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FR2605884A1 - Nouvelle association medicamenteuse - Google Patents

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FR2605884A1
FR2605884A1 FR8715185A FR8715185A FR2605884A1 FR 2605884 A1 FR2605884 A1 FR 2605884A1 FR 8715185 A FR8715185 A FR 8715185A FR 8715185 A FR8715185 A FR 8715185A FR 2605884 A1 FR2605884 A1 FR 2605884A1
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FR
France
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tizanidine
ibuprofen
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pharmaceutically acceptable
pain
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET UNE ASSOCIATION MEDICAMENTEUSE DE TIZANIDINE ET D'IBUPROFENE AYANT UNE ACTIVITE ANALGESIQUE ET MYOTONOLYTIQUE ACCRUE.

Description

La présente invention a pour objet une nouvelle asso-
ciation médicamenteuse ayant une activité analgésique et myotono-
lytique. En particulier, l'invention concerne, à titre de médicament, une association médicamenteuse comprenant, comme.
principes actifs, la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutique-
ment acceptables,et l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutique-
ment acceptables.
L'invention concerne également une composition pharma-
ceutique comprenant, comme principes actifs, a) la tizanidine ou l'un de ses sels eharmaceutiquement acceptables et b) l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association
avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'ibuprofène ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique est un analgésique et un anti-inflammatoire connu. Il est utilisé de façon appropriée dans le traitement de la douleur et des maladies inflammatoires à des doses quotidiennes ne dépassant pas 1800 mg. Cependant, ce médicament peut provoquer des effets
secondaires indésirables, par exemple des effets secondaires gastro-
intestinaux tels que douleur abdominale, indigestion, nausée, ulcère gastrique. En outre, son efficacité atteint habituellement un plateau à la dose limite supérieure efficace, au dessus de laquelle l'administration supplémentaire de médicament n'augmente pas l'effet
analgésique ou anti-inflammatoire.
La tizanidine ou 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)-
2,1,3-benzothiadiazole est un agent myotonolytique connu.
La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que l'administration d'une association fixe de tizanidine et d'ibuprofène présente des propriétés particulièrement avantageuses et inattendues, par exemple une excellente activité analgésique et myorelaxante de façon efficace et rapide accompagnée d'une bonne tolérance. On observe par exemple bien moins d'effets secondaires graves, par exemple des effets secondaires gastro-intestinaux. De
plus, l'association de l'invention nécessite des quantités infé-
rieures d'ibuprofène pour obtenir le même effet analgésique.
L'effet analgésique et la tolérance de la composition
selon l'invention peuvent être observés dans des essais pharmacolo-
giques classiques et dans des essais cliniques.
L'un des essais pharmacologiques est notamment l'essai de l'arthrite à l'adjuvant chez le rat [A.W. Pircio et col., Europ. J. of Pharmacology 31, p. 207-215 (1975)] qui est effectué de la manière suivante: A des rats males (de souche OFA) d'un poids compris entre et 120 g, on injecte à la base de la queue par voie sous-cutanée 0,1 ml d'une suspension de Mycobacterium butyricum dans de l'huile de paraffine (0,6 mg de mycobact. /0,1 ml d'huile). Les effets de ce traitement sont examinés 18 jours plus tard lors de l'apparition d'une arthrite prononcée des pattes postérieures. 30 minutes avant l'administration de la substance à examiner, on provoque la flexion de l'articulation de la patte postérieure droite ou gauche à l'aide d'un transducteur de Statham jusqu'à ce que les animaux réagissent
par un cri. Les rats qui n'ont pas réagi sont éliminés de l'essai.
1, 3 et 5 heures après l'administration par voie orale de la substance à essayer, on provoque une nouvelle flexion. La pression appliquée est exprimée en unités arbitraires. Le seuil est exprimé comme valeur moyenne de trois mesures succesives. Les animaux chez lesquels le seuil a doublé sont considérés comme étant protégés. La tizanidine est administrée par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 15 mg/kg et l'ibuprofène est administré à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale séparément ou en association. L'effet bénéfique de l'association de l'invention peut également être démontré dans l'essai clinique suivant: L'essai est pratiqué sur 105 patients, hommes et femmes, de 18 à 70 ans. Les patients choisis présentent une douleur aiguë en bas du dos de gravité au moins modérée et d'apparition récente, avec ou sans sciatique, associée à des mouvements limités douloureux de
la partie lombaire.
Les malades qui sont enceintes ou allaitent au sein, les patients souffrant d'une maladie maligne, d'ostéoporose, qui ont été opérés de la partie lombaire de la colonne vertébrale et ceux nécessitant une opération, sont exclus de l'essai. Les patients ayant des antécédents de maladies systémiques, d'allergie ou de sensibilité à l'un des médicaments de l'essai et ceux souffrant de maladies rhumatismales autres que l'ostéoarthrose sont également
exclus de l'essai.
Les patients ne sont pas autorisés à prendre d'autres analgésiques, des anti-inflammatoires, des antispasmodiques, des myorelaxants ou des anxiolytiques, des anti-hypertenseurs ou des
anti-coagulants pendant toute la durée de l'essai.
L'étude a été réalisée dans un essai randomisé en double aveugle. Chaque patient est placé dans l'un des deux groupes de traitement, et reçoit soit les comprimés contenant 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofène 3 fois par jours (51 patients), soit des comprimés contenant 400 mg d'ibuprofène 3 fois par jour
(54 patients). Le traitement dure 7 jours.
Le médecin examine le patient le premier jour de l'essai et après 3 et 7 jours de traitement. On-remet au patient une feuille
d'information et on lui demande de remplir un dossier journalier.
Les informations suivantes sont notées par le médecin:
Date et heure de l'examen.
Le patient a-t-il ou non une sciatique (non/faible/modérée/grave)
Fréquence du pouls (battements/minute).
Pression sanguine (assis, systolique et diastolique, mmHg).
Capacité fonctionnelle (gravement restreinte, modérément restreinte,
faiblement restreinte, pas restreinte).
Douleur 'ors de mouvements (aucune, faible, modérée, forte).
Douleur au repos (aucune, faible, modérée, forte).
Douleur la nuit (aucune, faible, modérée, forte).
Le patient est-il en état de travailler (oui, non, sans travail).
De plus, le troisième et le septième jour du traitement, on examine les paramètres suivants: Etat du patient comparé à la première visite (Jour 1)
(nettement meilleur, meilleur, identique, pire, bien pire).
Le médicament a-t-il eu un effet
(aucun effet, peu d'effet, beaucoup d'effet).
Effets adverses.
Adérence au traitement-(comptage des comprimés).
On effectue des prélèvements de sang veineux avant et après l'essai, pour mesurer les paramètres suivants: Numération globulaire, hémoglobine, sédimentation sanguine, aspartate, aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-GTP, phosphatase alcaline, bilirubine, protéines totales, albumine, globuline, acide urique, urée, créatinine, calcium, phosphate,
glucose, cholestérol et triglycérides.
On demande à tous les patients de remplir un dossier journalier avec des échelles visuelles analogues (EVA) comprenant: Douleur lors de mouvements (EVA) Douleur au repos (EVA) - Douleur au cours de la nuit précédente (EVA) Douleur comparée au jour précédent (moindre, identique, plus forte)
Interférence de la douleur dans les activités journalières (EVA).
On compare les traitements en utilisant le test U de Mann-Whitney. On établit des comparaisons dans chaque traitement en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés du jour 1 au jour 3 et du jour 1 au jour 7. Ces données sont résumées par des moyennes et des déviations standard (DS) avec des valeurs P
appropriées des différents essais.
Les données catégorielles sont résumées dans des tableaux de fréquence et les traitements sont comparés en utilisant le test chi-carré. Les catégories d'intensité de douleur sont combinées pour donner deux groupes: inexistante/faible et modérée/forte. Ces tableaux sont analysés en utilisant un test binomial. La comparaison des évaluations de chaque traitement lorsqu'elle est nécessaire, est également effectuée en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés. On a également recours à un test binomial pour comparer la fréquence des effets adverses'spécifiques dans chaque groupe soumis au traitement. On obtient les résultats suivants: Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes la nuit après 3 jours de traitement avec l'association médicamenteuse (18%), comparé à ceux traités avec l'ibuprofène (37%) P = 0,025. Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes au repos le 3ème jour (P =
0,018) et le 7ème jour (P = 0,019) après traitement avec l'associa-
tion médicamenteuse, comparé à ceux traités avec l'ibuprofène.
Un nombre sensiblement plus important de patients qui ont commencé l'essai avec une sciatique.modérée ou grave se sentaient mieux après trois jours de traitement avec la nouvelle association
médicamenteuse (P = 0,039).
L'évaluation de la douleur par le patient à l'aide de l'échelle visuelle analogue lors de la marche montre que la nouvelle
association médicamenteuse est sensiblement meilleure que l'ibupro-
fène après 3 jours de traitement (P = 0,029).
Après 3 jours de traitement, les médecins on reconnu que la nouvelle association médicamenteuse apportait un soulagement chez 88 % des patients alors que les mêmes résultats étaient atteints seulement chez 69 % des'patients traités avec l'ibuprofène (P = 0,05). Après 7 jours de traitement, ces pourcentages étaient de 89 % avec la nouvelle association médicamenteuse et de 75 % avec
l'ibuprofène (P = 0,13).
Un nombre sensiblement plus important de patients traités
avec l'ibuprofène a souffert d'effets secondaires gastro-intes-
tinaux, par exemple d'indigestion, de nausées et de douleurs abdo-
minales, par rapport à ceux traités avec l'association médica-
menteuse (P = 0,002).
Les résultats de cette étude montrent que l'association de tizanidine et d'ibuprofene a un début d'action plus rapide, une
meilleure efficacité et moins d'effets secondaires gastro-
intestinaux que l'ibuprofène administré seul.
L'association médicamenteuse de l'invention est donc utile pour provoquer l'analgésie, par exemple dans le traitement des
états douloureux et inflammatoires associés à des spasmes muscu-
laires douloureux, spécialement pour le traitement des spasmes musculaires douloureux dus, par exemple, à des troubles statiques et fonctionnels de la région lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale (syndrome cervical, torticolis aigu, lombalgie) ou à des spasmes post- opératoires, par exemple à la suite d'une opération d'une hernie discale ou d'ostéoarthrose de l'articulation de la hanche ou suite à des accidents ayant provoqué un traumatisme du
système musculo-squelettique.
La dose quotidienne exacte-de tizanidine et d'ibuprofène à utiliser dépendra, entre autres, du mode d'administration et de
l'état à traiter.
Une dose quotidienne appropriée de tizanidine est comprise entre environ i et environ 20 mg, de préférence entre 2 et
12 mg, plus préférablement entre 2 et 4 mg.
Le rapport pondéral approprié de tizanidine à l'ibuprofène est compris entre environ 1:50 et environ 1:200, de
préférence 1:100.
Comme exemples de quantités préférées de tizanidine sous forme de doses unitaires on peut citer 1, 2 et 4 mg. Comme exemples de quantités préférées d'ibuprofène sous forme de doses unitaires on peut citer 100, 200 et 400 mg. Les doses unitaires sont administrées de façon appropriée 1 à 3 fois par jour. Comme exemples de doses unitaires on peut citer celles contenant 2 mg de tizanidine et
mg d'ibuprofène ou 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofène.
La tizanidine peut être administrée sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple de chlorhydrate. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'ibuprofène sont, par exemple, les sels de potassium, de sodium
ou d'aluminium.
Les compositions de l'invention comprennent l'une quelconque des formes appropriées pour une administration par voie entérale, de préférence pour une administration par voie orale, et comprenant la tizanidine et l'ibuprofène en association fixe. Les compositions préférées selon l'inventon sont les formes appropriées pour une administration par voie orale, telles que comprimés, gélules, dragées, granulés ou pilules. Les préparations de l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, chacune contenant une quantité pré-déterminée de
tizanidine et d'ibuprofène.
Les compositions de l'invention peuvent contenir la tizanidine et l'ibuprofène mélangés à des diluants, véhicules ou autres excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de façon
appropriée en fonction des pratiques pharmaceutiques habituelles.
Par exemple, les comprimés, gélules, dragées, granulés ou pilules peuvent contenir, en plus des principes actifs, des substances de
remplissage, des agents de granulation, des agents de désinté-
gration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dis-
persion, des agents mouillants, des stabilisants et des colorants.
En outre, les compositions de la présente invention peuvent être formulées de telle manière que la libération des principes actifs se produise uniquement ou de préférence dans un endroit spécifique du tractus intestinal, ou que la libération soit prolongée afin de contrôler la vitesse de libération des principes actifs. Les formes à libération prolongée appropriées comprennent les comprimés recouverts d'un enrobage à libération prolongée, les matrices polymères à libération contrôlée imprégnées avec les principes actifs et mises sous forme de comprimés, et les
gélules contenant de telles matrices polymères imprégnées.
L'exemple suivant de compositions est donné à titre
illustratif mais non limitatif.
EXEMPLE: Comprimé approprié pour une administration par voie orale Des comprimés pelliculés contenant les ingrédients indiqués plus bas peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et être utilisés pour une administraion par voie orale 1
à 3 fois par jour dans le traitement de la-douleur.
Ingrédients Poids (mg) Chlorhydrate de tizanidine 2,288 (= 2 mg base) Ibuprofène 200,00 Sulfate de calcium dihydraté 186,712 Hydroxypropylcellulose 10,00 Amidon de maïs 45,00 Acide stéarique 6,00
450,00
Hydroxypropyl-méthylcellulose 10,00
460,00
On mélange intimement les ingrédients selon les méthodes classiques et on -prépare des comprimés par compression, contenant chacun 2 mg de tizanidine libre et 200 mg d'ibuprofène libre.

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. A titre de médicament, l'association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et l'ibuprofène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principes actifs, a) la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et b) l'ibuprofène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association
avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
3. Une composition selon la revendications 2,
caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires.
4. Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires pour une
administration par voie orale.
5. Une composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.
6. Une composition selon l'une quelconque des
revendications 2 à 5, caractérisée ence qu'elle contient de 2 à
4 mg de tizanidine.
7. Une composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 1 mg de
tizanidine.
8. Une composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 2 mg de tizanidine.
9. Une composition selon l'une quelconque des revendi-
cations 2 à 8, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la
tizanidine h l'ibuprofène est compris entre 1:50 et 1:200.
10. L'utilisation de l'association selon la revendication 1 ou d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des
revendications 2 à 9, pour le traitement des états douloureux et
inflammatoires associés à des spasmes musculaires douloureux.
FR878715185A 1986-11-03 1987-10-30 Nouvelle association medicamenteuse Expired FR2605884B1 (fr)

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DD (1) DD300508A5 (fr)
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HU (1) HUT47849A (fr)
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IT (1) IT8748554A0 (fr)
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