FR2687575A1 - Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene. - Google Patents
Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene. Download PDFInfo
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Abstract
La présente invention concerne l'application du [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un médicament anorexigène.
Description
APPLICATION DU [[(FLUORO-4 PHENYL)-4 PI PERAZI NYL-1 ]-3 PROPYL]-2
2H NAPHTO [1,8-cd] ISOTHIAZOLE DIOXYDE-1,1 POUR OBTENIR UN
MEDICAMENT ANOREXIGENE
La présente invention concerne l'application du [[ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l et ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament anorexigène notamment pour le traitement de l'obésité.
2H NAPHTO [1,8-cd] ISOTHIAZOLE DIOXYDE-1,1 POUR OBTENIR UN
MEDICAMENT ANOREXIGENE
La présente invention concerne l'application du [[ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-l,l et ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament anorexigène notamment pour le traitement de l'obésité.
Le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 est un antagoniste 5-HT2 sélectif (J. Med. Chem., 34, 8, 2477 (1991) et brevet EP 350403).
Il est connu que la sérotonine ou hydroxy-5 tryptamine administrée périphériquement diminue la prise alimentaire chez le rat (POLLOCK et colt.,
Pharmacol. Biochem. Behav., 15, 179 (1981)).
Pharmacol. Biochem. Behav., 15, 179 (1981)).
Par ailleurs, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine comme la
Sertraline et les agonistes 5-HT2 comme le DOI ((diméthoxy-2,5 iodo-4 phényl)-1 amino-2 propane) sont anorexigènes (SIMANSKY et Coll., Brain
Res. Bulb. 25, 953 (1990), L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988)).
Sertraline et les agonistes 5-HT2 comme le DOI ((diméthoxy-2,5 iodo-4 phényl)-1 amino-2 propane) sont anorexigènes (SIMANSKY et Coll., Brain
Res. Bulb. 25, 953 (1990), L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988)).
En outre les antagonistes 5-HT2 tels que la Kétansérine et le
LY 53857 bloquent l'action anorexigène de l'agoniste 5-HT2 le DOI et la
Kétansérine antagonise également la réduction de prise alimentaire produite par la Quinazine (L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988); G. HEWSON et coll., Br. J. Pharmacol., 95, 598 (1988)).
LY 53857 bloquent l'action anorexigène de l'agoniste 5-HT2 le DOI et la
Kétansérine antagonise également la réduction de prise alimentaire produite par la Quinazine (L. E. SCHECHTER et coll., Psychopharmacology, 94, 342 (1988); G. HEWSON et coll., Br. J. Pharmacol., 95, 598 (1988)).
II a maintenant été trouvé de manière surprenante que le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 diminue la prise alimentaire chez les mammifères, en particulier chez l'homme, et conduit à une diminution du poids corporel.
L'effet sur la consommation alimentaire a été étudiée chez le rat et chez le chien. Les résultats obtenus sont les suivants:
Etudes chez le rat 13 semaines
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kgljour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 30 ou 100 mg de [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1 Il pour les groupes traités.
Etudes chez le rat 13 semaines
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kgljour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 30 ou 100 mg de [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1 Il pour les groupes traités.
Le groupe témoin comprend 25 rats de chaque sexe et les groupes traités 20 rats de chaque sexe.
Pendant les 13 semaines de l'étude, les 6 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et à la nourriture (Purina Rodent Chow 5002 en poudre ou en pellets).
La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 13 semaines. Une valeur moyenne hebdomadaire est ensuite calculée. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau I.
La consommation alimentaire est nettement diminuée pour le groupe traité à 100 mg/kg/jour.
Par ailleurs, une diminution de gain de poids est observée dès 30 mg/kgZiour et est très significative à 100 mg/kg/jour. Ces résultats sont mentionnés dans le tableau il.
TABLEAU I
CONSOMMATION ALIMENTAIRE RAT valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine
pendant 13 semaines
CONSOMMATION ALIMENTAIRE RAT valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine
pendant 13 semaines
<tb> <SEP> rats <SEP> mâles <SEP> rats <SEP> femelles
<tb> témoins <SEP> animaux <SEP> semaines <SEP> témoins <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> traités
<tb> <SEP> 30mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP> 30mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP>
<tb> <SEP> 177,3 <SEP> 173,7 <SEP> 157,9 <SEP> 1 <SEP> 122,2 <SEP> 122,9 <SEP> 115,9
<tb> <SEP> 189,1 <SEP> 188,3 <SEP> 169,3 <SEP> 2 <SEP> 130,6 <SEP> 128,9 <SEP> 119,9
<tb> <SEP> 196,7 <SEP> 196,3 <SEP> 179,0 <SEP> 3 <SEP> 133,6 <SEP> 134,2 <SEP> 128,4
<tb> <SEP> 212,4 <SEP> 211,0 <SEP> 198,2 <SEP> 4 <SEP> 143,2 <SEP> 140,0 <SEP> 135,4
<tb> <SEP> 207,1 <SEP> 205,1 <SEP> 188,4 <SEP> 5 <SEP> 144,1 <SEP> 139,8 <SEP> 134,3
<tb> <SEP> 190,8 <SEP> 187,8 <SEP> 184,8 <SEP> 6 <SEP> 137,9 <SEP> 134,6 <SEP> 134,8
<tb> <SEP> 196,6 <SEP> 197,9 <SEP> 190,6 <SEP> 7 <SEP> 134,2 <SEP> 132,9 <SEP> 137,9
<tb> <SEP> 202,0 <SEP> 204,6 <SEP> 190,6 <SEP> 8 <SEP> 141,6 <SEP> 142,0 <SEP> 136,0
<tb> <SEP> 205,5 <SEP> 200,7 <SEP> 187,6 <SEP> 9 <SEP> 142,5 <SEP> 143,2 <SEP> 137,4
<tb> <SEP> 206,6 <SEP> 207,2 <SEP> 192,8 <SEP> 10 <SEP> 147,7 <SEP> 141,8 <SEP> 135,3
<tb> <SEP> 200,8 <SEP> 206,5 <SEP> 187,9 <SEP> 11 <SEP> 148,2 <SEP> 143,7 <SEP> 137,1
<tb> <SEP> 204,1 <SEP> 208,6 <SEP> 190,7 <SEP> 12 <SEP> 147,0 <SEP> 141,8 <SEP> 138,6
<tb> <SEP> 177,6 <SEP> 173,0 <SEP> 172,6 <SEP> 13 <SEP> 127,0 <SEP> 122,8 <SEP> 127,8
<tb>
TABLEAU II
RATS
<tb> témoins <SEP> animaux <SEP> semaines <SEP> témoins <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> traités
<tb> <SEP> 30mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP> 30mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP>
<tb> <SEP> 177,3 <SEP> 173,7 <SEP> 157,9 <SEP> 1 <SEP> 122,2 <SEP> 122,9 <SEP> 115,9
<tb> <SEP> 189,1 <SEP> 188,3 <SEP> 169,3 <SEP> 2 <SEP> 130,6 <SEP> 128,9 <SEP> 119,9
<tb> <SEP> 196,7 <SEP> 196,3 <SEP> 179,0 <SEP> 3 <SEP> 133,6 <SEP> 134,2 <SEP> 128,4
<tb> <SEP> 212,4 <SEP> 211,0 <SEP> 198,2 <SEP> 4 <SEP> 143,2 <SEP> 140,0 <SEP> 135,4
<tb> <SEP> 207,1 <SEP> 205,1 <SEP> 188,4 <SEP> 5 <SEP> 144,1 <SEP> 139,8 <SEP> 134,3
<tb> <SEP> 190,8 <SEP> 187,8 <SEP> 184,8 <SEP> 6 <SEP> 137,9 <SEP> 134,6 <SEP> 134,8
<tb> <SEP> 196,6 <SEP> 197,9 <SEP> 190,6 <SEP> 7 <SEP> 134,2 <SEP> 132,9 <SEP> 137,9
<tb> <SEP> 202,0 <SEP> 204,6 <SEP> 190,6 <SEP> 8 <SEP> 141,6 <SEP> 142,0 <SEP> 136,0
<tb> <SEP> 205,5 <SEP> 200,7 <SEP> 187,6 <SEP> 9 <SEP> 142,5 <SEP> 143,2 <SEP> 137,4
<tb> <SEP> 206,6 <SEP> 207,2 <SEP> 192,8 <SEP> 10 <SEP> 147,7 <SEP> 141,8 <SEP> 135,3
<tb> <SEP> 200,8 <SEP> 206,5 <SEP> 187,9 <SEP> 11 <SEP> 148,2 <SEP> 143,7 <SEP> 137,1
<tb> <SEP> 204,1 <SEP> 208,6 <SEP> 190,7 <SEP> 12 <SEP> 147,0 <SEP> 141,8 <SEP> 138,6
<tb> <SEP> 177,6 <SEP> 173,0 <SEP> 172,6 <SEP> 13 <SEP> 127,0 <SEP> 122,8 <SEP> 127,8
<tb>
TABLEAU II
RATS
<tb> <SEP> GROUPES <SEP> GAIN <SEP> DE <SEP> POIDS <SEP> MOYEN <SEP> EN <SEP> GRAMMES <SEP> AU
<tb> <SEP> BOUT <SEP> DE <SEP> 13 <SEP> SEMAINES <SEP> DE <SEP> TRAITEMENT
<tb> <SEP> RATS <SEP> MALES <SEP> RATS <SEP> FEMELLES
<tb> <SEP> TEMOINS <SEP> 325,7+46,86 <SEP> 131,0+26,88
<tb> ANIMAUX <SEP> TRAITES
<tb> <SEP> 30mg/kg/jour <SEP> 291,61r25,69 <SEP> 108,1+15,18
<tb> <SEP> 1 <SEP> 00rng1kgur <SEP> 242,8+27,34 <SEP> 106,5+1 <SEP> 8,16 <SEP>
<tb> 25 semaines
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 10, 30 ou 100 mg de [[(fIuorn-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités.
<tb> <SEP> BOUT <SEP> DE <SEP> 13 <SEP> SEMAINES <SEP> DE <SEP> TRAITEMENT
<tb> <SEP> RATS <SEP> MALES <SEP> RATS <SEP> FEMELLES
<tb> <SEP> TEMOINS <SEP> 325,7+46,86 <SEP> 131,0+26,88
<tb> ANIMAUX <SEP> TRAITES
<tb> <SEP> 30mg/kg/jour <SEP> 291,61r25,69 <SEP> 108,1+15,18
<tb> <SEP> 1 <SEP> 00rng1kgur <SEP> 242,8+27,34 <SEP> 106,5+1 <SEP> 8,16 <SEP>
<tb> 25 semaines
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 10, 30 ou 100 mg de [[(fIuorn-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités.
Chaque groupe comprend 20 rats de chaque sexe.
Pendant les 25 semaines de l'étude, les 8 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et à la nourriture (Purina Rodent Chow 5002 en poudre ou en pellets).
La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 25 semaines. Dès la semaine 4 de traitement, on observe une diminution statistiquement significative de la consommation alimentaire dès la dose de 10 mg/kg chez les femelles. Cette diminution persiste jusqu'à la fin de la période de traitement.
L'incidence de cette diminution de la consommation alimentaire est exprimée en fonction de la perte de poids par rapport aux témoins dans le tableau III.
TABLEAU III
PERTE DE POIDS
% par rapport aux témoins
PERTE DE POIDS
% par rapport aux témoins
<tb> <SEP> rats <SEP> mâles <SEP> rats <SEP> femelles
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP> semaines <SEP> 10mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> <SEP> 2,7 <SEP> -3,1 <SEP> -11,6* <SEP> 6 <SEP> -18,0* <SEP> -21,1 <SEP> -38,9* <SEP>
<tb> <SEP> 3,4 <SEP> -1,6 <SEP> -11,4 <SEP> 10 <SEP> .20,8* <SEP> -24,4 <SEP> -34,9* <SEP>
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> -2,6 <SEP> 1 <SEP> 1,1 <SEP> <SEP> 17 <SEP> .17,9* <SEP> -23,2* <SEP> .32,7* <SEP>
<tb> <SEP> 2,4 <SEP> -2,9 <SEP> -11,2* <SEP> 25 <SEP> .17,5* <SEP> -24,9* <SEP> -33,9* <SEP>
<tb> * = différence significative (p < 0,05)
Etude chez le chien
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 100 mg de [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités.
<tb> 10 <SEP> mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 100mg/kg <SEP> semaines <SEP> 10mg/kg <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> <SEP> 2,7 <SEP> -3,1 <SEP> -11,6* <SEP> 6 <SEP> -18,0* <SEP> -21,1 <SEP> -38,9* <SEP>
<tb> <SEP> 3,4 <SEP> -1,6 <SEP> -11,4 <SEP> 10 <SEP> .20,8* <SEP> -24,4 <SEP> -34,9* <SEP>
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> -2,6 <SEP> 1 <SEP> 1,1 <SEP> <SEP> 17 <SEP> .17,9* <SEP> -23,2* <SEP> .32,7* <SEP>
<tb> <SEP> 2,4 <SEP> -2,9 <SEP> -11,2* <SEP> 25 <SEP> .17,5* <SEP> -24,9* <SEP> -33,9* <SEP>
<tb> * = différence significative (p < 0,05)
Etude chez le chien
Conditions:
Administration orale quotidienne par gavage de 5 ml/kg/jour soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose et 0,5% de
Tween 80 (polysorbate 80) pour les groupes témoins, soit d'une suspension aqueuse contenant 0,5% de méthylcellulose, 0,5% de Tween 80 et 100 mg de [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-11-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour les groupes traités.
Les groupes témoins et les groupes traités comprennent chacun 3 chiens Beagle de chaque sexe.
5 10
Pendant les 13 semaines de l'étude, les 4 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et pendant 1 heure par jour à la nourriture (Purina Dog
Chow (400g)).
Pendant les 13 semaines de l'étude, les 4 groupes d'animaux ont libre accès à l'eau et pendant 1 heure par jour à la nourriture (Purina Dog
Chow (400g)).
La consommation alimentaire est déterminée tous les jours pendant 13 semaines. Une valeur moyenne hebdomadaire est ensuite calculée. Les résultats obtenus sont mentionnés dans le tableau IV.
La consommation alimentaire est significativement diminuée à 100 mglkgljour.
Une diminution de gain de poids est également observée. Les résultats sont mentionnés dans le tableau V.
TABLEAU V
CHIENS
CHIENS
<tb> <SEP> GROUPES <SEP> GAIN <SEP> DE <SEP> POIDS <SEP> MOYEN <SEP> EN <SEP> KILOGRAMMES
<tb> <SEP> AU <SEP> BOUT <SEP> DE <SEP> 13 <SEP> SEMAINES <SEP> DE <SEP> TRAITEMENT
<tb> <SEP> CHIENS <SEP> MALES <SEP> CHIENS <SEP> FEMELLES
<tb> <SEP> TEMOINS <SEP> 2,64+0,754 <SEP> 1,00+0,464 <SEP>
<tb> ANIMAUX <SEP> TRAITES
<tb> <SEP> 100 <SEP> mg/kg/jour <SEP> 1,32+0,602 <SEP> 0,20+0,768
<tb>
TABLEAU IV
CONSOMMATION ALIMENTAIRE CHIEN valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine
pendant 13 semaines
<tb> <SEP> AU <SEP> BOUT <SEP> DE <SEP> 13 <SEP> SEMAINES <SEP> DE <SEP> TRAITEMENT
<tb> <SEP> CHIENS <SEP> MALES <SEP> CHIENS <SEP> FEMELLES
<tb> <SEP> TEMOINS <SEP> 2,64+0,754 <SEP> 1,00+0,464 <SEP>
<tb> ANIMAUX <SEP> TRAITES
<tb> <SEP> 100 <SEP> mg/kg/jour <SEP> 1,32+0,602 <SEP> 0,20+0,768
<tb>
TABLEAU IV
CONSOMMATION ALIMENTAIRE CHIEN valeur moyenne en grammes pour une journée calculée sur une semaine
pendant 13 semaines
<tb> <SEP> chiens <SEP> mâles <SEP> chiens <SEP> femelles
<tb> témoins <SEP> animaux <SEP> semaines <SEP> témoins <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> traités
<tb> <SEP> 305,0 <SEP> 180,7 <SEP> 1 <SEP> 234,5 <SEP> 210,1
<tb> <SEP> 295,7 <SEP> 225,4 <SEP> 2 <SEP> 239,4 <SEP> 208,4
<tb> <SEP> 292,2 <SEP> 265,5 <SEP> 3 <SEP> 253,0 <SEP> 227,8
<tb> <SEP> 314,4 <SEP> 263,1 <SEP> 4 <SEP> 259,6 <SEP> 223,1
<tb> <SEP> 326,9 <SEP> 269,5 <SEP> 5 <SEP> 270,0 <SEP> 258,0
<tb> <SEP> 334,0 <SEP> 306,8 <SEP> 6 <SEP> 259,1 <SEP> 252,6
<tb> <SEP> 360,3 <SEP> 278,3 <SEP> 7 <SEP> 261,3 <SEP> 226,7
<tb> <SEP> 314,8 <SEP> 246,2 <SEP> 8 <SEP> 244,8 <SEP> 215,6
<tb> <SEP> 345,5 <SEP> 280,3 <SEP> 9 <SEP> 262,9 <SEP> 250,1
<tb> <SEP> 328,7 <SEP> 257,6 <SEP> 10 <SEP> 269,1 <SEP> 217,6
<tb> <SEP> 325,1 <SEP> 245,1 <SEP> 11 <SEP> 262,7 <SEP> 217,3
<tb> <SEP> 308,7 <SEP> 259,0 <SEP> 12 <SEP> 248,7 <SEP> 236,8
<tb> <SEP> 298,8 <SEP> 248,9 <SEP> 13 <SEP> 245,1 <SEP> 219,9
<tb>
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-13-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
<tb> témoins <SEP> animaux <SEP> semaines <SEP> témoins <SEP> animaux
<tb> <SEP> traités <SEP> traités
<tb> <SEP> 305,0 <SEP> 180,7 <SEP> 1 <SEP> 234,5 <SEP> 210,1
<tb> <SEP> 295,7 <SEP> 225,4 <SEP> 2 <SEP> 239,4 <SEP> 208,4
<tb> <SEP> 292,2 <SEP> 265,5 <SEP> 3 <SEP> 253,0 <SEP> 227,8
<tb> <SEP> 314,4 <SEP> 263,1 <SEP> 4 <SEP> 259,6 <SEP> 223,1
<tb> <SEP> 326,9 <SEP> 269,5 <SEP> 5 <SEP> 270,0 <SEP> 258,0
<tb> <SEP> 334,0 <SEP> 306,8 <SEP> 6 <SEP> 259,1 <SEP> 252,6
<tb> <SEP> 360,3 <SEP> 278,3 <SEP> 7 <SEP> 261,3 <SEP> 226,7
<tb> <SEP> 314,8 <SEP> 246,2 <SEP> 8 <SEP> 244,8 <SEP> 215,6
<tb> <SEP> 345,5 <SEP> 280,3 <SEP> 9 <SEP> 262,9 <SEP> 250,1
<tb> <SEP> 328,7 <SEP> 257,6 <SEP> 10 <SEP> 269,1 <SEP> 217,6
<tb> <SEP> 325,1 <SEP> 245,1 <SEP> 11 <SEP> 262,7 <SEP> 217,3
<tb> <SEP> 308,7 <SEP> 259,0 <SEP> 12 <SEP> 248,7 <SEP> 236,8
<tb> <SEP> 298,8 <SEP> 248,9 <SEP> 13 <SEP> 245,1 <SEP> 219,9
<tb>
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-13-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
Les médicaments anorexigènes sont constitués par le [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 -3 propyl]-2 2H naphto [1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ou un sel de ce composé avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, Il'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
En thérapeutique humaine, le [C(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 -3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ou un sel de ce composé avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, est particulièrement utile comme anorexigène, notamment dans le traitement de l'obésité.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1i-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 50 mg
- Cellulose............................... 18 mg
- Lactose................................. 55 mg
- Silice colloïdale ...................... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc .................................... 10mg
- Stéarate de magnésium................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2
2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ..................... 50 mg
- Lactose ..........................................................104mg
- Cellulose......................................................... 40 mg
- Polyvidone........................................................ 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
-Talc ......................................... 10mg
- Stéarate de magnésium......................... 2 mg
- Silice colloïdale............................. 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2
2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 10 mg
- Acide benzoïque.............................................. 80 mg - Alcool benzylique................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol .....................................1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1i-3 propyl]-2 2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 50 mg
- Cellulose............................... 18 mg
- Lactose................................. 55 mg
- Silice colloïdale ...................... 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc .................................... 10mg
- Stéarate de magnésium................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- [[(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2
2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 ..................... 50 mg
- Lactose ..........................................................104mg
- Cellulose......................................................... 40 mg
- Polyvidone........................................................ 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
-Talc ......................................... 10mg
- Stéarate de magnésium......................... 2 mg
- Silice colloïdale............................. 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- [[(fîuoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-3 propyl]-2
2H naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 .................... 10 mg
- Acide benzoïque.............................................. 80 mg - Alcool benzylique................................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol .....................................1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3
Claims (3)
- REVENDICATIONS 1 - Application du [[ffluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ]-3 propyl]-2 2H naphto ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable pour obtenir un médicament anorexigène.
- 2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament utile pour le traitement de l'obésité.
- 3 - Application selon l'une des revendications 1 ou 2 pour obtenir un médicament contenant 5 à 50 mg de principe actif.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202077A FR2687575A1 (fr) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9202077A FR2687575A1 (fr) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2687575A1 true FR2687575A1 (fr) | 1993-08-27 |
Family
ID=9426931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9202077A Withdrawn FR2687575A1 (fr) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Application du [[(fluoro-4 phenyl)-4 piperazinyl-1]-3 propyl]-2 2h naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 pour obtenir un medicament anorexigene. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2687575A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0350403A1 (fr) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant |
-
1992
- 1992-02-24 FR FR9202077A patent/FR2687575A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0350403A1 (fr) * | 1988-07-07 | 1990-01-10 | Rhone-Poulenc Sante | Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 34, no. 8, 1991, pages 2477 - 2483 J-L. MALLERON ET AL. 'NAPHTOSULTAM DERIVATIVES: A NEW CLASS OF POTENT AND SELECTIVE 5-HT2 ANTAGONISTS' * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |