FR2678270A1

FR2678270A1 - 2-(Piperid-1-yl)ethanol derivatives, their preparation and their application in therapeutics

Info

Publication number: FR2678270A1
Application number: FR9107936A
Authority: FR
Inventors: Frost Jonathan; Lardenois Patrick; Renones Maria-Carmen; Rousselle Corinne
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1991-06-27
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1992-12-31
Anticipated expiration: 2011-06-27
Also published as: FR2678270B1; ZA924789B

Abstract

Compounds corresponding to the general formula (I) in which R1 represents a hydrogen or halogen atom, R2 represents a hydrogen or halogen atom or a (C1-4)alkyl, hydroxyl, (C1-4)alkoxy or trifluoromethyl group, and either X represents a CH2 group and Y represents a CH2, (CH2)2 or CO group or X represents a CO group and Y represents a CH2 group, the compound in the formula of which R1 and R2 each represent a hydrogen atom and X and Y each represent a CH2 group being excluded, as well as their enantiomers and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids. Application in therapeutics.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(pipéridin-1-yl)éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to 2- (piperidin-1-yl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I), donnée dans le schéma ci-après, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1)alkyle, hydroxy, (C14)alcoxy ou trifluorométhyle, et soit X représente un groupe CH2 et Y représente un groupe CH2, (CH2)2 ou CO, soit X représente un groupe CO et Y représente un groupe CH2, étant exclu le composé dans la formule duquel R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène et X et Y représentent chacun un groupe C, composé qui est décrit dans la demande de brevet FR-9012872.The compounds of the invention correspond to the general formula (I), given in the following scheme, in which R 1 represents a hydrogen or halogen atom,
R2 represents a hydrogen or halogen atom, a (C1) alkyl, hydroxy, (C14) alkoxy or trifluoromethyl group, and either X represents a CH2 group and Y represents a CH2, (CH2) 2 or CO group, or X represents a group CO and Y represents a group CH2, being excluded the compound in the formula of which R1 and R2 each represent a hydrogen atom and X and Y each represent a group C, which compound is described in the patent application FR -9012872.

La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs et de mélange d'énantiomères. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention.Since the molecule represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon atom, the compounds of the invention may exist in the form of pure enantiomers and enantiomeric mixtures. Finally, the compounds of the invention may be in the form of free bases or addition salts with pharmaceutically acceptable acids. These different forms are part of the invention.

Des composés de structure proche de celle des composés de l'invention sont suggérés, mais non décrits, dans la demande de brevet GB-2071094, correspondant au brevet US-4619932.Structural compounds close to that of the compounds of the invention are suggested, but not described, in GB-2071094, corresponding to US-4619932.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma de la page suivante.The compounds of the invention may be prepared according to the scheme on the following page.

On fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle soit A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, soit A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle R1
SCHÉMA

est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule générale (IV). A compound of the general formula (II) is reacted in which either A represents a CH2 group and B represents a CH2 or (CH2) 2 group, or A or B represents a CH2 group and the other represents a 1,3-group. dioxolan-2,2-diyl, with a compound of general formula (III), wherein R1
DIAGRAM

is as defined above, to obtain a compound of general formula (IV).

Ensuite, on réduit le groupe oxo du composé (IV) à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de potassium.Then, the oxo group of the compound (IV) is reduced with a reducing agent such as potassium borohydride.

Si A représente un groupe CH2 et B représente un groupe CH2 ou (CH2)2, le composé de formule (Ia) ainsi obtenu correspond à la formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe
CH2 et Y représente un groupe CH2 ou (CH2)2.If A represents a group CH2 and B represents a group CH2 or (CH2) 2, the compound of formula (Ia) thus obtained corresponds to the general formula (I) in which X represents a group
CH 2 and Y represents a CH 2 or (CH 2) 2 group.

Si A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxalan-2,2-diyle, on hydrolyse en milieu acide le composé de formule générale (Ia), et on obtient ainsi un composé de formule générale (I) dans laquelle X ou Y représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO.If A or B represents a CH 2 group and the other represents a 1,3-dioxalan-2,2-diyl group, the compound of general formula (Ia) is hydrolyzed in acidic medium, and a compound of general formula is thus obtained. (I) wherein X or Y is CH2 and the other is CO.

Les composés de départ de formule générale (II) sont connus ou bien peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans J. Org. Chem., 22, 1376 (1957) ; C.A., 52, 8138a (1958) ; C. R. Acad. Sciez 255, 956 (1962) ; brevet
US-4254127 ; demande de brevet EP-12643 ; demande de brevet
FR-2459795. Par ailleurs, une demande de brevet français déposée le même jour que la présente décrit des composés de formule générale (II) dans laquelle A et B représentent chacun un groupe CH2.The starting compounds of general formula (II) are known or can be prepared according to methods analogous to known methods or described in the literature, for example in J. Org. Chem., 22, 1376 (1957); CA, 52, 8138a (1958); CR Acad. Sciez 255, 956 (1962); patent
US-4254127; patent application EP-12643; patent application
FR-2459795. Furthermore, a French patent application filed on the same day as the present describes compounds of general formula (II) in which A and B each represent a CH2 group.

Ainsi par exemple on peut partir d'un composé de formule générale (V), dans laquelle V ou W représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe CO.Thus, for example, one can start from a compound of general formula (V), in which V or W represents a CH 2 group and the other represents a CO group.

Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel
A et B représentent chacun un groupe CH2, on réduit le groupe
CO du composé (V) à l'aide d'hydrazine en présence d'une base, puis on déprotège l'azote du cycle de pipéridine par débenzylation.To obtain a compound of general formula (II) in which
A and B each represent a CH2 group, the group is reduced
CO of the compound (V) using hydrazine in the presence of a base, then deprotecting the nitrogen of the piperidine ring by debenzylation.

Pour obtenir un composé de formule générale (II) dans lequel
A ou B représente un groupe CH2 et l'autre représente un groupe 1,3-dioxolan-2,2-diyle, on transforme le groupe CO du composé (V) par cétalisation à l'aide d'éthylèneglycol en présence d'acide 4-méthylbenzenesulfonique, puis on déprotège l'azote de la pipéridine par débenzylation. To obtain a compound of general formula (II) in which
When A or B represents a CH 2 group and the other represents a 1,3-dioxolan-2,2-diyl group, the CO group of the compound (V) is converted by ketalization using ethylene glycol in the presence of acid. 4-methylbenzenesulfonic acid, then deprotects the nitrogen of the piperidine by debenzylation.

Les composés de départ de formule générale (III), également, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes analogues à des méthodes connues ou décrites dans la littérature, par exemple dans la demande de brevet EP-0351282 et dans J. Med. Chem., 29, 2433 (1986).The starting compounds of general formula (III), too, are known or can be prepared according to methods analogous to known methods or described in the literature, for example in the patent application EP-0351282 and in J. Med. Chem., 29, 2433 (1986).

Ainsi, par exemple, on peut partir d'une quinoléin-2(1H)-one convenablement substituée par R1, la soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir la 3,4-dihydroquinoléin 2(1H)-one correspondante, et obtenir le composé de formule générale (III) par action du chlorure d'acide chloroacétique en présence de chlorure d'aluminium.Thus, for example, one can start from a quinoline-2 (1H) -one suitably substituted by R1, subject it to a catalytic hydrogenation to obtain the corresponding 3,4-dihydroquinoline 2 (1H) -one, and obtain the compound of general formula (III) by the action of chloroacetic acid chloride in the presence of aluminum chloride.

Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin.The following examples illustrate in detail the preparation of some compounds of the invention. The microanalyses and the IR and NMR spectra confirm the structures of the compounds obtained. The numbers of the compounds indicated in parentheses in the titles correspond to those of the table given below.

ExemPle 1 (Composé N03) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Example 1 (Compound NO3) (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

1.1. 4-Cz-(4-Fluorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéridine. 1.1. 4-Cz- (4-Fluorophenyl) ethyl] -1 (phenylmethyl) piperidine.

Dans un ballon de 7 litre, on introduit 62 g (0,199 mole) de 2-(fluorophényl)-1-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone en solution dans 400 ml d'éthanol. On ajoute 11,6 ml (0,23 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 2,5 heures. On refroidit dans un bain de glace, puis on concentre la solution à moitié. Le produit cristallise. On ajoute alors 400 ml d'eau, on agite, et on filtre le précipité blanc. On essore ce précipité, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 73,3 g d'hydrazone intermédiaire. On en reprend 64,8 g (environ 0,199 mole) dans 300 ml de triéthylèneglycol, et on ajoute 30 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe le mélange à 2000C pendant 1 heure, on le refroidit rapidement dans de la glace, on ajoute 600 ml d'eau et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle.On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile marron foncée qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 36,68 g d'huile, qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.In a 7-liter flask was charged 62 g (0.199 mol) of 2- (fluorophenyl) -1- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone dissolved in 400 ml of ethanol. 11.6 ml (0.23 moles) of hydrazine hydrate are added and the mixture is refluxed for 2.5 hours. It is cooled in an ice bath and then the solution is concentrated by half. The product crystallizes. 400 ml of water are then added, the mixture is stirred and the white precipitate is filtered off. This precipitate is filtered off and dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 73.3 g of intermediate hydrazone are obtained. 64.8 g (approximately 0.199 mol) are taken up in 300 ml of triethylene glycol and 30 g of potassium hydroxide are added. The mixture is heated at 2000 ° C. for 1 hour, cooled rapidly in ice, 600 ml of water are added and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulphate and then the solvent is evaporated off under reduced pressure. A dark brown oil is obtained which is purified by chromatography on a column of silica gel. 36.68 g of oil are obtained, which is used as it is in the next step.

1.2. 4-C2-(4-Fluorophényl)éthyllpipéridine, chlorhydrate.1.2. 4- [2- (4-Fluorophenyl) ethyl] piperidine hydrochloride.

On introduit, dans un appareil de Parr, 9,8 g (environ 0,033 mole) de 4-i2-(4-fluorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéri dine en solution dans 100 ml d'éthanol et 10 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10%. On effectue une hydrogénation à 0,35 MPa et à 500C pendant 6 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange, on le sèche azéotropiquement avec un mélange éthanol/toluène. On évapore à nouveau et on reprend le résidu avec 100 ml de tétrahydrofurane. On agite 15 minutes et on observe un début de précipitation. On ajoute 20 ml d'éther diisopropylique et on agite encore 15 minutes.On filtre rapidement le solide puis on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 5 g de composé.9.8 g (approximately 0.033 mole) of 4-i 2- (4-fluorophenyl) ethyl] -1 (phenylmethyl) piperidine in solution in 100 ml of ethanol and 10 ml of solution are introduced into a Parr apparatus. normal aqueous hydrochloric acid. 1 g of 10% palladium on carbon is added. Hydrogenation is carried out at 0.35 MPa and 500C for 6 hours. The catalyst was removed by filtration, washed with water and ethanol, and 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added. The mixture is evaporated and azeotroped with an ethanol / toluene mixture. It is evaporated again and the residue is taken up with 100 ml of tetrahydrofuran. Stir 15 minutes and observe a start of precipitation. 20 ml of diisopropyl ether are added and the mixture is stirred for a further 15 minutes. The solid is filtered rapidly and then dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 5 g of compound are obtained.

1.3. (+)-6- (1-Hydroxy-2- r4-r2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéri- din-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 1.3. (+) - 6- (1-Hydroxy-2- [4- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

On place dans un ballon 4,5 g (0,02 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 4,9 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 4-(2-(4-fluorophényl)éthyljpipéridine, puis 4 g (environ 0,04 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant 1,25 heure. On laisse refroidir, puis on ajoute 9 g de borohydrure de potassium. On agite encore 2 heures puis on laisse le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 200 ml d'eau, on agite 1 heure et on filtre le précipité formé. On le lave soigneusement à l'eau, puis on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol, puis on le recristallise dans 90 ml d'éthanol.On le sèche au dessicateur en présence pentoxyde de phosphore, puis sous vide à 800C. On obtient 5,33 g de composé.4.5 g (0.02 mol) of 6- (chloroacetyl) -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one, 100 ml of ethanol and 20 ml of water are placed in a flask. 4.9 g (0.02 mole) of 4- (2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidine hydrochloride are added, followed by 4 g (approximately 0.04 mole) of sodium carbonate. hour is allowed to cool, then 9 g of potassium borohydride are added, the mixture is stirred for a further 2 hours and then the mixture is left overnight at room temperature, then 200 ml of water are added, the mixture is stirred for 1 hour and the mixture is filtered off. The precipitate formed is washed well with water and then filtered off and dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide.The product obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture. dichloromethane / methanol and then recrystallized from 90 ml of ethanol.It is dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide and then under vacuum at 800 ° C. 5.33 g of compound are obtained.

Point de fusion : 159-1600C. Melting point: 159-1600C.

Exemple 2 (Composé N04) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[2-(4-chlorophényl)éthyl]pipéridin1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.Example 2 (Compound NO4) (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4- [2- (4-chlorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) - one.

2.1. 2-(4-Chlorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylméthyl)pipé- ridin-4-yl]prop-2-ènenitrile.2.1. 2- (4-Chlorophenyl) -3-hydroxy-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] prop-2-enenitrile.

Dans un ballon de 500 ml on introduit 30,3 g (0,2 mole) de (4-chlorophényl)acétonitrile, 100 ml de toluène et 8,8 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 49,4 g (0,2 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dilué dans 40 ml de toluène.500 g (0.2 mole) of (4-chlorophenyl) acetonitrile, 100 ml of toluene and 8.8 g of sodium amide are introduced into a 500 ml flask. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then, by means of a dropping funnel, is added 49.4 g (0.2 mole) of ethyl 1- (phenylmethyl) piperidine-4-carboxylate diluted in 40 minutes. ml of toluene.

L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures, et on le laisse au repos pendant deux jours.When the addition was complete, the mixture was heated at 800C for 3 hours and allowed to stand for two days.

On ajoute 800 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration, lace à l'acétate d'éthyle et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 65,67 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.800 ml of water are added, the mixture is stirred for 30 minutes and 15 ml of acetic acid are added. A precipitate is obtained which is filtered off, washed with ethyl acetate and dried in the presence of phosphorus pentoxide. 65.67 g of compound are obtained which is used as it is in the next step.

2.2. 2-(4-Chlorophényl)-1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4- yl]éthanone.2.2. 2- (4-Chlorophenyl) -1- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone.

On introduit 50 ml d'eau dans un ballon de 500 ml, on le refroidit par un bain de glace, et on ajoute 100 ml d'acide sulfurique concentré, 100 ml d'acide acétique, puis 30,21 g (0,086 mole) de 2-(4-chlorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylmé- thyl)pipéridin-4-yl]prop-2-ènenitrile, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures.50 ml of water are introduced into a 500 ml flask, cooled by an ice bath, and 100 ml of concentrated sulfuric acid, 100 ml of acetic acid and then 30.21 g (0.086 mol) are added. 2- (4-Chlorophenyl) -3-hydroxy-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] prop-2-enenitrile, followed by heating the mixture under reflux for 12 hours.

On introduit 200 ml de glace dans un erlenmeyer de 1 litre, on ajoute le mélange préparé précédemment, puis 400 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH entre 8 et 9. On agite le mélange dans un bain de glace, on filtre le produit qui cristallise, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 28,75 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.200 ml of ice are introduced into a 1 liter Erlenmeyer flask, the mixture prepared above is added, then 400 ml of ammonia is added to adjust the pH to between 8 and 9. The mixture is stirred in an ice bath, the product which crystallizes, washed with water and dried in the presence of phosphorus pentoxide. 28.75 g of compound are obtained which is used as such in the next step.

2.3. 4-L2-(4-Chlorophényl)éthyl]-l (phénylméthyl)pipéridine. 2.3. 4- [2- (4-Chlorophenyl) ethyl] -1 (phenylmethyl) piperidine.

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 26,26 g (0,08 mole) de 2-(4-chlorophényl)-1-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone et 160 ml d'éthanol. On ajoute 4,7 ml (0,093 mole) d'hydrate d'hydrazine, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On le refroidit dans un bain d'eau froide et on concentre la solution à moitié. On ajoute 160 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on décante puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile qu'on reprend dans 130 ml de triéthylèneglycol et on ajoute 14 g d'hydroxyde de potassium.In a 500 ml flask was charged 26.26 g (0.08 mole) of 2- (4-chlorophenyl) -1- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone and 160 ml of ethanol. 4.7 ml (0.093 mol) of hydrazine hydrate is added, and the mixture is then refluxed for 1.5 hours. It is cooled in a cold water bath and the solution is concentrated by half. 160 ml of water and 200 ml of ethyl acetate are added, decanted and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. An oil is obtained which is taken up in 130 ml of triethylene glycol and 14 g of potassium hydroxide are added.

On chauffe à 2000C pendant 1 heure puis on refroidit le mélange dans un bain de glace, on ajoute 260 ml d'eau, et on extrait cinq fois à l'acétate éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 27,07 g d'une huile marron foncé, qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.The mixture is heated at 2000 ° C. for 1 hour and then the mixture is cooled in an ice bath, 260 ml of water are added and the mixture is extracted five times with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 27.07 g of a dark brown oil are obtained, which is used as it is in the next step.

2.4. 4-12-(4-Chlorophényl)éthyl]pipéridine, chlorhydrate.2.4. 4-12- (4-Chlorophenyl) ethyl] piperidine hydrochloride.

Dans un ballon, on introduit 25,14 g (0,08 mole) de 4-[2-(4chlorophényl)éthyl]-1-(phénylméthil)pipéridine en solution dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, et 8,4 ml (0,088 mole) de chloroformiate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 3,5 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec de l'éther isopropylique. On récupère une huile claire, à laquelle on ajoute 50 ml d'une solution aqueuse de soude à 30% en volume et 100 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à 800C pendant 26 heures. On évapore à sec puis on reprend le résidu avec une solution de 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.On extrait trois fois l'acétate d'éthyle puis on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium jusqu'à obtenir un pH neutre. On ajoute à la phase organique 5 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'évapore à sec : un produit cristallise. On effectue un entrainement azéotropique à l'éthanol, on reprend le précipité par de l'éther, on filtre, on lave le précipité à l'éther puis on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 8,35 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.25.14 g (0.08 mol) of 4- [2- (4chlorophenyl) ethyl] -1- (phenylmethyl) piperidine in solution in 100 ml of anhydrous dichloromethane are introduced into a flask and 8.4 ml (0.088 mole) of ethyl chloroformate. Refluxed for 3.5 hours. The solvent is evaporated and the residue is purified by column chromatography on silica gel, eluting with isopropyl ether. A clear oil is recovered, to which 50 ml of an aqueous solution of sodium hydroxide at 30% by volume and 100 ml of ethanol are added. The mixture is heated at 800C for 26 hours. The mixture is evaporated to dryness and the residue is then taken up with a solution of 100 ml of water and 100 ml of saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate is extracted three times and then the organic phase is washed with water. saturated aqueous solution of sodium chloride until a neutral pH is obtained. 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added to the organic phase and then evaporated to dryness: a product crystallizes. The mixture is azeotroped with ethanol, the precipitate is taken up in ether, filtered, the precipitate is washed with ether and then dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 8.35 g of hydrochloride are obtained, which is used as it is in the next step.

2.5. (+)-6-ri-Hydroxy-2-r4-r2-(4-chlorophényl)éthylJpipé- ridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1 N) -one. 2.5. (+) - 6-Dihydroxy-2- (4- (2- (4-chlorophenyl) ethyl) piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1N) -one.

On place, dans un ballon de 500 ml, 3,35 g (0,015 mole) de 3,4-dihydroquinolein-2(1H)-one, 3,90 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4(2-(4-chlorophényl)éthylJpipéridine et 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium dans une solution de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 7,25 g de borohydrure de potassium. On agite, puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute ensuite 160 ml d'eau, on agite, et on collecte le précipité par filtration.0.35 g (0.015 mole) of 3,4-dihydroquinoline-2 (1H) -one, 3.90 g (0.015 mole) of 4 (2- (4-chlorhydrate) were placed in a 500-ml flask. chlorophenyl) ethylpiperidine and 4.24 g (0.04 mole) of sodium carbonate in a solution of 80 ml of ethanol and 20 ml of water, heated under reflux for 1 hour, allowed to cool to room temperature, then 7.25 g of potassium borohydride are added, the mixture is stirred and the mixture is left overnight, then 160 ml of water are added, the mixture is stirred and the precipitate is collected by filtration.

On le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On recristallise le produit obtenu dans 350 ml d'éthanol, puis on le recristallise à nouveau dans 80 ml de propanol. On obtient 4,12 g de compose.It is washed with water, drained and dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. The product obtained is recrystallized from 350 ml of ethanol and then recrystallized from 80 ml of propanol. 4.12 g of compound are obtained.

Point de fusion : 189-190 C. Melting point: 189-190C.

Exemple 3 (Composé N018) (±)-8-Fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.Example 3 (Compound NO18) (±) -8-Fluoro-6- [1-hydroxy-2- [4- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinoline -2 (1H) -one.

On place dans un ballon 3,6 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,65 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridine et 3 g (environ 0,03 mole) de carbonate de sodium dans un mélange de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1,25 heure. On refroidit puis on ajoute 7 g de borohydrure de potassium. On agite pendant 3 heures puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute 160 ml d'eau, on agite 30 minutes, puis on collecte le précipité par filtration. On le lave à l'eau, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On recristallise le produit dans 70 ml de propan-2-ol puis on le sèche à 800C en présence d'hydroxyde de potassium. On obtient 2,93 g de composé.3.6 g (0.015 mole) of 6- (chloroacetyl) -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one are placed in a flask, 3.25 g (0.015 mole) of 4- [2- hydrochloride ( 4-fluorophenyl) ethyl] piperidine and 3 g (about 0.03 mole) of sodium carbonate in a mixture of 80 ml of ethanol and 20 ml of water. Refluxed for 1.25 hours. It is cooled and then 7 g of potassium borohydride are added. Stirred for 3 hours and then left overnight. 160 ml of water are added, the mixture is stirred for 30 minutes and the precipitate is then collected by filtration. It is washed with water, dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide and then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol. The product is recrystallized from 70 ml of propan-2-ol and then dried at 800 ° C. in the presence of potassium hydroxide. 2.93 g of compound are obtained.

Point de fusion : 163-164 C.Melting point: 163-164 ° C.

ExemPle 4 (Composé N010) (±)-6-[Hydroxy-2-[4-(3-phénylpropyl)pipériidin-1-yl]éthyl]3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.EXAMPLE 4 (Compound NO10) (±) -6- [Hydroxy-2- [4- (3-phenylpropyl) piperidin-1-yl] ethyl] 3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

Dans un ballon de 500 ml on place 3,35 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, 3,05 g (0,015 mole) de 4-(3-phénylpropyl)pipéridine, et 2,12 g (0,02 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant i heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 6,4 g de borohydrure de potassium. On agite, puis on laisse le mélange pendant 1 nuit à température ambiante. On ajoute 200 ml d'eau et on agite, on filtre le précipité formé, on le lave soigneusement à l'eau, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le recristallise dans l'éthanol. Après séchage on obtient 4,04 g de composé.In a 500 ml flask is placed 3.35 g (0.015 mole) of 6- (chloroacetyl) -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one in solution in 100 ml of ethanol and 20 ml of water, 3.05 g (0.015 mole) of 4- (3-phenylpropyl) piperidine, and 2.12 g (0.02 mole) of sodium carbonate. Refluxed for 1 hour. It is allowed to cool to room temperature and then 6.4 g of potassium borohydride are added. Stir and leave the mixture overnight at room temperature. 200 ml of water are added and the precipitate formed is filtered, washed well with water, dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide and then recrystallized from ethanol. After drying, 4.04 g of compound are obtained.

Point de fusion : 164-1650C.Melting point: 164-1650C.

Exemple 5 (Composé N 11) l+)-6-[1-Hydroxy-2-[4-(2-phényl-2-oxoéthylXpipéridin-1-yl]- éthyll-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. Example 5 (Compound N 11) 1 +) - 6- [1-Hydroxy-2- [4- (2-phenyl-2-oxoethyl) piperidin-1-yl] ethyl-3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one .

5.1. 1-Phényl-2-[1-(phénylméthil)pipéridin-4-yl]éthanone.5.1. 1-Phenyl-2- [1- (phénylméthil) piperidin-4-yl] ethanone.

Dans un ballon de 500 ml on introduit 2,35 g (0,0966 at.-g) de magnésium en tournures et 40 ml d'éther diéthylique, on agite lentement le mélange et on ajoute 1 ml de bromobenzène puis un cristal d'iode. On augmente l'agitation et, à la température du reflux, on ajoute 9,2 ml de bromobenzène (soit un total de 0,0966 mole) dans 20 ml d'éther diéthylique. On maintient le reflux pendant 30 minutes, puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante. On ajoute alors doucement une solution de 10 g (0,0466 mole) de l-(phényl- méthyl)pipéridine-4-acétonitrile dans 10 ml d'éther diéthylique, en chauffant de manière à maintenir un léger reflux.In a 500-ml flask, 2.35 g (0.0966 μg) of magnesium in turnings and 40 ml of diethyl ether are added, the mixture is stirred slowly and 1 ml of bromobenzene is added, followed by a reaction crystal. iodine. Stirring was increased and 9.2 ml of bromobenzene (a total of 0.0966 moles) in 20 ml of diethyl ether was added at the reflux temperature. Reflux was maintained for 30 minutes, then the mixture was allowed to cool to room temperature. A solution of 10 g (0.0466 mol) of 1- (phenylmethyl) piperidine-4-acetonitrile in 10 ml of diethyl ether is then gently added, while heating so as to maintain a slight reflux.

On maintient le reflux pendant 3,25 heures. On refroidit le mélange dans un bain d'eau glacée, on ajoute lentement 100 ml d'eau puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5N et on l'agite pendant 1,5 heure à température ambiante. il se forme un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on lave à l'eau. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore on obtient 15,8 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.Reflux was maintained for 3.25 hours. The mixture is cooled in an ice-water bath, 100 ml of water and then 50 ml of 5N hydrochloric acid are slowly added and the mixture is stirred for 1.5 hours at room temperature. a precipitate is formed which is collected by filtration and washed with water. After drying in the presence of phosphorus pentoxide, 15.8 g of product are obtained which is used as it is in the next step.

5.2. 4-r (2-Phényl-1 , 3-dioxolan-2-yl)méthyli-i -(phényl- méthyl)pipéridine.5.2. 4-r (2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl-1- (phenylmethyl) piperidine.

On introduit dans un ballon 15,8 g (0,0466 mole) de 1-phényl 2-[1-(phénylméthyl)pipéridine-4-yl]éthanone en solution dans 150 ml de toluène. On ajoute 30 g (27 ml) d'éthylèneglycol et 16 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique. On chauffe au reflux avec un appareil de Dean-Stark pendant 3,5 heures. On évapore le toluène sous pression réduite, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle, puis 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% en volume. On agite, on décante et on extrait un seconde fois à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 14,56 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.15.8 g (0.0466 mol) of 1-phenyl 2- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone dissolved in 150 ml of toluene are introduced into a flask. 30 g (27 ml) of ethylene glycol and 16 g of 4-methylbenzenesulfonic acid are added. Refluxed with a Dean-Stark apparatus for 3.5 hours. The toluene is evaporated under reduced pressure, 150 ml of ethyl acetate and then 50 ml of a solution of ammonia 30% by volume. The mixture is stirred, decanted and extracted a second time with ethyl acetate, the organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated under pressure. scaled down. 14.56 g of an oil are obtained which is used as it is in the next step.

5.3. 4-[(2-Phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridine.5.3. 4 - [(2-Phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] piperidine.

On introduit dans un appareil de Parr 14,56 g (0,043 mole) de 4-C(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyll-l (phénylméthyl)pipé- ridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10%. On hydrogène à 0,35 MPa et à 500C pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, on recueille le filtrat et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 10,26 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.14.56 g (0.043 mole) of 4-C (2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl-1 (phenylmethyl) piperidine dissolved in 100 ml of a mixture of sodium and potassium are introduced into the apparatus. ethanol and 20 ml of water. 1 g of 10% palladium on carbon is added. It is hydrogenated at 0.35 MPa and 500C for 5 hours. The catalyst is filtered off, washed with water and ethanol, the filtrate is collected and the solvent is evaporated under reduced pressure. 10.26 g of an oil are obtained which is used as it is in the next step.

5.4. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.5.4. (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4 - [(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

Dans un ballon de 500 ml on place 5,13 g (0,0207 mole) de 4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, 4,64 g (0,0207 mole) de 6- (chloroacétyl) -3-, 4-dihydroquinoléin-2 (i H) -one et 2,2 g (0,0207 mole) de carbonate de sodium. On chauffe à 800C pendant 1,25 heure. On laisse refroidir à température ambiante, puis on ajoute 9,8 g de borohydrure de potassium. On continue à agiter à température ambiante, puis on laisse le mélange pendant une nuit. On ajoute ensuite 200 ml d'eau. On agite puis on filtre le précipité beige qui s'est formé. On lave ce précipité à l'eau, et on l'essore. On obtient 7,54 g de composé humide, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.In a 500 ml flask, 5.13 g (0.0207 mole) of 4 - [(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] piperidine in solution in 100 ml of ethanol are placed in a 100 ml flask. ml of water, 4.64 g (0.0207 mole) of 6- (chloroacetyl) -3- (4-dihydroquinolin-2 H) -one and 2.2 g (0.0207 mole) of sodium. Heat at 800C for 1.25 hours. It is allowed to cool to room temperature and 9.8 g of potassium borohydride are then added. Stirring is continued at room temperature and the mixture is left overnight. 200 ml of water are then added. The mixture is stirred and then filtered the beige precipitate that has formed. This precipitate is washed with water and wrung out. 7.54 g of wet compound are obtained, which is used as it is in the next step.

5.5. (±)-6-r 1-Hydroxy-2-r4-(2-phényl-2-oxoethyl)pipéridin- 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.5.5. (±) -6-r 1-Hydroxy-2- [4- (2-phenyl-2-oxoethyl) piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

Dans un ballon de 500 ml on introduit 7,54 g (0,0173 mole) de 6-[1-hydroxy-2-[4-[(2-phényl-1,3-dioxolan-2-yl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1 H) -one. On le met en suspension dans 150 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, on ajoute 50 ml d'éthanol, on chauffe à 800C pendant 1 heure, puis à 1000C pendant 1 heure. On évapore à sec et on obtient un résidu gommeux qu'on reprend avec un mélange de 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'une solution ammoniaquée (26 à 28% d'ammoniaque en volume). On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on filtre le précipité marron obtenu. On le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On recristallise le produit obtenu dans 45 ml de propanol. On obtient 1,45 g de composé.7.54 g (0.0173 mol) of 6- [1-hydroxy-2- [4 - [(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-yl) methyl] piperidine are introduced into a 500 ml flask. 1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one. It is suspended in 150 ml of normal aqueous hydrochloric acid solution, 50 ml of ethanol are added, the mixture is heated at 800 ° C. for 1 hour and then at 1000 ° C. for 1 hour. It is evaporated to dryness and a gummy residue is obtained which is taken up in a mixture of 25 ml of ethanol, 25 ml of ethyl acetate and 150 ml of an ammonia solution (26 to 28% aqueous ammonia). ). Stirred at room temperature for 1 hour, and then filtered the brown precipitate obtained. It is dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide and then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol. The product obtained is recrystallized in 45 ml of propanol. 1.45 g of compound are obtained.

Point de fusion : 186-187 C. Melting point: 186-187 C.

Exemple 6 (Composé N013) (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1-oxoéthyl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.Example 6 (Compound NO13) (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4- [4-fluorphenyl] -1-oxoethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H ) -one.

6.1. 3-Hydroxy-2- (4-fluorophényl)-3-rî -(phénylméthyl)pipé- ridin-4-ylîprop-2-ènenitrile. 6.1. 3-Hydroxy-2- (4-fluorophenyl) -3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] prop-2-enenitrile.

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 13,5 g (0,1 mole) de (4-fluorophényl)acétonitrile, 50 ml de toluène et 4,4 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 27,2 g (0,11 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures. Puis on le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 300 ml d'eau, on l'agite 30 minutes, et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité jaune qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 17,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.In a 500 ml flask, 13.5 g (0.1 mol) of (4-fluorophenyl) acetonitrile, 50 ml of toluene and 4.4 g of sodium amide are introduced. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and then, by means of a dropping funnel, is added 27.2 g (0.11 mol) of ethyl 1- (phenylmethyl) piperidine-4-carboxylate. The addition is complete, the mixture is heated at 800C for 3 hours. Then it is cooled in an ice bath, 300 ml of water are added, stirred for 30 minutes, and 15 ml of acetic acid are added. A yellow precipitate is obtained which is filtered off, washed with water and dried in the presence of phosphorus pentoxide. 17.6 g of compound are obtained which is used as such in the next step.

6.2. 2-(4-Fluorophényl)-1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]éthanone.6.2. 2- (4-Fluorophenyl) -1- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone.

On place un ballon de 500 ml dans un bain d'eau et de glace, et on introduit 25 ml d'eau, 50 ml d'acide sulfurique concentré, et on ajoute 24,4 g (0,072 mole) de 3-hydroxy-2-(4-fluo rophényl ) -3-r 1- (phénylméthyl )pipéridin-4-yl Jprop-2-ene- nitrile. On chauffe au reflux pendant 12 heures. On refroidit le ballon dans un bain d'eau et de glace. On introduit, dans un erlenmeyer de 1 litre, 200 ml de glace, on ajoute lentement le mélange précédemment préparé, on ajoute 200 ml d'acé- tate d'éthyle et 200 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH à 9.A 500 ml flask is placed in a water-ice bath and 25 ml of water, 50 ml of concentrated sulfuric acid are added, and 24.4 g (0.072 mole) of 3-hydroxy- 2- (4-Fluoro-phenyl) -3- (1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] prop-2-enenitrile. Refluxed for 12 hours. The flask is cooled in a bath of water and ice. 200 ml of ice are introduced into a 1-liter Erlenmeyer flask, the previously prepared mixture is slowly added, 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of ammonia are added to adjust the pH to 9.

On décante, on recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave trois fois avec 150 ml d'eau, jusqu'à obtenir un pH de 7 à 8. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite. On obtient 20,7 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. The mixture is decanted, the organic phase is collected and the aqueous phase is extracted three times with 150 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed three times with 150 ml of water until a pH of 7 to 8 is obtained. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the ethyl acetate is evaporated off. under reduced pressure. 20.7 g of oily compound are obtained, which is used as it is in the next step.

6.3. 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl] 1- (phénylméthyl ) pipéridine. 6.3. 4- [2- (4-Fluorophenyl) methyl] -1,3-dioxolan-2-yl] 1- (phenylmethyl) piperidine.

Dans un ballon de 500 ml muni d'un appareil de Dean-Stark on introduit 10,35 g (0,033 mole) de 2-(4-fluorophényl)1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]éthanone, 100 ml de toluène, 20 g d'éthylèneglycol et 10,35 g d'acide 4-méthylbenzènesulfonique, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,75 heure. On évapore le toluène et on reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 100 ml d'une solution d'ammoniaque à 30%, on décante la phase organique, on la lave trois fois avec 100 ml d'eau, on la sèche, et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 13,4 g de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.500 g (0.033 mol) of 2- (4-fluorophenyl) 1- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] ethanone are introduced into a 500 ml flask equipped with a Dean-Stark apparatus. ml of toluene, 20 g of ethylene glycol and 10.35 g of 4-methylbenzenesulfonic acid, and the mixture is refluxed for 1.75 hours. The toluene is evaporated and the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate. 100 ml of a 30% ammonia solution are added, the organic phase is decanted, washed three times with 100 ml of water, dried, and the solvent is evaporated off under reduced pressure. 13.4 g of oily product are obtained and used as such in the next step.

6.4. 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl]pipéridine.6.4. 4- [2- (4-Fluorophenyl) methyl] -1,3-dioxolan-2-yl] piperidine.

Dans un appareil de Parr on introduit 13,4 g (0,033 mole) de 4-(2-r (4-fluorophényl)méthylî-1 , 3-dioxolan-2-ylî-1 - (phényl- méthyl)pipéridine en solution dans 100 ml d'éthanol et 20 ml d'eau, on ajoute 2 g de palladium sur charbon à 10% et on effectue une hydrogénation à 500C sous une pression d'hydrogène de 0,35 MPa pendant 5 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, on évapore le filtrat sous pression réduite et on sèche le résidu sous vide. On obtient 9,74 g de composé huileux qui cristallise et qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.13.4 g (0.033 mol) of 4- (2-r (4-fluorophenyl) methyl] -1,3-dioxolan-2-yl] -1- (phenylmethyl) piperidine in solution are introduced into a Parr apparatus. 100 ml of ethanol and 20 ml of water are added 2 g of 10% palladium on carbon and hydrogenation is carried out at 500 ° C. under a hydrogen pressure of 0.35 MPa for 5 hours. filtration, washed with water and with ethanol, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is dried under vacuum to give 9.74 g of oily compound which crystallizes and is used as such in 'next step.

6.5. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1,3-dioxolan2-yl]pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.6.5. (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4- [4-fluorphényl) -1,3-dioxolan2-yl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) - one.

Dans un ballon de 500 ml on introduit 4,37 g (0,0165 mole) de 4-[2-(4-Fluorophényl)méthyl]-1,3-dioxolan-2-yl]pipéridine en solution dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On ajoute 3,69 g (0,0165 mole) de 6-(chloroacétyl)-3,4-dihydroqui noléin-2(iH)-one et 2 g (environ 0,02 mole) de carbonate de sodium. On chauffe au reflux pendant 50 minutes. On refroidit le mélange, puis on ajoute 8,56 g de borohydrure de potassium. On continue à agiter à température ambiante, puis on laisse le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute 160 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes. On sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 8,14 g de produit humide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.In a 500 ml flask, 4.37 g (0.0165 mol) of 4- [2- (4-fluorophenyl) methyl] -1,3-dioxolan-2-yl] piperidine are introduced in solution into 80 ml of ethanol and 20 ml of water. 3.69 g (0.0165 moles) of 6- (chloroacetyl) -3,4-dihydroquinoline-2 (1H) -one and 2 g (approximately 0.02 moles) of sodium carbonate are added. Refluxed for 50 minutes. The mixture is cooled and 8.56 g of potassium borohydride are added. Stirring is continued at room temperature, and the mixture is left overnight at room temperature. 160 ml of water are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered off and washed with water. 8.14 g of wet product is obtained which is used as it is in the next step.

6.6. (±)-6-[1-Hydroxy-2-[4-[4-fluorphényl)-1-oxoéthyl] pipéridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.6.6. (±) -6- [1-Hydroxy-2- [4- [4-fluorphenyl] -1-oxoethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

Dans un ballon de 500 ml on introduit 7,5 g (0,0165 mole) de 6-CI-hydroxy-2-C4-2-(4-fluorophényl) 1,3-dioxolan-2-yl]pipé- ridin-1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one en suspension dans 150 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 50 ml d'éthanol, et on agite à 800C pendant 1 heure. On laisse refroidir, puis on évapore à sec.7.5 g (0.0165 mol) of 6-Cl-hydroxy-2-C4-2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolan-2-yl] piperidine are introduced into a 500 ml flask. 1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one suspended in 150 ml of normal aqueous hydrochloric acid solution. 50 ml of ethanol are added and the mixture is stirred at 800 ° C. for 1 hour. Let cool, then evaporate to dryness.

On reprend le résidu cristallisé avec un mélange de 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de solution aqueuse ammoniaquée (26 à 28% d'ammoniaque en volume). On agite à température ambiante pendant 2 heures, on filtre et on reprend le résidu par de l'éthanol. On agite, on ajoute un peu d'eau et on sépare l'insoluble par filtration. On sèche le produit au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore, puis on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 70/15/15 de dichlorométhane/méthanol/acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans 10 ml de propanol et on le sèche. On obtient 0,8 g de composé.The crystallized residue is taken up with a mixture of 25 ml of ethanol, 25 ml of ethyl acetate and 150 ml of aqueous ammonia solution (26 to 28% of aqueous ammonia). Stirred at room temperature for 2 hours, filtered and the residue taken up in ethanol. It is stirred, a little water is added and the insoluble material is filtered off. The product is dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide and then purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 70/15/15 mixture of dichloromethane / methanol / ethyl acetate. The product is recrystallized from 10 ml of propanol and dried. 0.8 g of compound are obtained.

Point de fusion : 171 -i 720C. Melting point: 171 ° to 720 ° C.

ExemPle 7 (Composé N 15) (+)-8-Fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-(2-phényléthyl)pipéridin- 1-yl]éthyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.EXAMPLE 7 (Compound N 15) (+) - 8-Fluoro-6- [1-hydroxy-2- [4- (2-phenylethyl) piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) ) -one.

7.1. N-(2-fluorophényl)-3-phénylprop-2-énamide.7.1. N- (2-fluorophenyl) -3-phenylprop-2-enamide.

On introduit dans un bain de glace un ballon contenant une solution de 33,3 g (0,3 mole) de 2-fluorobenzèneamine dans 300 ml de toluène. On ajoute 25,5 ml de pyridine, puis, goutte à goutte, une solution de 50 g (0,3 mole) de chlorure de cinnamoyle dans 300 ml de toluène. On agite pendant 1 heure en conservant le ballon dans le bain de glace, puis on laisse le mélange à température ambiante pendant une nuit. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau puis à l'éther de pétrole, et on le sèche au dessicateur en pré- sence de pentoxyde de phosphore. On obtient 36,2 g de composé.A flask containing a solution of 33.3 g (0.3 mole) of 2-fluorobenzeneamine in 300 ml of toluene is placed in an ice bath. 25.5 ml of pyridine are added, followed by dropwise solution of 50 g (0.3 mole) of cinnamoyl chloride in 300 ml of toluene. The mixture is stirred for 1 hour while keeping the flask in the ice bath and the mixture is left at room temperature overnight. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and then with petroleum ether and dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 36.2 g of compound are obtained.

Point de fusion : 1160C. Melting point: 1160C.

7.2. 8-Fluoroquinoléin-2(1H)-one.7.2. 8-Fluoroquinoléin-2 (1H) -one.

On met en suspension 34 g (0,141 mole) de N-(2-fluorophényl)3-phénylprop-2-énamide dans 180 ml de chlorobenzène. On ajoute sous agitation 93 g (0,7 mole) de chlorure d'aluminium, par petites fractions. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 3,5 heures. On le refroidit légèrement et on le verse lentement sur 1 litre de mélange eau/glace, en agitant. On lave le précipité obtenu à l'eau puis à l'éther de pétrole. On le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 22,5 g de composé.34 g (0.141 mol) of N- (2-fluorophenyl) -3-phenylprop-2-enamide are suspended in 180 ml of chlorobenzene. 93 g (0.7 mole) of aluminum chloride are added with stirring in small portions. The mixture is then refluxed for 3.5 hours. It is cooled slightly and poured slowly over 1 liter of water / ice mixture, with stirring. The precipitate obtained is washed with water and then with petroleum ether. It is dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 22.5 g of compound are obtained.

Point de fusion : 1930C.Melting point: 1930C.

7.3. 8-Fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one. 7.3. 8-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

On introduit 22 g (0,134 mole) de 8-fluoroquinoléin-2(1H)-one dans un mélange de 100 ml d'éthanol et 50 ml d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique contenant 2 g de palladium sur charbon à 10%, et on effectue une hydrogénation à 500C, sous une pression de 0,35 MPa, pendant 10 heures. On filtre à chaud la suspension, on lave le catalyseur avec de l'éthanol chaud. Une masse blanche cristallise dans le filtrat. On l'évapore à sec, et on triture le résidu avec un peu d'éther de pétrole. On filtre, on essore, puis on sèche au dessicateur. On obtient 17,85 g de composé.22 g (0.134 mole) of 8-fluoroquinolin-2 (1H) -one are introduced into a mixture of 100 ml of ethanol and 50 ml of a normal aqueous hydrochloric acid solution containing 2 g of 10% palladium on carbon. %, and hydrogenation is carried out at 500C under a pressure of 0.35 MPa for 10 hours. The suspension is filtered hot, and the catalyst is washed with hot ethanol. A white mass crystallizes in the filtrate. It is evaporated to dryness and the residue is triturated with a little petroleum ether. Filter, drain, and dry in the desiccator. 17.85 g of compound are obtained.

Point de fusion : 1400C.Melting point: 1400C.

7.4. 6-(Chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)- one.7.4. 6- (Chloroacetyl) -8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

On place, dans un ballon de 500 ml, 42,4 g (0,318 mole) de chlorure d'aluminium, 30 ml de dichlorométhane, 23,9 g, soit 17 ml (0,212 mole) de chlorure d'acide chloroacétique. On agite à température ambiante pendant 30 minutes, puis on ajoute, rapidement et par petites fractions, 17,5 g (0,106 mole) de 8-fluoro-3, 4-dihydroquinoléin-2 (?H)-one, On chauffe à 800C pendant 3,5 heures. On obtient une solution noirâtre qu'on; verse lentement sur 1 litre d'un mélange eau/glace. On agite 15 minutes, on collecte le précipité par filtration, on le lave soigneusement à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur. On obtient 25 g de composé.In a 500-ml flask are placed 42.4 g (0.318 mol) of aluminum chloride, 30 ml of dichloromethane, 23.9 g, or 17 ml (0.212 mol) of chloroacetic acid chloride. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, then 17.5 g (0.106 mol) of 8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2 (H) -one are added rapidly and in small portions. The mixture is heated to 800 ° C. for 3.5 hours. A blackish solution is obtained; pour slowly on 1 liter of a water / ice mixture. The mixture is stirred for 15 minutes, the precipitate is collected by filtration, washed well with water, drained and dried in a desiccator. 25 g of compound are obtained.

Point de fusion : 194 c 7.5. (t) -8-Fluoro-6- r i -hydroxy-2- (4- ( 2-phényléthyl)pipéri- din-1-yl]étyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.Melting point: 194c 7.5. (t) -8-Fluoro-6-dihydroxy-2- (4- (2-phenylethyl) piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one.

On place dans un ballon 3,62 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,38 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, 4 g (environ 0,04 mole) de carbonate de sodium. On ajoute 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant une heure. On refroidit, puis on ajoute 7 g de borohydrure de potassium en une seule fois. On agite à température ambiante pendant 2,5 heures. On ajoute 150 ml d'eau, on agite puis on filtre le précipité formé. On le sèche, on le recristallise dans 50 ml de propan-2-ol, et on le sèche. On obtient 2,5 g de solide.3.62 g (0.015 mole) of 6- (chloroacetyl) -8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one, 3.38 g (0.015 mole) of hydrochloride, are placed in a flask. (2-phenylethyl) piperidine, 4 g (about 0.04 mole) of sodium carbonate. 80 ml of ethanol and 20 ml of water are added. Refluxed for one hour. It is cooled and then 7 g of potassium borohydride are added in one go. Stir at room temperature for 2.5 hours. 150 ml of water are added, the mixture is stirred and the precipitate formed is filtered off. It is dried, recrystallized from 50 ml of propan-2-ol and dried. 2.5 g of solid are obtained.

Point de fusion : 138-140 C.Melting point: 138-140C.

Exemple 8 (Composé N017) (±)-8-fluoro-6-[1-hydroxy-2-[4-[2-(3-fluorophényl)éthyl]pipéridin-1-yl]étyl]-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one.Example 8 (Compound NO17) (±) -8-fluoro-6- [1-hydroxy-2- [4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] piperidin-1-yl] ethyl] -3,4-dihydroquinoline -2 (1H) -one.

On place dans un ballon 3,6 g (0,015 mole) de 6-(chloroacétyl)-8-fluoro-3,4-dihydroquinoléin-2(1H)-one, 3,6 g (0,015 mole) de chlorhydrate de 4-[2-(3-fluorophényl)éthyl]pipéri- dine, 3 g (environ 0,03 mole) de carbonate de sodium, et un mélange de 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit, puis on ajoute 7 g de boroydrure de potassium. On agite une nuit à température ambiante, on verse le mélange dans 160 ml d'eau et on agite pendant 1 heure. On filtre alors le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 4,9 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec une mélange 9/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 4 g de produit huileux qui cristallise et qu'on recristallise dans 30 ml de propan2-ol.Après séchage on obtient 2,4 g de composé pur.3.6 g (0.015 mol) of 6- (chloroacetyl) -8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2 (1H) -one are placed in a flask, 3.6 g (0.015 mol) of hydrochloride of 4- [2- (3-fluorophenyl) ethyl] piperidine, 3 g (about 0.03 mole) of sodium carbonate, and a mixture of 80 ml of ethanol and 20 ml of water. Refluxed for 1.5 hours. It is cooled and then 7 g of potassium boroyride are added. It is stirred overnight at room temperature, poured into 160 ml of water and stirred for 1 hour. The resulting precipitate is then filtered, washed with water, drained and dried in a desiccator in the presence of phosphorus pentoxide. 4.9 g of product are obtained which are purified by column chromatography on silica gel, eluting with a 9/1 mixture of dichloromethane / methanol. 4 g of oily product are obtained which crystallizes and is recrystallized from 30 ml of propan-ol. After drying, 2.4 g of pure compound are obtained.

Point de fusion : 116-1170C,
Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les caractéristiques physiques de quelques composés de l'invention, tous à l'état de bases libres. Melting point: 116-1170C,
The following table illustrates the chemical structures and the physical characteristics of some compounds of the invention, all in the state of free bases.

Tableau

Board

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 161-162
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 165-166
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 159-160 <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 189-190
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 163-164
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 174-176
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 225-226
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 192-193
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-CF3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 160-161
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> 164-165
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CO <SEP> 186-187
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 183-184 <SEP>
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 171-172 <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 199-200
<tb> 15 <SEP> F <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 138-140
<tb>
Tableau (suite)

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> F <SEP> (C)
<tb><SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 161-162
<tb><SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 165-166
<tb><SEP> 3 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 159-160 <SEP>
<tb><SEP> 4 <SEP> H <SEP> 4-Cl <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 189-190
<tb><SEP> 5 <SEP> H <SEP> 3-CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 163-164
<tb><SEP> 6 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 174-176
<tb><SEP> 7 <SEP> H <SEP> 4-OH <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 225-226
<tb><SEP> 8 <SEP> H <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 192-193
<tb><SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-CF3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 160-161
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2CH2 <SEP> 164-165
<tb> 11 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CO <SEP> 186-187
<tb> 12 <SEP> H <SEP> H <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 183-184 <SEP>
<tb> 13 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 171-172 <SEP>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 4-CH3 <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> 199-200
<tb> 15 <SEP> F <SEP> H <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 138-140
<Tb>
Table (continued)

<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> F( C)
<tb> 16 <SEP> F <SEP> 2-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 138-139
<tb> 17 <SEP> F <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 116-117
<tb> 18 <SEP> F <SEP> 4-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 163-164 <SEP>
<tb> 19 <SEP> F <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 166-167
<tb> 20 <SEP> F <SEP> 4-CF3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 172-173
<tb>
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments à visées neuroprotectrices.<tb> N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Y <SEP> F (C)
<tb> 16 <SEP> F <SEP> 2-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 138-139
<tb> 17 <SEP> F <SEP> 3-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 116-117
<tb> 18 <SEP> F <SEP> 4-F <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 163-164 <SEP>
<tb> 19 <SEP> F <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEQ> 166-167
<tb> 20 <SEP> F <SEP> 4-CF3 <SEP> CH2 <SEP> CH2 <SEP> 172-173
<Tb>
The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have demonstrated their interest as active substances for neuroprotective drugs.

Ainsi, en particulier, l'activité neuroprotectrice du composé de l'invention a été montrée dans un modèle d'ischémie focale par ligature de l'artère cérébrale moyenne chez la souris, selon une méthode analogue à celle décrite dans Brain
Research, 522, (1990), 290-307.Thus, in particular, the neuroprotective activity of the compound of the invention has been shown in a model of focal ischemia by ligation of the middle cerebral artery in mice, according to a method similar to that described in Brain
Research, 522, (1990), 290-307.

Six jours après occlusion de l'artère cérébrale moyenne par électrocoagulation sous anesthésie à l'halothane, les souris sont à nouveau anesthésiées et le cortex cérébral ispsilatéral à l'occlusion est prélevé. Après homogénéisation du tissu, l'étendue de l'infarctus cérébral est évaluée par mesure de l'augmentation de la densité des sites benzodiazépiniques périphériques ( < o3) à l'aide du composé r 3HJPK 11195 de New England Nuclear. Les traitements sont administrés curativement aux temps 5 minutes, 3 heures, 6 heures, 18 heures et 24 heures, par voie intrapéritonéale.Six days after occlusion of the middle cerebral artery by electrocoagulation under halothane anesthesia, the mice are again anesthetized and the cerebral cortex ispsilateral to occlusion is removed. After homogenization of the tissue, the extent of cerebral infarction is evaluated by measuring the density increase of the peripheral benzodiazepine sites (<o3) using the New England Nuclear compound r 3HJPK 11195. The treatments are administered curatively at 5 minutes, 3 hours, 6 hours, 18 hours and 24 hours, intraperitoneally.

Certains composés de l'invention diminuent la densité des sites benzodiazépiniques périphériques d'environ 60% à la dose de 10 mg/kg.Some compounds of the invention decrease the density of peripheral benzodiazepine sites by about 60% at a dose of 10 mg / kg.

Les composés de l'invention ont également fait l'object d'un essai d'inhibition de la liaisin de la ( H]-(+)-3-(3-hydroxyphényl)-N-(1-propyl)pipéridine (r3HJ - (+) -3-PPP) aux récepteurs a du cerveau de rat, d'après le protocole décrit par Largent et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther., 238, 739-748 (1986).The compounds of the invention have also been the subject of an inhibition test of the binding of (H) - (+) - 3- (3-hydroxyphenyl) -N- (1-propyl) piperidine (r3H) - (+) -3-PPP) to rat brain α receptors, according to the protocol described by Largent et al., J. Pharmacol Exp Ther, 238, 739-748 (1986).

On sacrifie des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 230 g, et on en homogénéise le cortex cérébral dans 25 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH = 7,7 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax". On lave l'homogénat trois fois en le centrifugeant pendant 10 minutes à 45000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais. On dilue le culot lavé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH=8,0 à 220C), et on fait incuber une fraction aliquote de 75 pl de cette suspension dans un volume final de 250 pl avec 2 nM de r3HJ-(+)-3-PPP (activité spécifique : 90 Ci/mmole, d'origine
New England Nuclear), pendant 90 minutes à 250C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice, puis pendant 10 minutes à OOC. Sprague-Dawley male rats of 150 to 230 g are sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 25 volumes of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7.7 to 250 ° C.) using an Ultra apparatus. The homogenate is washed three times by centrifuging for 10 minutes at 45,000xg and resuspending the pellet in fresh buffer The washed pellet is diluted in 20 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 1). 8.0 to 220 ° C), and a 75 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 250 μl with 2 nM r3HJ - (+) - 3-PPP (specific activity: 90 Ci / mmol, d 'origin
New England Nuclear), for 90 minutes at 250C, in the absence or presence of competitor substance, then for 10 minutes at OOC.

Après incubation on dilue le mélange avec 3 ml de tampon glacé Tris-HCl à 50mM (pH=77 à 250C) et on récupère les membranes par filtration sur des filtres Whatman gF/Bt, prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, avec un appareil Skatron Cell Harvester, et on les lave trois fois avec 3 ml de tampon glacé.After incubation, the mixture is diluted with 3 ml of ice-cold 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 77 to 250 ° C.) and the membranes are recovered by filtration on Whatman gF / Bt filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine. with a Skatron Cell Harvester apparatus, and washed three times with 3 ml ice-cold buffer.

On détermine la liaison non spécifique avec du halopéridol 1 pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, qui inhibe de 50% la liaison du [ H]-(+)-3PPP.Nonspecific binding is determined with 1 μM haloperidol, the data are analyzed according to the usual methods, and the concentration CIw, which inhibits the binding of [H] - (+) - 3PPP by 50%, is calculated.

Les CI des composés de l'invention vont de 10 à 50 nM (10 à 5.10-8M).The ICs of the compounds of the invention range from 10 to 50 nM (10 to 5.10-8M).

D'autres essais effectués in vitro sur la souris ont par ailleurs montré que les composés de l'invention inhibent les effets stimulants du N-méthyl-D-aspartate ("NMDA") sur le taux de monophosphate-3',5' de guanosine cyclique ("cGMP") dans le cervelet du rat immature, selon un essai tel que décrit dans J. Neurochem., 49(1), 195-200 (1987).Other tests carried out in vitro in the mouse have also shown that the compounds of the invention inhibit the stimulatory effects of N-methyl-D-aspartate ("NMDA") on the level of monophosphate-3 ', 5' of cyclic guanosine ("cGMP") in the immature rat cerebellum, according to an assay as described in J. Neurochem., 49 (1), 195-200 (1987).

Les concentrations CIw, qui inhibent 50% des effets du NMDA, varient de 5 à 120 nM (5.10-9M) à 1,2.i07M) pour les composés de l'invention.CIw concentrations, which inhibit 50% of the effects of NMDA, range from 5 to 120 nM (5.10-9M) to 1.2.i07M) for the compounds of the invention.

Enfin les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [ H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).Finally, the compounds of the invention were the subject of an inhibition test for the binding of [H] ifenprodil to the polyamine-sensitive receptors of the rat cerebral cortex, according to the protocol described by Schoemaker et al. Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).

Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 0 C) glacé, au moyen d'un appareil
Ultra-Turrax (Ikawerk) ou Polytront (Kinematica).The Sprague-Dawley male rat of 150 to 230 g is sacrificed and the cerebral cortex is homogenized in 20 volumes of buffer
Tris-HCl 50mM (pH = 7.4 to 0 C) iced, by means of an apparatus
Ultra-Turrax (Ikawerk) or Polyuras (Kinematica).

L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.The homogenate is washed twice by centrifugation for 45000xg for minutes, the pellet being resuspended in fresh buffer. The final pellet is taken up in 20 volumes of the same buffer.

Un aliquote de 100 i & de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 ijl avec 1 nM de rJifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120 minutes à OOC, en présence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice.A 100 μl aliquot of this suspension is incubated in a final volume of 1000 μl with 1 μM rifenprodil (specific activity: 30-35 Ci / mmol) for 120 minutes at OOC, in the presence of 3 μM GBR 12909 (Research). Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), in the absence or presence of competitive substance.

Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.After incubation, the mixture is diluted with 5 ml of buffer
50mM Tris-HCl (pH = 7.4 to OOC) ice-cold and the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / Bw filters pretreated with 0.05% polyethyleneimine, then washed with twice 5 ml of ice-cold buffer .

On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10pM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du C3H]iènprodil. Nonspecific binding was determined with 10 μM ifenprodil, the data were analyzed according to the usual methods, and the concentration CIw, a concentration which inhibits the binding of C3H] ιnprodil by 50%, is calculated.

Les CI varient de 2 à 250 nM (2.109 à 2,5-10 M). CIs range from 2 to 250 nM (2.109 to 2.5-10 M).

Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de
Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers et pour le traitement du SIDA (voir Science, 250, 1593 (1990)).The results of the tests performed on the compounds of the invention suggest that they can be used for the treatment and prevention of cerebral disorders such as those which are consecutive, for example, to ischemic attack, cardiac or respiratory arrest, thrombosis or cerebral embolism, for the treatment of dementia following multiple infarction, senile dementia, for example Alzheimer's disease or
Pick, for the treatment of olivopontocerebellar atrophy and other neurodegenerative diseases such as Huntington's chorea, for the treatment of schizophrenia, for the treatment of cranial or spinal trauma, for the treatment of convulsive states, for the treatment of certain cancers and for the treatment of AIDS (see Science, 250, 1593 (1990)).

A cet effet il peut être présenté sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. For this purpose it may be presented in any pharmaceutical form suitable for enteral or parenteral administration, in combination with appropriate excipients, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, suppositories, solutions or suspensions drinkable or injectable, dosed to allow daily administration of 1 to 1000 mg of active substance.

Claims

claims

1. Compounds corresponding to the general formula (I)

in which R 1 represents a hydrogen or halogen atom,

R2 represents a hydrogen or halogen atom, a (C14) alkyl, hydroxy, (C14) alkoxy or trifluoromethyl group, and either X represents a CH2 group and Y represents a CH2, (CH2) 2 or CO group, or X represents a group CO and Y represents a group CH2, being excluded the compound in the formula of which R1 and R2 each represent a hydrogen atom and X and Y each represent a CH2 group, as well as their enantiomers and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.

2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that a compound of general formula (II) is reacted.

wherein either A is a CH2 group and B is a CH2 or (CH2) 2 group or A or B is a CH2 group and the other is a 1,3-dioxolan-2-yl group, with a compound of the general formula (III )

to obtain a compound of general formula (IV)

wherein A and B are as defined above and R1 and R2 are as defined in claim 1, then the oxo group is reduced to a hydroxy group and, if necessary, the 1,3-dioxolan-2,2 group is hydrolyzed. -diyl in CO group.

3. Medicament, characterized in that it contains a compound according to claim 1.

4. Pharmaceutical composition, characterized in that it contains a compound according to claim 1, associated with a pharmaceutically acceptable excipient.