FR2688008A1 - Fragments d'acide nucleique codant pour des glutathion-s-transferases de s. bovis et s. haematobium, polypeptides codes par ces fragments, leur procede de production et leurs utilisations. - Google Patents
Fragments d'acide nucleique codant pour des glutathion-s-transferases de s. bovis et s. haematobium, polypeptides codes par ces fragments, leur procede de production et leurs utilisations. Download PDFInfo
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Abstract
L'Invention est relative à des fragments d'acide nucléique codant pour des GST de 28 kDa de schistosomes, lesquels fragments sont caractérisés en ce qu'ils comprennent une séquence choisie dans le groupe constitué par: - une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. bovis, - une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. haematobium, ainsi qu'à des vecteurs recombinants et des microorganismes transformés comprenant lesdits fragments d'acide nucléique. L'Invention englobe également des polypeptides codés par lesdits fragments d'acide nucléique, et leurs utilisations pour l'obtention de compositions antigéniques, en particulier de vaccins.
Description
FRAGMENTS D'ACIDE NUCLEIQUE CODANT POUR DES GLUTATHION-S
TRANSFERASES DE S. BOVIS ET S. HAEMATOBIUM, POLYPEPTIDES
CODES PAR CES FRAGMENTS, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET
LEURS UTILISATIONS.
TRANSFERASES DE S. BOVIS ET S. HAEMATOBIUM, POLYPEPTIDES
CODES PAR CES FRAGMENTS, LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET
LEURS UTILISATIONS.
La présente Invention est relative au clonage des gènes codant pour les glutathion-S-transférases de 28 kDa de Schistosoma bovis et de Schistosoma haematobium.
La Bilharziose ou Schistosomiase est une maladie parasitaire chronique et débilitante touchant 200 millions d'êtres humains dans les zones tropicales et sub-tropicales du monde (à l'exception de l'Amérique du
Nord). L'OMS estime à environ 800 000 le nombre de personnes décédant chaque année des suites de cette maladie. L'agent responsable est un trématode du genre Schistosoma. Les trois espèces majeures de schistosomes infectant l'homme sont S. mansoni (schistosomiase intestinale), S. haeinaobîuin (schistosomiase urogénitale) et
S. japonicum, tandis que les espèces majeures infectant le bétail, S. bovis (en Afrique) et S. japonicum (en
Asie) sont responsables d'importantes pertes économiques pour les pays en voie de développement.Les médicaments actuellement disponibles, parmi lesquels le PraziquantelX semble être le plus actif, sont onéreux, n'empêchent pas la réinfection et ont peu d'effet sur les formes hépastopléniques sévères de la maladie. Le seul espoir sérieux de lutte contre cette infection est la mise au point d'un vaccin efficace contre le parasite. A la différence des protozoaires, les schistosomes, qui sont des métazoaires, ne se multiplient pas dans leurs hôtes vertébrés. I1 est unanimement reconnu, sur la base de données expérimentales et épidémiologiques, qu'une réduction de 60 % de la charge parasitaire réduirait de façon considérable la pathologie liée au dépôt des oeufs dans les tissus et affecterait de façon marquée la transmission de la maladie.
Nord). L'OMS estime à environ 800 000 le nombre de personnes décédant chaque année des suites de cette maladie. L'agent responsable est un trématode du genre Schistosoma. Les trois espèces majeures de schistosomes infectant l'homme sont S. mansoni (schistosomiase intestinale), S. haeinaobîuin (schistosomiase urogénitale) et
S. japonicum, tandis que les espèces majeures infectant le bétail, S. bovis (en Afrique) et S. japonicum (en
Asie) sont responsables d'importantes pertes économiques pour les pays en voie de développement.Les médicaments actuellement disponibles, parmi lesquels le PraziquantelX semble être le plus actif, sont onéreux, n'empêchent pas la réinfection et ont peu d'effet sur les formes hépastopléniques sévères de la maladie. Le seul espoir sérieux de lutte contre cette infection est la mise au point d'un vaccin efficace contre le parasite. A la différence des protozoaires, les schistosomes, qui sont des métazoaires, ne se multiplient pas dans leurs hôtes vertébrés. I1 est unanimement reconnu, sur la base de données expérimentales et épidémiologiques, qu'une réduction de 60 % de la charge parasitaire réduirait de façon considérable la pathologie liée au dépôt des oeufs dans les tissus et affecterait de façon marquée la transmission de la maladie.
Dans le cadre d'une stratégie de recherche d'antigènes protecteurs, l'équipe des Inventeurs a, dans un premier temps, purifié chez S. mansoni une protéine de 28 kDa, porteuse d'un épitope reconnu par un anticorps cytotoxique (Demande Européenne n 251.933 au nom de
Institut Pasteur et Institut Pasteur de Lille,
Inventeurs : BALLOUL et al.). Par la suite, les
Inventeurs ont mis en évidence l'activité glutathion-Stransférase de cette protéine, qui a ensuite été clonée chez la levure.
Institut Pasteur et Institut Pasteur de Lille,
Inventeurs : BALLOUL et al.). Par la suite, les
Inventeurs ont mis en évidence l'activité glutathion-Stransférase de cette protéine, qui a ensuite été clonée chez la levure.
Les glutathion-S-transférases (GSTs), enzymes ubiquitaires (présentes dans le règne animal et végétal), jouent un rôle dans la détoxification de divers composés chimiques endogènes ou exogènes. Ces enzymes semblent occuper chez le parasite une fonction importante dans le système de détoxification. Leurs inactivations par une réponse immunitaire spécifique pourraient donc être léthales pour le parasite.
La GST de 28 kDa présente un grand intérêt dans le cadre de la mise au point d'un vaccin antischistosomiase. En effet, des expériences d'immunisation de rongeurs et de primates par la GST de 28 kDa de
S.mansoni (Sm28 GST) ont montré que cet antigène pouvait induire une protection significative, en termes de diminution de la charge parasitaire : 40% chez la souris, 65% chez le rat, 50% chez le hamster et 40% chez le babouin [BALLOUL et al., Nature 326, 149-153 (1987)]
Chez la souris et le babouin, on a également observé une diminution de la fécondité parasitaire, et de la viabilité des oeufs [BOULANGER et al., Parasitol
Immunol., 13, 473-490 (1991)].
S.mansoni (Sm28 GST) ont montré que cet antigène pouvait induire une protection significative, en termes de diminution de la charge parasitaire : 40% chez la souris, 65% chez le rat, 50% chez le hamster et 40% chez le babouin [BALLOUL et al., Nature 326, 149-153 (1987)]
Chez la souris et le babouin, on a également observé une diminution de la fécondité parasitaire, et de la viabilité des oeufs [BOULANGER et al., Parasitol
Immunol., 13, 473-490 (1991)].
Toutefois, la protection conférée est spécifique de S. mansoni. I1 a d'ailleurs été précédemment montré, lors d'expériences de vaccination par des cercaires irradiés, que la vaccination par S. mansoni ne confèrait pas de protection croisée avec S. haematobium et S. bovis [AGNEW et al., Parasite Immunol. 11, 341-349 (1989)].
Malgré ces résultats, les Inventeurs ont entrepris l'étude des antigènes de S. bovis et de S.haematobium, afin de rechercher un éventuel antigène homologue de la GST de 28 kDa de S. mansoni. Ils sont parvenus à mettre en évidence, chez S. bovis, et chez
S. haematobium, des antigènes reconnus par un anticorps anti Sm.28GST, et donc susceptibles de porter des épitopes assurant une protection croisée. Les Inventeurs ont procédé au clonage des gènes correspondant, et ont constaté que ces gènes codaient effectivement pour des protéines homologues de SmGST, c'est-à-dire, pour l'antigène de 28 kDa de S. bovis (Sb28GST) et pour celui
S. haematobium (Sh28GST).A partir des séquences de ces 2 antigènes, qui ont pu alors être comparées avec celles déjà connues de S. mans ont et S. japonicum, les
Inventeurs ont mis en évidence les épi topes spécifiques d'espèce, et les épitopes communs, ce qui permettrait de développer un vaccin interespèce.
S. haematobium, des antigènes reconnus par un anticorps anti Sm.28GST, et donc susceptibles de porter des épitopes assurant une protection croisée. Les Inventeurs ont procédé au clonage des gènes correspondant, et ont constaté que ces gènes codaient effectivement pour des protéines homologues de SmGST, c'est-à-dire, pour l'antigène de 28 kDa de S. bovis (Sb28GST) et pour celui
S. haematobium (Sh28GST).A partir des séquences de ces 2 antigènes, qui ont pu alors être comparées avec celles déjà connues de S. mans ont et S. japonicum, les
Inventeurs ont mis en évidence les épi topes spécifiques d'espèce, et les épitopes communs, ce qui permettrait de développer un vaccin interespèce.
La présente Invention a pour objet un fragment d'acide nucléique codant pour une GST de 28 kDa de schistosome, lequel fragment est caractérisé en ce qu'il comprend une séquence choisie dans le groupe constitué par
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. bovis
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. haematobium.
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. bovis
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. haematobium.
Des séquences constituant un mode de réalisation préféré de la présente Invention sont représentées sur la liste des séquences en annexe, sous les numéros d'identification SEQ ID N 1 (séquence codant pour la GST de 28 kDa de S. bovis) et SEQ ID N 2 (séquence codant pour la GST de S. Haematobium)
I1 doit être toutefois bien entendu que l'Invention englobe également toute séquence qui, du fait de la dégénérescence du code génétique, code pour les mêmes protéines.
I1 doit être toutefois bien entendu que l'Invention englobe également toute séquence qui, du fait de la dégénérescence du code génétique, code pour les mêmes protéines.
L'Invention englobe également des fragments d'acide nucléique de plus de 10 pb, s'hybridant spécifiquement avec l'une des séquences définies ci-dessus ou avec leurs complémentaires, et en particulier des frag ments codant pour des polypeptides représentant des épitopes des GST de 28 kDa de S. bovis et S. mansoni.
L'Invention a également pour objet des vecteurs recombinants caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins un fragment d'ADN codant pour la glutathion-S-transférase de S. bovis ou la glutathion-Stransférase de S. haematobium, ou au moins un fragment d'ADN codant pour un épitope desdites protéines.
La présente Invention a également pour objet des microorganîsmes transformés, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un vecteur recombinant conforme à l'Invention, tel que défini ci-dessus.
L'Invention a également pour objet un polypeptide dont la séquence est celle d'une glutathion-S-transférase de 28 kDa de schistosome, lequel polypeptide est caractérisé en ce que sa séquence est choisie dans le groupe constitué par
- une séquence de la glutathion-S-transférase de S. bovis
- une séquence de la glutathion-S-transférase de S. haematobium.
- une séquence de la glutathion-S-transférase de S. bovis
- une séquence de la glutathion-S-transférase de S. haematobium.
Ces séquences sont respectivement représentées sur la liste des séquences en annexe, sous les numéros d'identification SEQ ID N 3 et SEQ ID N 4.
L'Invention englobe également les fragments peptidiques de plus de 5 acides aminés d'une des séquences peptidiques définies ci-dessus, et en particulier des fragments constituant des épitopes spécifiques d'espèce de S. bovis ou S. haematobium, ainsi que les fragments constituant des épitopes communs au moins 2 espèces parmi S. mansoni, S. bovis, S. haematobium,
S. japonicum.
S. japonicum.
Les travaux des Inventeurs permettent en effet de prédire la localisation de ces épitopes à partir de la comparaison des séquences de la GST de 28 kDa chez ces différentes espèces. Les séquences peptidiques (code 1 lettre) des 4 protéines Sm 28GST, Sh 28GST, Sb 28GST et
Sj 28GST sont représentées comparativement à la figure 1.
Sj 28GST sont représentées comparativement à la figure 1.
D'autre part, les Inventeurs ont étudié la réactivité des antigènes Sh 28GST et Sb 28GST avec des anticorps dirigés contre différents fragments peptidiques de l'antigène Sm 28GST.
Ils ont ainsi constaté qu'un antisérum dirigé contre le fragment 115-131 de la protéine Sm 28GST reconnait également Sb 28GST, et Sj 28GST mais pas
Sh 28GST. Or, les résidus Gln 117, Glu 121 et Thr 124 de
Sm 28GST sont remplacés respectivement par Glu 117, Gln 121 et Ile 124 chez Sh 28GST, par Glu 117 et Gln 121 shez Sb 28GST, et par Pro 117 et Ser 124 chez Sj 28GST.
Sh 28GST. Or, les résidus Gln 117, Glu 121 et Thr 124 de
Sm 28GST sont remplacés respectivement par Glu 117, Gln 121 et Ile 124 chez Sh 28GST, par Glu 117 et Gln 121 shez Sb 28GST, et par Pro 117 et Ser 124 chez Sj 28GST.
Il apparaît donc que le remplacement d'un résidu Thr ou
Ser par un résidu Ile en position 124 entraîne un changement de conformation qui a des conséquences importantes dans la fixation des anticorps anti-115-131.
Ser par un résidu Ile en position 124 entraîne un changement de conformation qui a des conséquences importantes dans la fixation des anticorps anti-115-131.
En revanche, des anticorps dirigés contre les fragments 24-43 et 190-204 de Sm 28GST réagissent également avec Sb28GST et Sh28GST mais pas, ou bien très faiblement, avec Sj28GST.
L'Invention a également pour objet des compositions antigéniques caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant qu'antigène, la glutathion-Stransférase de 28 kDa de S. bovis, et/ou la glutathion-Stransférase de 28 kDa de S. haematobium, ou au moins un fragment de celles-ci, tel que défini plus haut.
Selon un mode de réalisation préféré des compositions conformes à l'Invention, elles comprennent en outre la glutathion-S-transférase de 28 kDa de
S. mansoni et/ou la glutathion-S-transférase de
S. japonicum, ou au moins un fragment de celles-ci.
S. mansoni et/ou la glutathion-S-transférase de
S. japonicum, ou au moins un fragment de celles-ci.
Les compositions antigéniques conformes à l'Invention peuvent être utilisées soit pour l'obtention de réactifs de diagnostic, soit pour l'obtention de vaccins.
L'Invention concerne également un procédé de production des polypeptides Sb28GST et Sh28GST ou de fragments de ceux-ci, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle on procède à la mise en culture d'un microorganisme transformé comprenant un fragment d'ADN codant pour l'un desdits antigènes, ou de leurs fragments.
La présente Invention sera mieux comprise à l'aide du complément de Description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de clonage des gènes codant pour
Sb28GST et Sh28GST.
Sb28GST et Sh28GST.
Il va de soi toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'Invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EXEMPLE 1 - Construction et criblage des bantoues d'ADNc
La construction des banques d'ADNc dans le vecteur d'expression Xgtll est réalisée avec la trousse
AMERSHAM.
La construction des banques d'ADNc dans le vecteur d'expression Xgtll est réalisée avec la trousse
AMERSHAM.
Les vers S. bovis (souche Salamanca) proviennent du laboratoire du Docteur Maria De Lourdes (Instituto Nacional de Saude, Porto, Portugal). Cette souche est maintenue par passage chez le hamster et chez le mollusque Bulinus truncatus. La souche Liboré de
S. haematobium isolée à partir de l'homme, a subi un passage sur Bulinus truncatus et sur le singe Patas.
S. haematobium isolée à partir de l'homme, a subi un passage sur Bulinus truncatus et sur le singe Patas.
L'ARN total des schistosomes adultes est extrait par la méthode de CHIRGWIN et al. [Biochemistry 18, 5294-5299 (1979)] modifiée par GRAUSZ et al. [Parasitol. 7, 293-301 (1983)]. Après passage sur une colonne d'oligo-dT, 1'ARN messager est utilisé pour la synthèse du premier brin d'ADNc. Après synthèse du deuxième brin, un adaptateur
EcoRI est collé à l'ADNc puis les adaptateurs en excès sont éliminés. Les fragments d'ADNc sont ensuite insérés dans le vecteur d'expression kgtll. L'ADN ainsi formé est encapsidé in vitro, la souche E.coli Y1090 étant utilisée pour les tranformations. La synthèse des gènes étrangers est contrôlée par le gène de la B-galactosidase d'E.coli (Lac z) dont le promoteur est sensible à l'IPTG. Celui-ci permet donc la synthèse de la protéine de fusion
B-galactosidase-"polypeptide de schistosome".La banque d'ADNc est criblée par la méthode de HUYNCH et al.
EcoRI est collé à l'ADNc puis les adaptateurs en excès sont éliminés. Les fragments d'ADNc sont ensuite insérés dans le vecteur d'expression kgtll. L'ADN ainsi formé est encapsidé in vitro, la souche E.coli Y1090 étant utilisée pour les tranformations. La synthèse des gènes étrangers est contrôlée par le gène de la B-galactosidase d'E.coli (Lac z) dont le promoteur est sensible à l'IPTG. Celui-ci permet donc la synthèse de la protéine de fusion
B-galactosidase-"polypeptide de schistosome".La banque d'ADNc est criblée par la méthode de HUYNCH et al.
[Glover, D.M., ed., vol. 1, 49-78, IRL Press, Washington (1985)]. Un échantillon de la banque est inoculé sur la souche Y1090 à une dilution de 5000 phages/boîte de 85 mm de diamètre. Après 2 heures de culture à 42 C, des filtres de nitrocellulose imprégnés d'IPTG à 10mM sont déposés sur les boîtes pendant 5 heures à 37 C. Après récupération des filtres, l'expression des clones positifs est vérifiée en incubant les filtres avec un antisérum de lapin anti-Sm28 GST préalablement saturé par des antigènes d'E.coli Y1090 afin'd'éviter les bruits de fond. Les anticorps fixés sont ensuite révélés par un second anticorps anti-IgG de lapin marqué à la péroxidase. Le complexe est révélé par une coloration "HRP color developement reagent" de chez Biorad. Les phages recombinants, sont ainsi détectés.Sur 3.105 phages recombinants indépendants criblés, 3 clones pour
S. bovis et 2 clones pour S.haematobium ont été sélectionnés selon des critères de taille d'insert et de cross-hybridation interclonale. Une fois les clones isolés puis amplifiés, 1'ADN est purifié et enzymatiquement digéré par EcoRI. Les fragments d'ADN sont séparés sur gel d'agarose. La bande correspondant à l'insert est électroéluée et sous-clonée dans la région polylinker du phage M13mpl8. La taille des inserts ADNc est comprise entre 700 et 803 bp.
S. bovis et 2 clones pour S.haematobium ont été sélectionnés selon des critères de taille d'insert et de cross-hybridation interclonale. Une fois les clones isolés puis amplifiés, 1'ADN est purifié et enzymatiquement digéré par EcoRI. Les fragments d'ADN sont séparés sur gel d'agarose. La bande correspondant à l'insert est électroéluée et sous-clonée dans la région polylinker du phage M13mpl8. La taille des inserts ADNc est comprise entre 700 et 803 bp.
EXEMPLE 2 - Sé < niencaae et analvse des clones
A) Séguencage des gènes codant tour Sb28GST
Le sous-clonage a été réalisé dans le phage M13mpl8 qui permet un séquençage dans les deux directions. Des primers correspondant à la séquence polylinker du phage M13Mpl8 ainsi que des primers synthétiques correspondant à des séquences nouvellement lues ont été utilisés. Les trois inserts de S. bovis ont été entièrement séquençés dans les deux sens et ont montré une identité parfaite en terme de séquence nucléotidique. La séquence en nucléotides et en acides aminés de l'insert le plus long (795 bp) est montrée dans la liste des séquences en annexe (SEQ ID N 1).
A) Séguencage des gènes codant tour Sb28GST
Le sous-clonage a été réalisé dans le phage M13mpl8 qui permet un séquençage dans les deux directions. Des primers correspondant à la séquence polylinker du phage M13Mpl8 ainsi que des primers synthétiques correspondant à des séquences nouvellement lues ont été utilisés. Les trois inserts de S. bovis ont été entièrement séquençés dans les deux sens et ont montré une identité parfaite en terme de séquence nucléotidique. La séquence en nucléotides et en acides aminés de l'insert le plus long (795 bp) est montrée dans la liste des séquences en annexe (SEQ ID N 1).
Les séquences en 5' du codon initiateur de la synthèse protéique ATG et en 3' du codon de fin de synthèse TAG sont soulignées et correspondent à des séquences non codantes. La séquence en acides aminés déduite de la séquence en nucléotides est indiquée dans la liste des séquences sous le n SEQ ID N 3. La séquence nucléotidique SEQ ID N' 1 représente la copie complète du gène codant pour Sb28GST. La séquence de
Sb28GST, protéine de 211 acides aminés, a été comparée à celle de Sm28GST. Le taux d'identité entre Sm28GST et
Sb28GST est de 91.9 % (194/211).
Sb28GST, protéine de 211 acides aminés, a été comparée à celle de Sm28GST. Le taux d'identité entre Sm28GST et
Sb28GST est de 91.9 % (194/211).
I1 est à noter que les différences entre les deux séquences sont uniformément réparties le long de la molécule excepté dans la région C-terminale (position 146-204) où une seule différence est relevée (Glu versus
Gly chez Sb28GST).
Gly chez Sb28GST).
Des différences se retrouvent également dans les régions ayant été décrites comme étant les épi topes
T/B de Sm28GST. Par exemple, dans la région 115-131 de
Sm28GST (épitope majeur impliqué dans la protection), les acides aminés Gln et Glu sont remplacés chez Sb28GST par
Glu et Gln (positions 117 et 121). De la même façon dans la région 24-43, Asn remplace Asp chez Sb28GST. Malgré le fait que ces modifications soient semi-conservées (transformation de fonction acide en amide ou viceversa), il n'en demeure pas moins que de telles modifications peuvent altérer l'immunogénicité de la molécule.
T/B de Sm28GST. Par exemple, dans la région 115-131 de
Sm28GST (épitope majeur impliqué dans la protection), les acides aminés Gln et Glu sont remplacés chez Sb28GST par
Glu et Gln (positions 117 et 121). De la même façon dans la région 24-43, Asn remplace Asp chez Sb28GST. Malgré le fait que ces modifications soient semi-conservées (transformation de fonction acide en amide ou viceversa), il n'en demeure pas moins que de telles modifications peuvent altérer l'immunogénicité de la molécule.
B) Séguencaae du gène codant cour Sh28GST
La stratégie de sous-clonage et de séquençage est la même que celle utilisée pour Sb28GST. La séquence obtenue, ainsi que la séquence en acides aminés qui en est déduite, sont respectivement indiquées dans la liste des séquences en annexe sous les n SEQ ID N 2 et
SEQ ID N 4.
La stratégie de sous-clonage et de séquençage est la même que celle utilisée pour Sb28GST. La séquence obtenue, ainsi que la séquence en acides aminés qui en est déduite, sont respectivement indiquées dans la liste des séquences en annexe sous les n SEQ ID N 2 et
SEQ ID N 4.
SEQ. ID N : 1
TYPE DE SEQUENCE : Nucléotide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 791 paires de bases
TYPE DE MOLECULE : ADNc
ORIGINE : Schistosomia bovis
PROPRIETES : Gène codant pour la GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES : Cadre ouvert de lecture de la GST de 6 à 638 pb.
TYPE DE SEQUENCE : Nucléotide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 791 paires de bases
TYPE DE MOLECULE : ADNc
ORIGINE : Schistosomia bovis
PROPRIETES : Gène codant pour la GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES : Cadre ouvert de lecture de la GST de 6 à 638 pb.
Les séquences non codantes sont soulignées.
ATACGATGAC TGGTGATCAC ATCAAGGTTA TATATTTTAA CGGACGCGGA 50
CGAGCTGAAT CGATCCGGAT GACACTTGTG GCAGCTGGTG TGAACTACGA 100
AGATGAGAGA ATTAGTTTCC AAGATTGGCC GAAAATCAAA CCAACTATTC 150 CGGGCGGACG ATTGCCTGCA GTGAAAATCA CCGATAATCA TGGGCACGTG 200
AAATGGATGT TAGAGAGTTT GGCTATTGCA CGGTATATGG CGAAGAAGCA 250
TCATATGATG GGAGAAACAG ACGAGGAGTA TTATAATGTT GAGAAGTTGA 300
TTGGTCAGGT TGAAGATCTA GAACATGAAT ATCACAAAAC TTTGATGAAG 350
CCAGAAGAAG AGAAACAGAA GATAACCAAA GAGATACTGA ACGGCAAAGT 400
GCCAGTTCTT CTCGATATTA TCTGCGAATC TCTGAAAGCG TCCACAGGCA 450
AGCTGGCTGT TGGGGATAAA GTGACTCTAG CCGACTTAGT TCTGATTGCT 500 GTCATTGACC ATGTGACTGA TCTGGATAAA GAATTTCTAA CTGGCAAGTA 550
TCCTGAGATC CATAAACATA GAGAAAATCT ATTAGCCAGT TCACCGAGAT 600 TGGCGR4ATA TTTATCAGAC AGGGCTGCAA CTCCCTTCTA GAACTGTCAA 650
CAGAATGCTG GGTGTGACGA GATTGAAGAT ATTGATAGTA GTGCACTGGT 700
GTGACCTTTT TACAAAGACG TCATTTGTTT TATGGTATTT TTTTTCGCAA 750
TCGTTATTAA AATAAACTTA GTTTTCTGTT TAAAAAAAAA A A 791
SEQ. ID N : 2
TYPE DE SEQUENCE : Nucléotide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 803 pb
TYPE DE MOLECULE : ADNc
ORIGINE : Schistosoiuia haematobium
PROPRIETES : Gène codant pour la GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES : Cadre ouvert de lecture de la GST de 14 à 649 pb.
CGAGCTGAAT CGATCCGGAT GACACTTGTG GCAGCTGGTG TGAACTACGA 100
AGATGAGAGA ATTAGTTTCC AAGATTGGCC GAAAATCAAA CCAACTATTC 150 CGGGCGGACG ATTGCCTGCA GTGAAAATCA CCGATAATCA TGGGCACGTG 200
AAATGGATGT TAGAGAGTTT GGCTATTGCA CGGTATATGG CGAAGAAGCA 250
TCATATGATG GGAGAAACAG ACGAGGAGTA TTATAATGTT GAGAAGTTGA 300
TTGGTCAGGT TGAAGATCTA GAACATGAAT ATCACAAAAC TTTGATGAAG 350
CCAGAAGAAG AGAAACAGAA GATAACCAAA GAGATACTGA ACGGCAAAGT 400
GCCAGTTCTT CTCGATATTA TCTGCGAATC TCTGAAAGCG TCCACAGGCA 450
AGCTGGCTGT TGGGGATAAA GTGACTCTAG CCGACTTAGT TCTGATTGCT 500 GTCATTGACC ATGTGACTGA TCTGGATAAA GAATTTCTAA CTGGCAAGTA 550
TCCTGAGATC CATAAACATA GAGAAAATCT ATTAGCCAGT TCACCGAGAT 600 TGGCGR4ATA TTTATCAGAC AGGGCTGCAA CTCCCTTCTA GAACTGTCAA 650
CAGAATGCTG GGTGTGACGA GATTGAAGAT ATTGATAGTA GTGCACTGGT 700
GTGACCTTTT TACAAAGACG TCATTTGTTT TATGGTATTT TTTTTCGCAA 750
TCGTTATTAA AATAAACTTA GTTTTCTGTT TAAAAAAAAA A A 791
SEQ. ID N : 2
TYPE DE SEQUENCE : Nucléotide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 803 pb
TYPE DE MOLECULE : ADNc
ORIGINE : Schistosoiuia haematobium
PROPRIETES : Gène codant pour la GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES : Cadre ouvert de lecture de la GST de 14 à 649 pb.
Les séquences non codantes sont soulignées.
TCTGTCTGAC TGTATGATGA CTGGTGATCA TATCAAGGTT ATCTATTTTA 50
ACGGACGCGG ACGAGCTGAA TCGATCCGGA TGACACTTGT GGCAGCTGGT 100
GTGAACTACG AAGATGAGAG AATTAGTTTC CAAGATTGGC CGAAAATCAA 150
ACCAACTATT CCGGGCGGAC GATTGCCTGC AGTGAAAATC ACCGATAATC 200
ATGGGCACGT GAAATGGATG GTAGAGAGTT TGGCTATTGC ACGGTATATG 250
GCGAAGAAGC ATCATATGAT GGGAGGAACA GAAGAGGAGT ATTATAATGT 300
TGAGAAGTTG ATTGGTCAGG CTGAAGATCT AGAACATGAA TATTACAAAA 350
CTTTGATGAA GCCAGAAGAA GAGAAACAGA AGATAATCAA AGAGATACTG 400
AACGGCAAAG TACCAGTTCT TCTCGATATT ATCTGCGAAT CTCTGAAAGC 450
GTCCACAGGC AAGCTGGCTG TTGGGGATAA AGTGACTCTA GCCGACTTAG 500
TTCTGATTGC TGTCATTGAC CATGTGACTG ATCTGGATAA AGAATTTCTA 550
ACTGGCAAGT ATCCTGAGAT CCATAAACAT AGAGAAAATC TACTAGCCAG 600
TTCACCGAGA TTGGCGAAAT ATTTATCAGA CAGGGCTGCA ACTCCCTTCT 650
AGAACTGTCA ACAGAATGCT GGGTGTGACG AGATTGAAGA TACTGATAGT 700
AGTGCACTGG TGCGACCTTT TTACTAAGAC GTCATTTGTT TTATGGTATT 750
TTTTTTCGCA ATCGTTATTA AAATAAACTT AGTTTTCTGT TTAAkAAAAA 800
AAA 803
SEQ. ID N : 3
TYPE DE SEQUENCE : Polypeptide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 211 acides aminés
TYPE DE MOLECULE : Protéine
ORIGINE : Schistosomia bovis
PROPRIETES :GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES
Met Thr Gly Asp His Ile Lys Val Ile Tyr Phe Asn Gly Arg Gly
Os 10 15
Arg Ala Glu Ser Ile Arg Met Thr Leu Val Ala Ala Gly Val Asn
20 25 30
Tyr Glu Asp Glu Arg Ile Ser Phe Gln Asp Trp Pro Lys Ile Lys
35 40 45
Pro Thr Ile Pro Gly Gly Arg Leu Pro Ala Val Lys Ile Thr Asp
50 55 60
Asn His Gly His Val Lys Trp Met Leu Glu Ser Leu Ala Ile Ala
65 70 75
Arg Tyr Met Ala Lys Lys His His Met Met Gly Glu Thr Asp Glu
80 85 90
Glu Tyr Tyr Asn Val Glu Lys Leu Ile Gly Gln Val Glu Asp Leu
95 100 105
Glu His Glu Tyr His Lys Thr Leu Met Lys Pro Glu Glu Glu Lys
110 115 120 Gln Lys Ile Thr Lys Glu Ile Leu Asn Gly Lys Val Pro Val Leu
125 130 135
Leu Asp Ile Ile Cys Glu Ser Leu Lys Ala Ser Thr Gly Lys Leu
140 145 150
Ala Val Gly Asp Lys Val Thr Leu Ala Asp Leu Val Leu Ile Ala
155 160 165
Val Ile Asp His Val Thr Asp Leu Asp Lys Glu Phe Leu Thr Gly
170 175 180
Lys Tyr Pro Glu Ile His Lys His Arg Glu Asn Leu Leu Ala Ser
185 190 195
Ser Pro Arg Leu Ala Lys Tyr Leu Ser Asp Arg Ala Ala Thr Pro
200 205 210
Phe
SEQ. ID N : 4
TYPE DE SEQUENCE : Polypeptide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 211 acides aminés
TYPE DE MOLECULE : Protéine
ORIGINE : Schistosomia haematobium
PROPRIETES :GST de 28 kD
CARACTERISTIQUES
Met Thr Gly Asp His Ile Lys Val Ile Tyr Phe Asn Gly Arg Gly
05 10 15
Arg Ala Glu Ser Ile Arg Met Thr Leu Val Ala Ala Gly Val Asn
20 25 30
Tyr Glu Asp Glu Arg Ile Ser Phe Gln Asp Trp Pro Lys Ile Lys
35 40 45
Pro Thr Ile Pro Gly Gly Arg Leu Pro Ala Val Lys Ile Thr Asp
50 55 60
Asn His Gly His Val Lys Trp Met Val Glu Ser Leu Ala Ile Ala
65 70 75
Arg Tyr Met Ala Lys Lys His His Met Met Gly Gly Thr Glu Glu
80 85 90
Glu Tyr Tyr Asn Val Glu Lys Leu Ile Gly Gln Ala Glu Asp Leu
95 100 105
Glu His Glu Tyr Tyr Lys Thr Leu Met Lys Pro Glu Glu Glu Lys
110 115 120 Gln Lys Ile Ile Lys Glu Ile Leu Asn Gly Lys Val Pro Val Leu
125 130 135
Leu Asp Ile Ile Cys Glu Ser Leu Lys Ala Ser Thr Gly Lys Leu
140 145 150
Ala Val Gly Asp Lys Val Thr Leu Ala Asp Leu Val Leu Ile Ala
155 160 165
Val Ile Asp His Val Thr Asp Leu Asp Lys Glu Phe Leu Thr Gly
170 175 180
Lys Tyr Pro Glu Ile His Lys His Arg Glu Asn Leu Leu Ala Ser
185 190 195
Ser Pro Arg Leu Ala Lys Tyr Leu Ser Asp Arg Ala Ala Thr Pro
200 205 210
Phe
ACGGACGCGG ACGAGCTGAA TCGATCCGGA TGACACTTGT GGCAGCTGGT 100
GTGAACTACG AAGATGAGAG AATTAGTTTC CAAGATTGGC CGAAAATCAA 150
ACCAACTATT CCGGGCGGAC GATTGCCTGC AGTGAAAATC ACCGATAATC 200
ATGGGCACGT GAAATGGATG GTAGAGAGTT TGGCTATTGC ACGGTATATG 250
GCGAAGAAGC ATCATATGAT GGGAGGAACA GAAGAGGAGT ATTATAATGT 300
TGAGAAGTTG ATTGGTCAGG CTGAAGATCT AGAACATGAA TATTACAAAA 350
CTTTGATGAA GCCAGAAGAA GAGAAACAGA AGATAATCAA AGAGATACTG 400
AACGGCAAAG TACCAGTTCT TCTCGATATT ATCTGCGAAT CTCTGAAAGC 450
GTCCACAGGC AAGCTGGCTG TTGGGGATAA AGTGACTCTA GCCGACTTAG 500
TTCTGATTGC TGTCATTGAC CATGTGACTG ATCTGGATAA AGAATTTCTA 550
ACTGGCAAGT ATCCTGAGAT CCATAAACAT AGAGAAAATC TACTAGCCAG 600
TTCACCGAGA TTGGCGAAAT ATTTATCAGA CAGGGCTGCA ACTCCCTTCT 650
AGAACTGTCA ACAGAATGCT GGGTGTGACG AGATTGAAGA TACTGATAGT 700
AGTGCACTGG TGCGACCTTT TTACTAAGAC GTCATTTGTT TTATGGTATT 750
TTTTTTCGCA ATCGTTATTA AAATAAACTT AGTTTTCTGT TTAAkAAAAA 800
AAA 803
SEQ. ID N : 3
TYPE DE SEQUENCE : Polypeptide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 211 acides aminés
TYPE DE MOLECULE : Protéine
ORIGINE : Schistosomia bovis
PROPRIETES :GST de 28 kDa
CARACTERISTIQUES
Met Thr Gly Asp His Ile Lys Val Ile Tyr Phe Asn Gly Arg Gly
Os 10 15
Arg Ala Glu Ser Ile Arg Met Thr Leu Val Ala Ala Gly Val Asn
20 25 30
Tyr Glu Asp Glu Arg Ile Ser Phe Gln Asp Trp Pro Lys Ile Lys
35 40 45
Pro Thr Ile Pro Gly Gly Arg Leu Pro Ala Val Lys Ile Thr Asp
50 55 60
Asn His Gly His Val Lys Trp Met Leu Glu Ser Leu Ala Ile Ala
65 70 75
Arg Tyr Met Ala Lys Lys His His Met Met Gly Glu Thr Asp Glu
80 85 90
Glu Tyr Tyr Asn Val Glu Lys Leu Ile Gly Gln Val Glu Asp Leu
95 100 105
Glu His Glu Tyr His Lys Thr Leu Met Lys Pro Glu Glu Glu Lys
110 115 120 Gln Lys Ile Thr Lys Glu Ile Leu Asn Gly Lys Val Pro Val Leu
125 130 135
Leu Asp Ile Ile Cys Glu Ser Leu Lys Ala Ser Thr Gly Lys Leu
140 145 150
Ala Val Gly Asp Lys Val Thr Leu Ala Asp Leu Val Leu Ile Ala
155 160 165
Val Ile Asp His Val Thr Asp Leu Asp Lys Glu Phe Leu Thr Gly
170 175 180
Lys Tyr Pro Glu Ile His Lys His Arg Glu Asn Leu Leu Ala Ser
185 190 195
Ser Pro Arg Leu Ala Lys Tyr Leu Ser Asp Arg Ala Ala Thr Pro
200 205 210
Phe
SEQ. ID N : 4
TYPE DE SEQUENCE : Polypeptide
LONGUEUR DE LA SEQUENCE : 211 acides aminés
TYPE DE MOLECULE : Protéine
ORIGINE : Schistosomia haematobium
PROPRIETES :GST de 28 kD
CARACTERISTIQUES
Met Thr Gly Asp His Ile Lys Val Ile Tyr Phe Asn Gly Arg Gly
05 10 15
Arg Ala Glu Ser Ile Arg Met Thr Leu Val Ala Ala Gly Val Asn
20 25 30
Tyr Glu Asp Glu Arg Ile Ser Phe Gln Asp Trp Pro Lys Ile Lys
35 40 45
Pro Thr Ile Pro Gly Gly Arg Leu Pro Ala Val Lys Ile Thr Asp
50 55 60
Asn His Gly His Val Lys Trp Met Val Glu Ser Leu Ala Ile Ala
65 70 75
Arg Tyr Met Ala Lys Lys His His Met Met Gly Gly Thr Glu Glu
80 85 90
Glu Tyr Tyr Asn Val Glu Lys Leu Ile Gly Gln Ala Glu Asp Leu
95 100 105
Glu His Glu Tyr Tyr Lys Thr Leu Met Lys Pro Glu Glu Glu Lys
110 115 120 Gln Lys Ile Ile Lys Glu Ile Leu Asn Gly Lys Val Pro Val Leu
125 130 135
Leu Asp Ile Ile Cys Glu Ser Leu Lys Ala Ser Thr Gly Lys Leu
140 145 150
Ala Val Gly Asp Lys Val Thr Leu Ala Asp Leu Val Leu Ile Ala
155 160 165
Val Ile Asp His Val Thr Asp Leu Asp Lys Glu Phe Leu Thr Gly
170 175 180
Lys Tyr Pro Glu Ile His Lys His Arg Glu Asn Leu Leu Ala Ser
185 190 195
Ser Pro Arg Leu Ala Lys Tyr Leu Ser Asp Arg Ala Ala Thr Pro
200 205 210
Phe
Claims (14)
1) Fragment d'acide nucléique codant pour la
GST de 28 kDa de schistosome, lequel fragment est caractérisé en ce qu'il comprend une séquence choisie dans le groupe constitué par
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. bovis
- une séquence qui code pour la GST de 28 kDa de S. haematobium.
2) Fragment d'acide nucléique selon la
Revendication 1, caractérisées en ce qu'il comprend une des séquences représentées sur la liste des séquences en annexe, sous les numéros d'identification SEQ ID N 1 et
SEQ ID N 2.
3) Fragments d'acide nucléique de plus de 10 pb, s'hybridant spécifiquement avec l'une des séquences selon l'une quelconque des Revendications 1 ou 2, ou avec leurs complémentaires.
4) Vecteurs recombinants caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins un fragment d'ADN selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3.
5) Microorganismes transformés, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un vecteur recombinant selon la Revendication 4.
6) Polypeptide comprenant ou constitué par la séquence d'une glutathion-S-transférase de 28 kDa de schistosome, lequel polypeptide est caractérisé en ce que ladite séquence est choisie dans le groupe constitué par
- la séquence en acides aminés de la glutathion-S-transférase de S. bovis
- la séquence en acides aminés de la glutathion-S-transférase de S. haematobium.
7) Polypeptide selon la Revendication 6, caractérisé en ce que sa séquence est représentée sur la liste des séquences en annexe, sous le numéro SEQ ID N 3 ou sous le numéro SEQ ID N 4.
8) Fragments peptidiques d'une des séquences peptidiques selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, caractérisés en ce qu'ils constituent des épitopes spécifiques d'espèce de S. bovis ou S. haematobium.
9) Fragments peptidiques d'une des séquences peptidiques selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, caractérisés en ce qu'ils constituent des épitopes communs à au moins deux des espèces S. mansoni, S. bovis,
S. haematobium, S. japonicum.
10) Compositions antigéniques, caractérisées en ce qu'elles comprennent en tant qu'antigène, un polypeptide selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, ou un fragment de celui-ci selon l'une quelconque des Revendications 8 ou 9.
11) Compositions selon la Revendication 10, caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre la glutathion-S-transférase de 28 kDa de S. mansoni et/ou la glutathion-S-transférase de S. japonicum, ou au moins un fragment de celles-ci.
12) Utilisation de compositions antigéniques selon l'une quelconque des Revendications 10 ou 11 pour l'obtention de réactifs de diagnostic.
13) Utilisation de compositions antigéniques selon l'une quelconque des Revendications 10 ou 11 pour l'obtention de vaccins.
14) Procédé de production des polypeptides
Sb28GST et Sh28GST selon l'une quelconque des Revendications 6 ou 7, ou de fragments de ceux-ci selon l'une quelconque des Revendications 8 ou 9, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend une étape au cours de laquelle on procède à la mise en culture d'un microorganisme transformé comprenant un fragment d'ADN codant pour l'un desdits antigènes, ou de leurs fragements.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202355A FR2688008B1 (fr) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Fragments d'acide nucleique codant pour des glutathion-s-transferases de s. bovis et s. haematobium, polypeptides codes par ces fragments, leur procede de production et leurs utilisations. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202355A FR2688008B1 (fr) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Fragments d'acide nucleique codant pour des glutathion-s-transferases de s. bovis et s. haematobium, polypeptides codes par ces fragments, leur procede de production et leurs utilisations. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2688008A1 true FR2688008A1 (fr) | 1993-09-03 |
| FR2688008B1 FR2688008B1 (fr) | 1995-02-24 |
Family
ID=9427157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9202355A Expired - Fee Related FR2688008B1 (fr) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Fragments d'acide nucleique codant pour des glutathion-s-transferases de s. bovis et s. haematobium, polypeptides codes par ces fragments, leur procede de production et leurs utilisations. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2688008B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2986432A1 (fr) * | 2012-02-06 | 2013-08-09 | Univ Lille Ii Droit & Sante | Proteines 28kda gst provenant de schistosomes pour leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires auto-immunes engendrant une reponse de type th1 et/ou th17 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0268501A1 (fr) * | 1986-08-22 | 1988-05-25 | Transgene S.A. | Protéines à activité glutathion-S-transférase, séquences d'ADN, anticorps, poxvirus et médicaments pour la prévention de la schistosomose |
-
1992
- 1992-02-28 FR FR9202355A patent/FR2688008B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0268501A1 (fr) * | 1986-08-22 | 1988-05-25 | Transgene S.A. | Protéines à activité glutathion-S-transférase, séquences d'ADN, anticorps, poxvirus et médicaments pour la prévention de la schistosomose |
Non-Patent Citations (7)
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|---|
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| KEYSTONE SYMPOSIUM ON MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY OF HOST-PARASITE INTERACTIONS, PARK CITY, UTAH, USA, JANUARY 15-20, 1992; abstrait * |
| MOL. BIOCHEM PARASITOL. vol. 40, no. 1, Avril 1990, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL; pages 23 - 34 K.J. HENKLE ET AL. 'Comparison of the cloned genes of the 26- and 28-kilodalton glutathione S-transferases of Schistosoma japonicum and Schistosoma mansoni' * |
| PARASITE IMMUNOL. vol. 11, no. 4, Juillet 1989, ALDEN PRESS, OXFORD, GB; pages 329 - 340 A.M. AGNEW ET AL. 'Schistosoma bovis as an immunological analogue of S. haematobium' * |
| PARASITE IMMUNOL. vol. 11, no. 4, Juillet 1989, ALDEN PRESS, OXFORD, GB; pages 341 - 349 A.M. AGNEW ET AL. 'Specific cross-protection between Schistosoma bovis and S. haematobium induced by highly irradiated infections in mice' * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2986432A1 (fr) * | 2012-02-06 | 2013-08-09 | Univ Lille Ii Droit & Sante | Proteines 28kda gst provenant de schistosomes pour leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires auto-immunes engendrant une reponse de type th1 et/ou th17 |
| WO2013117860A1 (fr) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Universite Du Droit Et De La Sante De Lille 2 | Proteines 28kda gst provenant de schistosomes pour leur utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires auto-immunes engendrant une reponse de type th1 et/ou th17 |
| US9593313B2 (en) | 2012-02-06 | 2017-03-14 | Universite Du Droit Et De La Sante De Lille 2 | 28 kDa GST proteins from schistosoma for the use thereof in the treatment of inflammatory autoimmune diseases generating a Th1 and/or Th17 response |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2688008B1 (fr) | 1995-02-24 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TQ | Partial transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20061031 |