FR2668484A1 - Procede de preparation de derives benzeniques presentant deux substituants en meta l'un de l'autre et composes intermediaires. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés benzéniques présentant deux substituants en méta l'un de l'autre et les composés intermédiaires. Ce procédé comporte l'étape a) réaction d'un composé de la formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Y représente un chalcogène de préférence un oxygène; ou conjointement les groupes O-Y' et R1 . - où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle, un alcoxyle ou un aryle; - où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle ou un aryle; Y' et R1 pouvant former ensemble un groupe cyclique; R2 représente un alcoyle, R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor; Si représente un groupe silyle réactif; avec un réactif électrophile.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES BENZENIOUES
PRESENTANT DEUX SUBSTITUANTS EN META L'UN DE L'AUTRE
ET COMPOSES INTERMEDIAIRES
La présente invention concerne notamment un nouveau procédé de substitution en méta d'un groupe ortho-/para-directeur en série aromatique.
PRESENTANT DEUX SUBSTITUANTS EN META L'UN DE L'AUTRE
ET COMPOSES INTERMEDIAIRES
La présente invention concerne notamment un nouveau procédé de substitution en méta d'un groupe ortho-/para-directeur en série aromatique.
Elle concerne plus particulièrement la préparation d'hydroxy-, d'amino et d'alcoylbenzènes substitués en méta par un groupe acyle, halogéno-, sulfonyle et différents intermédiaires de synthèse.
il est connu depuis longtemps que les dérivés du type phénol, aniline ou alcoylbenzènes, lorsqu'ils sont soumis à une réaction de substitution électrophile, donnent exclusivement des dérivés ortho- ou para-substitués.
Or certaines synthèses chimiques exigent la présence de dérivés par exemple du phénol ou de l'aniline méta-substitué. Les voies classiques de la chimie ne permettent pas d'arriver à de tels dérivés de manière simple. La chimie est donc toujours à la recherche d'une méthode facile de synthèse de dérivés substitués en méta du phénol, de l'aniline ou d'alcoylbenzènes.
il était décrit d'après l'article publié par Eaborn et coll. dans
Organometallics in Chemical Synthesis, 1, (1970), 151 que la substitution en méta d'un méthoxybenzène était facilitée par l'usage intermédiaire de dérivés trialkylsiliciés selon la réaction
Organometallics in Chemical Synthesis, 1, (1970), 151 que la substitution en méta d'un méthoxybenzène était facilitée par l'usage intermédiaire de dérivés trialkylsiliciés selon la réaction
<tb> <SEP> OCH3 <SEP> OCH3
<tb> Éi\ <SEP> 1/g0OCH3 <SEP> RCOCl
<tb> <SEP> I <SEP> + <SEP> Me3SiC <SEP> ÀÉo
<tb> Acide <SEP> Ame <SEP> Lewis
<tb> <SEP> SiMe <SEP> R
<tb>
il est apparu, lors de la reproduction de ce type de réaction par
B. BENNETAU, M. KREMPP. et J. DUNOGUES J.Organometal Chem. 334 (1987), 26, que l'on n'obtenait pas de dérivé méta-substitué, mais en majorité un dérivé para-substitué, substitution usuelle sur des dérivés activés par un groupe alcoxyle. il a été isolé au cours du même travail des dérivés porteurs à la fois du motif triméthylsilyle et du groupement acyle, ce qui prouve l'absence, dans ce cas, de l'effet d'orientation du groupe triméthylsilyle sur l'acylation, appelée de manière plus commune "l'effet ipso".
<tb> Éi\ <SEP> 1/g0OCH3 <SEP> RCOCl
<tb> <SEP> I <SEP> + <SEP> Me3SiC <SEP> ÀÉo
<tb> Acide <SEP> Ame <SEP> Lewis
<tb> <SEP> SiMe <SEP> R
<tb>
il est apparu, lors de la reproduction de ce type de réaction par
B. BENNETAU, M. KREMPP. et J. DUNOGUES J.Organometal Chem. 334 (1987), 26, que l'on n'obtenait pas de dérivé méta-substitué, mais en majorité un dérivé para-substitué, substitution usuelle sur des dérivés activés par un groupe alcoxyle. il a été isolé au cours du même travail des dérivés porteurs à la fois du motif triméthylsilyle et du groupement acyle, ce qui prouve l'absence, dans ce cas, de l'effet d'orientation du groupe triméthylsilyle sur l'acylation, appelée de manière plus commune "l'effet ipso".
Par ailleurs, il avait été montré, dans le cas du toluène, que l'effet ipso pouvait s'exercer sur la position méta. Mais pour accéder au méta-triméthylsilyltoluène il fallait silyler le méta-bromotoluène et cette observation suppose que, pour fonctionnaliser en méta le toluène, il fallait donc partir d'un dérivé préalablement fonctionnalisé en méta, ce qui, bien évidemment diminue considérablement l'intérêt d'une telle démarche au point de vue synthétique.
il a été découvert, et cela a fait l'objet de la Demande Française N"88/08501 publiée sous le N" 2633287, que l'on pouvait fonctionnaliser directement en méta des alcoylbenzènes en mettant en jeu un processus d'addition de groupes silyles ; cependant l'effet ipso fonctionne mal, voire pas du tout dans le cas de de certains groupes ortho para directeurs tels que le méthoxyle de l'anisole.
C'est pourquoi l'un des buts de la présente invention est de trouver de nouveaux procédés qui permettent l'obtention à tout coup d'un dérivé substitué en méta avec des rendements acceptables.
Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé comportant l'étape suivante a) réaction d'un composé de la formule (I)
(dans la présente description la numérotation des positions du cycle est faite en partant du carbone porteur de Y arbitrairement numéroté 1 et en tournant dans la représentation ci-dessus dans le sens trigonométrique).
(dans la présente description la numérotation des positions du cycle est faite en partant du carbone porteur de Y arbitrairement numéroté 1 et en tournant dans la représentation ci-dessus dans le sens trigonométrique).
dans laquelle
Y représente un chalcogène de préfèrence un oxygène ; ou
conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle(C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) (pris dans la présente description au
sens du dictionnaire de chimie Duval) un alcoxyle (C1 à C12,
de préférence C1 à C5 ) ou un aryle (avantageusement
monocyclique ou polycylique condensé de préférence à au plus
3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) ou un aryle (avantageusement
monocyclique ou polycylique condensé de préférence à au
plus 3 cycles)
Y' et R1 peuvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor ; ou un H ;
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec un réactif électrophile.
Y représente un chalcogène de préfèrence un oxygène ; ou
conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle(C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) (pris dans la présente description au
sens du dictionnaire de chimie Duval) un alcoxyle (C1 à C12,
de préférence C1 à C5 ) ou un aryle (avantageusement
monocyclique ou polycylique condensé de préférence à au plus
3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) ou un aryle (avantageusement
monocyclique ou polycylique condensé de préférence à au
plus 3 cycles)
Y' et R1 peuvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor ; ou un H ;
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec un réactif électrophile.
Dans la suite de la présente description le réactif électrophile sera noté E+ qu'il soit réputé radical ou cation, quel que soit le mécanisme de son action et nonobstant que le mécanisme puisse être concerté, il correspond à un agent de réaction électrophile noté EX où X symbolise la partie partante de l'agent.
L'action électrophile de l'agent peut être exacerbée au moyen d'une catalyse par une entité fluorure (telle que par exemple F-,ou BF4-).
La réaction a) peut être représentée par l'équation
Dans la présente description on entend par réactifs électrophiles ceux se comportant comme, ou réputés donner des métalloidocations (c'est à dire des cations réactifs dont la charge est réputée être portée au moins partiellement par un atome métalloïde) comme intermédiaires réactionnels tels que les carbocations (cf "Advanced Organic Chemistry" de Jerry March troisième édition chapitre V) ou ceux réputés donner un radical appauvri en électrons comme par exemple, les radicaux trihalogénométhyles.
En raison du risque de réaromatisation intempestive, on préfère, dans la présente invention, éviter d'utiliser les réactifs donnant des cations qui, une fois greffés, constituent de bons groupes partants.
Comme exemples de bons groupes partants, on peut citer les halogènes supérieurs (au moins aussi lourds que le chlore).
Cette réaction du procédé consiste à fonctionnaliser le produit silicié de formule (I). Cette fonctionnalisation se fait par addition en position 5 avec départ du groupement silyle (à définir) et migration de la double liaison. Cet échange peut se faire avec toutes les classes de réactifs électrophiles réagissant avec les allylsilanes, classes dont les paradigmes sont donnés dans l'ouvrage "The Electrophilic Substitution of
Allyl and Vinylsilanes" de Ian FLEMMING, Jacques DUNOGUES et Roger SMITHERS dans Organic Reactions (vol. 37) 1989 Chapitre 2, réactifs tels que par exemple
Les agents d'acylation, sulfonation, nitration et notamment
- les halogénures d'acides carboxyliques ou sulfoniques,
- les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques, ou d'autres agents tels que
- le chlorosulfonate de triméthylsilyle,
- le chlorure de sulfamoyle,
- les tétrafluoroborates de nitronium,
- les chlorures de tertio-alcoyles,
- les sels d'iminium.
Allyl and Vinylsilanes" de Ian FLEMMING, Jacques DUNOGUES et Roger SMITHERS dans Organic Reactions (vol. 37) 1989 Chapitre 2, réactifs tels que par exemple
Les agents d'acylation, sulfonation, nitration et notamment
- les halogénures d'acides carboxyliques ou sulfoniques,
- les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques, ou d'autres agents tels que
- le chlorosulfonate de triméthylsilyle,
- le chlorure de sulfamoyle,
- les tétrafluoroborates de nitronium,
- les chlorures de tertio-alcoyles,
- les sels d'iminium.
- l'isocyanate de chlorosulfonyle.
En ce qui concerne la fonctionnalisation par carbocation et notamment par acylation, il est le plus souvent nécessaire d'opérer dans les conditions d'une réaction dite de "Friedel et Crafts", notamment en présence d'un acide de Lewis.
L'acide de Lewis est choisi notamment parmi le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane et le tétrachlorure d'étain.
La fonctionnalisation du dérivé monosilicié(1) est réalisée dans la majorité des solvants organiques à l'exclusion des solvants trop basiques et/ou trop nucléophiles. On peut citer à titre d'exemples les alcanes, le disulfure de carbone, les nitroalcanes, les nitriles, les solvants haloaromatiques, nitroaromatiques, ainsi que les solvants chloroaliphatiques.
Une fois que le radical E est greffé sur le cycle à 6 chaînons, il est alors aisé de modifier le groupe Y pour obtenir le radical ou la fonction désirée sur le noyau.
On peut ainsi partir d'un groupe cétonique (Y = oxygène) et le transformer en thiocétone si un thiophénol est désiré, en imine éventuellement substituée si une aniline est désirée, en oxime si une fonction nitro est envisagée, en hydrazone si l'on veut une phénylhydrazine sous réserve que E soit compatible.
Après réaction, il est possible de former des acétals avec des alcools et de faire réagir les acétals avec des réactifs de substitution nucléophile.
il est également possible de former des doubles liaisons carbonecarbone en lieu et place du carbonyle par réaction de Wittig ou de
Peterson. On peut également faire réagir un carbanion sur la cétone de manière à former un alcool qui disparaîtra lors de l'éventuelle aromatisation.
Peterson. On peut également faire réagir un carbanion sur la cétone de manière à former un alcool qui disparaîtra lors de l'éventuelle aromatisation.
Il est aussi possible de former un carbanion en position para du groupe E, sous réserve que le groupe E n'interfère pas, et ainsi de greffer un nouveau groupement qui sera situé en position para du groupe E.
Ainsi selon la présente invention, il est possible de réaliser la synthèse de précurseurs de dérivés benzéniques par la séquence d'étapes suivante a) réaction d'un composé de la formule (I)
(dans la présente description la numérotation des positions du cycle est faite en partant du carbone porteur de Y arbitrairement numéroté 1 et en tournant dans la représentation ci dessus dans le sens trigonométrique).
(dans la présente description la numérotation des positions du cycle est faite en partant du carbone porteur de Y arbitrairement numéroté 1 et en tournant dans la représentation ci dessus dans le sens trigonométrique).
dans laquelle
Y représente un chalcogène de préférence un oxygène ; ou
conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle(C1 à C12, de
préférence C1 à C) (pris dans la présente description au sens du
dictionnaire de chimie Duval) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence
C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique
condensé de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique
ou polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles)
Y' et R1 peuvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de
carbone ; ou un hydrogène ;
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec un réactif électrophile.
Y représente un chalcogène de préférence un oxygène ; ou
conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle(C1 à C12, de
préférence C1 à C) (pris dans la présente description au sens du
dictionnaire de chimie Duval) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence
C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique
condensé de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique
ou polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles)
Y' et R1 peuvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de
carbone ; ou un hydrogène ;
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec un réactif électrophile.
b) modification éventuelle de la stucture du cycle en gardant, ou en recréant à partir de Y, la double liaison intracyclique.
Pour obtenir le composé aromatique désiré il suffit de terminer la synthèse par une étape c) d'aromatisation.
Les précurseurs de dérivés aromatiques ainsi obtenus sont aussi objet de la présente invention. Ces composés répondent à la formule générale (II) suivante
Y représente un chalcogène, de préférence un oxygène ; un groupe
N-R" ; un groupe CR'R" ou conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R' est un radical électroattracteur, avantageusement les
acyles, les nitriles, les sulfones, les carboxyles O-protégés
tels que les carboalcoxyles, les perhalogénoalcoyles (définis
comme CX2-CX2-alcoyles de 1 à 12 atomes de carbone)
- où R" est choisi parmi les radicaux électroattracteurs tels
que définis sous R' ou choisis parmi les alcoyles (C1 à C12,
de préférence C1 à Cs ) avantageusement aliphatiques
où R1 est choisi parmi l'hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à C)
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un groupe protecteur de la fonction OH, un
hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C1 à Cs ) ou un
aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé, de
préférence à au plus 3 cycles) ; Y' et R1 pouvant former
ensemble un groupe protecteur de fonction cétonique tel qu'un
acétal cyclique ;Y' et R1 d'une part et R'et R" d'autre part
pouvant indépendamment former ensemble un groupe cyclique
R'2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone et peut notamment être égal à R 2 ; ou bien un hydrogène ;
R4 représente un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C
à Cs ) un aryle, ou un fluor
- où E est un radical alcoyle de préfèrence aliphatique ou
électroattracteur avantageusement les acyles, les nitriles, les
sulfones, ainsi que les perhalogénoalcoyles tels que ceux définis
précédemment.
N-R" ; un groupe CR'R" ou conjointement les groupes O-Y'et R1,
- où R' est un radical électroattracteur, avantageusement les
acyles, les nitriles, les sulfones, les carboxyles O-protégés
tels que les carboalcoxyles, les perhalogénoalcoyles (définis
comme CX2-CX2-alcoyles de 1 à 12 atomes de carbone)
- où R" est choisi parmi les radicaux électroattracteurs tels
que définis sous R' ou choisis parmi les alcoyles (C1 à C12,
de préférence C1 à Cs ) avantageusement aliphatiques
où R1 est choisi parmi l'hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à C5 ) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à C)
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un groupe protecteur de la fonction OH, un
hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C1 à Cs ) ou un
aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé, de
préférence à au plus 3 cycles) ; Y' et R1 pouvant former
ensemble un groupe protecteur de fonction cétonique tel qu'un
acétal cyclique ;Y' et R1 d'une part et R'et R" d'autre part
pouvant indépendamment former ensemble un groupe cyclique
R'2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone et peut notamment être égal à R 2 ; ou bien un hydrogène ;
R4 représente un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C
à Cs ) un aryle, ou un fluor
- où E est un radical alcoyle de préfèrence aliphatique ou
électroattracteur avantageusement les acyles, les nitriles, les
sulfones, ainsi que les perhalogénoalcoyles tels que ceux définis
précédemment.
il peut être à éviter que R4 représente un aryle pour ne pas avoir à séparer les produits désiré d'avec ceux risquant de dériver d'une réaction de Friedel et Crafts sur le noyau R4.
R'2 peut soit provenir de R2 soit avoir été greffé a posteriori par formation du carbanion en para du groupe E.
Une fois les modifications et/ou déprotections effectuées, il est alors possible d'effectuer l'étape du procédé, qui consiste à aromatiser le cyclohexène obtenu ; elle est réalisée au moyen d'un agent oxydant qui peut être le bromure cuivrique, le soufre ou l'air, ceci n'étant pas limitatif, ou déshydrogénant comme le palladium sur charbon.
Le produit obtenu est extrait du milieu réactionnel par toute technique connue de l'homme de l'art et notamment par extraction à l'aide de solvants.
A titre paradigmatique la synthèse de quelques composés difficiles à obtenir par d'autres voies est exposée ci après.
SYNTHESE DE LA META-HYDROXYBENZOPHENONE
<tb> <SEP> O <SEP> ÉÈ' <SEP> Qu
<tb> Siss <SEP> 0,, <SEP> X <SEP> Aromatisatpon <SEP> tion
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP>
<tb>
Afin de mieux mettre en évidence l'intérêt de la présente synthèse, il convient de signaler que les synthèses précédentes soit partaient d'un composé déjà méta-substitué, soit donnaient des rendements extrêmement faibles parmi les procédés décrits dans l'état antérieur de la technique.
<tb> Siss <SEP> 0,, <SEP> X <SEP> Aromatisatpon <SEP> tion
<tb> <SEP> R <SEP> R <SEP>
<tb>
Afin de mieux mettre en évidence l'intérêt de la présente synthèse, il convient de signaler que les synthèses précédentes soit partaient d'un composé déjà méta-substitué, soit donnaient des rendements extrêmement faibles parmi les procédés décrits dans l'état antérieur de la technique.
Appartiennent à la première famille celles décrites dans les articles suivants : J. ASTOIN et al., Eur. J. of Med. Chem., 1980, 15 457
R. MELBY et coll. J.Am. Chem. Soc., 1958, 78, 3816 ; Sumitomo Chemical Co.
R. MELBY et coll. J.Am. Chem. Soc., 1958, 78, 3816 ; Sumitomo Chemical Co.
Brevet Japonais 83/241 600 (1983), Asahi Chemical Industry Co. Brevet
Japonais 82/8264 (1982) ; G. BOURGEOIS et R. LALANDE, Bull. Soc. Chim. Fr, 1972, 4324.
Japonais 82/8264 (1982) ; G. BOURGEOIS et R. LALANDE, Bull. Soc. Chim. Fr, 1972, 4324.
La seule technique connue des auteurs de la présente invention est celle décrite par J.P. GESSON, J.C. JACQUESY et coll, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 3095 , laquelle technique donne un rendement très médiocre et de nombreux sous-produits comme indiqués dans la réaction ci-après
SYNTHESE DU KETOPROFENE ( ACIDE (BENZOYL-3 PHENYL)2 PROPIONIQUE)
<tb> <SEP> OMe <SEP> O
<tb> <SEP> OMe <SEP> silylation <SEP> Hz <SEP> Si <SEP> hydrolyse
<tb> o <SEP> Si
<tb> <SEP> Si
<tb> <SEP> PhCOCl/2AlCl3 <SEP> O, <SEP> on <SEP> laisse
<tb> <SEP> CH2Cl2 <SEP> > <SEP> COPh <SEP> réchauffer
<tb> <SEP> -20 C <SEP> ;<SEP> 4 <SEP> h <SEP> ç <SEP> COPh
<tb>
1) (EtO)2P(O)CH(Me)COOEt
puis NaH 2) CuCl2(LiCl)/DMF
puis saponification 3) aromatisation
<tb> <SEP> OMe <SEP> silylation <SEP> Hz <SEP> Si <SEP> hydrolyse
<tb> o <SEP> Si
<tb> <SEP> Si
<tb> <SEP> PhCOCl/2AlCl3 <SEP> O, <SEP> on <SEP> laisse
<tb> <SEP> CH2Cl2 <SEP> > <SEP> COPh <SEP> réchauffer
<tb> <SEP> -20 C <SEP> ;<SEP> 4 <SEP> h <SEP> ç <SEP> COPh
<tb>
1) (EtO)2P(O)CH(Me)COOEt
puis NaH 2) CuCl2(LiCl)/DMF
puis saponification 3) aromatisation
La synthèse du kétoprofène, à partir de la benzoyl-3 cyclohexanone, a fait l'objet de la demande du Brevet Japonais N" 81/90.033 du 21/07/81 déposée par le Centre de Recherches SAGAMI.
L'intérêt d'une telle synthèse apparaît nettement si on se rappelle que la meilleure synthèse reste celle réalisée à partir de l'ortho-chlorotoluène par oxydation, hydrolyse et utilisation des techniques décrites dans la demande de Brevet N" 2 163 875 et dans l'article E. R. BIEHL, J. Org. Chem. 31 p. 602 et suivantes, 1966.On obtient ainsi en conséquence
<tb> <SEP> CH3 <SEP> ÇOOH <SEP> propionitrile <SEP> COOH
<tb> <SEP> h <SEP> "r'C
<tb> oxydation <SEP> CH(CHJ)-C <SEP> N
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> SOCl2 <SEP> benzène
<tb> | <SEP> O <SEP> g <SEP> ) <SEP> Chlorure <SEP> d'acide <SEP> )
<tb> <SEP> ùi\ <SEP> y <SEP> Chlorure <SEP> d'acide
<tb> <SEP> CN(CH3) <SEP> -C-N
<tb> <SEP> CO <SEP> -
<tb> <SEP> hydrolyse
<tb> p <SEP> <SEP> 1 <SEP> y <SEP> Kétoprofène
<tb> <SEP> CH(CH3)-C=N- <SEP> 70 <SEP> %
<tb>
97 % avec un rendement global de 23 %.
La présente invention vise également en tant qu'intermédiaires de synthèse les composés de formule (I')
dans laquelle
Y représente un chalcogène de préfèrence un oxygène ; ou conjointement
les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à Cg)
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou
polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles)
Y' et R1 pouvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec, lorsque Si est triméthylsilyle, la condition que quand Y est
oxygène, R4 est différent d'hydrogène, d'allyle ou de méthyle ou
R2 différent d'hydrogène ou de méthyle et que quand Y' est méthyle et
quand R1 est methoxyle, R4 ou R2 est différent d'hydrogène.
<tb> <SEP> h <SEP> "r'C
<tb> oxydation <SEP> CH(CHJ)-C <SEP> N
<tb> <SEP> COOH
<tb> <SEP> SOCl2 <SEP> benzène
<tb> | <SEP> O <SEP> g <SEP> ) <SEP> Chlorure <SEP> d'acide <SEP> )
<tb> <SEP> ùi\ <SEP> y <SEP> Chlorure <SEP> d'acide
<tb> <SEP> CN(CH3) <SEP> -C-N
<tb> <SEP> CO <SEP> -
<tb> <SEP> hydrolyse
<tb> p <SEP> <SEP> 1 <SEP> y <SEP> Kétoprofène
<tb> <SEP> CH(CH3)-C=N- <SEP> 70 <SEP> %
<tb>
97 % avec un rendement global de 23 %.
La présente invention vise également en tant qu'intermédiaires de synthèse les composés de formule (I')
dans laquelle
Y représente un chalcogène de préfèrence un oxygène ; ou conjointement
les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à Cg)
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou
polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles)
Y' et R1 pouvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec, lorsque Si est triméthylsilyle, la condition que quand Y est
oxygène, R4 est différent d'hydrogène, d'allyle ou de méthyle ou
R2 différent d'hydrogène ou de méthyle et que quand Y' est méthyle et
quand R1 est methoxyle, R4 ou R2 est différent d'hydrogène.
La synthèse des composés de formules (I) et (I') peut être réalisée aisément en utilisant les procédés décrits dans l'article publié dans le
Journal of Organometaîlic Chemistry, 120(1976) 319-328.
Journal of Organometaîlic Chemistry, 120(1976) 319-328.
"Synthèse de nouveaux dérivés siliciés cycliques fonctionnels" par M.
LAGUERRE, J. DUNOGUES, N. DUFFAUT ET R. CALAS.
Cet article décrit des procédés qui se sont révélés applicables pour obtenir les cyclohexène-3 ones ainsi que les alcoyle cyclohexène-3 ols ou les alcoyl-4 cyclohexène-3 ones ainsi que les alcoyl-1 alcoyl-4 cyclohexène-3 ols tous silylés en position 5.
Les techniques connues de l'homme de métier permettent d'obtenir les acétals de cétones et de greffer les groupes protecteurs des fonctions alcool et cétone, de préparer les imines et de remplacer l'oxygène de la cétone par un groupement méthylène activé et de substituer un chalcogène par un autre.
Il est également possible de former un carbanion en position para du groupe silyle, sous réserve que le groupe silyle n'interfère pas, et d'ainsi greffer un nouveau radical qui sera situé en position para du groupe silyle.
La présente invention va être illustrée à l'aide des exemples suivants qui ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs de l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
EXEMPLES
I - SILYLATION
* Appareillage
Un ballon de Grignard de 500 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare. Le réacteur est équipé de façon à travailler sous balayage d'argon sec.
EXEMPLES
I - SILYLATION
* Appareillage
Un ballon de Grignard de 500 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare. Le réacteur est équipé de façon à travailler sous balayage d'argon sec.
* Mode opératoire
A une suspension de 1,8 g (250 mmol) de lithium finement granulé dans 150ml de THF déperoxydé anhydre et de 40 g (370 mmol) Me3SiCl fraîchement distillé, on ajoute goutte à goutte, avec agitation, 12,2 (100 mmol) de para-méthylanisole. La température du milieu réactionnel doit être strictement maintenue entre 0 et 5 C pendant toute la durée de l'addition.
A une suspension de 1,8 g (250 mmol) de lithium finement granulé dans 150ml de THF déperoxydé anhydre et de 40 g (370 mmol) Me3SiCl fraîchement distillé, on ajoute goutte à goutte, avec agitation, 12,2 (100 mmol) de para-méthylanisole. La température du milieu réactionnel doit être strictement maintenue entre 0 et 5 C pendant toute la durée de l'addition.
Lorsque celle-ci est terminée, l'agitation est poursuivie pendant 12 heures en maintenant la température vers 5-10 C.
La réaction terminée, on ajoute à 0 C 100 ml de pentane sec ; Li restant et Licol formé sont filtrés et le filtrat évaporé sous vide de la trompe à eau à 30 C. Une deuxième extraction avec 100 ml de pentane sec achève la précipitation de LiCl. Après filtration et évaporation du filtrat, l'éther méthylique de l'énol du triméthylsilyl-5 méthyl-4 cyclohexène-2 one est recueilli avec un rendement de 90 %.
Pour les composés d'éther méthylique d'énol de la triméthyl- silyl-5, cyclo-hexène-2 one et de fluoro-4 acétyl-5 cyclo-hexène-2 one, le mode opératoire est identique. Les rendements sont respectivement de 95 % et de 80 %.
* caractéristiques physico-chimiques des produits formés
Ether méthylique de l'énol de la triméthylsilyl-5 cyclohexène-2 one:
R4 = H
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.06 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.09 (s) ; 9H
H2, Hs : 2,32 (m) ; 2H
CH30 : 3,47 (s) ; 3H
H6 : 4,35 (m) ; 1H
H3, H4 : 5,41 ; 2H
Ether méthylique de l'énol de la triméthylsilyl-5 cyclohexène-2 one:
R4 = méthyle
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.19 (s) ; 9H
CH3C = : 1,83 (m) ; 3 H
C2-H2C5-H : 2,2 à 2,55 (m) ; 2H
CH30 : 3,51 (s) ; 3H
C6-H : 4,67 (m) ; 1H
C3-H : 5,19 ; 1H
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.19 (s) ; 9H
CH3C = : 1,83 (m) ; 3 H
C2-H2C5-H : 2,2 à 2,55 (m) ; 2H
CH30 : 3,51 (s) ; 3H
C6-H : 4,67 (m) ; 1H
C3-H : 5,19 ; 1H
Ether méthylique de l'énol de la triméthylsilyl-5 fluoro-4 cyclohexène-2 one :R4 = fluor
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9 H
SiMe3 : 0.2 (s) ; 9H II - HYDROLYSE DES ETHERS D'ENOLS
* Appareillage
Un ballon de Grignard de 250 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare.
R4 = H
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.06 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.09 (s) ; 9H
H2, Hs : 2,32 (m) ; 2H
CH30 : 3,47 (s) ; 3H
H6 : 4,35 (m) ; 1H
H3, H4 : 5,41 ; 2H
Ether méthylique de l'énol de la triméthylsilyl-5 cyclohexène-2 one:
R4 = méthyle
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.19 (s) ; 9H
CH3C = : 1,83 (m) ; 3 H
C2-H2C5-H : 2,2 à 2,55 (m) ; 2H
CH30 : 3,51 (s) ; 3H
C6-H : 4,67 (m) ; 1H
C3-H : 5,19 ; 1H
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9H
SiMe3 : 0.19 (s) ; 9H
CH3C = : 1,83 (m) ; 3 H
C2-H2C5-H : 2,2 à 2,55 (m) ; 2H
CH30 : 3,51 (s) ; 3H
C6-H : 4,67 (m) ; 1H
C3-H : 5,19 ; 1H
Ether méthylique de l'énol de la triméthylsilyl-5 fluoro-4 cyclohexène-2 one :R4 = fluor
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0.16 (s) ; 9 H
SiMe3 : 0.2 (s) ; 9H II - HYDROLYSE DES ETHERS D'ENOLS
* Appareillage
Un ballon de Grignard de 250 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare.
* Mode opératoire
A 100 ml d'acétone à 5 % d'eau additionnée de 3 gouttes d'HCl concentré, on additionne 100 mmol d'éther d'énol sous vive agitation, lentement afin que la température ne dépasse pas 40 C (l'hydrolyse est extrêmement exothermique). A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant environ 4 ou 5 mn à 20 C. On neutralise par quelques gouttes d'une solution saturée de carbonate de sodium et on évapore rapidement l'acétone sous vide, sans chauffer. Le résidu est repris par 100 ml d'éther et décanté. La phase organique est lavée à neutralité avec une solution de NH4Cl à 10 %, puis séchée et évaporée.Après distillation, les cétones, la triméthylsilyl 5 cyclohexène-2 one, la triméthylsilyle 5 méthyl-4, cyclohexène-2 one et l'éther méthylique d'énol de la triméthylsilyle 5 fluoro-4 cyclohexène 2 one sont obtenues avec des rendements respectifs de 95 %, de 80 % et de 70 %.
A 100 ml d'acétone à 5 % d'eau additionnée de 3 gouttes d'HCl concentré, on additionne 100 mmol d'éther d'énol sous vive agitation, lentement afin que la température ne dépasse pas 40 C (l'hydrolyse est extrêmement exothermique). A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant environ 4 ou 5 mn à 20 C. On neutralise par quelques gouttes d'une solution saturée de carbonate de sodium et on évapore rapidement l'acétone sous vide, sans chauffer. Le résidu est repris par 100 ml d'éther et décanté. La phase organique est lavée à neutralité avec une solution de NH4Cl à 10 %, puis séchée et évaporée.Après distillation, les cétones, la triméthylsilyl 5 cyclohexène-2 one, la triméthylsilyle 5 méthyl-4, cyclohexène-2 one et l'éther méthylique d'énol de la triméthylsilyle 5 fluoro-4 cyclohexène 2 one sont obtenues avec des rendements respectifs de 95 %, de 80 % et de 70 %.
* Caractéristiques physico-chimiques des produits formés
La triméthylsilyl-5 cyclohexène-2 one : R4 = H (désignés dans le tableau par 23)
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0,06 (s) ; 9H
CH-Si : 1,90 à 2,22 (m) ; 1H -CH2-CO- : 2,43 (m) ; 2 H =C-CH2-CO- : 2,75 (m) ; 2H -HC=CH-: 5,68 (m) ; 2H Ego,5 = 75" C
IR (film) cm-1 : 1720 (vC=O)
La triméthylsilyl-5 méthyl-4, cyclohexène-2 one : R4 = méthyle (désignés dans le tableau par 24)
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : -0,07 (s) ; 9H
C=C-CH3, CH-Si : 1,61 à 1,87 (m) ; 4H -CH2-CO-: 2,40 (m) ; 2H -HC=C-Me : 5,22 (m) ; 1H EbO,5 = 73"C
IR (film) cm-1 : 1700 (vC = O)
La triméthylsilyl-5 fluoro-4 cyclohexène-2 one :R4 = fluor (désignés dans le tableau par 25)
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0,3 (s) ; 9H
CH-Si : 2,1 à 2,36 (m) -CH2-CO-: 2,56 (m) ; 2H =C-CH2-CO-: 2,66 à 3 (m) ; 2H -HC=CF-: 5,06 à 5,36 (d détriplé) ; 35H,F = 16 Hz 3JH,H = 3Hz ; 1H Ego,4 = 64"C
IR (film) cm-1 : 1710 (vC = O)
III - FONCTIONNALISATION DES CYCLOHEXENONES META-SILICIEES ICI.1 ACYLATION
* Appareillage
Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation magnétique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0,06 (s) ; 9H
CH-Si : 1,90 à 2,22 (m) ; 1H -CH2-CO- : 2,43 (m) ; 2 H =C-CH2-CO- : 2,75 (m) ; 2H -HC=CH-: 5,68 (m) ; 2H Ego,5 = 75" C
IR (film) cm-1 : 1720 (vC=O)
La triméthylsilyl-5 méthyl-4, cyclohexène-2 one : R4 = méthyle (désignés dans le tableau par 24)
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : -0,07 (s) ; 9H
C=C-CH3, CH-Si : 1,61 à 1,87 (m) ; 4H -CH2-CO-: 2,40 (m) ; 2H -HC=C-Me : 5,22 (m) ; 1H EbO,5 = 73"C
IR (film) cm-1 : 1700 (vC = O)
La triméthylsilyl-5 fluoro-4 cyclohexène-2 one :R4 = fluor (désignés dans le tableau par 25)
RMN 1H : 60 MHz
SiMe3 : 0,3 (s) ; 9H
CH-Si : 2,1 à 2,36 (m) -CH2-CO-: 2,56 (m) ; 2H =C-CH2-CO-: 2,66 à 3 (m) ; 2H -HC=CF-: 5,06 à 5,36 (d détriplé) ; 35H,F = 16 Hz 3JH,H = 3Hz ; 1H Ego,4 = 64"C
IR (film) cm-1 : 1710 (vC = O)
III - FONCTIONNALISATION DES CYCLOHEXENONES META-SILICIEES ICI.1 ACYLATION
* Appareillage
Un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation magnétique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
On a mis en oeuvre le mode opératoire général suivant
A 1,48 g (10 mmol) de chlorure d'aluminium (préalablement dégazé sous vide) en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, sont ajoutés, à 0 C, 5 mmol de chlorure d'acide fraîchement distillé. L'agitation est ensuite poursuivie à 0 C pendant 15 mn. Le complexe étant à la température convenable -80" C, 1,2 g (5 mmol) de la cétone silylée en solution dans 5ml de chlorure de méthylène sec, sont ajoutés. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné sous agitation à -40 C et pendant 2 heures. Le mélange est ensuite hydrolysé en le versant dans 50 ml d'une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium à 10 %.La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse lavée avec 30 ml de pentane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées jusqu'à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, les produits de la réaction sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (70-230 Mesh ; 30 g de silice pour ig de produit) en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/pentane (1/1 dans le cas de l'acétylation et 3/1 dans celui de la benzoylation).
A 1,48 g (10 mmol) de chlorure d'aluminium (préalablement dégazé sous vide) en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, sont ajoutés, à 0 C, 5 mmol de chlorure d'acide fraîchement distillé. L'agitation est ensuite poursuivie à 0 C pendant 15 mn. Le complexe étant à la température convenable -80" C, 1,2 g (5 mmol) de la cétone silylée en solution dans 5ml de chlorure de méthylène sec, sont ajoutés. Le milieu réactionnel est ensuite abandonné sous agitation à -40 C et pendant 2 heures. Le mélange est ensuite hydrolysé en le versant dans 50 ml d'une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium à 10 %.La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse lavée avec 30 ml de pentane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées jusqu'à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation des solvants, les produits de la réaction sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (70-230 Mesh ; 30 g de silice pour ig de produit) en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/pentane (1/1 dans le cas de l'acétylation et 3/1 dans celui de la benzoylation).
On a utilisé 2 équivalents de chlorure d'aluminium. Après traitement habituel, les produits acylés sont purifiés par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle.
Les rapports en éluant et les rendements sont donnés par le tableau ci-dessous
- Acétylation par le chlorure d'acétyle
- Acétylation par le chlorure d'acétyle
<tb> <SEP> de <SEP> départ <SEP> CH2Cl2/AcOEt <SEP> d'arrivée <SEP> <SEP> d'arrivée <SEP>
<tb> 23 <SEP> (H) <SEP> | <SEP> 96/4 <SEP> 29 <SEP> 70 <SEP> %
<tb> 24 <SEP> (méthyle) <SEP> 99/1 <SEP> 27
<tb> <SEP> 25 <SEP> (fluor) <SEP> I <SEP> 96/4 <SEP> 2828 <SEP> 60 <SEP> %
<tb>
- Benzovlation
On agit de la même façon avec addition de la cétone silylée puis le mélange réactionnel est maintenu pendant 1 heure à -20 C.
<tb> 23 <SEP> (H) <SEP> | <SEP> 96/4 <SEP> 29 <SEP> 70 <SEP> %
<tb> 24 <SEP> (méthyle) <SEP> 99/1 <SEP> 27
<tb> <SEP> 25 <SEP> (fluor) <SEP> I <SEP> 96/4 <SEP> 2828 <SEP> 60 <SEP> %
<tb>
- Benzovlation
On agit de la même façon avec addition de la cétone silylée puis le mélange réactionnel est maintenu pendant 1 heure à -20 C.
Les composés 26 (fluoro-4 benzoyl-5 cyclohexène-2 one) et 30 (méthyl-4 benzoyl 5 cyclohexène-2 one) ont été purifiés par recristallisation dans l'éthanol. Les rendements sont respectivement de 50 % et de 80 %.
* Caractéristiques physico-chimiques des produits formés
26
RMN 1H : 60 MHz -CH2- : 2,86 à 3,36 (m) ; 4H
CH-COPh : 4,63 à 5,13 (m) ; 1H -FC=CH-: 5,63 (d détriplé) ; 3JH,F = 14Hz ; 3JH,H = 4Hz ; 1H aromatiques : 7,25 à 8,1 (m) ; 5H
F : 102 "C (éthanol)
IR (KBr)cm~1 : 1690 et 1705 (vC = O)
30(Benzoyl-5 cyclohexène 2 one)
RMN 1H : 60 MHz -CH2- : 2,40 (2s) ; 4H
CH-COPh : 3,92 (m) ; 1H -HC=CH-CO-: 5,80 (d) ; 3JHXH = 10Hz ; 1H -HC=CH-CH2-: 6,72 (d détriplé) ; 35H,H = 10Hz 3JH,H = 3Hz ; 1H aromatiques : 7,10 à 7,94 (m) ; 5H
F : 63 C (éthanol)
IR (KBr)cm~1 : 1670 et 1690 (vC = O)
27 (méthyl-4 acétyl-5 cyclohexène 2 one) RMN 1H : 60 MHz =C-CH3 : 1,8 (m) ; 3H
CH3CO-: 2 (s) ; 3H -CH2-: 2,16 à 2,66 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 3,3 (t) ; 35H,H = 6Hz ; 1H -HC = CCH3-: 5,5 (m) ; 1H
IR (film) cm-1 : 1710 et 1720 (v C=O)
28 (fluoro-4 acétyl-5 cyclohexène-2 one)
RMN 1H : 60 MHz
CH3CO-: 2,23 (s) ; 3H -CH2-: 2,53 à 2,96 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 3,46 à 3,86 (m) ; 1H -HC=CF-: 5,29 (d détriplé) ; 35H,F = 15Hz ; 3JHsH = 4Hz 1H
IR (film) cm-1 : 1710 et 1730 (vC= O)
29 (acétyl-5 cyclohexène-2 one)
RMN 1H : 60 MHz
CH3CO-: 2,06 (s) ; 3H -CH2-: 2,26 à 2,6 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 2,83 (m) ; 1H -HC=CH-CO-: 5,76 (d détriplé) ; 3JH,H = 10 Hz; 4JH,H = 2Hz ; 1H -HC=CH-CO-: 6,76 (d détriplé) ; 35H,H = 10 Hz 35H,H = 4Hz ; 1H
R (film) cm-I : 1660 et 1690 (vC = O)
III- IODURATION
Les triméthylsilyl-5 cyclohexène-3 ones possédant en position 4 un hydrogène, un fluor ou un groupe méthyle ont été traitées comme suit 1,5 g (9 mmol) de monochlorure d'iode en solution dans 10 ml de CCl4 sont ajoutées goutte à goutte, avec agitation à 9 mmol de cétone siliciée, à -70" C. La réaction est poursuivie 2 heures à cette température. Tout le chlorure d'iode a alors réagi. Le mélange est alors versé sur de la glace.
26
RMN 1H : 60 MHz -CH2- : 2,86 à 3,36 (m) ; 4H
CH-COPh : 4,63 à 5,13 (m) ; 1H -FC=CH-: 5,63 (d détriplé) ; 3JH,F = 14Hz ; 3JH,H = 4Hz ; 1H aromatiques : 7,25 à 8,1 (m) ; 5H
F : 102 "C (éthanol)
IR (KBr)cm~1 : 1690 et 1705 (vC = O)
30(Benzoyl-5 cyclohexène 2 one)
RMN 1H : 60 MHz -CH2- : 2,40 (2s) ; 4H
CH-COPh : 3,92 (m) ; 1H -HC=CH-CO-: 5,80 (d) ; 3JHXH = 10Hz ; 1H -HC=CH-CH2-: 6,72 (d détriplé) ; 35H,H = 10Hz 3JH,H = 3Hz ; 1H aromatiques : 7,10 à 7,94 (m) ; 5H
F : 63 C (éthanol)
IR (KBr)cm~1 : 1670 et 1690 (vC = O)
27 (méthyl-4 acétyl-5 cyclohexène 2 one) RMN 1H : 60 MHz =C-CH3 : 1,8 (m) ; 3H
CH3CO-: 2 (s) ; 3H -CH2-: 2,16 à 2,66 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 3,3 (t) ; 35H,H = 6Hz ; 1H -HC = CCH3-: 5,5 (m) ; 1H
IR (film) cm-1 : 1710 et 1720 (v C=O)
28 (fluoro-4 acétyl-5 cyclohexène-2 one)
RMN 1H : 60 MHz
CH3CO-: 2,23 (s) ; 3H -CH2-: 2,53 à 2,96 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 3,46 à 3,86 (m) ; 1H -HC=CF-: 5,29 (d détriplé) ; 35H,F = 15Hz ; 3JHsH = 4Hz 1H
IR (film) cm-1 : 1710 et 1730 (vC= O)
29 (acétyl-5 cyclohexène-2 one)
RMN 1H : 60 MHz
CH3CO-: 2,06 (s) ; 3H -CH2-: 2,26 à 2,6 (m) ; 4H
CH-COCH3 : 2,83 (m) ; 1H -HC=CH-CO-: 5,76 (d détriplé) ; 3JH,H = 10 Hz; 4JH,H = 2Hz ; 1H -HC=CH-CO-: 6,76 (d détriplé) ; 35H,H = 10 Hz 35H,H = 4Hz ; 1H
R (film) cm-I : 1660 et 1690 (vC = O)
III- IODURATION
Les triméthylsilyl-5 cyclohexène-3 ones possédant en position 4 un hydrogène, un fluor ou un groupe méthyle ont été traitées comme suit 1,5 g (9 mmol) de monochlorure d'iode en solution dans 10 ml de CCl4 sont ajoutées goutte à goutte, avec agitation à 9 mmol de cétone siliciée, à -70" C. La réaction est poursuivie 2 heures à cette température. Tout le chlorure d'iode a alors réagi. Le mélange est alors versé sur de la glace.
Après extraction avec 2x100 ml d'éther lavage de la phase organique jusqu'à neutralité puis séchage, on récupère le phénol correspondant au produit de départ à cause du départ de IH qui produit une réaromatisation (Rdt.
quantitatif). Ainsi le phénol, le para-crésol et le parafluorophénol ont été obtenus ; ils ont été identifiés par comparaison à des échantillons de référence.
IV - AROMATISATION
IV.1 - AROMATISATION AU Pd-C
* Appareillage
Ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant ascendant et d'un agitateur magnétique.
IV.1 - AROMATISATION AU Pd-C
* Appareillage
Ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant ascendant et d'un agitateur magnétique.
* Mode opératoire
A une solution de ig (5mmol) de 30 (benzoyl-5 cyclohexène-2 one) dans 15 ml de xylène, est ajouté 0,094g de Pd-C à 10 %. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 Heures. Après retour à la température ambiante le catalyseur est éliminé par filtration et rincé avec un peu d'acétate d'éthyle qui sera combiné avec le mélange. La solution organique est extraite trois fois avec 10 ml de solution de soude à 10 %. Les phases alcalines sont ensuite lavées avec 10 ml de pentane et diluées dans 25 ml d'eau. Après addition de 1 ml d'HCl concentré 11 N, le mélange est refroidi à O" C. Quelques gouttes d'HCl dilué 0,1 N sont ensuite additionnées jusqu'au début des précipitations.Au bout de quelques heures, le produit est filtré, rincé avec un peu d'eau et recristallisé dans le benzène.Après filtration, on a isolé 32 (le benzoyl-5 phénol), avec un rendement de 60 %.
A une solution de ig (5mmol) de 30 (benzoyl-5 cyclohexène-2 one) dans 15 ml de xylène, est ajouté 0,094g de Pd-C à 10 %. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 Heures. Après retour à la température ambiante le catalyseur est éliminé par filtration et rincé avec un peu d'acétate d'éthyle qui sera combiné avec le mélange. La solution organique est extraite trois fois avec 10 ml de solution de soude à 10 %. Les phases alcalines sont ensuite lavées avec 10 ml de pentane et diluées dans 25 ml d'eau. Après addition de 1 ml d'HCl concentré 11 N, le mélange est refroidi à O" C. Quelques gouttes d'HCl dilué 0,1 N sont ensuite additionnées jusqu'au début des précipitations.Au bout de quelques heures, le produit est filtré, rincé avec un peu d'eau et recristallisé dans le benzène.Après filtration, on a isolé 32 (le benzoyl-5 phénol), avec un rendement de 60 %.
Pour les composés 31 (méta-acétyl phénol) et 33 (le métyl-4 acétyl-5 phénol), on a utilisé le même protocole opératoire. Les rendements sont respectivement de 40 % et de 50 %.
IV. 2- AROMATISATION PAR CuBr2 -LiBr
* Appareillage
Ballon de 100 ml à tubulure latérale équipé d'une agitation magnétique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
* Appareillage
Ballon de 100 ml à tubulure latérale équipé d'une agitation magnétique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
* Mode opératoire
A une solution de 2,23 g (10 mmol) de CuBr2 et de 0,43 g (5 mmol) de
LiBr dans 10 ml d'acétonitrile, sont ajoutés goutte à goutte lg (5 mmol) de 30 ( benzoyl-5 cyclohexène-2 one) en solution dans 5 ml d'acétonitrile à température ambiante. Un léger dégagement d'HBr est observé. Afin de compléter la réaction, le mélange est porté au reflux pendant une heure.
A une solution de 2,23 g (10 mmol) de CuBr2 et de 0,43 g (5 mmol) de
LiBr dans 10 ml d'acétonitrile, sont ajoutés goutte à goutte lg (5 mmol) de 30 ( benzoyl-5 cyclohexène-2 one) en solution dans 5 ml d'acétonitrile à température ambiante. Un léger dégagement d'HBr est observé. Afin de compléter la réaction, le mélange est porté au reflux pendant une heure.
Après évaporation de l'acétonitrile, le mélange est repris dans l'éther puis versé dans 50 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à l'éther, puis lavée par une solution saturée de NaCl, et séchée avec du Na2SO4. Après évaporation des solvants, le produit brut a été purifié sur colonne de silice en éluant avec du CH2Cl2 et recristallisé dans le benzène. Le produit 32 (méta-benzoyl-5 phénol) a été isolé après filtration, avec un rendement de 75 %.
Pour les phénols 31(méta-acétyl phénol), 33 (le méthyl-4 acétyl-5 phénol), 34 (fluoro-4 acétyl-5 phénol) et 35 (fluoro-4 benzoyl-5 phénol), on a utilisé le même mode opératoire. Les rendements sont respectivement de 75 /0, de 80 %, de 70 % et de 77 %.
* Caractéristiques physico-chimiques des produits formés
32 (méta-benzoyl phénol)
RMN 1H : 60 MHz aromatiques : 7 à 7,73
F : 115 C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3220 (vOH) ; 1615 (v C= O) spectre identique à celui d'un échantillon de référence.
32 (méta-benzoyl phénol)
RMN 1H : 60 MHz aromatiques : 7 à 7,73
F : 115 C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3220 (vOH) ; 1615 (v C= O) spectre identique à celui d'un échantillon de référence.
31 (méta-acétyl phénol)
RMN 1H : ( DMSO-D6) 60 MHz
CH3CO- : 3,05 (s) ; 3 H
aromatiques : 6,56 à 7,16
HO-: 9,5 (s élargi) ; 1H
F : 95" C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3170 (vOH) ; 1670 (vC=O) spectre identique à celui d'un échantillon de référence.
RMN 1H : ( DMSO-D6) 60 MHz
CH3CO- : 3,05 (s) ; 3 H
aromatiques : 6,56 à 7,16
HO-: 9,5 (s élargi) ; 1H
F : 95" C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3170 (vOH) ; 1670 (vC=O) spectre identique à celui d'un échantillon de référence.
33 (méthyl-4 acétyl-5 phénol)
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz
CH3CO-: 2,3 (s) ; 3H
CH3Ph : 2,48 (s) ; 3H
aromatiques : 6,81 à 7,16 (m) ; 3H
HO-: 9,52 (s) ; 1H
RMN 13C: (DMSO-D6)
ppm C1 155
C2 155,9
C3 138,2 C4 126,8 C5 132,4
C6 118,3
C=O 201,2
CH3CO 29,4
CH3Ph 19,9
F : 128 C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3180 (vOH) ; 1660 (vC=O)
34 (fluoro-4 acétyl-5 phénol)
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz
CH3CO-: 2,48 (d) ; 5HF = 5Hz ; 3H
aromatiques : 6,71 à 6,94 (m) ; 2H
7,09 à 7,33 (m) ; 1H
HO-: 8,94 (s élargi) ; 1H
RMN 13C : (D2O)
ppm XJC,F = Hz C1 153,2 (d) 4J = 2
C2 115,6 (d) 3J = 2,5
C3 125,4 (d) 2J = 15
C4 157,7 (d) 1J = 246,2
C5 121,7 (d) 3J = 8,6 CH3CO 31,2 (d) 4J = 7,6
C = O 196
F : 97C C (benzène) IR (Nujol) cm 1 : 3180 (vOH) ; 1670 (vC = O)
35 (fluoro-4 benzoyl-5 phénol)
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz aromatiques : 6,73 à 7,67 (m) ; 8H
HO-: 7,8 (s élargi) ; 1H
RMN 13C : (D20)
ppm XJC-F = Hz C1 152,3 (d) 4J = 2,2
C2 116,6 (d) 3J = 2,5
C3 126,5 (d) 2J = 16 C4 156 (d) 1J = 245,4 cl 116,9 (d) 2J = 24 CG 120,5 (d) 3J = 8
C = O 195
C2 134 Cl 136,7 C1 = C3 128,5
C4 = C6 130,1
F : 117"C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3400 (' > OH) ; 1660 (vC = O)
V. SYNTHESE DE BENZOYL 5 CYCLOHEXANONE (36)
Cet intermédiaire dans la synthèse du kétoprofène, connu, a été préparé de façon classique par hydrogénation de la benzoyl-5 cyclohexène-2 one au moyen de l'hydrogène, en présence de palladium sur charbon. Ce type de réaction est décrit, par exemple, dans l'ouvrage de R.L. AUGUSTINE, Marcel
Dekker Ed., New-York et Londres, 1968. Le rendement de l'hydrogénation, effectuée sur 2,5 g de produit, est quantitatif.
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz
CH3CO-: 2,3 (s) ; 3H
CH3Ph : 2,48 (s) ; 3H
aromatiques : 6,81 à 7,16 (m) ; 3H
HO-: 9,52 (s) ; 1H
RMN 13C: (DMSO-D6)
ppm C1 155
C2 155,9
C3 138,2 C4 126,8 C5 132,4
C6 118,3
C=O 201,2
CH3CO 29,4
CH3Ph 19,9
F : 128 C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3180 (vOH) ; 1660 (vC=O)
34 (fluoro-4 acétyl-5 phénol)
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz
CH3CO-: 2,48 (d) ; 5HF = 5Hz ; 3H
aromatiques : 6,71 à 6,94 (m) ; 2H
7,09 à 7,33 (m) ; 1H
HO-: 8,94 (s élargi) ; 1H
RMN 13C : (D2O)
ppm XJC,F = Hz C1 153,2 (d) 4J = 2
C2 115,6 (d) 3J = 2,5
C3 125,4 (d) 2J = 15
C4 157,7 (d) 1J = 246,2
C5 121,7 (d) 3J = 8,6 CH3CO 31,2 (d) 4J = 7,6
C = O 196
F : 97C C (benzène) IR (Nujol) cm 1 : 3180 (vOH) ; 1670 (vC = O)
35 (fluoro-4 benzoyl-5 phénol)
RMN 1H : (DMSO-D6) 250 MHz aromatiques : 6,73 à 7,67 (m) ; 8H
HO-: 7,8 (s élargi) ; 1H
RMN 13C : (D20)
ppm XJC-F = Hz C1 152,3 (d) 4J = 2,2
C2 116,6 (d) 3J = 2,5
C3 126,5 (d) 2J = 16 C4 156 (d) 1J = 245,4 cl 116,9 (d) 2J = 24 CG 120,5 (d) 3J = 8
C = O 195
C2 134 Cl 136,7 C1 = C3 128,5
C4 = C6 130,1
F : 117"C (benzène)
IR (Nujol) cm-1 : 3400 (' > OH) ; 1660 (vC = O)
V. SYNTHESE DE BENZOYL 5 CYCLOHEXANONE (36)
Cet intermédiaire dans la synthèse du kétoprofène, connu, a été préparé de façon classique par hydrogénation de la benzoyl-5 cyclohexène-2 one au moyen de l'hydrogène, en présence de palladium sur charbon. Ce type de réaction est décrit, par exemple, dans l'ouvrage de R.L. AUGUSTINE, Marcel
Dekker Ed., New-York et Londres, 1968. Le rendement de l'hydrogénation, effectuée sur 2,5 g de produit, est quantitatif.
VI. 1 SYNTHESE DE LA BENZOYL-5 METHYL-3 CYCLOHEXANONE
* Appareillage : un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
* Appareillage : un ballon à tubulure latérale équipé d'une agitation mécanique et d'une ampoule à brome isobare, balayé par un courant d'argon.
* Mode opératoire
Une solution de 1,0 g (5 mmol) de 30 (benzoyl-5 cyclohexène-2 one) dans 15 ml de THF sec est ajoutée goutte à goutte à l'organocuprate à 0 C.
Une solution de 1,0 g (5 mmol) de 30 (benzoyl-5 cyclohexène-2 one) dans 15 ml de THF sec est ajoutée goutte à goutte à l'organocuprate à 0 C.
L'agitation est poursuivie à cette température pendant 1,5 h. Le mélange est ensuite versé dans une solution NH4Cl-NH3 (pH = 8-9). Après extraction à l'éther et récupération, nous avons obtenu 37 (benzoyl-5 méthyl-3 cyclo hexanone) avec un rendement de 78 %.
<tb>
1675 <SEP> 1,14 <SEP> | <SEP> 1,14 <SEP> à <SEP> 2,77 <SEP> (m.c., <SEP> 8H, <SEP> CH2
<tb> <SEP> o <SEP> I <SEP> I <SEP> C=O <SEP> aryl <SEP> I <SEP> du <SEP> cycle)
<tb> <SEP> | <SEP> CO <SEP> Hz <SEP> l <SEP> l <SEP> 1710 <SEP> | <SEP> 3,67 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> CHCOPh)
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> C=O <SEP> cycle <SEP> 16,95 <SEP> à <SEP> 8,12 <SEP> (m.c.,5H, <SEP> H <SEP> arum)
<tb> <SEP> 36 <SEP> I
<tb> Il
<tb> I <SEP> I <SEP> l <SEP> l <SEP> | <SEP> 0,37 <SEP> à <SEP> 2,75 <SEP> (m.c., <SEP> 10H, <SEP> CH2
<tb> I <SEP> ( > <SEP> l <SEP> l <SEP> 1670 <SEP> | <SEP> cycle <SEP> CH3)
<tb> PhCO <SEP> I <SEP> 1670 <SEP> 4 <SEP> | <SEP> | <SEP> CO- <SEP> cycle <SEP> | <SEP> 3,93 <SEP> ; <SEP> 1H, <SEP> CH3)
<tb> <SEP> II <SEP> C=O <SEP> aryl <SEP> 3,93 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> CHCOPh)
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> 1700 <SEP> 16,75 <SEP> à <SEP> 8,14(m.c., <SEP> 5H, <SEP> H <SEP> arom <SEP> j
<tb> 37 <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> | <SEP> C=O <SEP> cycle <SEP> j
<tb> 37 = benzoyl-5 méthyl-3 cyclo-hexanone.
<tb> <SEP> o <SEP> I <SEP> I <SEP> C=O <SEP> aryl <SEP> I <SEP> du <SEP> cycle)
<tb> <SEP> | <SEP> CO <SEP> Hz <SEP> l <SEP> l <SEP> 1710 <SEP> | <SEP> 3,67 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> CHCOPh)
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> C=O <SEP> cycle <SEP> 16,95 <SEP> à <SEP> 8,12 <SEP> (m.c.,5H, <SEP> H <SEP> arum)
<tb> <SEP> 36 <SEP> I
<tb> Il
<tb> I <SEP> I <SEP> l <SEP> l <SEP> | <SEP> 0,37 <SEP> à <SEP> 2,75 <SEP> (m.c., <SEP> 10H, <SEP> CH2
<tb> I <SEP> ( > <SEP> l <SEP> l <SEP> 1670 <SEP> | <SEP> cycle <SEP> CH3)
<tb> PhCO <SEP> I <SEP> 1670 <SEP> 4 <SEP> | <SEP> | <SEP> CO- <SEP> cycle <SEP> | <SEP> 3,93 <SEP> ; <SEP> 1H, <SEP> CH3)
<tb> <SEP> II <SEP> C=O <SEP> aryl <SEP> 3,93 <SEP> (m, <SEP> 1H, <SEP> CHCOPh)
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> 1700 <SEP> 16,75 <SEP> à <SEP> 8,14(m.c., <SEP> 5H, <SEP> H <SEP> arom <SEP> j
<tb> 37 <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> | <SEP> C=O <SEP> cycle <SEP> j
<tb> 37 = benzoyl-5 méthyl-3 cyclo-hexanone.
Claims (11)
1. Procédé caractérisé par le fait qu'il comporte l'étape a) réaction d'un composé de la formule (I)
dans laquelle :
Y représente un chalcogène de préférence un oxygène ; ou conjointement
les groupes O-Y'et R1,
- où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à C5), un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à C)
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
de préférence à au plus 3 cycles),
- où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence Ci à Cs ) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou
polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles)
Y' et R1 peuvant former ensemble un groupe cyclique
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone au un X
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor ;
Si représente un groupe silyle réactif (y compris halogénosilyle)
ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone, avantageusement
trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le nombre total de
carbones est compris entre 3 et 18
avec un réactif électrophile.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que ledit
réactif électrophile engendre des carbocations ou réagit de
manière équivalente.
3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que ledit
réactif électrophile engendre des espèces de type radicalaire
appauvries en électrons.
- l'isocyanate de chlorosulfonyle.
- les sels d'minium
- le chlorures de tertio-alcoyles,
- les tétrafluoroborates de nitronium,
- le chlorure de sulfamoyle,
- le chlorosulfonate de triméthylsilyle,
- les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques,
- les halogénures d'acides carboxyliques ou sulfoniques,
- les agents d'acylation, sulfonation, nitration et notamment
réactif électrophile est choisi parmi
4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé par le fait que
lesdits agents d'acylation sont choisis parmi les dérivés d'acides
carboxyliques.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que la
condensation est effectuée en présence d'un acide de Lewis.
7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que
l'acide de Lewis est choisi parmi le chlorure d'aluminium, le
trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure
d'étain.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé par le
fait qu'il comporte en outre l'étape suivante
b) modification éventuelle de la stucture du cycle en gardant, ou en
recréant à partir de Y, la double liaison intracyclique.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé par le
fait qu'il comporte en outre l'étape suivante
c) aromatisation.
10. Composé répondant à la formule générale (II) suivante
R4 représente un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C à Cs ) un aryle, ou un fluor où E est un radical alcoyle de préfèrence aliphatique, ou électroattracteur avantageusement les acyles, de préférence les nitriles, les sulfones, ainsi que les perhalogénoalcoyles.
R'2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de carbone et peut notamment être égal à R'2 ;
indépendamment former ensemble un groupe cyclique
cyclique ;Y' et R1 d'une part et R'et R" d'autre part pouvant
un groupe protecteur de fonction cétonique tel qu'un acétal
préférence à au plus 3 cycles) ; Y' et R1 pouvant former ensemble
aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé de
hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de préférence C1 à C5 ) ou un
où Y' peut être un groupe protecteur de la fonction OH, un
de préférence à au plus 3 cycles),
ou un aryle (avantageusement monocyclique ou polycylique condensé
préférence C1 à Cs ) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1 à C)
où R1 est choisi parmi l'hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
préférence C1 à Cs ) avantageusement aliphatiques
défini sous R' ou choisi parmi les alcoyles (C1 à C12, de
où R" est choisi parmi les radicaux électroattracteurs tel que
CX2-CX2-alcoyles de 1 à 12 atomes de carbone)
que les carboalcoxyles, les perhalogénoalcoyles (définis comme
acyles, les nitriles, les sulfones, les carboxyles O-protégés tels
où R' est un radical électroattracteur, avantageusement les
Y représente un chalcogène, de préférence un oxygène ; un groupe N-R"; un groupe CR'R" ou conjointement les groupes O-Y'et R1,
11. Composé intermédiaire de synthèse de formule (I')
R4 est différent d'hydrogène, d'allyle ou de méthyle ou R2 différent d'hydrogène ou de méthyle et que quand Y' est méthyle et quand R1 est méthoxyle, R4 ou R2 est différent d'hydrogène.
nombre total de carbones est compris entre 3 et 18 avec, lorsque Si est triméthylsilyle, la condition que quand Y est oxygène,
avantageusement trialcoylsilyle, de préférence aliphatique dont le
halogénosilyle) ayant en général de 1 à 30 atomes de carbone,
Si représente un groupe silyle réactif (y compris
R4 représente un hydrogène, un alcoyle ou un fluor
carbone
R2 représente un alcoyle avantageusement de 1 à 12 atomes de
Y' et R1 pouvant former ensemble un groupe cyclique
plus 3 cycles)
monocyclique ou polycylique condensé de préférence à au
préférence C1 à Cs ) ou un aryle (avantageusement
où Y' peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
polycylique condensé de préférence à au plus 3 cycles),
à Cg) ou un aryle (avantageusement monocyclique ou
préférence Ci à C) un alcoxyle (C1 à C12, de préférence C1
où R1 peut être un hydrogène, un alcoyle (C1 à C12, de
conjointement les groupes O-Y'et R1,
Y représente un chalcogène, de préférence un oxygène ; ou
dans laquelle
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9013357A FR2668484B1 (fr) | 1990-10-29 | 1990-10-29 | Procede de preparation de derives benzeniques presentant deux substituants en meta l'un de l'autre et composes intermediaires. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9013357A FR2668484B1 (fr) | 1990-10-29 | 1990-10-29 | Procede de preparation de derives benzeniques presentant deux substituants en meta l'un de l'autre et composes intermediaires. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2668484A1 true FR2668484A1 (fr) | 1992-04-30 |
| FR2668484B1 FR2668484B1 (fr) | 1992-12-24 |
Family
ID=9401640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9013357A Expired - Lifetime FR2668484B1 (fr) | 1990-10-29 | 1990-10-29 | Procede de preparation de derives benzeniques presentant deux substituants en meta l'un de l'autre et composes intermediaires. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2668484B1 (fr) |
-
1990
- 1990-10-29 FR FR9013357A patent/FR2668484B1/fr not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 120, no. 3, 9 novembre 1976, pages 319-328, Elsevier Sequoia S.A., Lausanne, CH; M. LAGUERRE et al.: "Synthese de nouveaux derives silicies cycliques fonctionnels" * |
| JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY PERKINS TRANSACTIONS I, 1981, pages 2415-2434; M.J. CARTER et al.: "The diels-alder route to allysilanes from 1-trimethylsilylbutadienes" * |
| TETRAHEDRON LETTERS, vol. 21, no. 44, 1980, pages 4267-4270, Pergamon Press, Ltd, GB; D. PANDY-SZEKERES et al.: "Two-step synthesis of allylic silicon derivatives from enones" * |
| THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 48, no. 4, 25 février 1983, pages 612-614, American Chemical Society; G. WICKHAM et al.: "Electrophilic substitution with allylic rearrangement (Se'). Anti stereoselectivity in trifluoroacetolysis of some cyclohex-2-enylsilanes, -germanes, and -stannanes" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2668484B1 (fr) | 1992-12-24 |
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| ST | Notification of lapse |