A une solution du composé du titre B (557 mg, 2 mmoles), d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (337 mg, 2,2 mmoles) et du composé du titre I de l'exemple 2 (1,1 g, 2,2 mmoles) dans du diméthylformamide (8 ml) à 0 C, on ajoute de la triéthylamine (0, 92 ml, 2,2 mmoles) et du cyclohexylcarbodiimide (453 mg, 2,2 mmoles). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures à 25C, après quoi on le concentre à sec. On dissout le résidu dans un mélange de méthanol (9 ml) et d'acide chlorhydrique 1 N (6 ml), on le filtre et on concentre le filtrat à sec. On soumet le résidu (3,68 g) à une chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pyridine:acide acétique:eau (80:20:6:11), ce qui

donne une fraction principale ayant un Rf = 0,31 (940 mg).

On purifie encore cette matière rosâtre par chromatographie sur HP-20 (400 ml), en éluant avec un gradient allant de l'acide chlorhydrique 0,01 N à l'acide chlorhydrique 0,01 N dans.du méthanol. On suit les fractions par analyse par HPLC; celles qui contiennent les produits désirés (7,1 minutes et 8,3 minutes, colonne YMC S-ODS, 4,6 x 150 mm, 1,0 ml/mn de méthanol aqueux à 66 % contenant 0,01 % d'acide phosphorique, X = 220 nm) sont réunies et partiellement concentrées sous vide pour éliminer le méthanol, puis congelées et lyophilisées. Le résidu est à nouveau lyophilisé à partir de l'eau pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide duveteux, d'un blanc légèrement teinté (rosâtre) (386 mg,

28 %).

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Exemple 5

r2-r(cyclohexvlsulfinyl)méthyl1]-l-oxo-3-phényl-

propyll-N-r (lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-

imidazol-2-yl)éthyll-L-histidinamide. isomère 2B. tri-

fluoracétate (1:2)

A. Acide o -r(cyclohexylsulfinvl)méthyl]benzène-

propanoicque, isomères 1 et 2 On agite à 25'C pendant 2 heures une solution du composé du titre B de l'exemple 4 (1,95 g, 7 mmoles) et de peroxyde d'hydrogène (4,76 ml, 42 mmoles) dans du méthanol (35 ml), après quoi on ajoute un supplément de peroxyde d'hydrogène (0,45 ml). On agite le mélange pendant 1,5 heure supplémentaire (3,5 heures au total), puis on l'acidifie par addition d'acide sulfurique (35 ml). On vérifie la présence dans le mélange de peroxydes en

utilisant un papier d'essai iodo-amidonné (essai positif).

On ajoute une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium jusqu'à ce que l'on n'obtienne plus d'essai positif des peroxydes. On dilue alors le mélange avec un volume égal d'acétate d'éthyle et on l'agite pendant 10 minutes, après q/oi on le filtre et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on les concentre. On fait recristalliser le résidu (2,3 g) dans de l'éthanol à 95 %, ce qui donne l'isomère 1 du composé du titre A (670 mg, 32%, F = 153-154'C). On dilue la liqueur mère avec de l'éther et on la refroidit, ce qui donne un solide blanc (F = 118-120'C) que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir l'isomère 2 du composé du titre A

(365 mg, 18 %, F = 123-124'C).

B. r2-r (cyclohexvlsulfinvllméthvll-1-oxo-3-phénvl-

propyll-N-r(lS,.2R)-l-(cyclohexylméthvl)-2-hvdroxy-2-(lH-

imidazol-2-vl)éthvll-L-histidinamide, isomère 2B. tri-

fluoracetate (1:2) A une solution de l'isomère 2 du composé du titre A

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(539 mg, 1,83 mmole), d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (306 mg, 2 mmoles) et du composé du titre I de l'exemple 2 (998 mg, 2 mmoles) dans du diméthylformamide (7 ml) à 0 C, on ajoute de la triéthylamine (0,85 ml, 6 mmoles) et du dicylohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmoles). On agite le mélange obtenu pendant 19 heures à 25 C, après quoi on le concentre à sec. On dissout le résidu dans un mélange de méthanol (10 ml) et d'acide chlorhydrique 1 N (7 ml), on le filtre et on le concentre. On soumet le résidu (3,6 g) à une chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:(pyridine:acide acétique:eau) 2:1(20:6:11). On réunit les fractions contenant le "produit" principal (Rf 0,30) et on les concentre, ce qui donne un mélange d'isomères (720 mg). On sépare les isomères par HPLC préparative, ce qui donne l'isomère 2A du composé du titre B (280 mg, 31 %) et l'isomère 2B du

composé du titre B (150 mg, 17 %).

Exemple 6

r 2-r (cyclohexylsulfonvl)méthyll-l-oxo-3-phénvl-

proDvyl1-N- r (lS 2R)'-1-(cyclohexvlméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-

imidazol-2-vll)éthvl1-L-histidinamide. isomère B. tri-

fluoracétate (1:2)

A. Acide - r (cyclohexvlsulfonvl)méthyllbenzènepropa-

noicque A une solution du composé du titre B de l'exemple 4 (2,78 g, 10 mmoles) dans du méthanol (40 ml) à 0 C, on ajoute une solution de monopersulfate de potassium (9,21g, mmoles) dans de l'eau (40 ml). On agite le mélange obtenu pendant deux heures tandis qu'il s'échauffe à 25 C, après quoi on l'extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium anhydre et on le concentre. On fait recristalliser le résidu (3,02 g) dans de l'acétate d'éthyle/hexanes, ce qui donne le composé du

titre A (2,90 g, 94 %), F = 109-111'C.

B. T2-[r(cvclohexylsulfonyl)méthyl]-l-oxo-3-phénvl-

proDyll-N-r (1s.2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(1H-

imidazol-2-vl)éthyl]-L-histidinamide, isomère B. tri-

fluoracétate (1:2) A une solution du composé du titre A (1,24 g, 4 mmoles) , d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (612 mg, 4 mmoles) et du composé du titre I de l'exemple 2 (2 g, 4 mmoles) dans du diméthylformamide (15 ml) à 0 C, on ajoute de la triéthylamine (1,76 ml, 12,6 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (824 mg, 4 mmoles). Après l'avoir agité pendant 18 heures à 25 C, on concentre le mélange à sec. On ajoute au résidu du méthanol (20 ml) et de l'acide chlorhydrique 1 N (14 ml). On filtre le mélange et on concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice, ce qui donne un mélange d'isomères Rf 0,28 (1,54 g). On sépare les isomères par HPLC préparative. On concentre partiellement les fractions

contenant les isomères individuels et on les lyophilise.

On lyophilise à nouveau les résidus à partir de l'eau pour donner l'isomère A du composé du titre B (730 mg, 21 %) et

l'isomère B du composé du titre B (520 mg, 15 %).

Exemple 7

r2-r (diéthoxvyphosDhinyllméthyll-l-oxo-3-phényl-

pro vll-N-(2S.3R)-l-(cyclohexylméthvl)-2-hydroxy-2-(1H-

imidazol-2-vl)éthvll-L-histidinamide. isomère B, tri-

fluoracetate (1:2)

A. Acide - r (diéthoxvDhosphinvl)méthyvlbenzèneDro-

panoique On ajoute du bis(triméthylsilyl)acétamide (5 g, 0,024 mole, 6 ml) , à la température ambiante, à une solution d'acide benzyl acrylique (2 g, 0,012 mole) et de phosphite de diéthyle (3,3 g, 0,024 mole) dans du dichlorométhane (30 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le concentre sous vide à la Température ambiante et on chauffe le résidu à une température de bain de 100-110 C pendant 16

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heures. On dissout le mélange réactionnel huileux incolore dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec du bicarbonate de sodium à 5 % (pH 9-10). On lave la solution alcaline aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile incolore qui se sépare dans de l'acétate d'éthyle, on la lave avec de la saumure, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide, ce qui

donne une huile incolore (3,6 g).

B. r2- rdiéthoxv0hosDhinvl)méthvll-l-oxo-3-phénvl-

proDvl1]- N-r(lS, 2R)-l-(cvclohexvlméthvl)-2-hydroxv-2-rl-

rphénvlméthoxy)méthvll-lH-imidazol-2-vlléthyll-3-r (phénvl méthoxvyméthyl]-L-histidinamide, isomères A et B. A une solution du composé du titre J de l'exemple 1 (1,46 g, 2,0 mmoles), d'hydrate de lhydroxybenzotriazole (337 mg, 2,20 mmoles), et du composé du titre A (600 mg, 2,20 mmoles) dans du tétrahydrofurane (8 ml) à 0OC, on ajoute de la triéthylamine (0,92 ml, 6,6 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (453 mg, 2,20 mmoles). On agite le mélange obtenu pendant 18 heures à 25C et on le filtre.-On ajoute au filtrat de l'acétate d'éthyle et on lave la solution obtenue avec une solution saturée de bicarbonate de sodium; on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre. On soumet le résidu (1,75 g) à une chromatographie éclair sur du gel de silice Merck, en éluant avec de l'acétate d'éthyle:pyridine:acide acétique:eau (100:20:6:11), ce qui donne l'isomère A du composé du titre B (680 mg, 38 %) et l'isomère B du

composé du titre B (620 mg, 35%).

C. r 2-r (diéthoxypvDhosphinvlméthvll-l-oxo-3-Dhénvl-

propyll-N-r(2S,.3R)ú1-(cyclohex1lméthyll)-2-hydroxv-2-(1H-

imidazol-2-yll)éthyll-L-histidinamide, isomère B. tri-

fluoracetate (1:2) On hydrogène sous un lent courant d'hydrogène, pendant 18 heures, à 25-C, un mélange de l'isomère B du

46 2623507

composé du titre B (600 mg, 0,68 mmole), d'hydroxyde de palladium à 20 % sur carbone (150 mg), et d'acide chlorhydrique 1 N (1,5 ml, 1,5 mmole) dans du méthanol

(15ml), après quoi on le filtre et on le concentre à sec.

On soumet le résidu (470 mg) à une chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec du chloroforme:méthanol:hydroxyde d'ammonium (100:25:1,5). On réunit les fractions contenant le constituant principal et on les concentre. On dissout le résidu (30 mg) dans un excès de solution aqueuse d'acide trifluoracétique à 1 % et on reconcentre. On dissout ensuite le résidu dans de l'eau (50 ml), on le traite avec du charbon actif, on le filtre sur Millipore et on le lyophilise, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc duveteux

(320 mg, 66 %).

Exemple 8

r (S)-2-r (benzoylthio)méthyll-l-oxo-3-phénvlproDyl1-

N-r(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-

vl)éthyl]-L-histidinamide, trichlorhydrate A. Acide î -r (benzoylthio) méthyllbenzènepropanoicue On agite sous argon à la température du reflux pendant 3 jours un mélange du composé du titre A de l'exemple 4 (13,7 g, 85 mmoles) et d'acide thiobenzoique (15 ml, 127 mmoles) dans du chlorure de méthylène (170ml), après quoi on le concentre sous vide. On fait recristalliser le résidu dans de l'éther/hexane, ce qui donne 13,7 g du composé du titre A sous la forme d'un

solide incolore, F = 99-100'C.

B. Acide (S)- _ -r(benzovlthio)méthyllbenzène-

propanoique On conserve à -4C pendant 2 jours une solution du composé du titre A (14,5 g, 48,0 mmoles) et de (R)-(+)- x -méthylbenzyl amine (6,25 ml, 48 mmoles) dans de l'éther (250 ml) ce qui conduit à un solide gommeux. On décante le solvant et on fait recristalliser le solide trois fois dans de I'hexane/chlorure de méthylène (1:1) puis deux lois dans de l'isopropanol pour donner un sel 1:1, F = 131-132"C, [U]D = -25,0 (c = 1, CHC13). On dissout le sel dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 1,ON. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre, ce qui donne 1,57 g du composé du titre B sous la forme d'un

solide blanc, F = 65-66'C, []D = -53,3' (c = 1, CHC13).

c. r(s)-2-r (benzoylthio)méthyli-l-oxo-3-phénylpropyli-

N-r (lS,.2R)-l-(cyclohexylméthyl-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-

vl)éthvll]-L-histidinamide, trichlorhydrate A une solution du composé du titre B (1,42 g, 4,73 mmoles), d'hydrate de l-hydroxybenzotriazole (724 mg, 4,73 mmoles) et du composé du titre I de l'exemple 2 (2,22 g) dans du diméthylformamide (20 ml) à 0 C, on ajoute de la triéthylamine (2,2 ml, 16 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide (975 mg, 4,73 mmoles). On agite le mélange obtenu à 25C pendant 18 heures, après quoi on le filtre et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice, on l'élue avec de l'acétate d'éthyle:(pyridine;acide acétique:eau) 2:1(20:6:11). On réunit les fractions contenant le produit principal-et on les concentre. On dissout le résidu dans, de l'acide

chlorhydrique 1 N en excès et on le concentre sous vide.

Puis on lyophilise le résidu dans de l'eau, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc duveteux.

Exemple 9

C. r(S)-2-r(mercaptométhyl]-l-oxo-3-phénvlproyvli-

N-r(lS,2R)-1-(cyclohexylméthyvl)-2-hydroxy-2- (lH-imidazol-2-

* vl)éthyli-L-histidinamide. trifluoracétate (1:2) On agite à 50C pendant 7 jours un mélange de

[(S)-2-[(benzoylthio)méthyl]-l-oxo-3-phénylpropyl]-

N-[(lS,2R>)l-(cyclohexylméthyl-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-

yl)éthyl]-L-histidinamide, trichlorhydrate (270 mg, 0,35

48 2623507

mmole) et de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium (1 ml) dans du méthanol (5 ml) (un supplément d'hydroxyde d'ammonium (2 ml) est ajouté au bout de 2 et 6 jours). Au bout de 7 jours, on concentre le mélange sous vide et on purifie le résidu par HPLC préparative. Les fractions

contenant le produit principal sont concentrées sous vide.

Le résidu est dissous dans de l'eau et lyophilisé pour donner 45 mg du composé du titre sous la forme d'une

poudre blanche duveteuse.

Exemples 10 à 30 En suivant les modes opératoires des exemples 1 à 9, on peut préparer d'autres composés entrant dans le domaine de l'invention, répondant à la formule Rs 0 R4 0 R3 I Il t Il

X-CH2-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-CH-R1

dans laquelle les substituants sont tels que définis ci-dessous. Ex. No. X R4 R3 RI CH3 Il

0 -CH2NH N

fi -CH2- lui -CH2- fI H

O -CH2 INH N

il-CH2 -O-C--CH2 N-- -- CHa o -CH2-i ---NH

12 CH2-C- -CH2 -CH2CH(CH3)2N-N

H H

O N -CH2 N

13 (CH3)3C-S--CH2- -CH2CH(CH3)2 N

O H

N teHD)HD eHD- dA _ZHO_ -J-OZHDCHDLT cu II o HDef- 0 No L--JH H eHDeHDO I Il "" -cI-O ZHD HD9I t-Z(:HD)HD-c -7HD- >ZHDHD-S-HD7(sHD)St In I I O

O 9 HN Z-LHO-

lu Ai9Eeu X 0 N 'XS oU notnot CLs 0

_-N (HDH-7Z-N HD- -S-N0 9IT

HH H HX ' ON ' Xg

U-)O U O U'I O ZOC)CD L

Ln O Ln 0 Ul O.n Ex. No. X Rs R4 R3 Ri o -CH2T--- Nil 18 0' N-C- -CH -r> CN -CH2-0 N Lni

O -CH2 1NH >

19 CHiCH2lO-P -Q- J -CH2CH(CH3)2IJ 19 cH3cH2O-p- -H-N 6CH2CHa H o -CH2M so2_ -Cf12- -CHN -CH2CH(CH3)2Ni CH20 ri

0 -CH2 - 0

t 21 (CHIl -CH2OC2H( CHa)2 N--IJ-(CH2)O(C3:

3)2CHCH2-22CHH0)

O NI-ON H H

l; O o C0 <n0 u EX. No. X Rs R4 R3 Ri o (CH2

22 CH2CH30-P- -(CH2)4-NH2 -CH2 -NH -CH2CH(CH3)2

OCH2CH3 N N- N

J H On 23(CH3a) 3C-S- -CH2-- N _. C3 II N I o

O -CH2- F -CH2 -C

/-iIl 2 -<0 H

24 "N -CH2CH(CH3)2 N CHZ-

0 o' rl

CH3 O0 -CH2 -, H

N-S- -CH2-- N -HCH2(CH3)2 N

CH3 0 N-- (CH2)îj Lwo w Ni" N H n ani o lin O lji O lj Ex. No. X R5 R4 R3 R1

0 -CH2 NH H

Il

26 CH3CH2-P- -C-CH2CH(CH3)3 N

2CH2CH3-- N" C2Hs -CH2 CNH Ha CH3

O H

28 c s -CH2-S-- -(CH2)4-N2 CH2-0 0 N(N N'D N En

29 H-S -CH2- -- - CH2-<O WZ

(O_. -.

o CD In

ZHD-H3

%O I

I-NO HNHd-aH-DH)Oú.

LnConoLnOLn Cqriin<'

2623507

Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Composé répondant à la formule I Rs 0 R4 0 R3 II Il I I

X-CH2-CH-C-NH-CH-C-NH-CH-CH-R1

! OH y compris ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle X est un groupe 0 Il R6- (CH2)m -A-N-C-, m i O- O Rio Il il R6-(CH2)m-A-C-, R6-(CH2)m-A-O-C-, R6-(CH2)m-A-S-, R6-(CH2)m-A-SO-, R6(CH2)m-A-SO2, O i RG(CH2)m-A-N-SO2-, R6-(CHz)m -A-C-S-,

R10

O O

Il < Ir

R6-(CH2} -A-(O) -P-, N-C-;

m Pi r (O)p, A' (CH2)m, R6' Ri est un noyau N-hétérocylique monocylique complètement saturé, partiellement saturé ou insaturé ayant cinq ou six atomes, contenant au moins un atome de N, ou un noyau bicyclique dans lequel ce noyau N-hétérocyclique est soudé à un noyau benzénique, dans lequel ce noyau N-hétérocylique peut aussi comprendre un atome de O ou S, ou jusqu'à trois atomes de N supplémentaires, un atome de N disponible dans ce noyau N-hétérocylique peut être substitué par

-CH2-O-CH, -$ 0 H3-

-2,4-dinitrophényle, alkyle inférieur, -.C2) -o

56 2623507

ou -(CH2),-cycloalkyle, un atome de carbone disponible dans ce noyau Nhétérocylique monocyclique ou dans la partie benzénique de ce noyau Nhétérocyclique bicyclique peut être substitué par un groupe alkyle inférieur, -(CH2)n-O, ou -(CH2)n-cycloalkyle, et ce noyau Nhétérocyclique est lié à la partie -CH- sur un atome de OH carbone disponible, CN_ représente un noyau hétérocyclique répondant à la formule (CH2)a

y N-

(CE2)b dans laquelle Y est -CH2, O, S, ou N-bR, a est un entier de 1 à 4, et b un entier de l à 4, sous réserve que la somme de a plus b soit un entier de 2 à 5, et de tels noyaux hétérocycliques dans lesquels un atome de carbone porte un substituant alkyle inférieur; 3 et R sont choisis indépendammment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur

substitué par halogène, -(CH2)n-aryle, -CH2)n-hétéro-

cyclo, -(CH2)n-OH, -(CH2) -0-alkyle inférieur, -(CH2) n-NH2, - (CH2) -SH, - (CH2) n-S-alkyle inférieur, -(CH2) n -O- (CH2) 9-OH, -(CH2) n -O- (CH2) -NH2, It -(CH2)n-S-(CH2)g-OH, -(CH2)n-C-OH, NH -(CH2)n-S-(CH2)g-NH2, (CH2)n-NH-C NHE2

57D 2623507

o O i - (c)l -c--,R - ( H -(CH2 >n-C-NH2, -(R (CH2))n R8 et -(CH2) ncycloalkyle;R R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué par halogène, -(CH2) -aryle, -(CH2) -hétérocyclo, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-alkyle inférieur, -(CH2)n-NH2 -(CH2) SH, -(CH2) n -S-alkyle inférieur, -(CH2) n - (CH2) -OH,

0O

Il -(CH2) n -0- (CH2)9 g -NH2, -(CH) n -S- (CH2) g -OH -(CH2) C-OH, <NH (CH2) -S (CH)g- NH2, -(CH 2)n-NH-C O mN2 II -(CH2) -C- NE 2(CH2)n y-R7, (CE2) N.

N N,

R7 f fi -S(CH2 -cYclOalkyle, -(C2

-(CH2)n- et -(CH2)n R-

\\N -2 N N

R6, R6' et R6' sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle et cycloalkyle, ou bien R6 et R6' peuvent former avec l'atome auquel ils sont liés un noyau à 3 à 5 atomes de-carbone; m, m' et m" sont zéro ou un entier de 1 à 5; n est un entier de 1 à 5; p et p' sont zéro ou 1; g est un entier de 2 à 5;

est un groupe -CH2-O-CE2 O<n ou -CX2-

R8 est un groupe 2,4-dinitrophényle, -C-O-CH -So2--)- CH3, ou -CE2-o-CH2<

58 2623507

R9 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, -(CH2) i, ou (CH2)n-cycloalkyle; Ro est -(CH2)m'-R6; et A et A' sont une simple liaison ou un groupe -(CH)-(CH2)mR6 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Ri est un groupe

R2 R

N N 0

- R.f, l Rg, R9, R R9

N N - - N--

R2 S Rg Rg, -, -2 S

N N-N N.+ NJ

R2 R9 R9

S O

0- io,-"-,II R, N R, t 9R9f k Rg _-FI t- 9 N- N

R9 R2

R2

R2 -Q Rg, NR9, N R R2

S 0

7/L3 Rg OU ( < Rg ou

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel

O H5C20 0 0

X est un groupe ON-C-, P ou -; HsC20 0

NH NE S

Ri est un groupe ou R3 est un groupe alkyle inférieur en C3 à C5 à chaine linéaire ou ramifiée, -(CH2)n-cyclopentyle, -(CH2)n-cyclohexyle, ou (CHz2n), o n est un entier de 1 à 3; R4 est un atome d'hydrogène,un groupe alkyle inférieur à chaine linéaire ou ramifiée ayant jusqu'à 5

( C2) 4 -NH2,

atomes de carbone, -CH2N, -17H-CH2 N-CH2-O-CH2-K '

N N

-CH2 t N -CH2 -CH2 OH H

-- N -CH22 N

-CH2, -CH '

- N

-(CH2)2/--À -(CH2)n(-

S

(CH2) -(CH2)

n CN ou -CH2 ---N; et NOz NO2

2623507

Rs est un groupe alkyle inférieur à chaine linéaire ou ramifiée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, -CH2-e, -(CH2)2-- ' -CH2 -_-OCH3, -CH2-(anaphthylO, -CH2-(p-naphthyle, -CH2-_ - OH, -CH2-cyclopentyle.,

N

-CH2-cyclohexye,CH, -n, -CH2 N -CH2 NE, ou -CH2 " O

H

4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R6 est un groupe cycloalkyle, morpholinyle, éthyle ou éthoxy; N N S R1 est _-N - ou -K NH CH3 R3 est -CH2- - ou -CH2-CH; CH3

CH3

R4 est -CH2-CH ou -C N et R5 est -CH2 < ou

-CH2

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est; NH-

61 2623507

est -CH2 o IIst et X est -C-N O; et p est 1. \-/

6. Composé selon la revendication 1, dans lequel Ri est NE R3 est Cr"Z R4 est NE

_CH2 N

R' est -CHZ-; X est il-C-N; et p est 1. \/

7. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est /; R3 est -CHEz2-O NE R4 est N

-CH2 N

62 2623507

R5 est-CH2-O; Xest -- et

pest 1.

8. Composé selon la revendication 1, dans lequel N- Ri est

R3 est -CH2--

NH R4 est -CH2 N. est -CH ; X est -S- O; et

pest 1.

9. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est N R3 est -CH2-C NH R4 est X /

-CH2 N

R5 est -CHZ-; on X est -S--O et

pest 1.

63 2623507

10. Composé selon la revendication 1, dans lequel

R est -c2-

NH R3 est -CH2-cO; NH R4 est X/>

-CH2 N

Ri est -CH2; X est -s; et

O

p est 1.

11. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est Ri est -CH2-Q NE R4 est -CE2 est -CH2- À 0 OC2Hs il/ X est -\; et OC2Hs

p est 1.

12. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [4-(4-morpholinyl) -1, 4-dioxo-2-(1-naphtalénylméthyl)-

64 2623507

butyl]-N-[(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(1H-

imidazol-2-yl)éthyl]-L-histidinamide, isomère B, dichlor-

hydrate.

13. Composé selon la revendication 1, portant le nom de N-[(S)-2cyclohexyl-l-[(R)-hydroxy-(lH-imidazol-2-yl)-

méthyl]éthyl]-N2-[4-(4-morpholinyl)-l,4-dioxo-2-(phényl-

méthyl)butyl]-L-histidinamide, isomère B, dichlorhydrate.

14. Composé selon la revendication 1, portant le nom de [4-cyclohexyl-1l, 4-dioxo-2-(phénylméthyl)butyl]-N-[(2S,

3R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-yl)-

éthyl]-L-histidinamide, isomère B, dichlorhydrate.

15. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [3-E[(cyclohexylthio)méthyl]-l-oxo-3-phénylpropyl]-N-

[(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-

yl)éthyl]-L-histidinamide, dichlorhydrate.

16. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [2-[(cyclohexylsulfinyl)méthyl]-l-oxo-3-phénylpropyl]-

N-E[(1S, 2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-

2-yl)éthyl]-L-histidinamide, isomère 2B, trifluoracétate

(1:2).

17. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [2-[(cyclohexylsulfonyl)méthyl]-l-oxo-3-phénylpropyl]-

N-[(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-

2-yl)éthyl]-L-histidinamide, isomère B, trifluoracétate

(1:2).

18. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [2-[(diéthoxyphosphinyl)méthyl]-1-oxo-3-phénylpropyl]-

N-[(2S,3R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-

2-yl)éthyl-L-histidinamide, isomère B, trifluoracétate

(1:2).

19. Composé selon la revendication 1, portant le nom

de [(S)-2-[E(benzoylthio)méthyl]-1-oxo-3-phénylpropyl]-N-

[(lS,2R)-l-(cyclohexylméthyl-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-

yl)éthyl]-L-histidinamide, trichlorhydrate.

2623507

20. Composé selon la revendication 1, portant le nom de [(S)-2(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-N-[(lS,

2R)-l-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-2-(lH-imidazol-2-yl)-

éthyl]-L-histidinamide, trifluoracétate (1:2).

21. Composition pour traiter l'hypertension chez une

espèce de mammifère, comprenant un support pharmaceuti-

quement acceptable et une quantité efficace comme

antihypertenseur d'un composé selon la revendication 1.