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FR2696174A1 - New 3-hexa:tri:enyl-2H-chromene derivs. - Google Patents

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FR2696174A1
FR2696174A1 FR9211591A FR9211591A FR2696174A1 FR 2696174 A1 FR2696174 A1 FR 2696174A1 FR 9211591 A FR9211591 A FR 9211591A FR 9211591 A FR9211591 A FR 9211591A FR 2696174 A1 FR2696174 A1 FR 2696174A1
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G Poissonnet
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J Bonnet
M Sabatini
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Abstract

3-Hexatrienyl-2H-chromene derivs. of formula (I) and their stereoisomers and salts are new: R1-R4=H, halogen, R1,OR', adamantyl, or opt. substd. phenyl, furyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, thienyl, pyridyl, piperidyl, indolyl or quinolyl; R'=1-6C alkyl opt. substd. by OH and/or halogen; R5-R7=H or 1-6C alkyl; R8=COOR9, PO(OR9)2 or CONHR10; R9=H, 1-6C alkyl or an amino sugar residue; R10=H, 1-6C alkyl or opt. substd. aryl; with provisos.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés chroméniques à chaîne latérale triénique diméthylée, leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les renfermant ainsi que leur application dans le traitement de ltostéoporose et de l'ostéopénie.  The present invention relates to novel chromenic dimethylated side chain derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of osteoporosis and osteopenia.

Il est connu que l'ostéoporose peut être traitée en inhibant la résorption osseuse ou en favorisant la formation du tissu osseux. It is known that osteoporosis can be treated by inhibiting bone resorption or by promoting the formation of bone tissue.

Les composés utilisés dans le traitement de l'ostéoporose sont soit des agents anti-résorbants, comme la calcitonine et ses dérivés, soit des agents générateurs de tissu osseux, comme les sels de fluor. The compounds used in the treatment of osteoporosis are either anti-resorptive agents, such as calcitonin and its derivatives, or bone tissue generators, such as fluorine salts.

Les composés de l'invention possèdent une structure originale constituée d'une chaîne triénique diméthylée fixée sur une structure bicyclique de type chromène éventuellement substituée. Ces composés présentent un intérêt pharmacologique supérieur aux composés de référence par le fait qu'ils agissent à la fois comme anti-résorbants osseux et comme régénérateurs du tissu osseux et ce, de manière plus rapide et à dose plus faible. The compounds of the invention possess an original structure consisting of a dimethyl triethylene chain attached to an optionally substituted chromene bicyclic structure. These compounds have a pharmacological interest superior to the reference compounds in that they act both as bone anti-resorbants and as regenerators of bone tissue, and more quickly and at a lower dose.

De plus, les composés de 11 invention sont doués d'un pouvoir inhibiteur de la phospholipase A2 entrant en jeu dans tout processus d'inflammation. On sait que le processus inflammatoire peut induire une résorption au niveau de l'os, l'ostéopénie. In addition, the compounds of the invention are endowed with an inhibitory power of phospholipase A2 involved in any inflammation process. It is known that the inflammatory process can induce bone resorption, osteopenia.

Ces trois propriétés montrent que les composés de l'invention présentent un moyen de traitement complet et unique des principales maladies osseuses par leur pouvoir anti-résorbant osseux, générateur de tissu ostéoïde et anti-ostéopéniant. These three properties show that the compounds of the invention have a means of complete and unique treatment of the main bone diseases by their anti-resorptive bone, osteoid tissue and anti-osteopenient tissue generator.

Plus précisément, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I)

Figure img00010001

dans laquelle
- Ri, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un radical phényle substitué ou non,
- un radical adamantyle,
- un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6
atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle,
pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou
quinolyle,
- un radical R' ou
- un radical OR',
- R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié
contenant de l à 6 atomes de carbone, éventuellement
substitués par un ou plusieurs groupements OH,
- R5 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle
linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone,
- R6 représente un groupement COOR7, P(O)(OR7)2 ou CONHR8 dans
lesquels R7 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire
ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un
amino-sucre, par exemple le glucuronide, et R8 représente un atome
d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de
l à 6 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement
substitué, la liaison indéfinie portant R6 étant une liaison simple conférant une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et diastéréoisomères.More specifically, the subject of the present invention is the compounds of general formula (I)
Figure img00010001

in which
R 1, R 2, R 3 and R 4, which may be identical or different, represent
a hydrogen atom,
a halogen atom,
a substituted or unsubstituted phenyl radical,
an adamantyl radical,
a substituted or unsubstituted heterocyclic radical containing 5 or 6
atoms, selected from the group furyl, pyrrolyl,
pyrrolidinyl, thienyl, pyridyl, piperidyl, indolyl or
quinolyl,
a radical R 'or
a radical OR ',
R 'being a linear or branched alkyl group
containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally
substituted by one or more OH groups,
R5 represents a hydrogen atom, or an alkyl group
linear or branched containing from 1 to 6 carbon atoms,
R6 represents a group COOR7, P (O) (OR7) 2 or CONHR8 in
which R7 is a hydrogen atom, a linear alkyl group
or branched containing from 1 to 6 carbon atoms or a residue of one
amino sugar, for example glucuronide, and R8 represents an atom
of hydrogen, a linear or branched alkyl group containing
1 to 6 carbon atoms or an optionally aryl radical
substituted, the indefinite bond bearing R6 being a single bond conferring an E or Z configuration to the double bond which supports it, and their optional addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base, their stereoisomers, enantiomers and diastereoisomers.

La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que les composés de formule (II)

Figure img00030001

dans laquelle R'l, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de l à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d' halogène, sont transformés en composés de formule (I Il)
Figure img00030002

dans laquelle R'l, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 100 C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, par exemple le tétrachloroétain, en présence d'une alkylamine, comme la trioctylamine, avec le trioxyméthylène, également à 100 C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) ::
Figure img00030003

dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, tel que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire à reflux, tel que le dioxane ou la butan-2-one, pour conduire aux composés de formule (V)
Figure img00040001

dans laquelle R'l, R'2, R'3, R'4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'l, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, comme par exemple le transbenzyl(chloro) bis(triphénylphosphine) palladium (II) dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI)
Figure img00040002

dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 ont les mêmes significations que précédemment, qui sont ensuite soumis au bromoacétate d'éthyle ayant préalablement réagi avec du zinc pour conduire aux compsés de formule (VII)
Figure img00040003

dans laquelle les groupements Ri à R5 sont tels que définis précédemment, les composés de formule (VII) étant mis en présence d'un agent de déshydratation, tel que l'oxychlorure de phosphore, dans un solvant apolaire, par exemple le toluène, pour donner les alcènes de formule (VIII)
Figure img00050001

dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont réduits, par un réducteur convenable, tel qu'un complexe chlorure d'aluminium/hydrure double de lithium et d'aluminium, dans un solvant éthéré, tel que l'éther diéthylique, en alcools de formule (IX)
Figure img00050002

dans laquelle les groupements Ri à Rs sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à un oxydant doux, tel que le dioxyde de manganèse, dans un solvant anhydre approprié, comme le dichlorométhane, pour obtenir les aldéhydes correspondants de formule (X)
Figure img00050003

dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite mis en contact, selon la réaction de Wittig-Horner
Emmons, en solvant anhydre, comme le tétrahydrofurane, avec les composés de formules (XIa) et (XIb)
Figure img00050004

dans lesquelles R' est tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib)
Figure img00060001

dans lesquelles les groupements Ri à R5 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ia) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic)
Figure img00060002

dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id)
Figure img00060003

dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule R8-NH2 dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (le)
Figure img00070001

dans laquelle les groupements Ri à Rs et R8 sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formule (Ta) à (Ie) formant l'ensemble des composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on le souhaite, les stéréoisomères et les isomères optiques par une technique classique de séparation et que l'on transforme si nécessaire, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.The present invention also extends to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that the compounds of formula (II)
Figure img00030001

in which R'l, R'2, R'3 and R'4, which are identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a linear or branched alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, which may be substituted by one or more OH groups, or by one or more halogen atoms, are converted into compounds of formula (I II)
Figure img00030002

in which R'l, R'2, R'3 and R'4 have the same meanings as above, according to the Sommelet reaction, by the action of paraformaldehyde in the presence of hexamethylenetetramine, at a temperature of 100 C, then acidification, or by the action of a metal chloride, for example tetrachlorotin, in the presence of an alkylamine, such as trioctylamine, with trioxymethylene, also at 100 ° C., compounds of formula (III) which are then cyclized by the action of a compound of formula (IV) ::
Figure img00030003

wherein R5 is as defined in formula (I), in the presence of an alkali carbonate, such as potassium carbonate, in a polar reflux solvent, such as dioxane or butan-2-one, to conduct to the compounds of formula (V)
Figure img00040001

in which R'l, R'2, R'3, R'4 and R5 are as defined above, compounds of formula (V) whose groups R'l, R'2, R'3 and R'4 when one or more of them represents a halogen atom may be substituted with a phenyl, substituted phenyl or adamantyl radical, or a heterocyclic radical containing 5 or 6 atoms, by reaction with a tetraphenyl-, aryl-, heterocyclyl- , or corresponding heteroaryl-tin, in the presence of a palladium-based catalyst, for example transbenzyl (chloro) bis (triphenylphosphine) palladium (II) in refluxing toluene, so as to obtain all of the compounds of formula (VI)
Figure img00040002

in which R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 have the same meanings as above, which are then subjected to ethyl bromoacetate having previously reacted with zinc to yield compounds of formula (VII)
Figure img00040003

in which the groups R 1 to R 5 are as defined above, the compounds of formula (VII) being placed in the presence of a dehydrating agent, such as phosphorus oxychloride, in an apolar solvent, for example toluene, for give the alkenes of formula (VIII)
Figure img00050001

in which R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 are as defined above, compounds of formula (VIII) which are reduced by a suitable reducing agent, such as an aluminum chloride / lithium aluminum hydride complex in an ethereal solvent, such as diethyl ether, to the alcohols of formula (IX)
Figure img00050002

in which the groups R 1 to R 5 are as previously defined, which are subjected to a mild oxidant, such as manganese dioxide, in a suitable anhydrous solvent, such as dichloromethane, to obtain the corresponding aldehydes of formula (X)
Figure img00050003

in which R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 are as previously defined, which are then brought into contact, according to the Wittig-Horner reaction
Emmons, in anhydrous solvent, such as tetrahydrofuran, with the compounds of formulas (XIa) and (XIb)
Figure img00050004

in which R 'is as defined above, for respectively giving compounds of formulas (Ia) and (Ib)
Figure img00060001

in which the groups R 1 to R 5 and R 'are as defined above, compounds of formulas (Ia) which, treated in a basic or acidic medium, make it possible to obtain the compounds of formulas (Ic)
Figure img00060002

in which the groups R1 to R5 are as defined above, compounds of formulas (Ib) which can be saponified to compounds of formula (Id)
Figure img00060003

in which the groups R1 to R5 are as defined above, which, in turn, after conversion to their corresponding acyl chloride, and treatment with an amine of formula R8-NH2 in which R8 is as defined above, lead to compounds of formula
Figure img00070001

in which the groups R 1 to R 8 and R 8 are as defined above, all of the compounds of formula (Ta) to (Ie) forming all of the compounds of general formula (I) which, if appropriate, are purified according to a conventional purification technique, from which the stereoisomers and the optical isomers are separated, if desired, by a conventional separation technique and which are converted, if necessary, into their addition salts with an acid or a pharmaceutically acceptable base acceptable.

Les nouveaux composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier pour ces dérivés, ont été mises en évidence leurs propriétés anti-ostéoporotiques, leur capacité de formation de tissu osseux ainsi que leur activité anti-inflammatoire en général. The new compounds of the present invention possess valuable pharmacological and therapeutic properties. In particular for these derivatives, have been demonstrated their anti-osteoporotic properties, their ability to form bone tissue and their anti-inflammatory activity in general.

D'une façon générale, les dérivés de la présente invention trouvent leur utilisation dans le traitement préventif ou non de l'ostéoporose par leur propriété antirésorbante, leur capacité à former le tissu osseux et leur action anti-inflammatoire permettant le traitement des affections impliquant la PLA2, et en particulier le traitement des inflammations chroniques ostéopéniantes généralisées comme la polyarthrite rhumatoïdale, ou localisées, comme la parondodite. In general, the derivatives of the present invention find their use in the preventive or non-preventive treatment of osteoporosis by their antiresorptive property, their capacity to form bone tissue and their anti-inflammatory action allowing the treatment of conditions involving the osteoporosis. PLA2, and in particular the treatment of generalized osteopenic chronic inflammations such as rheumatoid arthritis, or localized, such as parondoditis.

L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés.  The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one compound of general formula (I) or an addition salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base, alone or in combination with one or more inert, non-toxic and suitable excipients.

Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présenteront sous diverses formes, les plus avantageuses étant les gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables, patches, les comprimés simples, dragéifiés ou sublinguaux, les sachets, paquets, glossettes, tablettes, crèmes, pommades, gels dermiques, aérosols. The pharmaceutical compositions thus obtained will come in various forms, the most advantageous being capsules, suppositories, injectable or drinkable solutions, patches, simple tablets, sugar-coated or sublingual tablets, sachets, packets, glossettes, tablets, creams, ointments, dermal gels. , aerosols.

La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que selon l'âge et le poids du patient. De manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 10 mg à 200 mg par jour en une ou deux prises. The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient. In general, the unit dosage will range from 10 mg to 200 mg daily in one or two doses.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter d'aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus. The following examples illustrate the invention without limiting it in any way. The starting materials are known or prepared from known procedures.

Exemple 1 : (2E ,4E , 6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4 , 6-
triénoate d'éthyle
Etape A : 3-Acétyl-6-bromo-2H-chromène
Une solution hétérogène de 100 g (497 mmoles) de 5-bromo-2hydroxybenzaldéhyde et de 13,8 g (10 mmoles) de carbonate de potassium (préalablement finement broyé et séché à 900C) dans 220 ml de butan-2-one est portée à reflux. Une solution de 35,31 g (soit 42 ml, 497 mmoles) de but-3-én-2-one dans 40 ml de butan-2-one est alors additionnée goutte à goutte, pendant 15 à 20 minutes. Après 4 heures de reflux, 13,8 g (10 mmoles) de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est laissé 16 heures à reflux.Le milieu réactionnel étant revenu à température ambiante, le solide est séparé par filtration puis lavé par 2 fois 50 ml de butan-2-one. Le filtrat est ensuite concentré et le résidu purifié par chromatographie sur colonne de silice. (Eluant : dichlorométhane/ cyclohexane 1/1). Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 73 g d'un solide jaunâtre sont obtenus.Example 1: (2E, 4E, 6E) -3-Methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6
ethyl trienoate
Step A: 3-Acetyl-6-bromo-2H-chromene
A heterogeneous solution of 100 g (497 mmol) of 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde and 13.8 g (10 mmol) of potassium carbonate (previously finely ground and dried at 900 ° C.) in 220 ml of butan-2-one is brought at reflux. A solution of 35.31 g (42 ml, 497 mmol) of but-3-en-2-one in 40 ml of butan-2-one is then added dropwise for 15 to 20 minutes. After 4 hours of reflux, 13.8 g (10 mmol) of potassium carbonate are added. The mixture is left for 16 hours under reflux. The reaction medium having returned to ambient temperature, the solid is separated by filtration and then washed with twice 50 ml of butan-2-one. The filtrate is then concentrated and the residue purified by chromatography on a silica column. (Eluent: dichloromethane / cyclohexane 1/1). After recrystallization from diisopropyl ether, 73 g of a yellowish solid are obtained.

Rendement : 58 %
Point de fusion : 700C
EtaDe B : 3-Acétyl-6-phényl-2H-chromène
A une solution de 25 g (98 mmoles) de 3-acétyl-6-bromo-2H-chromène obtenu dans l'étape A et de 64 g (149 mmoles) de tétraphénylétain dans 220 ml de toluène séché sur tamis moléculaire 4A, sont ajoutés en une seule fois 0,97 g (1,28 mmoles) de trans-benzyl(chloro)bis(triphénylphosphine)palladium(II). Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures.Yield: 58%
Melting point: 700C
EtaDe B: 3-Acetyl-6-phenyl-2H-chromene
To a solution of 25 g (98 mmol) of 3-acetyl-6-bromo-2H-chromene obtained in step A and 64 g (149 mmol) of tetraphenyltin in 220 ml of dried toluene on molecular sieve 4A, are added in one go 0.97 g (1.28 mmol) of trans-benzyl (chloro) bis (triphenylphosphine) palladium (II). The mixture is refluxed for 24 hours.

Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur Célite.After returning to ambient temperature, the solution is filtered through Celite.

Au filtrat sont ajoutés 20 ml d'une solution méthanolique de fluorure de potassium à 20 . Après 5 minutes d'agitation et filtration, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le solide est repris par 60 ml de dichlorométhane et la solution à nouveau filtrée. La phase organique est lavée par 20 ml d'eau, récupérée puis séchée sur sulfate de magnésium.To the filtrate are added 20 ml of a methanolic solution of potassium fluoride at 20 ° C. After stirring for 5 minutes and filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The solid is taken up in 60 ml of dichloromethane and the solution filtered again. The organic phase is washed with 20 ml of water, recovered and then dried over magnesium sulfate.

Après élimination du solvant par distillation et filtration, le solide résiduel est soumis à nouveau et deux fois consécutivement au même traitement. 12 g d'un solide jaune sont obtenus.After removal of the solvent by distillation and filtration, the residual solid is subjected again and twice consecutively to the same treatment. 12 g of a yellow solid are obtained.

Rendement : 42 %
Point de fusion : 1260C
Etape C : 3-Hydroxy-3-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)butanoate d'éthyle
4,35 g (0,0665 At-g) de zinc activé sont recouverts par 12 ml de diméthoxyméthane, puis 1 ml (9 mmoles) de bromoacétate d'éthyle pur est ajouté sous atmosphère d'argon. Après induction de la réaction par chauffage, une solution de 6,38 ml (57,5 mmoles) de bromoacétate d'éthyle dans 20 ml de diméthoxyméthane est additionnée de façon à entretenir le reflux. Après complète consommation du zinc et retour du milieu réactionnel à température ambiante, une solution de 11,1 g (43,5 mmoles) de 3-acétyl-6-phényl-2H-chromène dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre est additionnée goutte à goutte pendant 10 à 15 minutes. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange refroidi à +40C est traité par 25 ml d'une solution d'acide sulfurique à 10 %. Après addition de 70 ml d'éther diéthylique, la phase aqueuse est séparée, la phase éthérée est lavée par 3 x 20 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite pour obtenir un solide utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.Yield: 42%
Melting point: 1260C
Step C: Ethyl 3-hydroxy-3- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) butanoate
4.35 g (0.0665 g) of activated zinc are covered with 12 ml of dimethoxymethane and then 1 ml (9 mmol) of pure ethyl bromoacetate is added under an argon atmosphere. After induction of the reaction by heating, a solution of 6.38 ml (57.5 mmol) of ethyl bromoacetate in 20 ml of dimethoxymethane is added to maintain the reflux. After complete consumption of the zinc and return of the reaction medium to ambient temperature, a solution of 11.1 g (43.5 mmol) of 3-acetyl-6-phenyl-2H-chromene in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise. for 10 to 15 minutes. After stirring for one hour at ambient temperature, the mixture cooled to + 40C is treated with 25 ml of a 10% sulfuric acid solution. After addition of 70 ml of diethyl ether, the aqueous phase is separated, the ethereal phase is washed with 3 × 20 ml of water and then dried over magnesium sulfate. The solvents are evaporated under reduced pressure to obtain a solid used without further purification in the next step.

Retape D : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-énoate d'éthyle
La totalité du solide obtenu dans l'étape C est solubilisée dans 70 ml de toluène, puis traitée par 1,25 ml (13,3 mmoles) d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est porté à reflux pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le milieu réacitonnel est versé sur 60 ml d'eau glacée, puis mélangé à 100 ml d'éther diéthylique. Le traitement habituel de la phase organique fournit, après purification sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) 12,36 g d'un solide jaune recristallisé dans l'éther diisopropylique.Retape D: Ethyl 3- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) but-2-enoate
The whole of the solid obtained in stage C is solubilized in 70 ml of toluene and then treated with 1.25 ml (13.3 mmol) of phosphorus oxychloride. The mixture is refluxed for 1 hour. After returning to ambient temperature, the reaction medium is poured into 60 ml of ice water and then mixed with 100 ml of diethyl ether. The usual treatment of the organic phase provides, after purification on a silica column (dichloromethane eluent) 12.36 g of a yellow solid recrystallized from diisopropyl ether.

Rendement : 87 %
Point de fusion : 970C
Etape E : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-én-1-ol
A une solution de 4,95 g (37 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre sublimé et de 50 ml d'éther diéthylique, maintenue à OOC et sous argon, 3,47 g (98 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium sont ajoutés. Le complexe formé est agité à OOC pendant 20 minutes, puis une solution de 11,9 g (37,1 mmoles) d'ester obtenu dans l'étape D dans 130 ml d'un mélange d'éther diéthylique et de tétrahydrofurane (10/3) est ajoutée rapidement.L'ensemble est maintenu 45 minutes à 0 C. L'excès d'hydrure est décomposé par addition successive de 10 ml d'acide chlorhydrique 0,4
N, 10 ml d'acide chlorhydrique 1N et 20 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après dilution par 100 ml d'eau, le milieu réactionnel est extrait par de l'éther diéthylique (500 à 2000 ml). Les phases éthérées sont traitées de manière habituelle et livrent un liquide jaune pâle utilisé directement dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.Yield: 87%
Melting point: 970C
Step E: 3- (6-Phenyl-2H-chromen-3-yl) but-2-en-1-ol
To a solution of 4.95 g (37 mmol) of sublimed anhydrous aluminum chloride and 50 ml of diethyl ether, maintained at 0 ° C. and under argon, 3.47 g (98 mmol) of lithium double hydride and of aluminum are added. The complex formed is stirred at 0 ° C. for 20 minutes, then a solution of 11.9 g (37.1 mmol) of ester obtained in step D in 130 ml of a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran (10 3) is added rapidly. The whole is maintained for 45 minutes at 0 ° C. The excess of hydride is decomposed by successive addition of 10 ml of 0.4% hydrochloric acid.
N, 10 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of 4N hydrochloric acid. After dilution with 100 ml of water, the reaction medium is extracted with diethyl ether (500 to 2000 ml). The ethereal phases are treated in the usual way and deliver a pale yellow liquid used directly in the next step without further purification.

Etape F : 3-(6-Phényl-2H-chromén-3-yl)but-2-énal
A une solution de 9,4 g (33,7 mmoles) de l'alcool obtenu dans l'étape
E dans 160 ml de dichlorométhane anhydre sont ajoutés en trois fois à 15 minutes d'intervalle 29,36 g (33,7 mmoles) de dioxyde de manganèse. Après une heure sous agitation, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et le dichlorométhane éliminé par évaporation sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'éther diisopropylique pour donner finalement 8,27 g d'un solide jaune.Step F: 3- (6-Phenyl-2H-chromen-3-yl) but-2-enal
To a solution of 9.4 g (33.7 mmol) of the alcohol obtained in the stage
E) in 160 ml of anhydrous dichloromethane is added in three portions at 15 minutes intervals 29.36 g (33.7 mmol) of manganese dioxide. After stirring for one hour, the reaction mixture is filtered through Celite and the dichloromethane is removed by evaporation under reduced pressure. The crude product is recrystallized from diisopropyl ether to finally give 8.27 g of a yellow solid.

Rendement : 89 %
Point de fusion : 1470C
Etape G : (2E,4E,6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6-
triénoate d'éthyle
A une solution de 9,49 g (36 mmoles) de (E)-4-diéthoxyphosphoryl-3méthylbut-2-énoate d'éthyle dans 70 ml de tétrahydrofurane anhydre est ajouté, sous argon, par petit.:3 portions 0,905 g (37,7 mmoles) d'hydrure de sodium. Après 30 minutes d'agitation, une solution de 8,27 g (30 mmoles) de l'aldéhyde obtenu dans l'étape F dans 140 ml de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte pendans 30 minutes.Yield: 89%
Melting point: 1470C
Step G: (2E, 4E, 6E) -3-Methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6-
ethyl trienoate
To a solution of 9.49 g (36 mmol) of ethyl (E) -4-diethoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoate in 70 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added, under argon, in small portions: 0.905 g ( 37.7 mmol) of sodium hydride. After stirring for 30 minutes, a solution of 8.27 g (30 mmol) of the aldehyde obtained in step F in 140 ml of tetrahydrofuran is added dropwise over 30 minutes.

Après une heure d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi à 10 C et additionné goutte à goutte de 100 ml d'eau distillée, puis de 45 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N et enfin de 140 ml d'eau. After stirring for one hour, the reaction medium is cooled to 10 ° C. and 100 ml of distilled water are added dropwise, followed by addition of 45 ml of a 0.1N hydrochloric acid solution and finally of 140 ml of water. 'water.

Après une heure au repos à +100C, le solide jaune est séparé par filtration et lavé abondamment à l'eau. Après séchage à 7O0C sous vide phosphorique, 11,5 g d'ester triénique sous forme d'un mélange d'isomères (2E,4E,6E) et (2Z,4E,6E) sont récupérés, puis recristallisés deux fois dans l'éther diéthylique et l'éthanol pour livrer finalement 7,34 g d'un solide jaune.After standing for one hour at + 100 ° C., the yellow solid is separated by filtration and washed thoroughly with water. After drying at 70 ° C. in a phosphoric vacuum, 11.5 g of triene ester in the form of a mixture of isomers (2E, 4E, 6E) and (2Z, 4E, 6E) are recovered and then recrystallized twice in diethyl ether and ethanol to finally deliver 7.34 g of a yellow solid.

Rendement : 63 %
Point de fusion : 1590C
ExemPle 2 : Acide (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa- 2,4,6-triénoïque
A une solution de 7,34 g (19 mmoles) de l'ester obtenu dans l'exemple 1, dans un mélange de 310 ml d'éthanol et de 140 ml d'eau distillée, sont ajoutés 44 ml d'hydroxyde de sodium à 35 %. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures. La solution refroidie à +10 C est acidifiée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 4N jusqu'à pH = 4.Yield: 63%
Melting point: 1590C
EXAMPLE 2: (2E, 4E, 6E) -3-methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6-trienoic acid
To a solution of 7.34 g (19 mmol) of the ester obtained in Example 1, in a mixture of 310 ml of ethanol and 140 ml of distilled water, are added 44 ml of sodium hydroxide. at 35%. The reaction medium is then refluxed for 2 hours. The solution cooled to +10 ° C. is acidified with a 4N hydrochloric acid solution to pH = 4.

Après addition de 80 ml d'eau, le mélange est agité une heure à +10 C. After adding 80 ml of water, the mixture is stirred for 1 hour at +10 C.

Après filtration, le solide est rincé à l'eau et séché à l'étuve, à 700C sous vide phosphorique. Après recristallisation dans l'éthanol, 4,6 g d'un solide jaune sont obtenus.After filtration, the solid is rinsed with water and dried in an oven at 700C under a phosphoric vacuum. After recrystallization from ethanol, 4.6 g of a yellow solid are obtained.

Rendement : 67 %
Point de fusion : 2490C (décomposition)
Exemple 3 : (2Z,4E,6E)-3-Méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-
2,4,6-triénoate d'éthyle
Les eaux mères de cristallisation du composé décrit dans l'exemple 1, étape G, sont évaporées sous pression réduite, et le solide ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). 2,8 g d'un solide jaune sont obtenus.Yield: 67%
Melting point: 2490C (decomposition)
Example 3: (2Z, 4E, 6E) -3-Methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-
2,4,6-ethyl trienoate
The mother liquors of crystallization of the compound described in Example 1, step G, are evaporated under reduced pressure, and the solid thus obtained is chromatographed on a silica column (eluent: dichloromethane). 2.8 g of a yellow solid are obtained.

Rendement : 24,3
Point de fusion : 1590C (recristallisé dans l'éthanol)
Exemple 4 : Acide (2Z,4E,6E)-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 2,4, 6-triénoique
Le protocole décrit dans l'exemple 2 est appliqué au composé obtenu dans l'exemple 3.Yield: 24.3
Melting point: 1590C (recrystallized from ethanol)
EXAMPLE 4 (2Z, 4E, 6E) -7- (6-Phenyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid
The protocol described in Example 2 is applied to the compound obtained in Example 3.

Rendement : 78 7o
Point de fusion : > 25O0C (décomposition)
Les esters suivants ont été obtenus de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 1.Yield: 78%
Melting point:> 25O0C (decomposition)
The following esters were obtained in a similar manner to the process described in Example 1.

Exemple 5 : (2E,4E,6E)-7-(6-Adamantyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6-
triénoate d'éthyle
Exemple 6 : (2E,4E,6E)-7-t6-(2-E'yridyl)-2H-chromén-3-yl]-3-méthylocta-
2,4,6-triénoate d'éthyle
Exemple 7 : (2E,4E,6E)-7-[6-(2-Thiényl)-2H-chromén-3-yl]-3-méthylocta-
2,4,6-triénoate d'éthyle
Les esters suivants ont été obtenus de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 1, hormis l'étape B, à partir des hydroxybenzaldéhydes appropriés.Example 5: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Adamantyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-
ethyl trienoate
Example 6: (2E, 4E, 6E) -7-t6- (2-E'idyl) -2H-chromen-3-yl] -3-methylocta-
2,4,6-ethyl trienoate
Example 7: (2E, 4E, 6E) -7- [6- (2-Thienyl) -2H-chromen-3-yl] -3-methyloctaate
2,4,6-ethyl trienoate
The following esters were obtained analogously to the process described in Example 1, except Step B, from the appropriate hydroxybenzaldehydes.

Exemple 8 : (2E,4E,6E)-7-(6-Méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6-
triénoate d'éthyle
Point de fusion : 1350C
(solvant de cristallisation : éthanol)
Exemple 9 : (2E,4E,6E)-7-(6-Tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta
2,4,6-triénoate d'éthyle
Point de fusion : 1290C
(solvant de cristallisation : éthanol)
Exemple 10 : (2E,4E,6E)-7-(6-Trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3-
méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle
Point de fusion : 163-1650C
(solvant de cristallisation : éthanol)
Exemple 11 : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta
2,4,6-triénoate d'éthyle
Point de fusion : 1220C
(solvant de cristallisation : éther isopropylique)
Exemple 12 : (2E,4E,6E)-7-(6-Tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-
méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle
Point de fusion : 730C
(solvant de cristallisation : heptane)
Exemple 13 : (2E,4E,6E)-7-(6,8-Ditert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3-
méthylocta-2,4,6-triénoate d'éthyle
Point de fusion : 130-131 C
(solvant de cristallisation : éther diisopropylique)
Exemple 14 : (2E,4E,6E)-7-(7-Méthoxy-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6-
triénoate d'éthyle
Exemple 15 : (2E,4E,6E)-7-(2,2-Diméthyl-6-éthyl-2H-chromén-3-yl)-3
méthylocta-2, 4, 6-triénoate d'éthyle
Les acides suivants ont été préparés de manière analogue au composé décrit dans l'exemple 2, à partir de leur ester respectif
Exemple 16 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta 2,4,6-triénolque
Point de fusion : 244 C (décomposition)
(solvant de cristallisation : éthanol)
Exemple 17 : Acide (2E, 4E, 6E)-7-(6-tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3 méthylocta-2,4, 6-triénoïque
Point de fusion : 229-231 C (décomposition)
(solvant de cristallisation : acétate d'éthyle)
Exemple 18 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 245-2460C
(solvant de cristallisation : éthanol/acétate d'éthyle)
Exemple 19 :Acide (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2,4,6-triénoïque
Point de fusion : 233-2350C (décomposition)
(solvant de cristallisation : acétate d'éthyle)
Exemple 20 : Acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3 méthylocta-2 , 4, 6-triénoique
Point de fusion : 227-2280C
(solvant de cristallisation : acétate d'éthyle)
Exemple 21 :Acide (2E,4E, 6E)-7-(6 ,8-ditert-butyl-2H-chromén-3-yl ) -3- méthylocta-2, IC,6 -triénoïque
Point de fusion : 240-241 C
(solvant de cristallisation : éthanol)
Les deux exemples suivants sont réalisés selon le même mode opératoire que l'exemple 1, le réactif de Horner étant cette fois le (3 diéthoxy-phosphoryl-2-méthylprop- 1 -ène) - i -phosphonate de diéthyle
Exemple 22 : (1E,3E, 5E)-[2-Méthyl-6-(6 ,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)hepta-
1,3,5-triène]-1-phosphonate de diéthyle
Point de fusion : 95-960C
(solvant de cristallisation : éther de pétrole)
Exemple 23 : (1E,3E,5E) -C2-Méthyl-6-( 6-méthyl-8-tert-butyl-2H-chromén-3-
yl)hepta-1 ,3 ,5-triène]-1-phosphonate de diéthyle
Exemple 24 :Acide (1E,3E,5E)-[2-méthyl-6-(2,2-diméthyl-7-méthoxy-2H- chromén-3-yl)hepta-1,3,5-triène]-1-phosphonique
Composé préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 2, à partir du phosphonate de diéthyle correspondant.Example 8: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Methyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-
ethyl trienoate
Melting point: 1350C
(crystallization solvent: ethanol)
Example 9: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Tert-butyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta
2,4,6-ethyl trienoate
Melting point: 1290C
(crystallization solvent: ethanol)
Example 10: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Trifluoromethyl-2H-chromen-3-yl) -3-
ethyl methylocta-2,4,6-trienoate
Melting point: 163-1650C
(crystallization solvent: ethanol)
Example 11: (2E, 4E, 6E) -7- (6,8-Dimethyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta
2,4,6-ethyl trienoate
Melting point: 1220C
(crystallization solvent: isopropyl ether)
Example 12: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Tert-butyl-8-methyl-2H-chromen-3-yl) -3-
ethyl methylocta-2,4,6-trienoate
Melting point: 730C
(crystallization solvent: heptane)
Example 13: (2E, 4E, 6E) -7- (6,8-Ditert-butyl-2H-chromen-3-yl) -3-
ethyl methylocta-2,4,6-trienoate
Melting point: 130-131 ° C
(crystallization solvent: diisopropyl ether)
Example 14: (2E, 4E, 6E) -7- (7-Methoxy-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-
ethyl trienoate
Example 15: (2E, 4E, 6E) -7- (2,2-Dimethyl-6-ethyl-2H-chromen-3-yl) -3
ethyl methylocta-2,4,6-trienoate
The following acids were prepared analogously to the compound described in Example 2, from their respective esters.
Example 16: (2E, 4E, 6E) -7- (6-methyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienolic acid
Melting point: 244 C (decomposition)
(crystallization solvent: ethanol)
Example 17: (2E, 4E, 6E) -7- (6-tert-butyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid
Melting point: 229-231 ° C (decomposition)
(crystallization solvent: ethyl acetate)
Example 18: (2E, 4E, 6E) -7- (6-Trifluoromethyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid
Melting point: 245-2460C
(crystallization solvent: ethanol / ethyl acetate)
Example 19: (2E, 4E, 6E) -7- (6,8-dimethyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid
Melting point: 233-2350C (decomposition)
(crystallization solvent: ethyl acetate)
Example 20: (2E, 4E, 6E) -7- (6-tert-butyl-8-methyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid
Melting point: 227-2280C
(crystallization solvent: ethyl acetate)
Example 21: (2E, 4E, 6E) -7- (6,8-ditert-butyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2, IC, 6-trienoic acid
Melting point: 240-241 ° C
(crystallization solvent: ethanol)
The following two examples are carried out according to the same procedure as in Example 1, the reagent of Horner being this time diethyl (3-diethoxy-phosphoryl-2-methylprop-1-ene) -phosphonate
Example 22: (1E, 3E, 5E) - [2-Methyl-6- (6,8-dimethyl-2H-chromen-3-yl) hepta-
1,3,5-triene] -1-diethyl phosphonate
Melting point: 95-960C
(crystallization solvent: petroleum ether)
Example 23: (1E, 3E, 5E) -C 2 -Methyl-6- (6-methyl-8-tert-butyl-2H-chromen-3
yl) diethyl hepta-1,3,5-triene] -1-phosphonate
EXAMPLE 24 Acid (1E, 3E, 5E) - [2-methyl-6- (2,2-dimethyl-7-methoxy-2H-chromen-3-yl) hepta-1,3,5-triene] -1 -phosphonic
Compound prepared according to the protocol described in Example 2, from the corresponding diethyl phosphonate.

ETuDE PHARMACOLOGIQUE
Exemple 25 : Anti-résorption osseuse - 1
Des propriétés anti-résorbantes osseuses ont été mises en évidence sur des calvaria de souris selon un modèle inspiré de la méthode décrite par
Reynolds et Dingle ("A sensitive in vitro method for studying the induction and inhibition of bone resorption", Calc. Tiss. Res., 4, (1970), 339-349).Les composés ont été étudiés sur un tissu en hyperrésorption provoquée par addition de 5.10-8 M d'acide rétinoïque. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau I suivant
- Tableau I : Anti-résorDtion osseuse

Figure img00160001
PHARMACOLOGICAL STUDY
Example 25: Anti-bone resorption - 1
Anti-resorptive bone properties have been demonstrated in mouse calvaria according to a model inspired by the method described by
Reynolds and Dingle ("A sensitive in vitro method for the study of induction and inhibition of bone resorption", Calc Tiss Res., 4, (1970), 339-349) .The compounds were studied on a tissue hyperrodesorption caused by addition of 5.10-8 M retinoic acid. The results obtained are presented in Table I below
Table I: Anti-resorption of bone
Figure img00160001

<tb> <SEP> Exemple <SEP> Concentration <SEP> ( M) <SEP> Inhibition <SEP> de <SEP> la
<tb> <SEP> résorption <SEP> (%)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 15
<tb> <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> <SEP> 50 <SEP> 29
<tb> <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb> <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 14
<tb> <SEP> 50 <SEP> 12
<tb> <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 3
<tb> <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 15
<tb> <SEP> 50 <SEP> 32
<tb> Référence <SEP>
<tb> Etrétinate <SEP> 50 <SEP> 11
<tb>
Cette activité s'exerce de façon comparable lorsque l'hyperrésorption est provoquée par addition de parathormone (PTH) (500 ng/ml).

Figure img00160002
<tb><SEP> Example <SEP> Concentration <SEP> (M) <SEP> Inhibition <SEP> of <SEP> la
<tb><SEP> resorption <SEP> (%)
<tb><SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 15
<tb><SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb><SEP> 50 <SEP> 29
<tb><SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 11
<tb><SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 14
<tb><SEP> 50 <SEP> 12
<tb><SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 3
<tb><SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 15
<tb><SEP> 50 <SEP> 32
<tb> Reference <SEP>
<tb> Etretinate <SEP> 50 <SEP> 11
<Tb>
This activity is comparable when hypersorption is caused by the addition of parathyroid hormone (PTH) (500 ng / ml).
Figure img00160002

<tb><Tb>

Exemple <SEP> Hyperrésorption <SEP> Hyperrésorption
<tb> à <SEP> à <SEP> l'acide <SEP> rétinoïque <SEP> à <SEP> la <SEP> PTH
<tb> <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> % <SEP>
<tb> (7,5pM) <SEP> 9 <SEP> % <SEP>
<tb>
Exemple 26 : Anti-résorption osseuse - 2
Etude in vivo, selon la méthode de mesure décrite par Konig,
Muhlbauer et Fleisch ("Tumor necrosis factor and interleukine-1 stimulate bone resorption in vivo as mesured by urinary [3Hj tetracycline excretion from prelabled mice", J. Bone Min. Res., , (1988), 621-627). Une étude a été réalisée chez des souris pour lesquelles un état d'hyperrésorption a été provoqué par une alimentation pauvre en calcium (0,4 %).Un frein à l'hyperrésorption a été observé après traitement par un des composés de l'invention contrairement à l'étrétinate qui tend à augmenter l'excrétion urinaire de tétracycline tritiée. Les résultats sont présentés dans le tableau II suivant
- Tableau Il
- % de variation de l'excrétion urinaire de 3Hi-tétracycline

Figure img00170001
Example <SEP> Hyperrisorption <SEP> Hyperrisorption
<tb> to <SEP> to <SEP><SEP> Retinoic acid <SEP> to <SEP><SEP> PTH
<tb><SEP> 11 <SEP> 12 <SEP>% <SEP>
<tb> (7.5pM) <SEP> 9 <SEP>% <SEP>
<Tb>
Example 26: Anti-bone resorption - 2
In vivo study, according to the measurement method described by Konig,
Muhlbauer and Fleisch ("Tumor necrosis factor and interleukin-1 stimulated bone resorption in vivo as measured by urinary [3H] tetracycline excretion from prelated mice", J. Bone Min Res., (1988), 621-627). A study was carried out in mice for which a state of hyper-reserption was caused by a diet low in calcium (0.4%) A brake on hyperroresption was observed after treatment with one of the compounds of the invention unlike etretinate which tends to increase the urinary excretion of tritiated tetracycline. The results are shown in the following Table II
- Table II
-% change in urinary excretion of 3Hi-tetracycline
Figure img00170001

<tb> <SEP> Dose <SEP> orale <SEP> (mg/kg)
<tb> <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> Exemple <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> % <SEP> <SEP> - <SEP> 10 <SEP> % <SEP> <SEP> - <SEP> 12 <SEP> % <SEP>
<tb> Etrétinate <SEP> + <SEP> 11 <SEP> % <SEP> <SEP> + <SEP> 3 <SEP> % <SEP> - <SEP>
<tb>
Exemple 27 : Formation du tissu ostéome
Un effet facilitant la formation de tissu ostéoïde (incorporation de proline tritiée du milieu dans le tissu osseux de calvaria de souris) a également été observé avec certains composés

Figure img00170002
<tb><SEP> Dose <SEP> oral <SEP> (mg / kg)
<tb><SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 200
<tb> Example <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 10 <SEP>% <SEP><SEP> - <SEP> 10 <SEP>% <SEP><SEP> - <SEP> 12 <SEP>% <September>
<tb> Etretinate <SEP> + <SEP> 11 <SEP>% <SEP><SEP> + <SEP> 3 <SEP>% <SEP> - <SEP>
<Tb>
Example 27: Formation of Osteoma Tissue
An effect facilitating the formation of osteoid tissue (incorporation of tritiated proline from the medium into bone tissue of mouse calvaria) has also been observed with certain compounds
Figure img00170002

<tb> <SEP> Stimulation
<tb> Exemple <SEP> Concentration <SEP> ( M) <SEP> de <SEP> la <SEP> formation
<tb> <SEP> de <SEP> la <SEP> formation
<tb> <SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 7 <SEP> %
<tb> <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 11 <SEP> % <SEP>
<tb>
Exemple 28 : Activité anti-inflammatoire
Les composés de la présente invention excercent une activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié préalablement incorporé à des membranes d'Escherichia coli sous l'effet de la phospholipase A2 (PLA2) pancréatique de porc selon la technique décrite par Frason, Patriarca et Elsbach (J. Linid. Res., 15, (1974), 380-388).<tb><SEP> Stimulation
<tb> Example <SEP> Concentration <SEP> (M) <SEP> of <SEP><SEP> Training
<tb><SEP> of <SEP> the <SEP> training
<tb><SEP> 2 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 7 <SEP>%
<tb><SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 11 <SEP>% <SEP>
<Tb>
Example 28: Anti-inflammatory activity
The compounds of the present invention exert an inhibitory activity on the release of tritiated oleic acid previously incorporated into Escherichia coli membranes under the effect of the pig pancreatic phospholipase A2 (PLA2) according to the technique described by Frason, Patriarca et al. Elsbach (J. Linid Res., 15, (1974), 380-388).

Les résultats sont exposés dans le tableau III ci-dessous :
- Tableau III - Activité inhibitrice sur la libération d'acide oléique tritié

Figure img00180001
The results are shown in Table III below:
Table III - Inhibitory activity on the release of tritiated oleic acid
Figure img00180001

<tb> Exemple <SEP> IC50 <SEP> ( M)
<tb> <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> <SEP> 3 <SEP> 7,5
<tb> <SEP> 8 <SEP> 7,5
<tb> <SEP> 11 <SEP> 5
<tb> <SEP> 12 <SEP> 5
<tb> <SEP> 17 <SEP> 4
<tb> <tb> Example <SEP> IC50 <SEP> (M)
<tb><SEP> 1 <SEP> 5
<tb><SEP> 2 <SEP> 5
<tb><SEP> 3 <SEP> 7.5
<tb><SEP> 8 <SEP> 7.5
<tb><SEP> 11 <SEP> 5
<tb><SEP> 12 <SEP> 5
<tb><SEP> 17 <SEP> 4
<Tb>

Claims (14)

diastéréoisomères. diastereoisomers. pharmaceutiquement acceptable, leurs stéréoisomères, énantiomères et pharmaceutically acceptable salts, their stereoisomers, enantiomers and ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou une base as well as their possible addition salts with an acid or a base une configuration E ou Z à la double liaison qui la supporte, an E or Z configuration at the double link that supports it, la liaison indéfinie portant R6 étant une liaison simple conférant the indefinite bond bearing R6 being a single bond conferring un radical aryle éventuellement substitué,  an optionally substituted aryl radical, alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou linear or branched alkyl containing from 1 to 6 carbon atoms or amino-sucre, et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement amino-sugar, and R8 represents a hydrogen atom, a group ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un résidu d'un or branched containing from 1 to 6 carbon atoms or a residue of one lesquels R7 est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle linéaire which R7 is a hydrogen atom, a linear alkyl group linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - R6 représente un groupement COOR7, P(O)(OR7)2 ou CONHR8 dans linear or branched containing from 1 to 6 carbon atoms, - R6 represents a group COOR7, P (O) (OR7) 2 or CONHR8 in substitués par un ou plusieurs groupements OH, - Rg représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle substituted by one or more OH groups, - Rg represents a hydrogen atom, or an alkyl group contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally - R' étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié R 'being a linear or branched alkyl group - un radical OR', a radical OR ', - un radical R' ou a radical R 'or quinolyle, quinolyl, pyrrolidinyle, thiényle, pyridyle, pipéridyle, indolyle ou pyrrolidinyl, thienyl, pyridyl, piperidyl, indolyl or atomes, choisi parmi le radical furyle, pyrrolyle, atoms, selected from the group furyl, pyrrolyl, - un radical hétérocyclique substitué ou non, contenant 5 ou 6 a substituted or unsubstituted heterocyclic radical containing 5 or 6 - un radical adamantyle, an adamantyl radical, - un radical phényle substitué ou non, a substituted or unsubstituted phenyl radical, - un atome d'halogène, a halogen atom, - un atome d'hydrogène, a hydrogen atom, dans laquelle : R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, représentent : in which: R1, R2, R3, R4, identical or different, represent:
Figure img00190001
Figure img00190001
 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I)  1. Compounds of general formula (I) 2. Composés selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente 1 'hydrogène. 2. Compounds according to claim 1 wherein R1 is hydrogen. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6-triénoate 3. Compound according to any one of claims 1 and 2 which is (2E, 4E, 6E) -3-methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6 -trienoate d'éthyle. ethyl. l'acide (2E,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6- triénoïque.  (2E, 4E, 6E) -3-methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6-trienoic acid. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est 4. Compound according to any one of claims 1 and 2 which is 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le5. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is the (2Z,4E,6E)-3-méthyl-7-(6-phényl-2H-chromén-3-yl)octa-2,4,6-triénoate (2Z, 4E, 6E) -3-methyl-7- (6-phenyl-2H-chromen-3-yl) octa-2,4,6-trienoate d'éthyle. ethyl. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le6. Compound according to any one of claims 1 and 2 which is the (1E,3E,5E)-[2-méthyl-6-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)hepta-1,3,5- (1E, 3E, 5E) - [2-methyl-6- (6,8-dimethyl-2H-chromen-3-yl) hepta-1,3,5 triène]-1-phosphonate de diéthyle. triene] -1-diethyl phosphonate. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le7. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is the (2E,4E,6E)-7-(6,8-diméthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6- (2E, 4E, 6E) -7- (6,8-dimethyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6 triénoate d'éthyle. ethyl trienoate. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le8. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is the (2E,4E,6E)-7-(6-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta-2,4,6-triénoate (2E, 4E, 6E) -7- (6-methyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoate d'éthyle. ethyl. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est le (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-8-méthyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 9. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is (2E, 4E, 6E) -7- (6-tert-butyl-8-methyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta- 2,4,6-triénoate d'éthyle.  2,4,6-ethyl trienoate. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est10. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-tert-butyl-2H-chromén-3-yl)-3-méthylocta- 2,4,6-triénoïque.  (2E, 4E, 6E) -7- (6-tert-butyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2,4,6-trienoic acid. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 qui est11. A compound according to any one of claims 1 and 2 which is l'acide (2E,4E,6E)-7-(6-trifluorométhyl-2H-chromén-3-yl)-3- méthylocta-2 '4, 6-triénoique.  (2E, 4E, 6E) -7- (6-trifluoromethyl-2H-chromen-3-yl) -3-methylocta-2 ', 4,6-trienoic acid. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que les composés de formule (II) 12. Process for the preparation of the compounds of general formula (I), characterized in that the compounds of formula (II)
Figure img00210001
Figure img00210001
 dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements OH, ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, sont transformés en composés de formule (III) in which R'1, R'2, R'3 and R'4, identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a linear or branched acyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by one or more OH groups, or by one or more halogen atoms, are converted into compounds of formula (III)
Figure img00210002
Figure img00210002
 dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que précédemment, selon la réaction de Sommelet, par action du para-formaldéhyde en présence d'hexaméthylènetétramine, à une température de 1000C, puis acidification, ou bien par action d'un chlorure métallique, en présence d'une alkylamine, également à 1000C, composés de formule (III) qui sont ensuite cyclisés par action d'un composé de formule (IV) :  in which R'1, R'2, R'3 and R'4 have the same meanings as above, according to the Sommelet reaction, by the action of paraformaldehyde in the presence of hexamethylenetetramine, at a temperature of 1000C, then acidification or by action of a metal chloride, in the presence of an alkylamine, also at 1000C, compounds of formula (III) which are then cyclized by the action of a compound of formula (IV):
Figure img00220001
Figure img00220001
 dans laquelle R5 est tel que défini dans la formule (I), en présence d'un carbonate alcalin, dans un solvant polaire à reflux, pour conduire aux composés de formule (V) wherein R5 is as defined in formula (I), in the presence of an alkali carbonate, in a polar solvent at reflux, to yield compounds of formula (V)
Figure img00220002
Figure img00220002
 dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4 et Rs sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) dont les groupements R'1, R'2, R'3 et R'4 lorsque l'un ou plusieurs d'entre eux représentent un atome d'halogène peuvent être substitués par un radical phényle, phényle substitué, adamantyle, ou un radical hétérocyclique contenant 5 ou 6 atomes, par réaction avec un tétraphényl-, aryl-, hétérocyclyl-, ou hétéroaryl-étain correspondant, en présence d'un catalyseur à base de palladium, dans le toluène à reflux, de façon à obtenir l'ensemble des composés de formule (VI) :  in which R'1, R'2, R'3, R'4 and Rs are as defined above, compounds of formula (V) whose groups R'1, R'2, R'3 and R'4 when one or more of them represents a halogen atom may be substituted with a phenyl, substituted phenyl or adamantyl radical, or a heterocyclic radical containing 5 or 6 atoms, by reaction with a tetraphenyl-, aryl-, heterocyclyl- , or corresponding heteroaryl-tin, in the presence of a palladium-based catalyst, in toluene under reflux, so as to obtain all the compounds of formula (VI):
Figure img00220003
Figure img00220003
 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Rs ont les mêmes significations que précédemment, qui sont ensuite soumis au bromoacétate d'éthyle ayant préalablement réagi avec du zinc pour conduire aux compsés de formule (VII) in which R1, R2, R3, R4 and Rs have the same meanings as above, which are then subjected to ethyl bromoacetate having previously reacted with zinc to yield compounds of formula (VII)
Figure img00220004
Figure img00220004
 dans laquelle les groupements R1 à Rs sont tels que définis précédemment, les composés de formule (VII) étant mis en présence d'un agent de déshydratation, dans un solvant apolaire, pour donner les alcènes de formule (VIII)  in which the groups R 1 to R 5 are as defined above, the compounds of formula (VII) being placed in the presence of a dehydrating agent in an apolar solvent to give the alkenes of formula (VIII)
Figure img00230001
Figure img00230001
 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, composés de formule (VIII) qui sont réduits, par un réducteur convenable, dans un solvant éthéré, en alcools de formule (IX) :: in which R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined above, compounds of formula (VIII) which are reduced, by a suitable reducing agent, in an ethereal solvent, to alcohols of formula (IX) ::
Figure img00230002
Figure img00230002
 dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, qui sont soumis à un oxydant doux, dans un solvant anhydre approprié, pour obtenir les aldéhydes correspondants de formule (X) : in which the groups R1 to R5 are as defined above, which are subjected to a mild oxidant, in a suitable anhydrous solvent, to obtain the corresponding aldehydes of formula (X):
Figure img00230003
Figure img00230003
 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Rs sont tels que définis précédemment, qui sont ensuite mis en contact, selon la réaction de Wittig-Horner wherein R1, R2, R3, R4 and Rs are as previously defined, which are then contacted, according to the Wittig-Horner reaction Emmons, en solvant anhydre, avec les composés de formules (XIa) et (XIb)Emmons, in anhydrous solvent, with the compounds of formulas (XIa) and (XIb)
Figure img00230004
Figure img00230004
 dans lesquelles R' est tel que défini précédemment, pour conduire respectivement aux composés de formules (Ia) et (Ib) : :  in which R 'is as defined above, to respectively give compounds of formulas (Ia) and (Ib):
Figure img00240001
Figure img00240001
 dans lesquelles les groupements R1 à R5 et R' sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ta) qui, traités en milieu basique ou acide, permettent d'obtenir les composés de formules (Ic) :  in which the groups R1 to R5 and R 'are as defined above, compounds of formulas (Ta) which, treated in a basic or acidic medium, make it possible to obtain the compounds of formulas (Ic):
Figure img00240002
Figure img00240002
 dans laquelle les groupements R1 à R5 sont tels que définis précédemment, composés de formules (Ib) qui peuvent être saponifiés en composés de formule (Id) :  in which the groups R1 to R5 are as defined above, compounds of formulas (Ib) which can be saponified to compounds of formula (Id):
Figure img00240003
Figure img00240003
 dans laquelle les groupements Ri à R5 sont tels que définis précédemment, qui, à leur tour, après transformation en leur chlorure d'acyle correspondant, et traitement par une amine de formule R8-NH2 dans laquelle in which the groups R 1 to R 5 are as defined above, which, in turn, after conversion into their corresponding acyl chloride, and treatment with an amine of formula R 8 -NH 2 in which R8 est tel que défini précédemment, conduisent aux composés de formule (ire) :: R8 is as defined above, lead to compounds of formula (ire) ::
Figure img00250001
Figure img00250001
 pharmaceutiquement acceptable. pharmaceutically acceptable. nécessaire, en eurs sels d'addition à un acide ou à une base necessary in their addition salts with an acid or a base technique classique de séparation et que l'on transforme si classical technique of separation and that one transforms if le souhaite, les stéréo isomères et les isomères optiques par une desired, stereo isomers and optical isomers by a selon une technique classique de purification, dont on sépare, si on according to a classic technique of purification, which one separates, if one composés de formule générale (I) que l'on purifie le cas échéant compounds of general formula (I) which is purified if appropriate l'ensemble des composés de formule (Ia) à (Ie) formant l'ensemble des all the compounds of formula (Ia) to (Ie) forming all the précédemment, previously, dans laquelle les groupements R1 à R5 et R8 sont tels que définis in which the groups R1 to R5 and R8 are as defined 13. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un13. Pharmaceutical composition containing as active ingredient at least one composé selon l'une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un compound according to one of claims 1 to 11 in combination with a ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et or more inert, non-toxic excipients or pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant au14. Pharmaceutical composition according to claim 13 containing the moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 11 less an active ingredient according to one of claims 1 to 11 possédant des propriétés anti-résorbantes osseuses, génératrices de possessing anti-resorptive bone properties, generating tissu osseux et utiles dans le traitement de l'ostéoporose ou des bone tissue and useful in the treatment of osteoporosis or affections inflammatoires et en particulier dans les inflammations inflammatory conditions and especially in inflammations chroniques ostéopéniantes généralisées, comme la polyarthrite generalized osteopenic chronic, such as rheumatoid arthritis rhumatoïde, ou localisées, comme la parondodite.  rheumatoid, or localized, as the parondodite.
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GB2188634A (en) * 1986-04-04 1987-10-07 Oreal New chroman and thiochroman derivatives
EP0337885A1 (en) * 1988-04-13 1989-10-18 Adir Et Compagnie Trienic derivatives with chromenic structure, their processes of preparation and pharmaceutical compositions containing them

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