FR2609029A1

FR2609029A1 - 5-Aminoethylated derivatives of oxazolidin-2-one, process for their preparation and their application in therapeutics

Info

Publication number: FR2609029A1
Application number: FR8618368A
Authority: FR
Inventors: Michel Langlois; Alain-Rene Schoofs; Jean-Francois Rumigny
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1986-12-30
Publication date: 1988-07-01
Also published as: FR2609029B1

Abstract

Mixture of the 4 stereoisomers of formula I below, each of the corresponding racemic pairs of diastereoisomers and each of the enantiomers corresponding to each pair, that is to say each of the said stereoisomers: in which R1 represents: - a hydrogen atom, - an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, - a trifluoromethyl group, or - one or two halogen atoms; and the pair R2, R3 takes one of the following meanings: (H, H), (H, C1-C4 alkyl), (C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl), and their addition salts with organic and inorganic acids.

Description

Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2. leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
La présente invention a pour objet de nouvelles oxnzolidinones-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.5-aminoethyl derivatives of oxazolidinone-2. their process of preparation and their therapeutic application
The present invention relates to novel oxnzolidinones-2, their method of preparation and their therapeutic application.

Les oxazolidinones-2 selon l'invention répondent plus précisément à la formule

dans laquelle R1 représente
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alkoxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone, plus
particulièrement un groupe méthoxy en position méta,
- un groupe trifluorométhyle plus particulièrement en position méta ou
para, ou
- un ou deux atomes d'halogène plus particulièrement en position méta
et/ou para et le couple (R2, R) prend l'une des significations suivantes : (H, H), C1-C4), alkyle en C1-C4, (alkyle en IA(+), alkyle en C1-C). The oxazolidinones-2 according to the invention correspond more precisely to the formula

in which R1 represents
a hydrogen atom,
an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, plus
particularly a methoxy group in the meta position,
a trifluoromethyl group, more particularly in the meta position or
para, or
one or two halogen atoms more particularly in meta position
and / or para and the pair (R2, R) has one of the following meanings: (H, H), C1-C4), C1-C4 alkyl, (C1-C4 alkyl), C1-C4 alkyl ).

La présente invention s'étend également aux sels d'addition d'acide minéral ou organique de ces oxazolidinones-2. The present invention also extends to the inorganic or organic acid addition salts of these oxazolidinones-2.

Du fait que les composés < I) ci-dessus comportent deux atomes de carbone asymétriques dans leur molécule, ils existent chacun sous la forme d'un mélange de 4 stéréoisomères symbolisés, dans ce qui suit, par IB(+), lA ), être et lB IB(-), le symbole A correspondant à la configuration relative érythro et B à la configuration relative thréo. Ce mélange peut IA(+), séparé en deux couples de diastéréoisomères racémiques, à savoir le couple érythro IA(-)
et le couple thréo IB(+), IB(-), pouvant encore etre symbolisés par lA IA(# et IB(#), chaque couple pouvant lui-même être dédoublé pour isoler les énantiomères correspondants.Since the above compounds (I) have two asymmetric carbon atoms in their molecule, they each exist in the form of a mixture of 4 stereoisomers, hereinafter symbolized by IB (+), IA), be and IB (-), the symbol A corresponding to the relative configuration erythro and B to the relative configuration threo. This mixture can IA (+), separated into two pairs of racemic diastereoisomers, namely the pair erythro IA (-)
and the threo couple IB (+), IB (-), which can still be symbolized by IA (# and IB (#), each couple being able to be split to isolate the corresponding enantiomers.

La présente invention couvre donc chacun des mélanges de 4 stéréosiomères de formule (I), chacun des couples de diastéréoisomères racémiques correspondants et chacun des énantiomères correspondant à chaque couple c'est-a-dire chacun desdits stérioisomères. The present invention thus covers each of the mixtures of 4 stereoisomers of formula (I), each of the pairs of corresponding racemic diastereoisomers and each of the enantiomers corresponding to each pair, that is to say each of said steroisomers.

Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) est comme suit
Dans une première étape, on condense les anilines de formule

où R. a la même signification que dans la formule (I), respectivement avec le mélange des 4 stèreoisomères de l'époxy-1,2- butanol-3 de formule

cette condensation étant de préférence effectuée & chaud dans un solvant organique, en particulier à reflux dans un solvant organique hydroxylé tel que l'isopropanol.The process according to the invention for the preparation of the compounds of formula (I) is as follows
In a first step, the anilines of formula

where R. has the same meaning as in formula (I), respectively with the mixture of 4 stereoisomers of epoxy-1,2-butanol-3 of formula

this condensation is preferably carried out in an organic solvent, in particular at reflux in a hydroxylated organic solvent such as isopropanol.

Le mélange des 4 stéréoisomères de formule (III) est quant à lui obtenu par époxydation du butène-3,4 ol-2 racémique de formule

The mixture of the 4 stereoisomers of formula (III) is obtained by epoxidation of racemic butene-3,4 ol-2 of formula

Pour effectuer cette époxydation, on fait appel d un agent d'époxydation tel que l'acide meta-chloroperbenzoïque et on opère de préférence a température ambiante dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. To carry out this epoxidation, an epoxidation agent such as meta-chloroperbenzoic acid is used and the reaction is preferably carried out at room temperature in an organic solvent such as methylene chloride.

Dans une seconde étape, on soumet chaque mélange de 4 stéréoisomdres de formule (V), obtenu

où R1 a la même signification que dans la formule < I), à une cyclisation par action du carbonate d'éthyle en présence d'ethylate de sodium, de préférence å chaud dans un solvant organique, en particulier à reflux dans le toluène, ce qui conduit å un mélange de 4 stéréoisomères de formule

où R1 a la mSme signification que dans la formule (I).In a second step, each mixture of 4 stereoisomers of formula (V) obtained from

wherein R 1 has the same meaning as in formula (I), cyclization by the action of ethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, preferably hot in an organic solvent, in particular at reflux in toluene, which leads to a mixture of 4 stereoisomers of formula

where R1 has the same meaning as in formula (I).

Dans une troisième étape, on soumet chaque mélange de 4 steréoisomères de formule (VI), a une chromatographie sur colonne de silice sous moyenne pression, ce qui permet de séparer ledit mélange en deux couples de diastéréoisomnres racémiques, à savoir un couple (le moins polaire) de configuration relative èrythro VI A(+)/VI A(-) òu VI A(#)] et un couple (le plus polaire) de configuration relative thréo VI B(+)/VI B(-) òu VI B(#)]. In a third step, each mixture of 4 stereoisomers of formula (VI) is subjected to chromatography on a silica column under medium pressure, which makes it possible to separate said mixture into two pairs of racemic diastereoisomers, namely a pair (the less polar) of relative configuration erythro VI A (+) / VI A (-) òu VI A (#)] and a couple (the most polar) of relative configuration threo VI B (+) / VI B (-) òu VI B (#)].

Dans une quatrième étape, on dédouble chaque couple VI A(#) et VI B(t) pour isoler les énantiomeres correspondants. In a fourth step, each pair VI A (#) and VI B (t) is split to isolate the corresponding enantiomers.

Le dédoublement du couple érythro VI A A($) peut par exemple être réalise par estérification à l'aide du chlorure de l'acide phénoxy-2 propionique (+) (VII) dans la pyridine, suivant le schéma suivant

cette estérification étant suivie d'une séparation par chromatographie sur colonne de silice sous moyenne pression, du couple de diastéréoisomères érythro
VI' A, ce qui conduit d'une part à l'énantiomère ester le moins polaire VI' A(+) et d'autre part à l'énantiomere ester le plus polaire VI' A(-). Les deux énantiomères ester VI' A(+) et VI' A(-) ainsi isolés sont ensuite saponifiés, par exemple à la soude, pour obtenir respectivement l'énantiomère VI A(+) et l'énantiomère VI A(-).The doubling of the erythro VI AA ()) couple may for example be carried out by esterification using 2-phenoxypropionic acid chloride (+) (VII) in pyridine, according to the following scheme

this esterification being followed by separation by chromatography on silica column under medium pressure, the pair of erythro diastereoisomers
VI 'A, which leads on the one hand to the less polar ester enantiomer VI' A (+) and on the other hand to the most polar ester enantiomer VI 'A (-). The two ester enantiomers VI 'A (+) and VI' A (-) thus isolated are then saponified, for example with sodium hydroxide, to obtain respectively the enantiomer VI A (+) and the enantiomer VI A (-).

Quant au dédoublement du couple thréo VI B(#), il peut être réalisé par estérification à l'aide du chlorure de l'acide a-méthoxy a-trifluorométhylphényl acétique C-) (VIII) dans la pyridine suivant le schéma

cette estérification étant suivie d'une séparation par chromatographie sur colonne de silice sous moyenne pression, du couple de diastéréoisoméres thréo
VI" B, ce qui conduit d'une part à l'énantiomère ester le moins polaire VI" B(+) et d'autre part à l'enantiomère ester le plus polaire VI" 3 < -). Les deux énantiomères esters VIh B(+) et VIN B(-) ainsi isolés sont ensuite saponifiés, par exemple à la soude, pour obtenir respectivement l'énantiomère V i B(+) et l'énantiomère VI B(-).As for the doubling of the threo VI B (#) pair, it can be carried out by esterification with the aid of α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid chloride C-) (VIII) in the pyridine according to the scheme.

this esterification being followed by separation by chromatography on silica column under medium pressure, the couple of threo diastereoisomers
VI "B, which leads, on the one hand, to the less polar ester enantiomer VI" B (+) and, on the other hand, to the more polar ester enantiomer VI "3 <-), the two ester enantiomers VIh B (+) and VIN B (-) thus isolated are then saponified, for example with sodium hydroxide, to obtain respectively the enantiomer V i B (+) and the enantiomer VI B (-).

Il convient par ailleurs de préciser ici que la configuration absolue de chacun des énantiomères VI A(+), VI A(-), VI B(+) et VI B(-) a été déterminée par la méthode du dédoublement cinétique partiel de l'anhydride aphénylbutyrique par ces énantiomères (Weidmann R., Schoofs A.R. et Horeau A.,
Comptes Rendus Acad. Sci., Paris, Série II, 1984, page 319 et références citées),
Ainsi - à l'énantiomère VI A(+) a pu autre attribuée la configuration absolue (S, R), - à l'énantiomère VI A(-) a pu être attribuée la configuration absolue (R, S), - à l'énantiomère VI B(+) a pu être attribuée la configuration absolue (S, S), et - à l'énantiomère VI B(-) a pu être attribuée la configuration absolue (R, R). It should also be noted here that the absolute configuration of each of the enantiomers VI A (+), VI A (-), VI B (+) and VI B (-) was determined by the partial kinetic resolution method of the aphenylbutyric anhydride by these enantiomers (Weidmann R., Schoofs AR and Horeau A.,
Accounts Rendus Acad. Sci., Paris, Series II, 1984, page 319 and references cited),
Thus - to the enantiomer VI A (+) may have been assigned the absolute configuration (S, R), - to the enantiomer VI A (-) could be attributed the absolute configuration (R, S), - to the Enantiomer VI B (+) could be assigned the absolute configuration (S, S), and - to the enantiomer VI B (-) could be assigned the absolute configuration (R, R).

Dans une cinquième étape, on forme respectivement le mésylate des stéréoisomères VI A(+), VI A(-), VI B(+) et VI B(-), notamment par réaction d'un halogénure de mésyle sur ces stéréoisomères, les mésylates résultants répondant à la formule

[IXA(+), IXA(-), IXB(+) ou IXB(-)] où R1 a la même signification que dans la formule (I) et Ms est le groupe mesyle, cette réaction étant effectuée en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, de préférence dans un solvant organique notamment un solvant organique halogéné tel que le chlorure de méthylène.In a fifth step, the mesylate of the VI A (+), VI A (-), VI B (+) and VI B (-) stereoisomers is formed respectively, in particular by reaction of a mesyl halide with these stereoisomers, the resulting mesylates corresponding to the formula

[IXA (+), IXA (-), IXB (+) or IXB (-)] where R1 has the same meaning as in formula (I) and Ms is the mesyl group, this reaction being carried out in the presence of a organic base such as triethylamine, preferably in an organic solvent, in particular a halogenated organic solvent such as methylene chloride.

Dans la sixième et dernière étape, chaque stéréoisomére mésylate obtenu d l'étape précédente est mis å réagir, éventuellement en présence d'un solvant organique et en particulier un solvant organique hydroxylé tel que l'éthanol ou l'isopropanol, avec un composé de formule

où le couple (R2, Rs) a la même signification que dans la formule < I), ce qui conduit au stereoisomère correspondant de formule (I). Il est à remarquer que la substitution nucléophile par le composé (X) se produit avec inversion de configuration.Plus précisément
- à partir du stéréoisomère mésylate IX A(+) de configuration absolue
(S, R), on obtient le stéréoisomère thréo < +) El B(+ > ) de configuration
absolue (S, S),
- à partir du stéréoisomère mésylate IX A(-) de configuration absolue
(R, S), on obtient le stéréoisomère thréo < -) (I B(-)] de configuration
absolue (R, R),
- à partir du stéréoisomère mésylate IX B B(+) de configuration absolue
(S, S), on obtient le stérécisomère érythro (+) El A (+) de configuration
absolue (S, R@ et
- à partir du stéréoisomère mésylate IX B(-) de configuration absolue
(R, R), on obtient le stéréoisomère érythro (-) [I A(-)] de configuration
absolue (R, S).In the sixth and last step, each stereoisomeric mesylate obtained from the preceding step is reacted, optionally in the presence of an organic solvent and in particular a hydroxylated organic solvent such as ethanol or isopropanol, with a compound of formula

where the pair (R2, Rs) has the same meaning as in formula (I), which leads to the corresponding stereoisomer of formula (I). It should be noted that the nucleophilic substitution by the compound (X) occurs with inversion of configuration. More precisely
from the IX A (+) mesylate stereoisomer of absolute configuration
(S, R), the threo stereoisomer <+) El B (+>) is obtained
absolute (S, S),
from the stereoisomeric IX A (-) stereoisomer of absolute configuration
(R, S), we obtain the stereoisomer threo <-) (IB (-)] of configuration
absolute (R, R),
from the stereoisomeric IX (+) absolute mesylate stereoisomer
(S, S), the erythroid (+) El A (+) configuration stereoisomer is obtained
absolute (S, R @ and
from the stereoisomeric IX B (-) stereoisomer of absolute configuration
(R, R), one obtains the stereoisomer erythro (-) [IA (-)] of configuration
absolute (R, S).

Les composés de formule (I) peuvent en variante etre préparés de la manière suivante. The compounds of formula (I) may alternatively be prepared in the following manner.

On répète les quatre premières étapes définies précédemment, en utilisant à titre de produit de départ, le composé de formule

ou R'@ représente une seule des significations données pour 1 dans la formule (I) > ce qui conduit aux 4 stéréoisoméres de formule

The first four steps defined above are repeated, using as starting material the compound of formula

or R '@ represents only one of the meanings given for 1 in formula (I)> which leads to the 4 stereoisomers of formula

VIaA(+) (S,R)
VIaA(-) (R,S)
VIaB(+) (S,S)
VIaB(-) (R,R) où R'1 a la même signification que dans la formule (lIa). VIaA (+) (S, R)
VIaA (-) (R, S)
VIaB (+) (S, S)
VIaB (-) (R, R) where R'1 has the same meaning as in formula (IIa).

Ces 4 stéréoisoméres sont ensuite
- soit traités respectivement. comme dans les cinquième et sixième
étapes décrites précédemment, ce qui conduit aux 4 stéréoisoméres de formule

These 4 stereoisomers are then
- respectively treated. as in the fifth and sixth
steps previously described, which leads to the 4 stereoisomers of formula

IaB(+) (S,S)
IaB(-) (R,R)
IaA(+) (S,R)
IaA(-) (R,S)
où R'1. a la signification unique donnée pour la formule (IIa) et le couple (R2, Rs) a les mêmes significations que dans la formule (I), - soit soumis respectivement à une débenzylation, ce qui conduit aux 4 stéréoisomères de formule

IaB (+) (S, S)
IaB (-) (R, R)
IaA (+) (S, R)
IaA (-) (R, S)
where R'1. has the unique meaning given for formula (IIa) and the pair (R2, Rs) has the same meanings as in formula (I), - is respectively subjected to debenzylation, which leads to the 4 stereoisomers of formula

XIA(+) (S,R)
XIA(-) (R,S)
XIB(+) (S,S)
XIB(-) (R,R)
Cette débenzylation peut en particulier consister en une bydrogénolyse en présence d'un catalyseur d'hydrogénolyse tel que le palladium sur charbon, de préférence dans un solvant organique tel qu'un solvant organique hydroxylé comme l'éthanol, sous atmosphère d'hydrogène.XIA (+) (S, R)
XIA (-) (R, S)
XIB (+) (S, S)
XIB (-) (R, R)
This debenzylation may in particular consist of a by-hydrogenolysis in the presence of a hydrogenolysis catalyst such as palladium on carbon, preferably in an organic solvent such as a hydroxylated organic solvent such as ethanol, under a hydrogen atmosphere.

Cette débenzylation est suivie par un alkylation de la fonction phénolique des stéréoisomères XI A(+) (S, R), XI A(-) (R, S), XI B(+) (S, S) et XI B(-) (R, R), par un composé de formule

où R". a les mêmes significations que R1 dans la formule (I), à l'exception de la signification de R'1 donnée pour la formule (IIa) et X est un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène. Cette alkylation est de préférence réalisée dans un solvant organique, en particulier un solvant organique polaire tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou la butanone-2, en présence d'une base minérale en particulier le carbonate de potassium.This debenzylation is followed by an alkylation of the phenolic function of the stereoisomers XI A (+) (S, R), XI A (-) (R, S), XI B (+) (S, S) and XI B (- ) (R, R), with a compound of formula

where R "has the same meanings as R1 in formula (I), except for the meaning of R'1 given for formula (IIa) and X is a good leaving group such as a halogen atom This alkylation is preferably carried out in an organic solvent, in particular a polar organic solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or butanone-2, in the presence of a mineral base, in particular potassium carbonate.

De cette alkylation résultent respectivement les 4 stéréoisomères de formule

This alkylation results respectively the 4 stereoisomers of formula

XIIIA(+) (S,R)
XIIIA(-) (R,S)
XIIIB(+) (S,S)
XIIIB(-) (R,R) où RNî a les mêmes significations que dans la formule (XII).XIIIA (+) (S, R)
XIIIA (-) (R, S)
XIIIB (+) (S, S)
XIIIB (-) (R, R) where RN 1 has the same meanings as in formula (XII).

Ces 4 derniers stéréoisomères sont ensuite traités respectivement comme dans les cinquième et sixième étapes décrites précédemment, ce qui conduit aux 4 stéréoisomères de formule

These last 4 stereoisomers are then treated respectively as in the fifth and sixth steps described above, which leads to the 4 stereoisomers of formula

IbB(+) (S,S)
IbB(-) (R,R)
IbA(+) (S,R)
IbA(-) (R,S) où R". a les mêmes significations que dans la formule (XII) et le couple (Rn,
R3) a les mêmes significations que dans la formule (I). IbB (+) (S, S)
IbB (-) (R, R)
IbA (+) (S, R)
IbA (-) (R, S) where R "has the same meanings as in formula (XII) and the pair (Rn,
R3) has the same meanings as in formula (I).

Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. The following preparations are given by way of example to illustrate the invention.

Exemple 1 : Synthèse du mélange des 4 stéréoisomères de l'époxy-1,2 butanol-3
[III] (numéro de code 790255)
A une solution refroidie a 0 C de 83,6 g (0,48 mole) d'acide méta- chloroperbensoïque dans 250 ml de CH2Cl2 est ajoutee goutte à goutte une solution de 33,3 g (0,46 mole) de butène-3,4 ol-2 dans 100 ml de CH2Cl2. Après 20 heures d'agitation à 20' C, le milieu partiellement gélifié est refroidi à -18 C puis filtré. La phase organique est brassée pendant 30' en présence de 10 g de Na2CO3 solide. Après filtration et évaporation sous très léger vide, on récupère 36 g d'une huile jaune clair (rendement : 88 X) correspondant au mélange attendu et composée de 65 % d'isomère thréo et 35 % d'isomère érythro.Example 1 Synthesis of the mixture of the 4 stereoisomers of the 1,2-epoxy-3-butanol
[III] (code number 790255)
To a solution cooled to 0 ° C. of 83.6 g (0.48 mol) of meta-chloroperbenzoic acid in 250 ml of CH 2 Cl 2 is added dropwise a solution of 33.3 g (0.46 mol) of butene- 3,4 ol-2 in 100 ml of CH2Cl2. After stirring for 20 hours at 20 ° C., the partially gelled medium is cooled to -18 ° C. and then filtered. The organic phase is stirred for 30 'in the presence of 10 g of solid Na 2 CO 3. After filtration and evaporation under a very slight vacuum, 36 g of a light yellow oil (yield: 88%) corresponding to the expected mixture and composed of 65% of threo isomer and 35% of erythro isomer are recovered.

Exemple 2 : Synthèse du mélange des 4 stèréoisomères du [(chloro-3
benzyloxy)-4 phénylamino3-l butane diol-2,3 EV)
(numéro de code 340245)
Une solution contenant 50 g (0,21 mole) de 4-(chloro-3'-benzyloxy) aniline et 21,6 g (0,24 mole) du mélange obtenu à l'exemple 1, dans 850 ml d'isopropanol est portée à reflux pendant 6 h 30. Après évaporation de l'isopropanol, le mélange brut est purifié par chromatographie flash sur silice (éluant : CH2Cl2-CH3OH : 97-3). On récupère 34 g (rendement : 49 %) de solide blanc correspondant au produit attendu et ayant un point de fusion de 95-96' C.Example 2 Synthesis of the mixture of the 4 stereoisomers of [(chloro-3
benzyloxy) -4 phenylamino-1-butanediol-2,3 EV)
(code number 340245)
A solution containing 50 g (0.21 mol) of 4- (chloro-3'-benzyloxy) aniline and 21.6 g (0.24 mol) of the mixture obtained in Example 1 in 850 ml of isopropanol is refluxed for 6 h 30. After evaporation of the isopropanol, the crude mixture is purified by flash chromatography on silica (eluent: CH 2 Cl 2 -CH 3 OH: 97-3). 34 g (yield: 49%) of white solid corresponding to the expected product and having a melting point of 95 ° -96 ° C. are recovered.

Exemple 3 Préparation du mélange des 4 stéréoisomères de la [(chloro-3
benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1 éthyl)-5 oxazolidinone-2 [VI]
A partir d'une solution de 600 ml de toluène contenant 33,4 g (0,10 mole) du mélange obtenu à l'exemple 2 sont distillés 150 ml de solvant sous atmosphère d'argon. On ajoute ensuite successivement 15 g (15,5 ml ; 0,127 mole) de carbonate d'éthyle puis 3,4 ml d'une solution de EtONa dans EtOH anhydre ix. EXAMPLE 3 Preparation of the mixture of the 4 stereoisomers of [(chloro-3
benzyloxy) -4-phenyl] -3-hydroxy-1-ethyl-5-oxazolidinone-2 [VI]
From a solution of 600 ml of toluene containing 33.4 g (0.10 mol) of the mixture obtained in Example 2 are distilled 150 ml of solvent under an argon atmosphere. 15 g (15.5 ml, 0.127 mol) of ethyl carbonate and then 3.4 ml of a solution of EtONa in anhydrous EtOH are then successively added ix.

Après 4 h 30 à reflux, la réaction de cyclisation est complète. Le milieu réactionnel est concentré puis repris par 300ml de méthyl éthyl cétone. Après lavage avec HCl 2X, puis avec une solution saturée de Bacul, on récupère 35 g de solide brun correspondant au produit attendu.After 4 hours at reflux, the cyclization reaction is complete. The reaction medium is concentrated and then taken up in 300 ml of methyl ethyl ketone. After washing with 2 × HCl and then with a saturated solution of Bacul, 35 g of brown solid corresponding to the expected product are recovered.

Exemple 4 : Séparation des deux couples de diastéréoisomères racémiques
[VIA(#) et VIB(#)] du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1
éthyl)-5 oxazolidinone-2 [VI]
On soumet à une chromatographie sous moyenne pression (éluant : acétate d'éthyle - heptane : 70-30), le mélange obtenu à l'exemple 3 et on isole ainsi 2 produits à mobilité différente sur plaque de SiO2 :
- le produit le plus mobile (le moins polaire) - 11,4 g d'un solide blanc
ayant un point de fusion de 88 C - étant constitué par le diastéréoisomère
racémique de configuration relative érythro [VIA(#) ; numéro de code
300868], et
- le produit le moins mobile (le plus polaire) - 18,7 g d'un solide blanc
ayant un -point de fusion de 114,5 C - étant constitué par le
diastéréoisomére racémique de configuration relative thréo (VIB(#) ; numéro
de code 3008693.Example 4 Separation of the two pairs of racemic diastereoisomers
[VIA (#) and VIB (#)] of [3- (3-chlorobenzyloxy) phenyl] -3 (1-hydroxybenzyloxy)
ethyl) -5 oxazolidinone-2 [VI]
The mixture obtained in Example 3 is subjected to a medium pressure chromatography (eluent: ethyl acetate-heptane: 70-30) and two products with different mobility on SiO 2 plate are thus isolated:
- the most mobile product (the least polar) - 11.4 g of a white solid
having a melting point of 88 ° C - consisting of the diastereoisomer
racemic relative configuration erythro [VIA (#); code number
300868], and
- the least mobile product (the most polar) - 18.7 g of a white solid
having a melting point of 114.5 C - being constituted by the
racemic diastereoisomeric relative configuration threo (VIB (#);
of code 3008693.

Exemple 5 : Déd@ublement du diastéréoisomère racémique thréo [VIB(#) ; numéro
de code : 300869] du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1
éthyl)-5 oxazolidinone-2 [VI].EXAMPLE 5 Deduced the racemic threo [VIB (#) diastereoisomer; number
Code: 300869] [3- (3-chlorobenzyloxy) phenyl] -3 (hydroxy-1
ethyl) -5 oxazolidinone-2 [VI].

Dans un ballon sous argon contenant 9 g (0,035 mole) du chlorure de l'acide α-méthoxy α-trifluorométhylphénylacétique {[α]D20= -134.6 (C=5,2 ; CCl4)) et 30 ml de pyridine, sont additionnés à o C en plusieurs fois 11,2 g (0,032 mole) du couple VIE (t) obtenu à l'exemple 4. Après solubilisation à l'aide de 25 ml de pyridine, 1,2 g (0,014 mole) de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés. Au bout de 60 heures d'agitation à température ambiante, la réaction est complète. In a flask under argon containing 9 g (0.035 mol) of alpha-methoxy-alpha-trifluoromethylphenylacetic acid chloride ([α] D20 = -134.6 (C = 5.2, CCl4)) and 30 ml of pyridine. 11.2 g (0.032 mol) of the VIE couple (t) obtained in Example 4 are added to o C several times. After solubilization with 25 ml of pyridine, 1.2 g (0.014 mol) 4-dimethylaminopyridine are added. After 60 hours of stirring at room temperature, the reaction is complete.

On verse sur 50 ml d'eau, puis extrait 3 fois à l'éther. La phase organique est lavée 3 fois avec HCl 2N, puis par une solution saturée de NaHCO3, séchez sur
MgSO4 et évaporée.It is poured into 50 ml of water and then extracted 3 times with ether. The organic phase is washed 3 times with 2N HCl and then with a saturated solution of NaHCO 3, dry on
MgSO4 and evaporated.

Le mélange brut obtenu est chromatographié sur colonne de silice sous moyenne pression (éluant = acétate d'éthyle-hexane : 50-50) pour donner les deux esters de XOSHER séparés VI"B(+) et VI"B(-) sous forme d'huile
- énantiomère ester VI"B(+) (le plus mobile sur plaque SiO2] :
7,9 g ; [α]D20= +25,3@ (C = 1,0 ; CH2Cl2)
- énantiomère ester VI"B(-) [le moins mobile sur plaque SiO2]
7,6g ; [α]D20 = -73,7@ (C = 1,1, ;CH2Cl2)
A une solution refroidie à - 10 C de 3,6 g (0,0064 mole) de l'énantiomère ester VI"B(+) dans 50 ml de CH3OH sont additionnés 4,8 ml de
NaOH 2N. La saponification est complète après 8 heures d'agitation W 20' C. The crude mixture obtained is chromatographed on a silica column under medium pressure (eluent = ethyl acetate-hexane: 50-50) to give the two separated XOSHER esters VI "B (+) and VI" B (-) in the form oil
- ester enantiomer VI "B (+) (the most mobile on SiO2 plate):
7.9 g; [α] D20 = + 25.3 @ (C = 1.0; CH2Cl2)
- ester enantiomer VI "B (-) [least mobile on SiO2 plate]
7.6g; [α] D20 = -73.7 (C = 1.1, CH2Cl2)
To a cooled solution at -10 ° C. of 3.6 g (0.0064 mol) of the ester enantiomer VI "B (+) in 50 ml of CH 3 OH are added 4.8 ml of
2N NaOH The saponification is complete after 8 hours of stirring W 20 'C.

Après concentration à froid, le milieu réactionnel est étendu par 160 ml de méthyl éthyl cétone et 50 ml de mélange glace-eau. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur XgSO, puis évaporée. Par chromatographie flash (éluant = acétate d'éthyle - hexane 70-30), on récupère 2 g (rendement = 90 X) d'un solide blanc (F = 90 C) qui est l'énantiomère thréo (+) [VIB(+) ; numéro de code : 300872] du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-l éthyl)-5 oxazolidinone-2:
[α]D20= +39,5 (C = 1,03 ; CH2Cl2)
configuration absolue : (S,S).After cold concentration, the reaction medium is extended with 160 ml of methyl ethyl ketone and 50 ml of ice-water mixture. After decantation, the organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, dried over XgSO 4 and then evaporated. Flash chromatography (eluent = ethyl acetate-hexane 70-30) yields 2 g (yield = 90%) of a white solid (F = 90 ° C.) which is the threo (+) enantiomer [VIB ( +); code number: 300872] [(3-chlorobenzyloxy) -4-phenyl] -3 (1-hydroxyethyl) -2-oxazolidinone:
[α] D20 = +39.5 (C = 1.03, CH2Cl2)
absolute configuration: (S, S).

La saponification, dans les mêmes conditions que ci-dessus, de l'énantiomère ester VI"B(-), conduit à l'énantiomère thréo (-) [VIB(-) ; numéro de code : 300873] du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1 éthyl)-5 oxazolidinone-2
Point de fusion : 90 C
[α]D20= -41.@@ (C = 1,01 ; CH2Cl2)
Configuration absolue : (R,R).Saponification, under the same conditions as above, of the ester enantiomer VI "B (-), leads to the threo enantiomer (-) [VIB (-), code number: 300873] of the [(chloro) 3 benzyloxy) -4 phenyl] -3 (1-hydroxyethyl) -5 oxazolidinone-2
Melting point: 90 ° C
[α] D20 = -41. (C = 1.01; CH2Cl2)
Absolute configuration: (R, R).

Exemple : Dédoublement du diastéréoisomère racémique érythro [VIA(#)
numéro de code : 300868] du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-3
(hydroxy-l éthyl)-5 oxazolidinone-2 [VI].Example: Duplication of racemic diastereoisomer erythro [VIA (#)
code number: 300868] of [3- (3-chlorobenzyloxy) phenyl] -3
(hydroxy-1-ethyl) -5-oxazolidinone-2 [VI].

A une solution refroidie à 0 C de 4,25 g (0,023 mole) du chlorure de l'acide phénoxy-2 propionique {[α]D20 = + 26,3 (C = 1,0 ; CH2Cl2)} et 0,65 g (0,00053 mole) de 4-diméthylaminopyridine dans 50 ml de pyridine, sont additionnés en 30' 6,15 g du couple VI(#) obtenu å l'exemple 4, dissous dans 30 ml de pyridine. La réaction d'estérification est complète après 16 heures d'agitation à 20 C. Le milieu réactionnel est traité comme lors de l'estérification de l'exemple 5.Par chromatographie moyenne pression (élutant = acetate d'éthyle - hexane : 40-60), on récupère
- l'énantiomère ester VI'A(+) [le plus mobile sur plaque de SiO2]
3,51 g ; [α]D20 = +37,6 (C = 1,0 ; CH2Cl2) ; et
- l'énantiomère ester VI'A(-) [le moins mobile sur plaque de SiO2]
3,66 g ; [α]D20 = - 14,2 (C = 1,0 ; CH2Cl2).To a solution cooled to 0 ° C. of 4.25 g (0.023 mole) of 2-phenoxypropionic acid chloride [[α]] D20 = + 26.3 (C = 1.0, CH2Cl2) and 0, 65 g (0.00053 mol) of 4-dimethylaminopyridine in 50 ml of pyridine are added in 30 '6.15 g of the pair VI (#) obtained in Example 4, dissolved in 30 ml of pyridine. The esterification reaction is complete after stirring for 16 hours at 20 ° C. The reaction medium is treated as in the esterification of Example 5. By means of medium pressure chromatography (eluent = ethyl acetate-hexane: 40.degree. 60), we recover
the ester enantiomer VI'A (+) [the most mobile on SiO 2 plate]
3.51 g; [α] D20 = +37.6 (C = 1.0, CH2Cl2); and
the ester enantiomer VI'A (-) [the least mobile on SiO 2 plate]
3.66 g; [α] D20 = - 14.2 (C = 1.0, CH2Cl2).

La saponification par NaOH 2N (1,3 éq.) de ces énantiomères ester pendant 2 heures à 20 C dans les mêmes conditions opératoires que dans l'exemple 5, suivie d'une extraction classique å l'acétate d'éthyle permet d'isoler respectivement
- l'énantiomère érythro (+) [VIA(+) numéro de code 3401771 du [(chloro-3
benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1 éthyl)-5 oxazolidinone-2
Point de fusion : 78 C
[α]D20= + 16,6 (C = 1,0 ; CH2Cl2)
Configuration absolue : (S, R) ; et et
- l'énantiomère érythro (-) [VIA(-) ; numéro de code : 340176] du [(chloro-3
benzyloxy)-4 phényl)-3 (hydroxy-1 éthyl)-5 oxazolidinone-2
.Point de fusion : 78 C
. [α]D20= - 16,2 (C = 1,0 ; CH2Cl2)
Configuration absolue : (R, S).Saponification with 2N NaOH (1.3 eq) of these ester enantiomers for 2 hours at 20 ° C. under the same operating conditions as in Example 5, followed by a conventional extraction with ethyl acetate allows isolate respectively
- the enantiomer erythro (+) [VIA (+) code number 3401771 of [(chloro-3
benzyloxy) -4-phenyl] -3 (1-hydroxyethyl) -5-oxazolidinone-2
Melting point: 78 ° C
[α] D20 = + 16.6 (C = 1.0; CH2Cl2)
Absolute configuration: (S, R); and and
the erythro enantiomer (-) [VIA (-); code number: 340176] of [(chloro-3
benzyloxy) -4-phenyl) -3 (1-hydroxyethyl) -5-oxazolidinone-2
Melting point: 78 C
. [α] D20 = - 16.2 (C = 1.0; CH2Cl2)
Absolute configuration: (R, S).

Par nise en oeuvre des procédés objet des exemples 1 å 6 ci-dessus, mais en partant des réactifs appropriés, on obtient les autres composés (VI). Using the methods described in Examples 1 to 6 above, but starting from the appropriate reagents, the other compounds (VI) are obtained.

Le tableau 1 ci-après rassemble les données physico-chimiques des énantiomères préparés aux exemples 5 et 6. Table 1 below collates the physicochemical data of the enantiomers prepared in Examples 5 and 6.

Exemple 7 : Préparation du stéréoisomère thréo (-) (R,R) mèsylate de l(chlor-
3 benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-1 éthyl-5 oxazolidinone-2
[IXB(-) numéro de code 3402703
Dans un ballon de 500 ml contenant 15 g (43 mmoles) de l'énantiomére de numéro de code 300873 préparé a l'exemple 5, en solution dans 150 ml de CH2Cl2 sont versés 7,4 g (5 ml, 65 mmoles) de chlorure de mésyle. Après refroidisement à - 10 C, sont additionnés goutte à goutte 6,5 g (9 ml, 65 mmoles) de triethylamine sous atmosphere d'argon.Example 7 Preparation of the stereoisomer threo (-) (R, R) meesylate
3-benzyloxy) -4-phenyl] -3-hydroxy-1-ethyl-5-oxazolidinone-2
[IXB (-) code number 3402703
In a 500 ml flask containing 15 g (43 mmol) of the enantiomer of code number 300873 prepared in Example 5, in solution in 150 ml of CH 2 Cl 2, 7.4 g (5 ml, 65 mmol) of mesyl chloride. After cooling to -10 C., 6.5 g (9 ml, 65 mmol) of triethylamine are added dropwise under an argon atmosphere.

Après une heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau-glace et extrait 3 fois au CH2Cl2 (150 ml). Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaHCO3 (50 ml) puis. After stirring for one hour at room temperature, the reaction medium is poured into ice-water and extracted 3 times with CH 2 Cl 2 (150 ml). The organic phases are washed with a saturated solution of NaHCO3 (50 ml) then.

une solution saturée de NaCl (2 x 50 ml).a saturated solution of NaCl (2 x 50 ml).

Après séchage sur XgSO4, filtration et @ évaporation sous pression réduite, on récupère 18 g de solide blanc correspondant au stérèoisomère attendu:
Point de fusion : 117 C
. [α]D20 = - 45,2 (C = 1 ; CH2Cl2)
Exemple 8 : Préparation du stéréoisomère érythro (-) (R, S) [(chloro-3
benzyloxy)-4 phényl]-3 [(diméthylamino-1 éthyl)]-5 oxazolidinone-2
LIA(-) : numéro de code 200562]
Une "bombe" en acier inoxydable contenant 8,2 g (19,5 mmoles) du mésylate obtenu à l'exemple 7 et 30 ml (~ 0,45 mole) de diméthylamine est chauffée å 100' C.After drying over XgSO 4, filtration and evaporation under reduced pressure, 18 g of white solid corresponding to the expected stereoisomer are recovered:
Melting point: 117 C
. [α] D20 = - 45.2 (C = 1; CH2Cl2)
Example 8 Preparation of the Erythro (-) (R, S) stereoisomer [(chloro-3
benzyloxy) -4-phenyl] -3 [(dimethylamino-1-ethyl)] - oxazolidinone-2
LIA (-): code number 200562]
A "bomb" made of stainless steel containing 8.2 g (19.5 mmol) of the mesylate obtained in Example 7 and 30 ml (~ 0.45 mole) of dimethylamine is heated to 100 ° C.

Après 4 heures d'agitation sous une pression de 4.10s Pa, le milieu réactionnel est concentré. After stirring for 4 hours under a pressure of 4.10 Pa, the reaction medium is concentrated.

Le précipité récupéré est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2-CH3OH : 96-4). The precipitate recovered is purified by flash chromatography on a silica column (eluent: CH 2 Cl 2 -CH 3 OH: 96-4).

On récupère ainsi 4,2 g d'un produit incolore correspondant au produit attendu. 4.2 g of a colorless product corresponding to the expected product are thus recovered.

Par mise en oeuvre des procédés objet des exemples 7 et 8, mais à partir des réactifs appropriés, on obtient les autres composés (I) dont certains sont répertoriés dans le tableau 2 ci-après. By carrying out the processes that are the subject of Examples 7 and 8, but starting from the appropriate reagents, the other compounds (I), some of which are listed in Table 2 below, are obtained.

Exemple9 : Préparation de l'énantiomère thréo (-) (R,R) de l'[hydroxy-4
phényl]-3 (hydroxy- i éthyl)-5 oxazolidinone-2 EXIB(-) numéro de
code : 340315]
A une fiole de 1 litre contenant 4 g de Pd/C à 10 % en suspension dans 350 ml d'éthanol à 95 % son introduits 39,3 g (0,125 mole) de l'énantiomère de numéro de code 300873 préparé à l'exemple 5. Après 2 heures d'agitation forte sous atmosphere d'hydrogène, la réaction d'hydrogénolyse est complète. Le catalyseur est recupére par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour laisser une huile jaune clair qui cristallise.Un brassage d'une heure dans le pentane donne 27 g (rendement : 97 %) d'un solide blanc correspondant au produit attendu
Point de fusion : 149 C
[α]D20 = - 73,2 (C = 1,0 ; CH3OH)
Les autres énantiomères de l'[hydroxy-4 phényl]-3 (hydroxy-l éthyl)-5 oxazolidinone-2 sont obtenus par un processus analogue b partir des réactifs appropriés et sont répertoriés dans le tableau 3 ci-après.Example 9: Preparation of the threo enantiomer (-) (R, R) of the [4-hydroxy]
phenyl] -3 (hydroxyethyl) -5 oxazolidinone-2 EXIB (-)
code: 340315]
To a 1-liter flask containing 4 g of 10% Pd / C in suspension in 350 ml of 95% ethanol is added 39.3 g (0.125 mol) of the enantiomer of code number 300873 prepared in accordance with the present invention. Example 5 After 2 hours of vigorous stirring under a hydrogen atmosphere, the hydrogenolysis reaction is complete. The catalyst is recovered by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure to leave a light yellow oil which crystallizes. A stirring of one hour in pentane gives 27 g (yield: 97%) of a white solid corresponding to the expected product.
Melting point: 149 ° C
[α] D20 = - 73.2 (C = 1.0; CH3OH)
The other enantiomers of [4-hydroxyphenyl] -3 (hydroxyethyl) -5-oxazolidinone-2 are obtained by a similar process from the appropriate reagents and are listed in Table 3 below.

Exemple 10 : Préparation de l'énantiomère thréo (R,R) (-) [(méthoxy-3
benzyloxy)-4 phényl]-3 (hydroxy-l èthyl)-5 oxazolidinone-2 [I
numéro de code : 200436]
Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant sont introduits, successivement, 1 g (0,0045 mole) de (hydroxy-4 phényl)-3 (hydroxy-1 éthyl)-5 oxazolidinone-2 EXIl (numéro de code 340315), 15 ml d'acétonitrile, 1,2 g (0,0089 mole) de K2CO3 finement broyé, 0,1 g de KI et 0,75 mi (0,77 g, 0,005 mole) de methoxy-3 chlorométhyl-1 benzène. Après 3 heures d'agitation sous reflux, les minéraux sont séparés par filtration sur verre fritté, le filtrat est étendu par 150 ml d'eau.La phase aqueuse décantée est épuisee par CH2Cl2 (2 x 50 ml). La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl2, sechee sur MgSO4 et filtrée, puis évaporée. Le solide blanc récupéré est purifié par chromatographie flash de silice (éluant : CH2Cl2-CH3OH : 96-4). Après évaporation, on récupère 0,93 g du produit attendu (cristallisé, incolore).Example 10: Preparation of the threo enantiomer (R, R) (-) [(methoxy-3
benzyloxy) -4-phenyl] -3 (hydroxy-1-ethyl) -5-oxazolidinone [I]
code number: 200436]
In a flask surmounted by a condenser, 1 g (0.0045 mol) of (4-hydroxy-phenyl) -3 (1-hydroxyethyl) -5-oxazolidinone-EXI1 (code number 340315) are introduced successively. ml of acetonitrile, 1.2 g (0.0089 mol) of finely ground K2CO3, 0.1 g of KI and 0.75 ml (0.77 g, 0.005 mol) of 3-methoxy-1-chloromethylbenzene. After stirring for 3 hours under reflux, the minerals are separated by filtration on sintered glass, the filtrate is extended with 150 ml of water. The decanted aqueous phase is extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 50 ml). The organic phase is washed with saturated NaCl.sub.2 solution, dried over MgSO.sub.4 and filtered, and then evaporated. The recovered white solid is purified by flash chromatography of silica (eluent: CH 2 Cl 2 -CH 3 OH: 96-4). After evaporation, 0.93 g of the expected product (crystallized, colorless) is recovered.

, Rendement : 62 %
Point de fusion : 116' C
. [α]D20= -41,9 (C = 1 ; CH2Cl2)
. Analyse élémentaire pour C19H21NO@ : 342,366
Calc.(%) C 66,46 H 6,16 I 4.08
Tr. (%) 66,71 6,43 4,30 TABLEAU 1

, Yield: 62%
Melting point: 116 ° C
. [α] D20 = -41.9 (C = 1; CH2Cl2)
. Elemental analysis for C₁HH₁NNO @: 342.366
Calc (%) C 66.46 H 6.16 I 4.08
Tr. (%) 66.71 6.43 4.30 TABLE 1

Numéro <SEP> Configura- <SEP> [α]D20 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> de <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> R1 <SEP> tion <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> fusion
<tb> Code <SEP> absolue <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1 <SEP> ; <SEP> CH2Cl2) <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 300873 <SEP> 3-Cl <SEP> (R, <SEP> R) <SEP> - <SEP> 41,5 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347,789 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 62,16 <SEP> 5,22 <SEP> 4,03
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 61,99 <SEP> 5,23 <SEP> 3,76
<tb> 300872 <SEP> 3-Cl <SEP> (S, <SEP> S) <SEP> + <SEP> 39,5 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347,789 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 62,16 <SEP> 5,22 <SEP> 4,03
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,99 <SEP> 5,28 <SEP> 3,88
<tb> 340176 <SEP> 3-Cl <SEP> (R, <SEP> S) <SEP> - <SEP> 16,2 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347,789 <SEP> 78 <SEP> Cal. <SEP> 62,16 <SEP> 5,22 <SEP> 4,03
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 61,85 <SEP> 5,41 <SEP> 3,78
<tb> 340177 <SEP> 3-CL <SEP> (S, <SEP> R) <SEP> + <SEP> 16,6 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347,789 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 62,16 <SEP> 5,22 <SEP> 4,03
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 62,77 <SEP> 5,48 <SEP> 4,09
<tb> TABLEAU 2

Number <SEP> Configura- <SEP>[α] D20 <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> of <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> R1 <SEP><SEP> Formula <SEP> Raw <SEP> Molecule <SEP> Merge
<tb> Code <SEP> absolute <SEP> (C <SEP> = <SEP> 1 <SEP>;<SEP> CH2Cl2) <SEP> lair <SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP > H <SEP> N
<tb> 300873 <SEP> 3-Cl <SEP> (R, <SEP> R) <SEP> - <SEP> 41.5 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347.789 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 62.16 <SEP> 5.22 <SEP> 4.03
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.99 <SEP> 5.23 <SEP> 3.76
<tb> 300872 <SEP> 3-Cl <SEP> (SE, <SEP> S) <SEP> + <SEP> 39.5 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347.789 <SEP> 90 <SEP> Cal. <SEP> 62.16 <SEP> 5.22 <SEP> 4.03
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.99 <SEP> 5.28 <SEP> 3.88
<tb> 340176 <SEP> 3-Cl <SEP> (R <SEP> S) <SEP> - <SEP> 16.2 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347.789 <SEQ> 78 <SEP> Cal. <SEP> 62.16 <SEP> 5.22 <SEP> 4.03
<tb><SEP> Tr. <SEP> 61.85 <SEP> 5.41 <SE> 3.78
<tb> 340177 <SEP> 3-CL <SEP> (S, <SEP> R) <SEP> + <SEP> 16.6 <SEP> C18H18ClNO4 <SEP> 347.789 <SEP> 80 <SEP> Cal. <SEP> 62.16 <SEP> 5.22 <SEP> 4.03
<tb><SEP> Tr. <SEP> 62.77 <SEP> 5.48 <SE> 4.09
<tb> TABLE 2

Numéro <SEP> Configu- <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> de <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> ration <SEP> [α]D20 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> fusion
<tb> Code <SEP> absolue <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 340271 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (R,S) <SEP> - <SEP> 66 (C=1 <SEP> ; <SEP> H2O)a <SEP> C19H21N2O3Cl <SEP> 360,861a <SEP> 94 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 57,44 <SEP> 5,58 <SEP> 7,05a
<tb> <SEP> 209 <SEP> (sel) <SEP> Tr. <SEP> 56,85 <SEP> 5,32 <SEP> 6,97
<tb> 340179 <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> (S,R) <SEP> +31,1 (C=1 <SEP> ; <SEP> CH2Cl2)b <SEP> C19H21ClN2O3 <SEP> 360,831b <SEP> 91 <SEP> (base) <SEP> Cal.<SEP> 57,44 <SEP> 5,58 <SEP> 7,05a
<tb> <SEP> +59,8 (C=1 <SEP> ; <SEP> CH3OH)a <SEP> 198 <SEP> (sel) <SEP> Tr. <SEP> 57,10 <SEP> 5,79 <SEP> 7,53
<tb> 340276 <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> (R,R) <SEP> -35,4 (C=0,;CH2Cl2)b <SEP> C19H21N2O3Cl <SEP> 360,861b <SEP> 220 <SEP> (sel) <SEP> Cal. <SEP> 57,44 <SEP> 5,58 <SEP> 7,05a
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 57,20 <SEP> 5,61 <SEP> 7,05
<tb> 340333 <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> (S,S) <SEP> +44,4 (C=1;CH2Cl2)b <SEP> C19H21ClN2O3 <SEP> 360,831b <SEP> 85 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 57,44 <SEP> 5,58 <SEP> 7,05a
<tb> <SEP> 225 <SEP> (sel) <SEP> Tr.<SEP> 56,30 <SEP> 5,86 <SEP> 7,18
<tb> TABLEAU 2 (suite)

Number <SEP> Config- <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> of <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> ration <SEP>[α] D20 <SEP> Formula <SEP> Raw <SEP> Molecule <SEP> Merge
<tb> Absolute <SEP> code <SEP><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 340271 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> (R, S) <SEP> - <SEP> 66 (C = 1 <SEP>;<SEP> H2O) a <SEP > C19H21N2O3Cl <SEP> 360.861a <SEP> 94 <SEP> (basis) <SEP> Cal. <SEP> 57.44 <SEP> 5.58 <SEP> 7.05a
<tb><SEP> 209 <SEP> (salt) <SEP> Tr. <SEP> 56.85 <SEP> 5.32 <SEP> 6.97
<tb> 340179 <SEP>"<SEP> CH3 <SEP>"<SEP> (S, R) <SEP> +31.1 (C = 1 <SEP>;<SEP> CH2Cl2) b <SEP> C19H21ClN2O3 <MS> 360.831b <SEP> 91 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 57.44 <SEP> 5.58 <SEP> 7.05a
<tb><SEP> +59.8 (C = 1 <SEP>;<SEP> CH3OH) a <SEP> 198 <SEP> (salt) <SEP> Tr. <SEP> 57.10 <SEP> 5, 79 <SEP> 7.53
<tb> 340276 <SEP>"<SEP> CH3 <SEP>"<SEP> (R, R) <SEP> -35.4 (C = O,; CH2Cl2) b <SEP> C19H21N2O3Cl <SEP> 360.861b <SEP> 220 <SEP> (salt) <SEP> Cal. <SEP> 57.44 <SEP> 5.58 <SEP> 7.05a
<tb><SEP> Tr. <SEP> 57.20 <SEP> 5.61 <SEP> 7.05
<tb> 340333 <SEP>"<SEP> CH3 <SEP>"<SEP> (S, S) <SEP> +44.4 (C = 1; CH2Cl2) b <SEP> C19H21ClN2O3 <SEP> 360.831b <SEP > 85 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 57.44 <SEP> 5.58 <SEP> 7.05a
<tb><SEP> 225 <SEP> (salt) <SEP> Tr. <SEP> 56.30 <SEP> 5.86 <SEP> 7.18
<tb> TABLE 2 (continued)

Numéro <SEP> Configu- <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> de <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> ration <SEP> [α]D20 <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> fusion
<tb> Code <SEP> absolue <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 200562 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (R,S) <SEP> -34,7 (C=1;CH2Cl2)b <SEP> C20H20ClN2O3 <SEP> 374,875b <SEP> 124 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 56,88 <SEP> 6,02 <SEP> 6,63a
<tb> <SEP> -29,7 (C=1;CH2Cl2)a <SEP> C20H24Cl2NO2O3 <SEP> 422,302a <SEP> 117 <SEP> (sel) <SEP> Tr. <SEP> 56,79 <SEP> 5,84 <SEP> 6,53
<tb> <SEP> +2,6% <SEP> H2O
<tb> 340321 <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> (R,R) <SEP> -38,3 (C=1;CH2Cl2)b <SEP> C18H19ClN2O3 <SEP> 346,805b <SEP> 99 <SEP> Cal. <SEP> 55,10 <SEP> 5,39 <SEP> 7,14a
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 55,11 <SEP> 5,11 <SEP> 7,06
<tb> 340366 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> (S,S) <SEP> +41 (C=1;CH2Cl2)b <SEP> C18H19ClN2O3 <SEP> 346,805b <SEP> 106 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 56,40 <SEP> 5,26 <SEP> 7,31a
<tb> <SEP> 220 <SEP> (sel) <SEP> Tr. <SEP> 56,13 <SEP> 519 <SEP> 7,12
<tb> <SEP> Cal.
<tb>Number <SEP> Config- <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> of <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> ration <SEP>[α] D20 <SEP> Formula <SEP> Raw <SEP> Molecule <SEP> Merge
<tb> Absolute <SEP> code <SEP><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 200562 <SEP> 3-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> (R, S) <SEP> -34.7 (C = 1; CH2Cl2) b <SEP> C20H20ClN2O3 <SEP> 374.875b <SEP> 124 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 56.88 <SEP> 6.02 <SEP> 6.63a
<sep>SEP> -29.7 (C = 1; CH2Cl2) a <SEP> C20H24Cl2NO2O3 <SEP> 422.302a <SEP> 117 <SEP> (salt) <SEP> Tr. <SEP> 56.79 <SEP > 5.84 <SEP> 6.53
<tb><SEP> + 2.6% <SEP> H2O
<tb> 340321 <SEP>"<SEP> H <SEP> H <SEP> (R, R) <SEP> -38.3 (C = 1; CH2Cl2) b <SEP> C18H19ClN2O3 <SEP> 346.805b <SEP > 99 <SEP> Cal. <SEP> 55.10 <SEP> 5.39 <SEP> 7.14a
<tb><SEP> Tr. <SEP> 55.11 <SEP> 5.11 <SEP> 7.06
<tb> 340366 <SEP>"<SEP>"<SEP>"<SEP> (S, S) <SEP> +41 (C = 1; CH2Cl2) b <SEP> C18H19ClN2O3 <SEP> 346.805b <SEP> 106 <SEP> (base) <SEP> Cal. <SEP> 56.40 <SEP> 5.26 <SEP> 7.31a
<tb><SEP> 220 <SEP> (salt) <SEP> Tr. <SEP> 56.13 <SEP> 519 <SEP> 7.12
<tb><SEP> Cal.
<Tb>

a = sel = chlorhydrate ; b = base TABLEAU 3

a = salt = hydrochloride; b = base TABLE 3

Numéro <SEP> Configuration <SEP> [α]D20 <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> de <SEP> ANALYSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> <SEP> de <SEP> absolue <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> fusion
<tb> <SEP> Code <SEP> (C=1 <SEP> ; <SEP> CH3OH) <SEP> laire <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 340315 <SEP> (R, <SEP> R) <SEP> - <SEP> 73,2 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223,222 <SEP> 149 <SEP> Cal. <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,42 <SEP> 6,11 <SEP> 6,13
<tb> 200158 <SEP> (S, <SEP> S) <SEP> + <SEP> 71,7 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223,222 <SEP> 154 <SEP> Cal. <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,42 <SEP> 6,11 <SEP> 6,13
<tb> 200356 <SEP> (R, <SEP> S) <SEP> - <SEP> 28,5 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223,222 <SEP> 163 <SEP> Cal.<SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 58,88 <SEP> 5,73 <SEP> 6,12
<tb> 200357 <SEP> (S, <SEP> R) <SEP> + <SEP> 29,8 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223,222 <SEP> 163 <SEP> Cal. <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 59,14 <SEP> 5,85 <SEP> 6,09
<tb>
Les composés selon l'invention ont été testés sur l'animal de laboratoire et ont fait preuve d'une activité pharmacologique et notamment une activité inhibitrice de la monoamine oxydase, en particulier de la monoamine oxydase de type B.Number <SEP> Configuration <SEP>[α] D20 <SEP> Weight <SEP> Point <SEP> of <SEP> ANALYSIS <SEP> ELEMENTARY
<tb><SEP> of <SEP> absolute <SEP> Formula <SEP> gross <SEP> molecular- <SEP> merge
<tb><SEP> Code <SEP> (C = 1 <SEP>;<SEP> CH3OH) <SEP><SEP> (C) <SEP>% <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 340315 <SEP> (R, <SEP> R) <SEP> - <SEP> 73.2 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223.222 <SEP> 149 <SEP> Cal. <SEP> 59.18 <SEP> 5.87 <SEP> 6.28
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.42 <SEP> 6.11 <SEP> 6.13
<tb> 200158 <SEP> (S, <SEP> S) <SEP> + <SEP> 71.7 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223.222 <SEP> 154 <SEP> Cal. <SEP> 59.18 <SEP> 5.87 <SEP> 6.28
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.42 <SEP> 6.11 <SEP> 6.13
<tb> 200356 <SEP> (R <SEP> S) <SEP> - <SEP> 28.5 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223.222 <SEP> 163 <SEP> Cal. <SEP> 59.18 <SEP > 5.87 <SEP> 6.28
<tb><SEP> Tr. <SEP> 58.88 <SEP> 5.73 <SEP> 6.12
<tb> 200357 <SEP> (S, <SEP> R) <SEP> + <SEP> 29.8 <SEP> C11H13NO4 <SEP> 223.222 <SEP> 163 <SEP> Cal. <SEP> 59.18 <SEP> 5.87 <SEP> 6.28
<tb><SEP> Tr. <SEP> 59.14 <SEP> 5.85 <SEP> 6.09
<Tb>
The compounds according to the invention have been tested on the laboratory animal and have demonstrated a pharmacological activity and in particular a monoamine oxidase inhibitory activity, in particular monoamine oxidase type B.

Cette activité a été mise en évidence par mise en oeuvre du protocole décrit par DOSTERT P. et coll. dans J. Pharm. Pharmacol., 1983, 35, 161-165 ; ce protocole est basé sur des tests enzymatiques menés avec ou sans préincubation notamment pendant 60 minutes et il permet de mesurer in vitro l'effet inhibiteur å l'égard de la XAO-A et de la XAO-B du cerveau de rat. This activity has been demonstrated using the protocol described by DOSTERT P. et al. in J. Pharm. Pharmacol., 1983, 35, 161-165; this protocol is based on enzymatic tests carried out with or without preincubation, in particular for 60 minutes, and it makes it possible to measure in vitro the inhibitory effect with respect to XAO-A and XAO-B of the rat brain.

Le tableau 4 ci-après rassemble les concentrations inhibitrices 50 (CI 50) des formes A et B de la XAO, obtenues pour un certain nombre de composés (I) selon l'invention en suivant le protocole ci-dessus appliqué à un homogénat de cerveau total de rat, a 1 g de tissu/16 ml de tampon phosphate de pH 7,4. Table 4 below summarizes the inhibitory concentrations 50 (IC 50) of forms A and B of XAO obtained for a number of compounds (I) according to the invention by following the above protocol applied to a homogenate of rat brain, 1 g tissue / 16 ml phosphate buffer pH 7.4.

TABLEAU 4

TABLE 4

<tb> <SEP> Composé <SEP> Configuration <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (A) <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (B) <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (A)
<tb> <SEP> testé* <SEP> absolue <SEP> en <SEP> n <SEP> M <SEP> en <SEP> nM <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (B
<tb> No. <SEP> de <SEP> code <SEP> (préincubation <SEP> de <SEP> 60')
<tb> <SEP> 340271 <SEP> (R,S) <SEP> (-) <SEP> 7430 <SEP> 78 <SEP> 95
<tb> <SEP> 340179 <SEP> (S,R) <SEP> (+) <SEP> 18300 <SEP> 1160 <SEP> 16
<tb> <SEP> 340276 <SEP> (R,R) <SEP> (-) <SEP> 148000 <SEP> 1350 <SEP> 110
<tb> <SEP> 340333 <SEP> (S,S) <SEP> (+) <SEP> > 100000 <SEP> 1280 <SEP> > 78 <SEP>
<tb> <SEP> 200562 <SEP> (R,S) <SEP> <SEP> (-) <SEP> > 100000 <SEP> 53 <SEP> > 1887
<tb> <SEP> 340321 <SEP> (R,R) <SEP> <SEP> (-) <SEP> > 100000 <SEP> 5340 <SEP> > <SEP> 19
<tb> <SEP> 340366 <SEP> (S,S) <SEP> (+) <SEP> > 100000 <SEP> 1641 <SEP> > <SEP> 61
<tb>
* sous forme chlorhydrate
Concentrations de substrat : [@@C] 5-HT = 480 M [@@C] PEAU = 12 M pour l'étude de l'inhibition des formes A et B. <tb><SEP> Compound <SEP> Configuration <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (A) <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (B) <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (AT)
<tb><SEP> tested * <SEP> absolute <SEP> in <SEP> n <SEP> M <SEP> in <SEP> nM <SEP> CI <SEP> 50 <SEP> (B
<tb> No. <SEP> of <SEP> code <SEP> (preincubation <SEP> of <SEP> 60 ')
<tb><SEP> 340271 <SEP> (R, S) <SEP> (-) <SEQ> 7430 <SEQ> 78 <SEP> 95
<tb><SEP> 340179 <SEP> (SE, R) <SEP> (+) <SEP> 18300 <SEQ> 1160 <SEP> 16
<tb><SEP> 340276 <SEP> (R, R) <SEP> (-) <SEQ> 148000 <SEQ> 1350 <SEQ> 110
<tb><SEP> 340333 <SEP> (S, S) <SEP> (+) <SEP>> 100000 <SEQ> 1280 <SEP>> 78 <SEP>
<tb><SEP> 200562 <SEP> (R, S) <SEP><SEP> (-) <SEP>> 100000 <SEP> 53 <SEP>> 1887
<tb><SEP> 340321 <SEP> (R, R) <SEP><SEP> (-) <SEQ>> 100000 <SEQ> 5340 <SEP>><SEP> 19
<tb><SEP> 340366 <SEP> (S, S) <SEP> (+) <SEP>> 100000 <SEQ> 1641 <SEP>><SEP> 61
<Tb>
* in hydrochloride form
Substrate concentrations: [@@ C] 5-HT = 480 M [@@ C] SKIN = 12 M for the study of inhibition of forms A and B.

Il ressort de ce tableau 4 que les composes (I) selon l'invention présentent une activité inhibitrice de la XAO et en particulier que les composés de configuration érythro (R,S) (-) sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la XAO de type B. It emerges from Table 4 that the compounds (I) according to the invention exhibit an XAO inhibitory activity and in particular that the erythro (R, S) (-) configuration compounds are potent and selective inhibitors of the XAO of type B.

Par ailleurs, une étude toxicologique sub-aigüe 15 jours effectuée sur le rat a révélé l'inocuité des composés (1) selon l'invention et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Furthermore, a subacute 15-day toxicological study carried out on the rat revealed the innocuousness of the compounds (1) according to the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Il découle de ce qui précède que les composés (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de l'invention trouvent leur application en thérapeutique, notamment en tant que médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase, en part1-ulier de la monoamine oxydase de type B. Ils pourront donc etre utilisés pour le traitement des dépressions, de la maladie de
Parkinson et des déficits neurologiques notamment liés à la sénescence.It follows from the foregoing that the compounds (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts of the invention find application in therapy, especially as monoamine oxidase inhibiting drugs, in part of the monoamine oxidase type B. They may therefore be used for the treatment of depression,
Parkinson's and neurological deficits notably related to senescence.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, å titre de principe actif, au moins un composé choisi parmi les composés (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables selon l'invention, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées ou gélules par exemple, å des doses de principe actif pouvant aller jusqu'à 50 mg/jour en une ou plusieurs prises, par voie rectale sous forme de suppositoires contenant Jusqu'à 300 mg de principe actif (1 à 2 par jour > ou encore sous forme de solutés injectables contenant jusqu 'a 300 mg de principe actif (1 à 2 injections par Jour). The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound chosen from compounds (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts according to the invention, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle. acceptable. These compositions will be administered orally in the form of tablets, dragees or capsules for example, at doses of active ingredient up to 50 mg / day in one or more doses, rectally in the form of suppositories containing up to 300 mg of active ingredient (1 to 2 per day) or in the form of injectable solutions containing up to 300 mg of active ingredient (1 to 2 injections per day).

Claims

1. Mixture of the 4 stereoisomers of formula (I) below, each corresponding pair of racemic diastereoisomers and each enantiomer corresponding to each pair, that is to say each of said stereoisomers:

in which R @ represents

a hydrogen atom,

an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms,

a trifluoromethyl group, or

one or two halogen atoms and the pair (R2, R2) has one of the following meanings: (H, H), <H, C1-C40 alkyl, (C1-C4) alkyl, C1-C4 alkyl C4), as well as their addition salts of organic and inorganic acid.

2. Mixture, couples and enantiomers or stereoisomers according to claim 1, for which R1 represents a chlorine atom in the meta position and the pair (R2, R3) takes one of the following values: (CH3, H), (CH3, CH3) ), (H, H).

3. Enantiomers or stereoisomers according to claim 1 or 2, of relative configuration erythro.

4. Enantiomers or stereoisomers according to claim 3, of absolute configuration (R, S) (->.

5. Pharmaceutical composition, in particular with monoamine oxidase inhibiting activity, in particular of type B, characterized in that it comprises the mixture, a pair or an enantiomer according to one of claims 1 to 4 or a salt thereof. pharmaceutically acceptable acid, in association with a pharmaceutically acceptable carrier.

6. Process for the preparation of enantiomers or stereoisomers erythro (+) [IA (+)], erythro (-) EIA (-)], threo (+) EIB (+)] and threo (-) [IB (-)] , corresponding to the formula (I) according to claim 1, as well as their acid addition salts, characterized in that it consists

- to react a compound of formula

where the pair (R2, R3) has the same meaning as in the formula (I) defined in claim 1, respectively with stereoisomeric isomers threo (+) [IXB (+)], threo (-) [IXB (-) )], erythro (+) [IXA (+)] and erythro (-) [IXA (-)] corresponding to the formula ::

to form the acid addition salts of the compounds thus obtained

in the formula (I) defined in claim 1, and optionally

where Xs is the mesyl group and R1 has the same meaning as

7. Process according to claim 6, characterized in that the reaction between the compounds X and IX is carried out in a hydroxylated solvent.

8. Process according to claim 6 or 7, characterized in that the mesylate stereoisomers of formula (IX) are obtained by the action of a mesyl halide respectively on the threo (+) [VIB (+)], threo (-) steroids. ) [VIB (-)], erythro (+) [VIA (+)] and erythro (-) [VIA (-)] corresponding to the formula

or R1 has the same meaning as in formula (I) defined in claim 1 @

9. Process according to claim 8, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an organic base.

10. Stereoisomers threo (+) [IXB (+)], threo (-) [IXB (-)], erythro (+) [IXA (+)] and erythro (-) [IXA (-)] corresponding to formula

where Xs represents the mesyl group and R @ has the same meaning as in formula (I) defined in claim 1.