FR2687676A1 - Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) et leur formes tautomères, ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires en particulier pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et des maladies de la paroi artérielle.

Description

i Nouveaux dérivés de polyazaindènes antagonistes des récepteurs à

l'angiotensine Il: leurs procédés de préparation compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de polyazaindènes de formule générale ( 1) ci-dessous ainsi que leurs formes tautomères et éventuellement leurs sels d'addition en

particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en particulier pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des

maladies de la paroi artérielle.

La présente invention concerne également le procédé de

préparation des dits produits et leurs utilisations en thérapeutique.

Ces dérivés de polyazaindènes et leurs formes tautomères sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale ( 1) Z-Y N N

R 1

IR 3 Formule ( 1)

3

Dans la formule ( 1), l'un des radicaux R 1 et R 2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, l'autre l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement OR 4, SR 4, N-R 5, N-(CH 2)n-NR o:

R 6 R 4 R 6

R 4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 5 et R 6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7; ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, n est un nombre entier de 1 à 4, X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote, un groupement C-R 7 o R 7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, ou encore un R 5 groupement OR 4, SR 4, N-Rs, N- (CH 2)n-N,R 4, R 5,R 6 et n R 41

R 6 R 4 R 6

étant défini comme ci-dessus, l'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote;

R 3 représente une fonction acide ou une fonction tétrazole.

Les dérivés précités doivent être considérés également sous leur

forme tautomère.

Les dérivés précités peuvent se présenter sous la forme de sels d'addition en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement

acceptables.

Dans la description et les revendications, on entend par alkyle

inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle,

isopentyle, hexyle, isohexyle.

Par radical cycloalkyle en C 3-C 7, on entend un radical hydrocarboné cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropane,

cyclobutane, cyclohexane ou cycloheptane.

On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote est de préférence un hétérocyle choisi parmi la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la

pyrrolidine, I'imidazoline.

L'invention concerne en particulier les dérivés de formule générale (I) dans laquelle: l'un des radicaux R 1 et R 2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, I'autre représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, amino, -NR 5 R 6, NH-(CH 2)n-NR 5 R 6 et dans lesquels R 5 et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi le groupe comprenant la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la pyrrolidine et l'imidazolidine et N est un nombre entier de 1 à 4, de préférence égal à 2; X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote ou un groupement C-R 7 dans lequel R 7 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; I'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote;

R 3 représente un groupement tétrazolyle.

Selon une variante de réalisation, R 1 est un groupement n-propyl selon une variante de réalisation, R 2 est un groupement hydroxy; selon une autre variante de réalisation, R 2 est le groupement morpholino; selon une autre variante de réalisation, R 2 est le groupement morpholino éthyl amino; selon une variante de réalisation X est l'atome d'azote selon une variante de réalisation, Y est l'atome d'azote; selon une autre variante de réalisation, Y est le groupement C-CH 3; selon encore une variante de réalisation, Z est l'atome d'azote; selon une autre variante de réalisation Z est le groupement CH selon une variante de réalisation, R 3 est un groupement (tétrazol-yl-5). Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule: HN-. \-/ N N N T N

HN N'

N N N

N H-CH 2-CH 2-N O

\ /I Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés selon la suite de réactions suivantes: On préparera: les oxo3 alkanoates d'alkyle de formule (Il):

R 1-C-CH 2-COOR 8

Ol O Formule (Il) dans laquelle R 1 est défini comme ci-dessus et R 8 représente un radical alkyle inférieur, de préférence méthyle ou éthyle, par des méthodes connues en soi, telles que par exemple la réaction de Claisen ou la méthode à l'acide de Meldrum, ces méthodes pouvant être trouvées dans la littérature aux références: OIKAWA Y; SUGANO K; YONEMITSU O; J Org Chem, 1978, 43 ( 10),

2087-88.

WIERENGA W; SKULNICK H I; J Org Chem, 1979, 44, 310.

HOUGHTON R; LAPHAM D; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2.

BRAM G; VILKAS M; Bul I Soc Chim France, 1964 ( 5), 945-51.

BALYAKINA M V; ZHDANOVICH E S; PREOBRAZHENSKII N A; Tr.

Vses Nauchn Issled Vitam in Inst, 1961, 7 8-16.

RENARD M; MAQUINAY A; Bull Soc Chim Belg, 1946, 55, 98-105.

BRUCE F W; COOVER H W; J Am Chem Soc, 1944, f 66, 2092-94.

EBY C J et HAUSER C R; J Am Chem Soc 1957, Z 79, 723-5 Par benzylation des composés de formule (Il), par des composés de formule ( 111) W w

V.,CH 2

V Formule ( 111) en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium ou de potassium dans l'acétone, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100 C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure ou de bromure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl amine au reflux du tétrahydrofurane selon la référence: SUNG-EUN YOO; KYU YANG YI; Bull Korean Chem Soc 1989, 10 ( 1), 112; on obtiendra les composés de formule: o

R COOR 8

VS Formule (IV) Ces composés de formule (IV) peuvent être également obtenus par condensation d'un aldéhyde de formule CHO V V Formule (V) sur les composés de formule (Il) suivie d'une hydrogénation en présence d'un catalyseur comme le Nickel de Raney, le palladium sur charbon ou l'oxyde de platine dans un solvant comme un alcool ou le tétrahydrofurane sous pression ou à pression ordinaire lorsque les

substitutions présentes le permettent.

D'une manière plus générale, on trouvera des méthodes de préparation des composés de formule (IV) dans les références suivantes: DURGESHWARI P; CHAUDHURY N D; J lnd Chem Soc, 1962,39, 735-6 HEINZ P; KREGLEWSKI A; J Prakt Chem, 1963, 21 ( 3-4), 186-197

ZAUGG H E; DUNNIGAN D A; MICHAELS R J; SWETT L R;

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BORRIES KUBEL; Liebigs Ann Chem, 1980,1392-1401,.

MARQUET J; MORENO-MANAS M; Chem Lett, 1981, 2,173-6.

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SHEPHERD T M; Chem Ind (London), 1970, 17, 567.

Dans la formule ( 111), W représente un atome d'halogène

préférentiellement le chlore ou le brome.

Dans la même formule: V peut être R 9 étant un radical alkyle inférieur ou benzyle; les composés de formule ( 111) sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule: Cof O N pour obtenir un composé de formule: qui est ensuite hydrolysé pour conduire au composé de formule:

On trouvera des modes opératoires pour les trois étapes décrites ci-

dessus dans la référence:

MEYERS A I; MIHELICH E D, J Am Chem Soc,1975, 97, 7383.

L' acide est ensuite estérifié par un alcool de formule Rg OH, Rg étant

défini comme ci-dessus.

Ces dérivés sont alors bromés ou chlorés par exemple par le N-

bromo succinimide, le N-chloro succinimide ou le brome dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane ou le dichloroéthane pour conduire aux composés de formule ( 111) o V est le groupement

R 9 OOC'

V peut être le groupement, dans ce cas le composé: NC

CH 3

précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, sur l'ammoniaque et cet amide sera transformé en nitrile par action de l'oxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle De même, on pourra transformer directement le composé C H 3 précédemment obtenu en dérivé carbonitrile par traitement dans la pyridine en présence de POCI 3 Le dérivé nitrile obtenu suivant CH 3 NO sera ensuite bromé ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule ( 111) o V est le groupement NC Dans la formule (IV), R 1 et R 8 sont définis comme précédemment et V

a la même signification que dans la formule ( 111).

Cependant, les composés de formule (IV), dans lesquels V est un groupement CN pourront réagir avec un équivalent d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène ou le xylène avec l'azoture de triméthyl étain pour conduire aux composés de formule (IV) o V représente le groupement 1 1 Dans la formule (V), V a la même définition que dans la formule ( 111), mais cette méthode de condensation ne sera utilisée que lorsque V

possède une fonction que respecte l'hydrogénation.

Ainsi par action d'un composé de formule (VI) Y-X I \ Zy NH

NH 2

Formule (VI) dans laquelle X, Y, Z sont définis comme ci-dessus, sur les composés de formule (IV) o R 1 et R 8 sont définis comme ci-dessus et o V représente un des groupements suivants: N-N

R O OOC NC /,

H (composés désignés par la formule l ci-après) avec Rg défini comme précédemment, on obtiendra par condensation dans un solvant aprotique comme le trichlorobenzène ou dans un solvant acide comme l'acide acétique à des températures variant de 100 à C, les composés de formule (Vila) et/ou (Vl Ib) ainsi que leurs formes

tautomères dans lesquelles R 1, X, Y, Z et V sont définis comme cidessus.

Z-Y Y-Z

(V Il Ia) Nî (MVI Ib) N N

R OH R 1 H

e'" CH 2, y (composés désignés par la formule a ci-après) Z-Y

N N COORS,

A B

D Formule ( 3) Formule (ca) Dans le cas o V représente le groupement-' NH les températures de réaction ne devraient pas dépasser 140 C pour ne

pas décomposer le tétrazole.

La réaction d'amines hétéroaromatiques sur les céto-esters est bien décrite dans la littérature et selon les conditions opératoires les formes obtenues sont identifiées On peut par exemple citer les travaux de J.A VAN ALLAN et al J Org Chem p 779 à p 801 ( 1959) et de L.A WILLIAMS J Chem Soc p 1829 ( 1960) L A WILLIAMS J Chem Soc p 3046 ( 1961) Ainsi on identifiera les composés V Ila et Vllb pour les traiter séparement. Par chauffage dans du POCI 3, par exemple, des dérivés de formule (Vila) et (Vl Ib), on obtiendra les dérivés de formule (Villa) et (Vilb)

Z-Y

Z-NY /Y-Z

N"/ 'N 'N N

I I

V Rio/m C I (V"ile V Formule (Villa) Formule (Viilb)

dans lesquelles R 1, X, Y, Z et V sont définis comme ci-dessus.

Le chauffage des dérivés de formule (Villa) et (Vilb) en présence d'un nucléophile azoté, oxygéné ou soufré dans un alcool au reflux en présence ou non d'une base comme le Na 2 CO 3 ou à l'autoclave à 100 C

permettra d'obtenir les dérivés de formule (IX).

Formule (IX)

dans laquelle R 1, R 2, X, Y, Z et V sont définis comme précédemment.

Dans le cas des triazolo pyrimidines, ces composés (Vlla) et (Vl Ib), (cas o un seul des radicaux X, Y ou Z représente un groupement C-R 7, R 7 étant défini comme précédemment) pourront être obtenus par réaction

des dérivés de formule (X) dans laquelle R 1 et V sont définis comme ci-

dessus avec:

NH-NH 2

NJN Formule (X) les acides, chlorures d'acides ou esters carboxyliques les isocyanates ou isothiocyanates les orthoesters le carbonyl diimidazole I'urée ou le xanthogénate de potassium ou le disulfure de carbone ou un réactif analogue par chauffage sans solvant ou dans un solvant comme la N-méthyl pyrrolidone ou un alcool comme l'éthanol ou le méthoxy éthanol

en présence ou non d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine.

Selon les conditions opératoires notamment température et p H de la réaction on obtiendra des dérivés s-triazolo l 4,3-al pyrimidine ou leur

produit de réarrangement s-triazolo l 1,5-al pyrimidine.

Les composés de formule (X) peuvent être obtenus par l'une quelconque des méthodes connues de la synthèse des hydrazino-2 pyrimidines (Cf: The Pyrimidines; The Chemistry of Heterocyclic Compounds; D J BROWN; Wiley Interscience 1970) notamment par la substitution des dérivés de formule (Xl) o R 1 et V sont définis comme

précédemment, par l'hydrate d'hydrazine par exemple.

SCH 3 N.N

R 1 OH

,V Formule (Xl) Les composés de formule (Xl) sont obtenus par condensation de la S-méthyl thiourée sur les dérivés de formule (IV) par exemple ou par l'une quelconque des méthodes de synthèse des 2- thiométhyl pyrimidines connues dans la littérature (Cf: The Pyrimidines, référence citée précédemment). Les composés de formule (IX) dans lesquels: -V est le groupement pourront être hydrolysés en milieu

R 900 C

acide ou basique ou hydrogénés dans le cas o Rg est un benzyle pour conduire aux composés de formule (I) o R 3 est le groupement HOOC Les composés de formule (IX) dans lesquels: V est un groupement J pourront réagir avec un équivalent NC d'azoture de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou par chauffage dans le toluène ou le xylène avec l'azoture de triméthyl étain suivi d'un traitement acide par exemple par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule

générale (I) o R 3 représente un groupement tétrazol-yl-5.

Les composés de formule (IX) dans lesquels: V est un groupement par hydrolyse en groupement pourront être transformés ou par traitement au POCI 3

V _CN

en présence de pyridine en groupement pour conduire

selon les procédés cités précédemment aux composés de formule 1.

Des sels d'addition de certains composés de formule ( 1) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables On peut citer en particulier lorsque les composés de la formule ( 1) présentent une fonction acide ou tétrazole: les sels de sodium, potassium, calcium, d'amine comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine; et lorsqu'ils présentent une fonction amine: un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane

sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate, citrate.

Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine Il et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle. Ainsi, l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1), tel que précédemment défini, ainsi qu'éventuellement ses sels

d'addition pharmaceutiquement acceptables.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie occulaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres Elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) défini comme ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végérale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères,

les conservateurs, arômes et colorants.

L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires en particulier l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

La posologie varie notamment en fonction de la voie

d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses journalières par voie orale, ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses

journalières par voie parentérale.

L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable Cette composition pharmaceutique peut être formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg

ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.

L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce que l'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que précédemment défini, ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptable.

En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait

habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Egemple 1:3- oxo hexanoate d'éthyle Formule (Il): R 1 = n-Propyl, R 8 = Ethyl 176 g de 2,2-diméthyl-4,6-dioxo-1,3-dioxanne (acide de Meldrum) sont dissous dans 550 ml de dichlorométhane et 188 ml de pyridine, le mélange est refroidi à 5 C par un bain d'eau et de glace et 133 ml de chlorure d'acide butano'que sont ajoutés goutte à goutte A la fin de l'addition le mélange est agité trois heures à température ambiante La solution est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée

sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner une huile.

Cette huile est dissoute dans 700 ml d'éthanol et le mélange est chauffé au reflux pendant six heures L'éthanol est évaporé sous vide et le résidu obtenu est distillé pour donner 145,4 g de 3-oxo hexanoate d'éthyle sous

forme d'une huile.

Température d'ébullition ( 20 mm de mercure): 98 -100 C.

Selon le mode opératoire de l'exemple 1, le composé de l'exemple 2

a été prepare.

Exemple 2:3-oxo heptanoate d'éthyle Formule (Il): R 1 = n-Butyl, R 8 = Ethyl

Température d'ébullition ( 20 mm de mercure): 115 -120 C.

Eemple 3:4 '-Bromo méthyl 2-cyano biphényl Formule ( 111): W = Br, V = CN Préparation de 2-cyano-4 '-méthyl biphényl: 563,8 g d'acide ( 4 '- méthyl biphényl-2-yl) carboxylique préparé selon MEYERS A l; MIHELICH E D; J Am Chem Soc, 1975, 97 ( 25), 7383, sont rajoutés par petites portions dans 800 ml de chlorure de thionyle Le mélange est porté au reflux pendant deux heures Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28 % d'hydroxyde d'ammonium refroidie au préalable par un bain d'eau et de glace Le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'eau puis à l'éther puis séchés pour donner 554,8 g de 4 '-méthyl biphényl 2-yl carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128 -132 C Ces cristaux sont repris dans 1300 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner une huile orangée Reprendre dans deux litres de chloroforme, laver à l'eau puis sécher la phase organique et concentrer pour obtenir 509 8 g d'huile qui cristallise dans le pentane

pour donner 467 3 g de 2-cyano-4 '-méthyl biphényl.

Point de fusion 46 -48 C.

467 3 g de 2-cyano-4 '-méthyl biphényl préparés ci-dessus sont

dissous dans 4,7 I de 1,2-dichloro éthane en présence de 467 3 g de N-

bromo succinimide et de 9 3 g de péroxyde de benzoyle Le mélange est

chauffé très progressivement pour bien contrôler l'effet exothermique.

Porter ensuite 4 h au reflux Refroidir à 50 C puis laver 3 fois à l'eau chaude, sécher, concentrer la phase organique pour obtenir des cristaux

crème.

Une recristallisation dans l'isopropanol conduit à 451 g de cristaux

blancs de 4 '-bromométhyl-2-cyano biphényl.

Point de fusion 128 C.

Exemple 4:2-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll 3-oxo hexanoate d'éthyle CN Formule (IV): R 1 = n-Propyl, R 8 = Ethyl, V= o N 23 g de 3-oxo hexanoate d'éthyle préparés à l'exemple 1 sont

dissous dans 120 ml de tétrahydrofuranne 30 3 g de 4 '-bromo méthyl-2-

cyano biphényl préparés à l'exemple 3 et 4 7 g de chlorure de lithium sont ajoutés et le mélange est agité à température ambiante On introduit alors goutte à goutte, 39 ml de diisopropyl éthyl amine, ce qui provoque un léger effet exothermique Le mélange est ensuite agité trois heures à température ambiante, puis dix heures au reflux Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris à l'eau puis extrait au chloroforme La phase organique est décantée puis lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium

et évaporée sous vide pour donner 38 g d'une huile orangée.

Une purification par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3) conduit à 32 3 g de 2-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll 3-oxo hexanoate

d'éthyle.

Selon le mode opératoire de l'exemple 4 mais en utilisant le 3-oxo heptanoate d'éthyle préparé à l'exemple 2 on obtient le composé de

l'exemple 5.

Exemple 5:2-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-3-oxo heptanoate d'éthyle 2 o CN Formule (IV): R 1 = n-Butyl, R 8 = Ethyl, V = CN

Huile utilisée telle quelle pour la suite.

Egemple 6: 2-ll 2 '-( 1 H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yll méthyll-3-oxo heptanoate d'éthyle N-N IN Formule (IV): R 1 = n-Propyl, R 8 = Ethyl, V= N

H

Un mélange de 69 9 g de 2-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll 3-oxo hexanoate d'éthyle préparés selon l'exemple 4, 700 ml de toluène anhydre et 47 5 g d'azoture de triméthyl étain, préparés à partir d'azoture de sodium et de chlorure de triméthyl étain, est porté au reflux pendant 24 h Rajouter 47 5 g d'azoture de triméthyl étain supplémentaire et continuer le reflux pendant 16 h Concentrer à 50 % La solution orangée obtenue est purifiée par deux chromatographies successives (Eluant: chloroforme 90 % méthanol 10 % puis chloroforme 95 % méthanol 5 %) pour donner 58 g d'une huile orangée qui cristallise au bout d'un mois.

Point de fusion 65 C.

Eemple 7: (Méthode A)

6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-5-

propyl-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = N, NC

V

On chauffe au reflux pendant 6 h, 1 7 g de 3-amino 1,2,4-triazole, 7 g

de i céto ester préparés à l'exemple 4, et 30 ml d'acide acétique.

Evaporer l'acide acétique L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3 90 % / Me OH 10 %) pour conduire à 5 2 g de j céto ester de départ et 1 2 g de 6-l( 2 '-cyano

biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-5-propyl-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine.

Point de fusion 200-205 C.

1 H RMN ( 200 M Hz; DMSO-d 6): 2 65 (t, 2 H, CH 2 propyle); 8.2 (s,1 H, H 2) UV ( 10 Ig/ml Me OH): a = 209 1 n M Xb= 257 7 n M = 286 8 n M Exemple 8: (Méthode B)

6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7-

propyl-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (VI Ib): R 1 = nPropyl, X = N, Y = CH, Z = N NC V= l On chauffe au reflux pendant 7 h, 7 1 g de 13-céto ester préparés à l'exemple 4, 1,7 g de 3-amino-1,2,4 triazole et 70 ml de 1,2,4-trichloro benzène Concentrer sous vide L'huile épaisse obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant: CHCI 3 95 % / Me OH 5 %) pour conduire à 0 8 g d'isomère obtenu à l'exemple 7 (point de fusion

C) et 2 2 g de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7 propyl-

1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine.

Point de fusion 212 C.

1 H RMN (DMSO-d 6):2 98 (t, 2 H, CH 2 propyl); 8 1 (s, 1 H, H 2) UV ( 10 lg/ml Me OH): Xa= 207 5 n M Xb= 258 2 n M xemple 9: (Méthode C)

6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7-

propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine Formule (Vlla): R, = n-Propyl, X = CH, Y = N, Z = N NC Nc

a) 5-l( 2 '-cyano biphényl-yl-4) méthyll-4-hydroxy-6-

propyl-2-thiol pyrimidine: A une solution de méthanolate de sodium préparée à partir de 4 6 g

de sodium et 150 ml de méthanol, ajouter par spatule 11 g de thiourée.

Puis introduire goutte à goutte 34 9 g de 3 céto ester, préparés à l'exemple 4, en solution dans 50 ml de méthanol Laisser reposer une nuit puis chauffer au reflux pendant 7 h Concentrer sous vide, reprendre avec500 ml d'eau puis acidifier avec HCI concentré pour ramener le p H à 1 Le précipité gommeux est isolé, repris au méthanol pour donner 17 3 g de cristaux blancs de 5-l( 2 '-cyano biphényl-4- yl) méthyll-4-hydroxy-6-propyl-

2-thiol pyrimidine.

Point de fusion 196 C.

b) 5-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-4-hydroxy-2 méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine NC- Formule (XI) R 1 = n-Propyl, V= 17.3 g de composé obtenus précédemment sont introduits par portions dans un mélange de 340 ml de méthanol et 2 9 g de KOH Après obtention d'une solution limpide, refroidir puis introduire goutte à goutte

3.4 ml de ICH 3.

Laisser réagir pendant 2 h à température ambiante.

Filtrer le précipité pour obtenir 17 2 g de 5-l( 2 '-cyano biphényl-4- yl)

méthyll-4-hydroxy-2 méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine.

Point de fusion 220 C.

c) 5-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-2-hydrazino-4-

hydroxy 6-propyl pyrimidine NC Formule (X): R 1 =n- Propyl, V= = 12.4 g de 5-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-4-hydroxy-2- méthyl mercapto 6-propyl pyrimidine préparés précédemment sont dissous dans 370 ml de 2-méthoxy éthanol Introduire 33 ml d'hydrate d'hydrazine puis porter au reflux pendant 3 h Concentrer sous vide Reprendre dans I'acétonitrile, triturer Le solide obtenu est essoré, lavé à l'éther et à l'éther

isopropylique pour conduire à 9 9 g de 5-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-

2-hydrazino-4-hydroxy 6-propyl pyrimidine.

Point de fusion 191 C.

d) 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7-

propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = n-Propyl, X = CH, Y = N, Z = N, NC

V 1 = 1 1

10 g de 5-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-2-hydrazino-4-hydroxy-6 propyl pyrimidine préparés comme ci-dessus sont placés dans 100 ml d'acide formique Porter le mélange au reflux pendant 4 h Concentrer sous pression réduite, reprendre à l'eau l'huile épaisse obtenue et triturer

jusqu'à cristallisation.

Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice: éluant

CHCI 3 95 % / Méthanol 5 %.

Ainsi on obtient 8 3 g de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-

hydroxy-7-propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine.

Point de fusion 217 C.

1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 9 (s, 1 H, H 3) UV ( 10, g/ml Me OH): la= 210 2 n M Xb = 257 5 n M Xc= 303 4 n M

Egemple 10: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-5-

propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine Formule (Vl Ib): R 1 = nPropyl, X = CH, Y = N, Z = N NC V= Selon le mode opératoire de l'exemple 9, à l'étape d), on obtient en même temps que le composé décrit précédemment 1 1 g de 6-l( 2 '-cyano

biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-5-propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine.

Point de fusion 204-206 C.

RMN (DMSO-d 6): 2 9 (t, 2 H, CH 2 propyl); 9 (s, 1 H, H 3) UV ( 10 lg/ml, Me OH): Xa = 211 5 n M b = 260 n M Les composés des exemples 9 et 10 peuvent également être obtenus par réaction du composé 9 c) avec le triéthyl ortho formiate au reflux pendant 5 h Dans ce cas la proportion en composé de l'exemple

se trouve légèrement améliorée.

fxemple 11: (Méthode D)

6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-

-propyl-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = nPropyl, X = N, Y = CH, Z = N

NC

500 mg de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5 hydroxy-7-propyl-

1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine préparés à l'exemple 9 c; sont chauffés

dans un bain métallique à 225 C pendant 2 h 30 mn Laisser refroidir.

Reprendre avec du méthanol puis avec de l'acétate d'isopropyle pour

obtenir 300 mg de cristaux crème identiques au composé de l'exemple 7.

Point de fusion 200 C Selon la méthode A décrite précédemment pour l'exemple 7, mais en utilisant des 3-amino pyrazoles appropriées, les composés des

exemples 12 et 13 ont été préparés.

Exemple 12: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl)l 7-hydroxy-5-propyl- pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH, NC x Point de fusion 251 C. 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 65 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 1 (d, 1 H, H 3); 7.85 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 2 Hz)

Exemple 13: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-2-

méthyl-5-n-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = nPropyl, X = N, Y = C-CH 3, Z = CH, CN x

Point de fusion 210 C.

1 H RMN (DMSO-d 6): 2 3 (s, 3 H, CH 3); 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 5.9 (s,1 H, H 3)

* Exemple 14: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-2-

méthyl-7-propyl-1,2,4 triazolo l 4,3-al pyrimidine, chlorhydrate Formule (Vlla): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = C-CH 3, Z = N, CN V=t g de composé 9 c mis en suspension dans 100 ml de phényl acétate sont portés au reflux pendant 4 h Concentrer sous pression réduite Reprendre à l'eau, extraire au chloroforme, sécher, évaporer pour obtenir 9 8 g de cristaux blancs de point de fusion 205 C Ces cristaux repris dans 50 ml d'acétonitrile et 40 ml d'éther chlorhydrique à 10 %

conduisent à 7 5 g de chlorhydrate de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-

-hydroxy-2-méthyl-7-propyl-1,2,4 triazolo l 4,3-al pyrimidine.

Point de fusion 190 C.

1 H RMN (DMSO-d 6):2 65 (t, 2 H, CH 2-propyl) UV (Me OH): Xa = 213 7 n M Xb = 257 7 n M 4 = 285 n M Exemple 15:6-l( 2 '-cyano biphényl- 4-yl) méthyll-5-hydroxy 7-propyl-3-thiol-1,2,4- triazolo l 4,3-al pyrimidine Formule (Vlla): R 1 = n-Propyl, X = C-SH, Y = N, Z = N,

CN

A une suspension de 10 g de composé préparé à l'exemple 9 c dans 300 ml de butanol on ajoute 5 3 mi de disulfure de carbone Porter au reflux 2 h Rajouter 5 3 ml de C 52 supplémentaire puis laisser au reflux 5 h Concentrer sous vide Reprendre avec de l'eau et extraire 3 fois au chloroforme Evaporer le solvant pour obtenir 10 8 g de cristaux amorphes que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant

CHCI 3 90 % Me OH 10 %).

Un premier composé de 1 9 g est isolé et identifié comme le 6-l( 2 '-

cyanobiphényl-4-yl) méthyll-7-hydroxy-5-propyl-3-thiol-1,2,4-triazolo

l 4,3-al pyrimidine Il constitue le produit de l'exemple 15 bis.

Point de fusion 240 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 3 5 (t, 2 H, CH 2 propyl) Un deuxième composé de 1 g est le produit attendu 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7-propyl-3-thiol-1,2,4-triazolo l 4,3- al pyridine. Point de fusion 180 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 5 (m, CH 2 propyl + DMSO-d 6)

Le troisième produit de 3 2 g est l'hydrazino 9 c de départ.

Exemple 16: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-3,5 dihydroxy-7-propyl1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine Formule (Vila): R 1 = n-Propyl, X = C-OH, Y = N, Z = N, CN V= Dans un mélange de 10 g de composé préparé à l'exemple 9 c et

500 ml de THF chauffé à 50 C ajouter 4 6 g de carbonyl diimidazole.

Porter l'ensemble au reflux pendant 7 h Concentrer sous vide Reprendre avec de l'eau et extraire trois fois au chloroforme L'évaporation du solvant conduit à 12 4 g de cristaux amorphes que l'on purifie par

chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3 95 % Me OH 5 %).

Un premier composé de 3 1 g est isolé et identifié comme le 6-l( 2 '-

cyano biphényl-4-yl) méthyll-3,7 dihydroxy-5-propyl-1,2,4-triazolo l 4,3al

pyrimidine Il constitue le produit de l'exemple 16 bis.

Point de fusion 228 C.

1 H RMN (DMSO-d 6): 3 (t, 2 H, CH 2 propyl) Le deuxième composé de 3 8 g est le produit attendu 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-3,5 dihydroxy-7-propyl-1,2,4-triazolo l 4,3-al pyrimidine. Point de fusion 210 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 4 (t, 2 H, CH 2 propyl) Exemple 17: 7-chloro-6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5 propyl-pyrazolo l 1,5- al pyrimidine Formule (Villa): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH, NC

On rajoute, par portion, 27 g de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl)l 7-

hydroxy-5-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine, préparés à l'exemple 12, dans 540 ml de POCI 3 Porter le mélange au reflux pendant 3 h. Concentrer sous vide Reprendre l'huile obtenue par du dichlorométhane et laver à deux reprises avec une solution d'eau et de glace Décanter, sécher la phase organique et concentrer L'huile jaune est reprise dans

l'éther pour donner 25 6 g de cristaux de 7-chloro-6-l( 2 '-cyano biphényl-4-

yl) méthyll-5-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine.

Point de fusion 137 C.

1 H RMN (CDCI 3): 2 8 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 7 (d, 1 H, H 3) 8.2 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3) = 2 2 Hz) Fxemple 18: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4yl)méthyll-7-l( 4-morpholino 2-éthyl) aminol 5-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, X = N, Y -= CH, Z = CH NC

= R 2 = NH-CH 2-CH 2-N O

v NC On porte au reflux pendant 7 h un mélange de 5 g de dérivé chloré préparé à l'exemple 17, 1 8 g de 4-( 2-aminoéthyl) morpholine, 1 5 g de Na 2 CO 3 et 100 ml d'éthanol Rajouter 1 8 g de 4-( 2-aminoéthyl) morpholine supplémentaire et laisser au reflux pendant 8 h Concentrer

sous vide Reprendre avec un mélange d'eau et de dichlorométhane.

Décanter, extraire la phase aqueuse avec du dichlorométhane Les phases organiques sont réunies et séchées L'évaporation du solvant

conduit à 5 9 g d'une huile brune suffisamment pure pour l'étape suivante.

1 H RMN (CDCI 3): 2 5 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 4 (d, 1 H, H 3); 7 9 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3) = 2 4 Hz) Selon l'exemple 18 mais en utilisant les amines appropriées les

composés des exemples 19 et 20 ont été obtenus.

Egemple 19: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-

(N-morpholino)-5-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, R 2 = N-morpholino, X = N,

NC

Y=CH,Z=CH, V=

Point de fusion 140 C.

1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 6 (d, 1 H, H 3); 8 1 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 2 4 Hz)

Fxemple 20: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-propyl-7-

l( 1-pyrrolidino 2-éthyl) aminol pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH, NC R 2 = NHCH 2 CH 2 N ' v NC I Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CHCI 3

% / Méthanol 10 %).

1 H RMN (CDCI 3): 2 6 (m, 4 H, CH 2 propyl + CH 2 pyrrolidine); 6.4 (d, 1 H, H 3, J(H 2-H 3): 2 1 Hz); 7 9 (d, 1 H, H 2) Selon le même mode opératoire mais en faisant la réaction à l'autoclave, à 1 00 C, pendant 48 h, les composés des exemples 21 et 22

ont été obtenus.

Elçemple 21: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-7-N,N-diéthyl amino 5propyl-pyrazolo l 11,5-al pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, X = N, Y = CH, Z = CH,

CH 2-CH 3 NC

R 2 =N

CH 2-CH 3

Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant

CH 2 CI 2 95 % / Acétate d'éthyle 5 %).

1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 6 (d, 1 H, H 3, J(H 2-H 3):2 1 Hz); 8 1 (d, 1 H, H 2)

Egemple 22: 7-amino-6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-

propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (IX): R 1 = n-Propyl, R 2 = NH 2, X = N, Y = CH,

NC

Z=CH; V=

NC. Huile purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant CH 2 CI 2

% / Acétone 5 %) cristallise lentement.

Point de fusion 158 C.

1 H RMN (CDCI 3):2 7 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 4 (d, 1 H, H 3); 7.9 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 2 Hz) Exemple 23:7-hydroxy-5-propyl-6 l( 2 '-( 1H-tétrazol-5-yl) biphényl-4 yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (I): R, = n-Propyl, R 2 = OH, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH, Z = CH Un mélange de 0 8 g de 3-amino pyrazole, 3 9 g de p céto ester de l'exemple 6 et 25 ml d'acide acétique est porté au reflux pendant 6 h. Rajouter 0 4 g d'amino pyrazole et porter au reflux pour une période de 6 h Concentrer sous vide L'huile obtenue est reprise à l'eau, pour donner 3 8 g d'un solide purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol 20 % pour éliminer les produits les moins polaires puis chloroforme 70 % / méthanol 30 % pour éluer le composé pyrazolo pyrimidine) Le solide ainsi obtenu est traité avec une solution de soude normale Les insolubles sont enlevés et la solution limpide est acidifiée à p H 4 par barbottage de SO 2 pour donner un précipité blanc Le composé cristallisé dans l'éthanol conduit à 0 6 g de 7-hydroxy-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll

pyrazolo l 1,5-al pyrimidine.

Formule brute: C 23 H 21 N 70, 2 H 20 Point de fusion: > 320 C avec décompositon 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 5 (m, 2 H, CH 2 propyl + DMSO-d 6); 6 (d, 1 H, H 3); 7 8 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 1 9 Hz) Exemple 24: 7hydroxy-5-propyl-6-l( 2 '-( 1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = OH, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N, Y = CH, Z = N

Un mélange de 7 8 g de 153 céto ester de l'exemple 6, 1 7 g de 3-

amino 1,2,4-triazole et 70 ml de 1,2,4-trichlorobenzène est chauffé à C pendant 7 h Le précipité obtenu est purifié une première fois par

chromatographie sur gel de silice (éluant CH 2 CI 2 80 % / Méthanol 20 %).

Le composé obtenu est dissout dans une solution de Na OH 1 N, l'insoluble filtré et la solution limpide acidifiée par barbottage de SO 2 pour

donner 2 4 g d'un précipité blanc de 7-hydroxy-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-

tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll-1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine.

Formule brute: C 22 H 20 N 8 O, 0 5 H 20 Point de fusion: 260- 265 C avec décomposition 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 Propyl); 8 2 (s, 1 H, H 2) UV (Me OH): la = 210 n M h 1 = 250 n M

Exemple 25:7-l(N-morpholinoéthyl) aminol-5-propyl-6-l( 2 '-

( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

Y = CH, Z = CH, R 2 = NH-CH 2-CH 2-N O

On porte au reflux un mélange de 5 9 g de 6-l( 2 '-cyano biphényl-4- yl) méthyll-7-l( 4-morpholino 2-éthyl) aminol 5-propyl-pyrazolo l 1,5-al pyrimidine préparé à l'exemple 18, 3 1 g d'azoture de triméthyl étain et 120 ml de xylène Au bout de 15 h, on rajoute 3 1 g d'azoture de triméthyl étain supplémentaires et la réaction au reflux est poursuivie pour encore 20 h. L'huile épaisse décantée du xylène est reprise dans du THF Une acidification avec du gaz chlorhydrique conduit à un précipité gommeux

qui repris avec de l'acétonitrile conduit à 4 7 g d'un solide.

La base est libérée par traitement avec une solution de triéthylamine / acétate d'éthyle Le composé est purifié une première fois par chromatographie sur gel de silice (éluant chloroforme 80 % / méthanol %). La recristallisation dans l'éthanol conduit à 2 5 g de cristaux blancs de 7-l(N-morpholinoéthyl) aminol-5-propyl-6-l( 2 ' ( 1-H- tétrazol-5-yl) biphënyl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine. Formule brute: C 29 H 33 N 90, 0 1 H 20 Point de fusion 210 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 3 (d, 1 H, H 3); 8 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3) = 2 2 Hz) Selon l'une quelconque des méthodes décrites dans les exemples 23, 24 ou 25, les composés suivants des exemples 26 à 30 ont été prepares:

Eemple 26: 7-hydroxy-2-méthyl-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-

tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine, chlorhydrate Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = OH, R 3 = 1-H-tétrazol-5yl,

X = N, Y = C-CH 3, Z = CH

Formule brute: C 24 H 23 N 70, HCI, 0 2 H 20 Point de fusion 230-232 C avec décomposition 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 (s, 1 H, H 3) Exemple 27: 7-chloro-5-propyl-6-l( 2 '-( 1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (l): R 1 = nPropyl, R 2 = Cl, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl,

X=N,Y=CH,Z=CH

Formule brute: C 23 H 20 Cl N 7 Point de fusion 234 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 7 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 8 (d, 1 H, H 3); 8 3 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 2 3 Hz) Fxemple 28:7-(N-morpholino)-5- propyl-6 l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1, 5-al pyrimidine, chlorhydrate Formule (I): R 1 = n- Propyl, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

Y=CH,Z=CH, R 2 =-N O

Formule brute: C 27 H 28 N 80, HCI Point de fusion 210 -212 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 8 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 6 (d, 1 H, H 3); 8 2 (d, 1 H, H 2, J(H 2-H 3): 2 2 Hz)

E<emple 29: 7-hydroxy-2-methyl-5-propyl-6-l( 2 '-( 1 -H-tétrazol-

-yl) biphényl-4-yl) méthyll -1,2,4-triazolo l 1,5-al pyrimidine, hémisulfate Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = OH, R 3 = 1-H-tétrazol-5yl,

X=N,Y=C-CH 3,Z=N

Formule brute: C 23 H 22 N 8 O, 0 5 H 25 O 4 Point de fusion: 236 -238 C 1 H RMN (DMSO-de): 2 6 (t,2 H, CH 2 propyl) UV (Me OH): la = 212 1 n M b = 250 n M

Exemple 30: 5-propyl-7-l(N-pyrrolidino éthyl) aminol-6-l( 2 '-( 1-H-

tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 3 = 1-H-tétrazol-5-yl, X = N,

Y = CH, Z = CH, R 2 = NH-CHFCH 2-N,

Formule brute: C 29 H 33 N 9 Point de fusion 200 -201 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 6 (t, 2 H, CH 2 propyl); 6 4 (d, 1 H, H 3); 8 (d, 1 H, H 2, (J(H 2-H 3): 2 Hz) Exemple 31: 7-amino-6-l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5- yl) biphényl-4-yl) méthyll 5-propyl pyrazolo l 1,5-al pyrimidine

Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = NH 2, R 3 = 1-H-tetrazol-5-

yl, X = N,Y=CH, Z = CH Formule brute: C 23 H 22 N 8 Point de fusion 255 C 1 H RMN (DMSO-de): 2 5 (m, 2 H, CH 2 propyl + DMSO-d 6); 6. 3 (d,1 H, H 3); 8 (d, 1 H, H 2), J(H 2-H 3): 2 Hz

Egemple 32: 6-l( 2 '-cyano biphényl-4-yl) méthyll-5-hydroxy-7-

propyl-1,2,4 triazolo l 4,3-al pyrimidine

Formule (I): R 1 = n-Propyl, R 2 = OH, R 3 = 1-H-tetrazol-5-

yl, X= CH, Y= N, Z= N Formule brute: C 22 H 20 N 80 Point de fusion 251 C 1 H RMN (DMSO-d 6): 2 55 (t, 2 H, CH 2 propyl); 9 (s, 1 H, H 3)

PHARMACOLOGIE

I Principe L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine Il est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrénaliens de

l'angiotensine Il, chez le rat.

Il Mode opératoire Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en

présence d'une concentration unique de l 1251 l SIAII (Sari, Tyr 4, lie 8 -

angiotensine 11), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il, et de deux concentrations d'agents compétiteurs ( 10-5 M, 10-7 M) durant 60 min

à 250 C.

La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre La liaison non spécifique est

déterminée en présence d'angiotensine Il.

Ill Expression des résultats Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les

récepteurs surrénaliens de l'angiotensine Il.

IV Résultats Produit

de l'exemple

Exemple 23

Exemple 24

Exemple 25

Exemple 26

Exemple 27

Exemple 28

Exemple 29

Exemple 30

% de déplacement du ligand marqué

1 E-5 M | 1 E-7 M

TOXICOLOGIE

Les produits des exemples décrits présentent, après administration par

voie orale une excellente tolérance.

Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg.

CONCLUSION

Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine Il A ce titre, ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies o l'angiotensine Il est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle de l'insuffisance cardiaque, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et

0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour.

Claims (13)

REVENDICATIONS

1 Dérivés de polyazaindènes caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): z-Y NAN

R 1 R 2

l O 1

R 3

Formule (I) dans laquelle: l'un des radicaux R 1 et R 2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, I'autre l'atome d'hydrogène, un R 5 atome d'halogène, un groupement OR 4, SR 4, N-R 5, N(CH 2)n-N\

1 1 R 6

R 6 R 4 6

o R 4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7; R 5 et R 6 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle de 5 à 7 atomes pouvant contenir 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, n est un nombre entier de 1 à 4, X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote, un groupement C-R 7 o R 7 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C 3-C 7, R 5 ou encore un groupement OR 4, SR 4,N-R 5, N- (CH 2)n-NR

R 6 R 4

R 4, R 5, R 6 et N étant défini comme ci-dessus, l'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote; R 3 représente une fonction acide ou une fonction tétrazole; ainsi que leur forme tautomère, et leurs sels d'addition, en particulier

les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.

2 Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: l'un des radicaux R 1 et R 2 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, l'autre représente un atome d'halogène, un groupement hydroxy, amino, -NR 5 R 6, NH-(CH 2)n-N Rs R 6 et dans lesquels Rs et R 6 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi le groupe comprenant la morpholine, la pipérazine, la pipéridine, la pyrrolidine et l'imidazolidine et N est un nombre entier de 1 à 4, de préférence égal à 2; X, Y et Z identiques ou différents représentent l'atome d'azote ou un groupement C-R 7 dans lequel R 7 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; l'un au moins de X, Y et Z représentant l'atome d'azote;

R 3 représente un groupement tétrazolyle.

3 Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R, est un

groupement n-propyl.

4 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés

en ce que R 2 est un groupement hydroxy ou un groupement morpholino

ou un groupement morpholino éthyl amino.

Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés

en ce que X est l'atome d'azote.

6 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés

en ce que Y est l'atome d'azote ou un groupement C-CH 3.

7 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés

en ce que Z est l'atome d'azote ou un groupement CH.

8 Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisés

en ce que R 3 est un groupement (tétrazol-yl-5).

9 Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés:

-7-hydroxy-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll1,2,4-

triazolo l 1,5-al pyrimidine -7-hydroxy-5-propyl-6 l( 2 '-( 1-Htétrazol-5-yl) biphényl-4 yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine -7hydroxy-2-méthyl-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine, chlorhydrate -7-(N-morpholino)-5propyl-6 l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyll 1 o pyrazolo l 1,5-al pyrimidine, chlorhydrate

-7-l(N-morpholinoéthyl) aminol-5-propyl-6-l( 2 '-( 1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-

4-yl méthyll pyrazolo l 1,5-al pyrimidine Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une

quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend

a) la préparation d'un composé de formule (a) Z Y.

N N

A D Formule (a) dans laquelle: X, Y et Z sont tels que définis à la revendication 1 A et B représentent l'un un groupe hydroxy, I'autre un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, D représente une fonction acide ou un précurseur de la fonction acide comme par exemple une fonction ester; ou une fonction tétrazole ou un précurseur de la fonction tétrazole comme par exemple une fonction nitrile; par condensation d'un composé de formule (VI) I \ Zy NH NH 2 Formule (VI) dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis ci-dessus, sur un dérivé de formule ( 13) o

RCOOR 8

R

D

Formule ( 3) dans laquelle R 1 est tel que défini dans la revendication 1, D est tel que défini ci-dessus et R 8 est un radical alkyle inférieur de préférence méthyl ou éthyl, dans un solvant aprotique comme le trichlorobenzène ou dans un solvant acide comme l'acide acétique à une température comprise entre 100 et C; b) éventuellement, la protection du groupement D précité par une méthode connue en soi; c) le chauffage du dérivé ainsi obtenu dans un réactif approprié comme par exemple POCI 3, pour transformer le groupe hydroxy représenté par A ou B en un atome de chlore; d) le chauffage de ce dérivé en présence d'un nucléophile azoté, oxygéné ou soufré dans un alcool au reflux ou à l'autoclave à 100 C, en présence ou non d'une base comme par exemple Na 2 CO 3 pour obtenir un dérivé de formule (a) dans laquelle A et B ont la même signification que R 1 et R 2 respectivement; e) éventuellement, la déprotection du groupement D; el) la transformation du groupement D en une fonction acide par exemple par saponification dans le cas o D représente un ester; ou e 2) la transformation du groupement D en une fonction tétrazole, par exemple dans le cas o D représente un nitrile par action de l'azoture de triméthylétain au chauffage du toluène ou xylène suivie d'un traitement par l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane; et f) éventuellement, la transformation du dérivé ainsi obtenu en un sel

d'addition, de préférence pharmaceutiquement acceptable.

11 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de

formule ( 1) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou

un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

12 Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine Il permettant de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, les maladies de la paroi artérielle, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule

( 1) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un de

ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement

acceptable.

13 Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule ( 1) tel que défini dans l'une

quelconque des revendications 1 à 9, ou un de ses sels d'addition

pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support

pharmaceutiquement acceptable.

14 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations

injectables dosées de 0,01 à 50 mg.