FR2668153A1 - Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux composés, leur procédé de préparation, composés et produits intermédiaires issus de ce procédé et médicaments comprenant ces composés. Les composés répondent à la formule générale suivante: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Y représente un groupe ou un atome choisi parmi H, F, N3 , diméthyldithiocarbamoyl (Me2 NCSS) et diéthyldithiocarbamoyl (Et2 NCSS) et B représente une bague de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine. Ces composés peuvent être préparés notamment à partir du L-arabinose, du D-xylose ou du D-glucose. Il trouvent une application dans des médicaments antiviraux, antitumoraux et antibiotiques.
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés1 leur procédé d'obtention et leurs applications.
I1 est connu que certains ribonucléosides modifiés possèdent d'intéressantes propriétés biologiques et qu'ils sont notamment utilisés comme agents antibiotiques, antiviraux et antitumoraux.
L'activité antirétrovirale de certains dérivés de 2'-désoxyribonucléosides, tels que la 3'-azido-3'-désoxythymidine (AZT} ou 3'-fluoro-3'-désoxythymidine (FLT), est imputable à l'absence d'hydroxyle en 3', ce qui inhibe la synthèse de 1'ADN proviral produit par la transcriptase inverse, enzyme indispensable à la réplication du virus.
J.B. Kahlon et al. (résumé dans Advances in Molecular
Biology and Targeted Treatments for AIDS, Xth International
Washington Spring Symposium in the Health Sciences,
Washington D.C., 15-18 mai 1990) ont présenté deux composés, la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine, comme ayant une forte activité in vitro.
Biology and Targeted Treatments for AIDS, Xth International
Washington Spring Symposium in the Health Sciences,
Washington D.C., 15-18 mai 1990) ont présenté deux composés, la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine, comme ayant une forte activité in vitro.
Un objectif de l'invention est de fournir de nouveaux composés, notamment des dérivés de 2',3'-didésoxy-B-
D-ribonucléosides.
D-ribonucléosides.
Un autre objectif de l'invention est de fournir des procédés de préparation de ces composés, qui soient d'une mise en oeuvre simple et qui procurent des rendements satisfaisants.
Un autre objectif encore de l'invention est de fournir de tels composés qui, de par leurs propriétés biologiques, trouvent une application particulièrement intéressante comme médicaments antibiotiques, antiviraux et antitumoraux.
L'invention a donc pour objet des composés de formule générale
où Y représente un groupe ou un atome choisis parmi: H, F, N31 diéthyldithiocarbamoyl (Et2NCSS), diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS), et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine.
où Y représente un groupe ou un atome choisis parmi: H, F, N31 diéthyldithiocarbamoyl (Et2NCSS), diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS), et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine.
De préférence, B est choisi parmi les bases suivantes
uracile,
thymine1
adénine,
guanine, cytos ine,
5-fluorouracile,
2-thiouracile,
4-thiouracile,
hypoxanthine,
5-iodouracile,
5-bromouracile,
5-chlorouracile, et
5-(2-bromovinyl)uracile.
uracile,
thymine1
adénine,
guanine, cytos ine,
5-fluorouracile,
2-thiouracile,
4-thiouracile,
hypoxanthine,
5-iodouracile,
5-bromouracile,
5-chlorouracile, et
5-(2-bromovinyl)uracile.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation de ces composés à partir de glucides, notamment à partir
du D-glucose;
du D-xylose;
du L-arabinose, ou encore d'autres glucides appropriés.
du D-glucose;
du D-xylose;
du L-arabinose, ou encore d'autres glucides appropriés.
L'invention a également pour objet les nouveaux composés obtenus par la mise en oeuvre de ces procédés.
Première voie: utilisation du glucose.
De préférence, la transformation en composé désiré peut être réalisée selon les étapes suivantes:
a) protection des groupes hydroxyles en 1, 2, 5 et 6;
b) activation de l'hydroxyle en 3;
c) hydrogénolyse du substituant en 3;
d) déprotection sélective des hydroxyles en 5 et 6;
e) protection du groupe hydroxyle en 6;
f) activation de l'hydroxyle en 5;
g) formation d'époxyde en 5,6;
h) formation d'épisulfure en 5,6;
i) ouverture de l'épisulfure
j) déprotection des hydroxyles en 1,2;
k) oxydation;
1) déprotection, cyclisation;
m) protection des hydroxyles en 3 et 5;
n) condensation d'une base B, purique ou pyrimidinique en position anomérique;
o) déprotection des hydroxyles en 3' et 5';
p) protection de l'hydroxyle en 5';
q) activation de l'hydroxyle en 3';;
r) inversion de configuration de l'hydroxyle en 3'
s) activation de l'hydroxyle en 3';
t) introduction du groupe Yen 3';
u) déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycliques.
a) protection des groupes hydroxyles en 1, 2, 5 et 6;
b) activation de l'hydroxyle en 3;
c) hydrogénolyse du substituant en 3;
d) déprotection sélective des hydroxyles en 5 et 6;
e) protection du groupe hydroxyle en 6;
f) activation de l'hydroxyle en 5;
g) formation d'époxyde en 5,6;
h) formation d'épisulfure en 5,6;
i) ouverture de l'épisulfure
j) déprotection des hydroxyles en 1,2;
k) oxydation;
1) déprotection, cyclisation;
m) protection des hydroxyles en 3 et 5;
n) condensation d'une base B, purique ou pyrimidinique en position anomérique;
o) déprotection des hydroxyles en 3' et 5';
p) protection de l'hydroxyle en 5';
q) activation de l'hydroxyle en 3';;
r) inversion de configuration de l'hydroxyle en 3'
s) activation de l'hydroxyle en 3';
t) introduction du groupe Yen 3';
u) déprotection des hydroxyles et des azotes hétérocycliques.
Lors de l'étape (a), la protection se fait de préférence par une cétone R-CO-R' ou un aldéhyde RCHO en milieu acide.
Les groupements R et R' représentent notamment des radicaux alkyle saturés ou non, substitués ou non par des groupements carbonés ou des hétéroatomes, ou encore un cycle insaturé ou non, comportant ou non des hétéroatomes.
L'acide peut être minéral ou organique.
L'acide minéral peut être choisi notamment parmi HCl,
HBr, HBF4, H2S 4
L'acide organique peut être choisi notamment parmi
CH3COOH, CC13COOH, CF3COOH, p-CH3C6H4SO3H.
HBr, HBF4, H2S 4
L'acide organique peut être choisi notamment parmi
CH3COOH, CC13COOH, CF3COOH, p-CH3C6H4SO3H.
Lors de l'étape (b), le goupe OH peut être notamment soit remplacé par un halogénure, par action d'un halogène en présence de phosphine et de base azotée, soit transformé en ester soufré. Chaque réaction doit être conduite dans un solvant approprié.
L'halogénure peut être choisi notamment parmi: chlore, brome ou iode.
La phosphine peut être notamment la triphénylphosphine ou la tributylphosphine.
La base azotée peut être choisie notamment parmi: imidazole, pyridine, pyrimidine.
L'ester soufré peut être choisi notamment parmi: triflate, mésylate, tosylate, brosylate, nosylate, thiocarbonate, thiocarbamate, dithiocarbamate.
Le solvant peut être choisi notamment parmi les solvants organiques, tels: HMPA (hexaméthylphosphoramide),
DMF (diméthylformamide), DMSO (diméthylsulfoxyde), pyridine, CHC13, ClCH2CH2CI, CH2C12, CH3CN, acétate d'éthyle, éther aliphatique, cétone aliphatique, hydrocarbure aromatique ou aliphatique, alcool aliphatique, seuls ou en association de solvants ou encore d'autres solvants organiques.
DMF (diméthylformamide), DMSO (diméthylsulfoxyde), pyridine, CHC13, ClCH2CH2CI, CH2C12, CH3CN, acétate d'éthyle, éther aliphatique, cétone aliphatique, hydrocarbure aromatique ou aliphatique, alcool aliphatique, seuls ou en association de solvants ou encore d'autres solvants organiques.
Lors de l'étape (c), l'hydrogénolyse peut être réalisée soit par un hydrure dans un solvant anhydre non protique, soit par l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur.
Les solvants utilisés peuvent être choisis parmi ceux définis en (b).
L'hydrure peut être choisi notamment parmi LiAlH4,
NaBH4, Et3SiH, Bu3SnH.
NaBH4, Et3SiH, Bu3SnH.
Le catalyseur peut être choisi notamment parmi: nickel de Raney, palladium, rhodium, noir de platine.
Lors de l'étape (d), la déprotection des groupes hydroxyles en 5 et 6 se fait de préférence en présence d'acide minéral ou organique ou encore de résines acides, dans un solvant approprié.
Les acides peuvent être choisis parmi ceux définis en (a).
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b) et éventuellement mélangé à de l'eau.
Lors de l'étape (e), la protection de l'hydroxyle en 5 est réalisée de préférence par estérification par un chlorure d'acide RCOC1 ou un anhydride (RCO)20 en présence de base organique dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
La base peut être une amine aromatique ou non.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b)
Lors de l'étape (f), l'activation du groupe hydroxyle est réalisée de préférence par estérification par un chlorure d'acide sulfonique RSO2C1 ou un anhydride (RSO2)2 en présence de base organique dans un solvant approprié.
Lors de l'étape (f), l'activation du groupe hydroxyle est réalisée de préférence par estérification par un chlorure d'acide sulfonique RSO2C1 ou un anhydride (RSO2)2 en présence de base organique dans un solvant approprié.
Pour la synthèse d'esters sulfoniques, R peut être choisi notamment parmi: CH3, CF3, C6H5, p-CH3C6H4, p-BrC6H4, p-N02C6H41 imidasole.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
La base peut être une amine aromatique ou non.
Lors de l'étape (g), la formation d'époxyde en 5,6 a lieu de préférence en présence d'une base minérale telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux dans un solvant approprié, ou bien en présence d'un alcoolate alcalin dans un solvant approprié.
Les solvants sont choisis notamment parmi ceux définis en (b) et éventuellement mélangé à de l'eau.
Lors de l'étape (h), la formation d'épisulfure en 5,6 peut être réalisée en présence d'un composé soufré tel: le thioacétamide, un thiocyanate alcalin ou la thiourée.
Cette réaction a lieu dans un solvant approprié, choisi notamment parmi ceux définis en (b).
Lors de l'étape (i), l'ouverture de l'épisulfure en 5,6 peut être réalisée en présence de carboxylate (RCOO-) alcalin et d'anhydride de l'acide correspondant dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a) et le solvant peut être choisi parmi ceux définis également à l'étape (b).
Lors de l'étape (j), la déprotection des hydroxyles en 1,2 peut être réalisée dans les conditions déjà décrites en (d).
Lors de l'étape (k), l'oxydation peut être notamment réalisée par un periodate alcalin ou l'acide periodique, dans un solvant approprié.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b), éventuellement mélangé à de l'eau.
Lors de l'étape (1), la transformation peut notamment être réalisée en présence d'un acide minéral ou organique tel que ceux définis en (a), dans un solvant approprié choisi parmi ceux définis en (b).
Lors de l'étape (m), la protection des hydroxyles en 3 et 5 peut être réalisée notamment dans les conditions définies en (d).
L'étape (n) de condensation avec une base purique ou pyrimidinique peut être réalisée notamment en présence d'acide de Lewis dans un solvant approprié. La base peut être éventuellement protégée sous forme d'éther silylé ou non.
L'acide de Lewis peut être choisi notamment parmi: Ale13, AlBr3, AlF3, complexe de BF3, triflate de métal de transition, triflate de triméthylsilyle.
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis pour l'étape (b).
L'étape (o) de déprotection des hydroxyles 3' et 5' peut être réalisée soit en milieu acide soit en milieu basique, dans un solvant approprié.
En milieu acide, la réaction peut avoir lieu en milieu homogène ou en milieu hétérogène.
En milieu homogène, on peut utiliser des conditions telles que celles décrites aux étapes (d) et (j).
En milieu hétérogène, la déprotection peut se faire notamment en présence de résine échangeuse d'ions, sous forme acide, dans des solvants tels que ceux définis en (b) et éventuellement mélangés à de l'eau.
L'étape (p) de protection de l'hydroxyle en 5' peut être réalisée notamment soit en utilisant un chlorure du type ArAr'Ar"CCl, soit en utilisant un chlorosilane du type
RR'R"SiCl.
RR'R"SiCl.
Les substituants Ar, Ar' et Ar" représentent notamment des groupements aromatiques. Les radicaux R, R' et R" représentent notamment des groupement tels que ceux définis en (a).
Les deux types de réaction s'effectuent dans un solvant approprié tel que ceux définis en (b), en présence éventuelle d'une base azotée.
L'étape (q) d'activation de l'hydroxyle en 3' peut être réalisée dans les conditions définies pour (b).
L'étape (r) peut être réalisée dans les conditions définies pour (g).
L'étape (s) d'activation de l'hydroxyle s'effectue de préférence dans les mêmes conditions que pour (b).
L'étape (t) d'introduction du groupement Y avec inversion de configuration du carbone-3 peut se faire notamment par action d'un sel alcalin de l'ion Y lorsque Y = N3, Me2CSS ou Et2CSS, par action d'un sel d'ammonium quaternaire ou d'un complexe d'acide fluorhydrique lorsque Y = F, enfin dans les conditions déjà définies en (c) lorsque
Y = H.
Y = H.
Pour toutes ces réactions, le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (u) de déprotection finale peut être réalisée soit en milieu acide, soit en milieu basique, dans un solvant approprié.
En milieu acide1 la réaction peut avoir lieu en milieu homogène ou en milieu hétérogène.
En milieu homogène, on peut utiliser des conditions telles que celles décrites aux étapes (d) et (j).
En milieu hétérogène, la déprotection peut se faire en présence de résine échangeuse d'ions, sous forme acide, dans un solvant tels que ceux définis en (b) et éventuellement mélangés à de l'eau.
En milieu basique, on peut utiliser un alcoolate alcalin en solution dans l'alcool correspondant. L'alcool peut être choisi notamment parmi: méthanol, éthanol, isopropanol, isobutanol, alcool benzylique.
Deuxième voie: utilisation du D-xylose.
De préférence, la transformation en composé désiré est réalisée selon les étapes suivantes:
a') protection du groupe aldéhydique en position 1;
b') protection des groupes hydroxyle en 2, 3, 4 et 5
c') déshydratation en 1,2 et déprotection en 3;
d') hydrogénation en 1,2;
e') activation de la position 3;
f') introduction du groupe Y en position 3;
g') déprotection des groupes hydroxyle en 4 et 5;
h') protection du groupe hydroxyle en 5;
i') activation de la position 4;
j') changement de groupe protecteur de la fonction
aldéhydique;
k') formation d'époxyde en 4,5;
1') formation d'épisulfure en 4,5;
m') ouverture de l'épisulfure;
n') déprotection de l'aldéhyde et cyclisation;
o') condensation d'une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
p') déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
a') protection du groupe aldéhydique en position 1;
b') protection des groupes hydroxyle en 2, 3, 4 et 5
c') déshydratation en 1,2 et déprotection en 3;
d') hydrogénation en 1,2;
e') activation de la position 3;
f') introduction du groupe Y en position 3;
g') déprotection des groupes hydroxyle en 4 et 5;
h') protection du groupe hydroxyle en 5;
i') activation de la position 4;
j') changement de groupe protecteur de la fonction
aldéhydique;
k') formation d'époxyde en 4,5;
1') formation d'épisulfure en 4,5;
m') ouverture de l'épisulfure;
n') déprotection de l'aldéhyde et cyclisation;
o') condensation d'une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
p') déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
Lors de- l'étape (a'), la protection de la fonction aldéhydique est réalisée de préférence par un thiol RSH en présence d'acide, dans un solvant approprié.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
Le solvant peut être choisi parmi ceux définis à l'étape (b).
L'étape (b') peut être réalisée dans des conditions définies pour l'étape (a).
Lors de l'étape (c'), la transformation se fait de préférence sous l'action d'une base forte dans un solvant approprié.
La base peut être un alcoolate de métal alcalin.
L'alcoolate peut être notamment préparé à partir d'un alcool primaire ROH, secondaire RCHOHR' ou tertiaire (R)R'COHR" où R, R' et R" sont des radicaux analogues au radical R décrit en (a)
Le solvant utilisé peut être un ou des solvants tels que ceux définis en (b).
Le solvant utilisé peut être un ou des solvants tels que ceux définis en (b).
L'étape (d') est réalisée de préférence par action de l'aluminohydrure de lithium dans un solvant non hydroxylé et anhydre.
Le solvant peut être choisi notamment parmi les solvants organiques tels: un éther, le THF, le dioxane, le HMPA.
L'étape (e') peut être réalisée dans les conditions définies pour l'étape (b).
L'étape (f') peut être effectuée dans les conditions définies pour l'étape (t).
L'étape (g') peut être effectuée dans les conditions définies pour l'étape (d).
L'étape (h') peut être réalisée dans les conditions définies pour l'étape (e).
Lors de l'étape (i'), la transformation est réalisée de préférence dans les conditions déjà décrites à l'étape (f).
Lors de l'étape ('), le changement de groupe protecteur de la fonction aldéhydique peut être réalisé notamment par l'action d'un alcool ROH en présence d'oxyde et de chlorure mercurique.
Le radical R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
Lors de l'étape (k'), la formation d 'époxyde en 4,5 a lieu de préférence dans les conditions définies en (g).
Lors de l'étape (1'), la formation d'épisulfure en 4,5 est réalisée de préférence dans les conditions définies en (h).
Lors de l'étape (m'), l'ouverture de l'épisulfure en 4,5 est réalisée de préférence dans les conditions définies en (i).
L'étape (n') de déprotection-cyclisation peut être réalisée notamment en présence d'un mélange d'acide organique RCOOH et de l'anhydride correspondant, en présence d'une trace d'acide fort.
Le groupement R représente notamment un groupe défini dans l'étape (a).
L'acide peut être notamment choisi parmi: HCl, H2S04, p CH3C6H4S03H.
L'étape (o') peut être réalisée dans les conditions définies en (n).
L'étape (p') de déprotection finale peut être réalisée dans des conditions définies en (u).
Troisième voie: utilisation du L-arabinose.
De préférence, l'obtention du produit désiré est réalisée selon les étapes suivantes:
a") protection de la fonction aldéhydique;
b") protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5
c") déshydratation en 1,2 et déprotection en 3;
d") hydrogénation en 1,2;
e") introduction du groupe Y en position 3;
f") déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5;
g") protection du groupe hydroxyle en 5;
h") activation de l'hydroxyle en 4;
i") changement de groupe protecteur de la
fonctionaldéhydique;
j") introduction d'un atome de soufre en position 4;
k") déprotection de l'aldéhyde et cyclisation;
1") condensation avec une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
m") déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
a") protection de la fonction aldéhydique;
b") protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5
c") déshydratation en 1,2 et déprotection en 3;
d") hydrogénation en 1,2;
e") introduction du groupe Y en position 3;
f") déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5;
g") protection du groupe hydroxyle en 5;
h") activation de l'hydroxyle en 4;
i") changement de groupe protecteur de la
fonctionaldéhydique;
j") introduction d'un atome de soufre en position 4;
k") déprotection de l'aldéhyde et cyclisation;
1") condensation avec une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique;
m") déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
L'étape (a") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (a').
L'étape (b") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (b').
L'étape (c") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (c').
L'étape (d") peut être réalisée dans les mêmes conditions que (d').
L'étape (e") d'introduction du groupe Y avec inversion de configuration du carbone-3 peut être notamment réalisée, lorsque Y = N3, en présence d'acide azothydrique ou d'azoture de zinc, de triphénylphosphine ou de tributylphosphine, et d'azodicarboxylate de diéthyle ou de diisopropyle dans un solvant approprie.
Lorsque Y = F, la réaction peut être réalisée notamment en une seule étape en utilisant le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST), dans un solvant approprié.
Pour les autres substituants Y, la transformation doit être réalisée en 2 étapes dans les conditions définies en (b) et (c) lorsque Y = H, ou en utilisant les conditions définies en (o) et (p) pour les autres substituants.
Dans tous les cas, le solvant peut être choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (f") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (d).
L'étape (g") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (e)
L'étape (h") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (f).
L'étape (h") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (f).
L'étape (i") peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (j').
L'étape (j") d'indroduction du soufre peut être réalisée par exemple en utilisant le thiolacétate de sodium dans un solvant approprié choisi parmi ceux définis en (b).
L'étape (k") de déprotection-cyclisation peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (n').
L'étape (1") de condensation de la base purique ou pyrimidinique peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (n).
L'étape (m") de déprotection finale peut être réalisée dans les mêmes conditions que l'étape (u).
Cette troisième voie est préférée pour son nombre d'étapes réduit par rapport notamment à la première voie.
L'invention a encore pour objet les nouveaux composés intermédiaires obtenus dans les procédés selon l'invention.
L'invention a encore pour objet un médicament pouvant être, notamment, utilisé comme agent antibiotique, antiviral et antitumoral et comprenant, à titre de principe actif un composé tel que défini ci-dessus.
L'invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples d'application de chacun des procédés décrits précédemment.
Premier exemple: utilisation du D-glucose.
Etape (a): 100 g de glucose monohydraté sont dissous dans 2 1 d'acétone puis on ajoute 60 g d'acide sulfurique concentré. Le mélange est laissé à la température ambiante durant 7 h, puis neutralisé par de la soude concentrée.
Après filtration du sel formé, l'acétone est évaporée et le résidu est extrait au toluène qui peut dissoudre le 1,2:5,6-di-0-isopropylidène-a-D-glucofuranose A à raison de 100 g/l. Le rendement est de 64% et les constantes physiques sont en accord avec celles de la littérature.
Etape (b): 75 g du produit A sont dissous dans 1,5 1 de toluène en même temps que 82,5 g de triphénylphosphine et 39 g d'imidazole. Le tout est porté à 80"C, puis on ajoute 79,5 g d'iode finement broyé. Le mélange réactionnel est maintenu 3h à reflux, sous agitation, puis versé dans 1 1 de solution saturée en NaHCO3. La phase organique est décantée, séchée sur Na2S04, filtrée, puis évaporée. Le résidu est repris avec 400 ml d'un mélange hexane-éther pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine, qui est filtré. Après évaporation du filtrat, le produit brut est purifié sur colonne de silice (éluant hexane). Le rendement en 3-désoxy-1,2:5, 6-di-O-isopropylidène-3-iodo-a-D-allo- furanose B pur est de 70%. Les constantes physiques sont identiques à celles données dans la littérature.
Etape (c): 14,2 g du produit B sont dissous dans 350 ml d'éthanol à 95%, puis on ajoute 30 g de nickel de
Raney et 3 g d'acétate de sodium. L'ensemble est placé dans un appareil à hydrogéner. Après l'arrêt de la consommation d'hydrogène, la solution est évaporée à sec. Le résidu est soumis à une partition eau-chloroforme. Après décantation, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. On isole le 3-désoxy-1,2:5,6-di-O-iso- propylidène-ribo-hexofuranose C avec un rendement de 82%.
Raney et 3 g d'acétate de sodium. L'ensemble est placé dans un appareil à hydrogéner. Après l'arrêt de la consommation d'hydrogène, la solution est évaporée à sec. Le résidu est soumis à une partition eau-chloroforme. Après décantation, la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. On isole le 3-désoxy-1,2:5,6-di-O-iso- propylidène-ribo-hexofuranose C avec un rendement de 82%.
Les constantes physiques sont en accord avec celles données dans la littérature.
Etape (d): 5,6 g du produit C sont dissous dans 100 ml d'un mélange eau-acétone 1:1 v/v auquel on ajoute 1,7 ml d'acide tétrafluoroborique à 50%. Au bout de 5 h, la solution est neutralisée par la triéthylamine, puis filtrée.
Après évaporation, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, puis trituré avec du pentane. On isole le 3-désoxy-1, 2-O-isoprolydène--D-ribo-hexofuranose
D pur avec un rendement de 92. F = 68-70 C; [a]20 - -13,22 (C = 1,1; chloroforme).
D pur avec un rendement de 92. F = 68-70 C; [a]20 - -13,22 (C = 1,1; chloroforme).
Etape (e): 40,8 g du produit D sont dissous dans 400 ml de pyridine maintenue à -15 C. On ajoute alors 31 g de chlorure de benzoyle dans 32 ml de chloroforme, puis on agite durant 4 h à 0 C et 16 h à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther-chloroforme. On obtient le 6-O-benzoyl-3-désoxy1,2-0-isopropylidène--D-ribo-hexofuranose E pur avec un rendement de 78%. F = 136-137"C; [α]D20 = -4,7 (c = 5; chloroforme).
Etape (f): 28,75 g du produit obtenu E sont dissous dans 35 ml de pyridine, puis on ajoute 44,8 g de chlorure de mésyle en solution dans 170 ml de chloroforme. On maintient sous agitation durant 18 h à 40 C. Le mélange est versé dans de l'eau. La phase organique est lavée 2 fois à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le produit brut est recristallisé dans un mélange pentane-chloroforme. On obtient le 6-O-benzoyl-3-désoxy-1,2-O-isopro-pylidène- 5-O-mésyl -cc-D-ri bo-hexofuranose F avec un rendement de 90%.
= = 120-122C; [α]D20 = 18,6 20
F = 120-122 C; [α]D20 = 18,6 (c = i; chloroforme).
F = 120-122 C; [α]D20 = 18,6 (c = i; chloroforme).
Etape (g): 38 g du composé F sont dissous dans 280 ml de dichlorométhane. On ajoute alors goutte à goutte une solution contenant 5 g de méthanolate de sodium dans 80 ml de méthanol, puis on laisse sous agitation 24 h à 0 C.
Après évaporation du solvant, le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-CH2Cl2). On obtient le 5,6-anhydro-3-désoxy-1,2-O-isopropylidène-L-lyXo- hexofuranose G avec un rendement de 96%. 20 = -24"
D
(c = 1,4; chloroforme).
D
(c = 1,4; chloroforme).
Etape (h): 14 g du produit G sont dissous dans 600 ml de méthanol, puis on ajoute 7 g de thiourée et on maintient l'agitation durant 48 h à la température ambiante.
Le solvant est alors évaporé et le résidu obtenu est dissous dans du dichlorométhane. Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO4, filtrée, puis évaporée. Le 5,6-thioépoxy3,5,6,-tridésoxy-1,2-O-isopropylidène--D-ribo-hexofuranose
H pur est obtenu avec un rendement de 90%. [α]D22 = -51,79
D (c = 1,6; chloroforme).
H pur est obtenu avec un rendement de 90%. [α]D22 = -51,79
D (c = 1,6; chloroforme).
Etape (i): 11,6 g du produit H sont dissous dans un mélange contenant 11,8 g d'acétate de sodium et 20 ml d'anhydride acétique dans 100 ml d'acide acétique. Le mélange est porté à reflux pendant 16 h. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaHCO3, puis à l'eau. Après séchage sur
Na2SO4, filtration et évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane). On isole le 6-O-acétyl-5-S-acétyl-5-désoxy-1,2-O-isopropylidène-5-thio- α-D-ribo-hexofuranose I avec un rendement de 74%. [α]D24 =
D 12,6 (c = 1,4; chloroforme).
Na2SO4, filtration et évaporation, le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant dichlorométhane). On isole le 6-O-acétyl-5-S-acétyl-5-désoxy-1,2-O-isopropylidène-5-thio- α-D-ribo-hexofuranose I avec un rendement de 74%. [α]D24 =
D 12,6 (c = 1,4; chloroforme).
Etape (j): 10 g de produit I sont dissous dans 440 ml d'une solution d'acide acétique à 50% dans l'eau. On agite alors pendant 24 h à 50 C, sous atmosphère d'azote.
Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est neutralisée, lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. Le produit brut est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). On obtient le 6-O-acétyl5-S-acétyl-3, 5-didésoxy-5-thio-ribohexofuranose J avec un 28 rendement de 80%; D = -21,24 (c = 1,2; chloroforme).
Etape (k): 6,4 g du produit J sont dissous dans 100 ml de méthanol. On ajoute alors une solution de 5,16 g de NaIO4 dans 100 ml d'eau. On agite durant 1 h à 10 C. On extrait le mélange au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée à basse température. Le 5-O-acétyl-4-S-acétyl-2,4-didésoxy4-thio-aldéhydo-D-érythro-pentose K brut est utilisé directement pour l'étape suivante.
Etape (1): le produit K est dissous dans 125 ml de solution de méthanol à 0,25% d'HCl. On laisse sous agitation durant 24 h à la température ambiante. Après évaporation du solvant, le résidu est purifié sur silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en 2, 4-didésoxy-4-thio-D-érythro-pentofuranoside de méthyle L est de 60% par rapport au produit J. 22 = -52 (c = 1,1;
LcxJD chloroforme).
LcxJD chloroforme).
Etape (m): 5 g du produit J sont dissous dans 80 ml de pyridine à 0 C. On ajoute alors 12 g de chlorure de paraméthylbenzoyle et le tout est conservé 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans l'eau, puis extrait au chloroforme. ' < a réaction est ensuite conduite comme à l'étape (e). Le rendement en 2, 4-didésoxy-3, 5-di-O-(paraméthylbenzoyl) -4-thio-D-érythro-pentofuranoside de méthyle M est de 70%. F = 72-74 "C.
Etape (n): 1,3 g du produit M, O,43 g de thymine, 1,6 ml de triflate de triméthylsilyle, 1,3 ml de chlorotriméthylsilane, 0,5 ml d'héxaméthyldisilazane sont dissous dans 35 ml d'acétonitrile et portés à reflux durant 12 h. Au bout de ce temps, on ajoute 20 ml de dichlorométhane et on lave avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après séchage sur MgSO4et filtration, la phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient dichlorométhane-acétate d'éthyle). Le rendement en 4'-désoxy-3' ,5'-di-O-(paraméthylbenzoyle)-4-thio-thymidine N est de 40%.
Etape (o): 1,3 g du produit N est dissous dans une solution obtenue par réaction de 0,02 g de sodium dans
100 ml de méthanol. Après 5 h à la température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de résine acide DOWEX 50W-X8. Après filtration, la solution est évaporée sous vide poussé et le résidu est recristallisé dans un mélange acétone-toluène. Le rendement en 4'-désoxy-4'-thio-thymidine
O est de 908.
100 ml de méthanol. Après 5 h à la température ambiante, la solution est neutralisée par ajout de résine acide DOWEX 50W-X8. Après filtration, la solution est évaporée sous vide poussé et le résidu est recristallisé dans un mélange acétone-toluène. Le rendement en 4'-désoxy-4'-thio-thymidine
O est de 908.
Etape (p): 6,9 g du produit O et 9 g de chlorure de trityle sont dissous dans 50 ml de pyridine contenant 0,1 g de diméthylaminopyridine. Le mélange est chauffé à 80"C durant 30 mn, puis refroidi à 0 C.
Etape (q): à la solution obtenue en (p), on ajoute 3,6 g de chlorure de méthanesulfonyle et le tout est conservé 12 h à 5"C. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau et le solide qui précipite est essoré.
La 4'-désoxy-3'-O-mésyl-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine Q brute est utilisée directement pour la suite des réactions.
Etape (r): le produit Q est dissous dans 110 ml méthanol à 90% contenant 2,12 g de soude. Le mélange est porté à reflux durant 2 h, puis, après refroidissement, le milieu est acidifié par de l'acide acétique à 809E. Le précipité formé est essoré, puis lavé à l'eau et séché à l'étuve. Après purification sur colonne de silice (gradient hexane-acétate d'éthyle), le rendement en 1-(2',4'-di désoxy-4'-thio-51-O-trityl-ss-D-lyxofuranosyl)thymine R est de 58% par rapport au produit O. F = 146-148"C.
Etape (s): à une solution de 3 g du produit R dans 30 ml de pyridine, on ajoute 1,14 g de chlorure de méthanesulfonyle, puis on laisse le tout 12 h à 5"C. Au bout de ce temps, le mélange est traité comme dans l'étape (q).
Le rendement en 1-(2' ,4'-didésoxy-3'-O-mésyl-4'-thio- 5'-O-trityl-ss-D-lyxofuranosyl)thymine S est de 83%. F = 170-171"C.
Etape (t): le produit brut S est dissous dans 50 ml de DMF anhydre, puis on ajoute 0,7 g de LiN3 et l'on chauffe
1 h à 80"C. Le solvant est ensuite évaporé sous vide poussé et la 3'-azido-3',4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine
T brute est utilisée directement pour l'étape suivante.
1 h à 80"C. Le solvant est ensuite évaporé sous vide poussé et la 3'-azido-3',4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine
T brute est utilisée directement pour l'étape suivante.
Etape (u): Le produit T est chauffé avec 20 ml d'acide acétique à 80% pendant 20 mn. Après évaporation du solvant et purification sur colonne de silice (gradient hexane-acétate d'éthyle), on obtient la 3'-azido3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U pure avec un rendement de
14% par rapport au produit O. F = 134-135"C; [a]22 = 87" (c
D - = 0,5; eau)
Remarques:
1) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient la 3'-fluoro-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine T1.
14% par rapport au produit O. F = 134-135"C; [a]22 = 87" (c
D - = 0,5; eau)
Remarques:
1) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient la 3'-fluoro-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-trityl-thymidine T1.
Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-fluoro-3' ,4'-didésoxy-4'-thio- thymidine U1 avec un rendement de 17% par rapport au produit O.
2) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le diméthyldithiocarbamate de lithium, on obtient la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-5'-O-t rityl-thymidine T2 Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3',4'didésoxy-4'-thio-thymidine U2 avec un rendement de 15% par rappport au produit O.
3) A l'étape (t), en remplaçant l'azoture de lithium par le diéthyldithiocarbamate de lithium, on obtient la 3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-3' ,4'-didésoxy-4'-thio- 5'-O-trityl-thymidine T3. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3'-(N-diéthyldithio carbamoyl)-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U3 avec un rendement de 14% par rapport au produit o.
4) A l'étape (t), en traitant le composé
S par l'hydrure de tributylétain en présence d'AIBN (azobisisobutyronitrile), on obtient la 3' ,4'-didésoxy-4'-thio-5-O'-tritylthymidine T4. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U4 avec un rendement de 12% par rapport au produit O.
S par l'hydrure de tributylétain en présence d'AIBN (azobisisobutyronitrile), on obtient la 3' ,4'-didésoxy-4'-thio-5-O'-tritylthymidine T4. Après un traitement dans les conditions de (u), on isole la 3',4'-didésoxy-4'-thio-thymidine U4 avec un rendement de 12% par rapport au produit O.
Deuxième exemple: utilisation du D-xylose.
Etape (a'): 30 g de D-xylose sont dissous dans 45 mi d'isobutanethiol à 0 C, puis on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et l'on agite 30 mn à la température ambiante. Au bout de ce temps, le solvant est évaporé au maximum et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On obtient un sirop incolore qui ne nécessite pas de purification. Le rendement en di-isobutyldithioacétal du D-xylose A' est de 92%; [α]D27 = 64,6" (c = 1,2; chloroforme).
Etape (b'): 30 g du produit A' sont dissous dans 300 ml d'acétone à 00C, puis on ajoute 4,5 ml de H2SO4 concentré. On poursuit alors l'agitation durant 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On isole le di-isobutyldithioacétal du 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-D-xylose B' pur avec 70% de rendement; Cl127 = -22,94" (c = 1,2; chloroforme).
Etape (c'): 7 g du produit B' sont dissous dans 60 ml de THF anhydre et la solution est ajoutée à un mélange de 3 g de t-butanolate de potassium en solution dans 150 ml de
THF et 50 ml de DMSO. Le mélange est agité 3 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, la solution est concentrée -et le produit désiré est extrait au pentane.
THF et 50 ml de DMSO. Le mélange est agité 3 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, la solution est concentrée -et le produit désiré est extrait au pentane.
Après filtration sur silice, le solvant est évaporé. Le rendement en di-isobutyldithioacétal du 2-désoxy-1,2-didéshydro- 1-en-4,5-O-iso-propylidène-D-xylose
C' est de 65%; 27 = -6,33" (c =1,3; chloroforme).
C' est de 65%; 27 = -6,33" (c =1,3; chloroforme).
Etape (d'): à une suspension de 3,77 g de LiAlH4 dans 250 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée une solution de 7r31 g du produit C' dans 80 ml d'éther éthylique. Le mélange est agité durant 3 h, puis versé dans une solution d'acide chlorhydrique dilué. La phase organique est décantée, séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. On isole le di-isobutyldithioacétal du 2-désoxy-4,5-O-isopropylidène-D-thréo-pentose D' pur avec 90% de rendement.
[a]24 = 10,61 (c = 1,1; chloroforme).
D
Etape (e'): 31 g du produit D' sont dissous dans 60 ml de pyridine à 0 C, puis on ajoute 12 g de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation durant 2 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite versé dans l'eau et extrait au dichlorométhane. Après lavage de la phase organique par une solution d'HCl diluée, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est purifié sur silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). On obtient le di-isobutyl-dithioacétal du 2-désoxy-3-O-mésyl-4,5 O-isopropyl-idène-D-thréo-pentose E' avec un rendement de 80%; [α] 28 = 1,7 (c = 1,4; chloroforme).
Etape (e'): 31 g du produit D' sont dissous dans 60 ml de pyridine à 0 C, puis on ajoute 12 g de chlorure de méthanesulfonyle. On poursuit l'agitation durant 2 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite versé dans l'eau et extrait au dichlorométhane. Après lavage de la phase organique par une solution d'HCl diluée, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, on sèche sur MgSO4. Après filtration et évaporation, le résidu est purifié sur silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). On obtient le di-isobutyl-dithioacétal du 2-désoxy-3-O-mésyl-4,5 O-isopropyl-idène-D-thréo-pentose E' avec un rendement de 80%; [α] 28 = 1,7 (c = 1,4; chloroforme).
Etape (f'): 30 g du produit préparé en E' sont dissous dans une solution de 31 g d'azoture de lithium dans 250 ml de DMF anhydre. Le tout est chauffé à 100 C durant 12 h. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans de l'eau, puis extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur MgSO4, filtration et évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle).
Le rendement en di-isobutyl-dithioacétal du 3-azido-2,3-didésoxy-4,5-O-isopropyl-idène-D-érythro-pentose
F' est de 8426. 22= -9,47" (C = 1,2; chloroforme).
F' est de 8426. 22= -9,47" (C = 1,2; chloroforme).
Etape (g'): 26 g du produit F' sont dissous dans 60 ml d'éthanol à 95W, puis la solution est passée pendant 4 h sur jaquette thermos tatée de 250 ml à 50 C remplie de 140 g de résine acide en suspension dans 180 ml du même solvant. Après évaporation du solvant, on isole le di-isobutyl- dithioacétal du ss-azido-2,3-didésoxy-D-érythro-pentose G' avec 86% de rendement.
Etape (h'): 20 g du produit G' sont dissous dans 125 ml de pyridine à -10 C, puis on ajoute 8,8 g de chlorure de benzoyle en solution dans 10 ml de chloroforme. Le mélange est agité 4 h à 0 C, puis 16 h à la température ambiante. Au bout de ce temps, le tout est versé dans de l'eau puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. Après séchage sur MgSO4, filtration, puis évaporation, le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-éther éthylique). Le rendement en di-isobutyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl 2,3-didésoxy-D-érythro-pentose H' est de 51%; [a]27 = i
D 0,60 (c = 0,8; chloroforme).
D 0,60 (c = 0,8; chloroforme).
Etape (i'): 15 g du produit H' sont dissous dans 30 ml de pyridine à 0 C, puis, après avoir ajouté 5 g de chlorure de méthanesulfonyle, la réaction est menée comme en (e'). On obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-azido5-O-benzoyl-2,3-didésoxy-4-O-mésyl-D-érythro-pentose I' désiré avec un rendement de 85%. [α]D24 = 25 (c = 1,3; chloroforme).
Etape (j'): 15 g du I' sont dissous dans 150 ml de méthanol, puis on ajoute 36 g d'oxyde mercurique et 22,6 g de chlorure mercurique. Le mélange est agité 2 h à 60"C, puis filtré sur célite. Le résidu est lavé au méthanol, puis les filtrats sont combinés et concentrés avant l'adjonction de chloroforme. Cette phase organique est successivement lavée avec une solution de KI à 1 mole/l, séchée sur MgSO4 et enfin évaporée. Le diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl 2, 3-didésoxy-4-O-mésyl-D-érythro-pentose J' désiré est obtenu avec un rendement de 70%.
Etape (k'): à une solution de 10 g du produit J' dans 90 ml de chloroforme à 0 C est ajoutée une solution de 1,6 g de méthanolate de sodium dans 25 ml de méthanol. Le mélange est maintenu durant 24 h à 0 C, puis traité comme dans l'étape (g). Le diméthylacétal du 4,5-anhydro-3-azido 2,3-didésoxy-L-thréo-pentose K' est obtenu avec un rendement de 75% ; [α]D20 = -0,11 (c = 1,2 ; chloroforme).
Etape (1'): un mélange de 4 g du produit K' et de 1,63 g de thiourée dans 50 ml sont traités comme lors de l'étape (h). On obtient le diméthylacétal du 3-azido2, 3,4,5-tétradésoxy-475-thioépoxy- D-érythropentose L' attendu avec un rendement de 90*.
Etape (m'-): Un mélange de 3 g du produit L' et de 2,4 g d'acétate de sodium est dissous dans 5,5 ml d'acide acétique et 28 ml d'anhydride acétique. La réaction est ensuite menée comme lors de l'étape (i). Après purification, on isole le diméthylacétal du 3-azido-5-O-acétyi- 4-S-acétyl-2, 3, 4-tridésoxy-4-thio-D-érythro-pentoseM' avec un rendement de 76%.
Etape (n'): 0,5 g du produit M' est dissous dans une solution contenant 3 ml d'acide acétique, 3 ml d'anhydride acétique et 0,1 ml d'acide sulfurique. Le tout est maintenu 1 h à 0 C. Au bout de ce temps, le mélange est versé dans l'eau puis extrait au chloroforme. Après avoir été successivement lavée par une solution de NaHCO3 à 1 mole/l, puis à l'eau, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le 3-azido-1,5-di-O-acétyl-4-thio-2,3,4-tridésoxy-
D-érythro-pentofuranose N' est isolé avec un rendement de 70%.
D-érythro-pentofuranose N' est isolé avec un rendement de 70%.
Etape (o'): 0,6 g du produit N', 0,31 g de 2-thiouracile, 0,2 ml de chlorotriméthylsilane, 0,35 ml de
HMDS et 0,45 ml de triflate de triméthylsilyle sont dissous dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane. Le mélange est chauffé 3 h à 60"C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors 20 ml de dichlorométhane, puis on lave avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après décantation, séchage sur MUS04 et filtration, la phase organique est évaporée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en 5'-O-acétyl-3'-azido-2',3'14'- tridésoxy-2,4'-dithio-uridine O' est de 40*.
HMDS et 0,45 ml de triflate de triméthylsilyle sont dissous dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane. Le mélange est chauffé 3 h à 60"C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors 20 ml de dichlorométhane, puis on lave avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. Après décantation, séchage sur MUS04 et filtration, la phase organique est évaporée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-acétate d'éthyle). Le rendement en 5'-O-acétyl-3'-azido-2',3'14'- tridésoxy-2,4'-dithio-uridine O' est de 40*.
Etape (p'): le produit O' est traité dans des conditions identiques à celles décrites en (u) On isole après réaction la 3'-azido-2',3',4'-tridésoxy2,4'-dithio-uridine P' désirée avec un rendement de 88%. F = 127-129"C; cor128 = 91 (c = 0,4; eau).
D
Remarques:
1) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-fluoro-2,3-didésoxy-4,5-0 isopropylidène-D-érythro-pentose F'. Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-fluoro-2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine Pi.
Remarques:
1) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le fluorure de tétrabutylammonium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-fluoro-2,3-didésoxy-4,5-0 isopropylidène-D-érythro-pentose F'. Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-fluoro-2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine Pi.
2) A l'étape (f'), en remplaçant l'azoture de lithium par le diméthyldithiocarbamate de lithium, on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-(N-diméthyldithiocarbamoyl )- 2, 3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro-pentose F2.
Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-(N-diméthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'tridésoxy-2,4'-dithio-uridine P2.
3) A l'étape (fl)r en remplaçant l'azoture de lithium par le diéthyldithiocarbamate de lithium on obtient le di-isobutyldithioacétal du 3-(N-diéhtyldithiocarbamoyl )- 2, 3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro-pentose F'.
3
Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'tridésoxy-2,4'-dithio-uridine P3.
Après traitement dans les conditions des étapes (g') à (p'), on isole la 3'-(N-diéthyldithio-carbamoyl)-2',3',4'tridésoxy-2,4'-dithio-uridine P3.
4) A l'étape (f'), en traitant le composé E' par l'aluminohydrure de lithium, on obtient le di-isobutyldithio acétal du 2, 3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-D-érythro- penthose F4. Après traitement dans les conditions des étapes (g') à , on isole la 2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio- uridine Po .
Troisième exemple: utilisation du L-arabinose.
Etape (a"): 20 g de L-arabinose sont dissous dans 18 ml d'éthanethiol à 0 C puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est conservé 1 h à 0 C puis la réaction est traitée dans les mêmes conditions qu 'à l'étape (a'). Le diéthyldithioacétal du L-arabinose A" est obtenu avec 90* de rendement. F = 102-104 "C; [a]22 = 11,21
D (c = 1,2; méthanol).
D (c = 1,2; méthanol).
Etape (b"): à une solution de 25 g du produit A" dans 300 ml d'acétone à 0 C sont ajoutés 3,8 ml de H2SO4. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions de l'étape (b'). On obtient le diéthyldithioacétal du 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-L-arabinose B" avec 61% de rendement. 26 = -72,36" (c = 1,2; chloroforme).
D
Etape (c"): à 9 g du produit B" dissous dans 90 ml de THF est ajoutée une solution de 4,5 g de t-butanolate de potassium en solution dans 225 ml de THF et 75 ml de DMSO.
Etape (c"): à 9 g du produit B" dissous dans 90 ml de THF est ajoutée une solution de 4,5 g de t-butanolate de potassium en solution dans 225 ml de THF et 75 ml de DMSO.
La réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (c'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 1,2-didésoxy-1,2-didéshydro-1-en-4,5-O-iso-propylidène
L-arabinose C" est de 65%.
L-arabinose C" est de 65%.
Etape (d"): à une suspension de 3,8 g de LiAlH4 dans 250 ml d'éther éthylique anhydre est ajoutée une solution de 6 g du produit C" dans 80 ml d'éther éthylique anhydre. Après 4 h d'agitation à la température ambiante, la réaction est poursuivie dans les conditions de l'étape (d').
Le rendement en diéthyldithioacétal du 2-désoxy 26 4,5-O-isopropylidène-L-érythro-pentose D" est de 82%. []26 = -11,76 (c = 1,6; chloroforme).
Etape (e"): un mélange de 5,6 g du produit D", de 4,6 g d'azoture de zinc et de 10,5 g de triphénylphosphine est placé dans 100 ml de benzène. On ajoute alors goutte à goutter sous agitation, 8 ml d'azodicarboxylate de diisopropyle. L'agitation est poursuivie durant 12 h à température ambiante. Au bout de ce temps, la solution est filtrée sur célite, puis évaporée et le résidu est purifié sur colonne de silice (gradient pentane-éther). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-2,3-didésoxy-4,5-O-isopropyl- idène-L-thréo-pentose
E" est de 75g; [α]D26 = -6,66 (c = 1,2; chloroforme).
E" est de 75g; [α]D26 = -6,66 (c = 1,2; chloroforme).
Etape (f"): 14 g du produit E" sont dissous dans
100 ml d'éthanol à 95% puis la réaction est poursuivie comme à l'étape (g'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-2,3-didésoxy- L-thréo-pentose F" est de 96%.
100 ml d'éthanol à 95% puis la réaction est poursuivie comme à l'étape (g'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-2,3-didésoxy- L-thréo-pentose F" est de 96%.
Etape (g"): 10 g du produit F" sont dissous dans 80 ml de pyridine à 0 C. On ajoute alors une solution de 5,4 g de chlorure de benzoyle dans 8 ml de chloroforme. ' < a réaction est ensuite poursuivie dans les conditions définies à l'étape (h'). On isole le diéthyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3-didésoxy-L-thréo pentose G" désiré avec 60% de rendement. [α]D24 = 5,77o (c = 1,3; chloroforme).
D
Etape (h"): 5 g du produit G" sont dissous dans un mélange de 1,5 g de triéthylamine et 10 ml de dichlorométhane à 0 C. On ajoute alors 2 g de chlorure de méthanesulfonyle puis on continue l'agitation durant 2 h à la température ambiante. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions de l'étape (e'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3- didésoxy-4-O-mésyl-L-thréo-pentose H" est de 96 %; 22 =
D -16,9 (c = 1,2; chloroforme).
Etape (h"): 5 g du produit G" sont dissous dans un mélange de 1,5 g de triéthylamine et 10 ml de dichlorométhane à 0 C. On ajoute alors 2 g de chlorure de méthanesulfonyle puis on continue l'agitation durant 2 h à la température ambiante. La réaction est ensuite poursuivie dans les conditions de l'étape (e'). Le rendement en diéthyldithioacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3- didésoxy-4-O-mésyl-L-thréo-pentose H" est de 96 %; 22 =
D -16,9 (c = 1,2; chloroforme).
Etape (i"): 5,9 g du produit précédent sont dissous dans 80 ml de méthanol, puis on ajoute 13, 2 g d'oxyde mercurique et 11,3 g de chlorure mercurique. La réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (jl). Le rendement en diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-2,3 didésoxy-4-O-mésyl-L-thréo-pentose I" est de 95%.
Etape (j"): 0,5 g du produit I" sont dissous dans une solution de 0,8 g de thiolacétate de sodium dans 10 ml de
DMF. Le tout est chauffé à 100"C durant 2 h. ' < a réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (f'). Le rendement en diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-4-S acétyl-4-thio-2,3,4-tridésoxy-D-étythro-pentose J" est de 64%.
DMF. Le tout est chauffé à 100"C durant 2 h. ' < a réaction est alors poursuivie dans les conditions de l'étape (f'). Le rendement en diméthylacétal du 3-azido-5-O-benzoyl-4-S acétyl-4-thio-2,3,4-tridésoxy-D-étythro-pentose J" est de 64%.
Etape (k"): 0,5 g du produit J" est traité dans les conditions de l'étape (n'). Le 1-O-acétyi-3-azido-5-O- benzoyl-2, 3,4-tridésoxy-4-thio-érythro-pentofuranose désiré est obtenu avec un rendement de 68%. Il peut être utilisé pour les étapes (1") et (m") dans les mêmes conditions que le produit obtenu en (n') est utilisé pour les étapes (o') et (p').
Remarques:
1) A l'étape (e"), en traitant le composé D" par le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3-fluoro-4,5-O- isopropylène-L-thréo-pentose E'1 avec un rendement de 55 %.
1) A l'étape (e"), en traitant le composé D" par le trifluorure de diéthylaminosoufre (DAST), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3-fluoro-4,5-O- isopropylène-L-thréo-pentose E'1 avec un rendement de 55 %.
2) A l'étape (e"), en traitant successivement le composé D" par le chlorure de méthanesulfonyle, puis par le diméthyldithiocarbamate de lithium dans les conditions de (h"), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3 (N-diméthyldithio-carbamoyl)-4,5-0-isopropylidène-Lthréo-pentose E2 avec un rendement de 46% par rapport au produit D".
3) A l'étape (e"), en traitant le composé D" successivement par le chlorure de méthanesulfonyle, puis par le diéthyldithiocarbamate de lithium dans les conditions de (h"), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-3 (N-diéthyidithiocarbamoyl)-4,5-O-isopropyiidène-L- thréo-pentose E3 avec un rendement de 47% par rapport au produit D".
4) A l'étape (e"), en traitant le composé D" successivement dans les conditions de (b) et (c), on obtient le diéthyldithioacétal du 2,3-didésoxy-4,5-O-isopropylidène-L- thréo-pentose E4 avec un rendement de 508 par rapport au composé D".
Les composés selon l'invention sont de préférence conditionnés en doses de 100 à 1000 mg environ, de préférence de l'ordre de 500 mg, notamment sous forme de gélules pour voie orale.
Claims (18)
1. Composés répondant à la formule générale suivante
dans laquelle Y représente un groupe ou un atome choisi parmi H, F, N3, diméthyldithiocarbamoyl (Me2NCSS) et diéthyldithiocarbamoyl (Et2NCSS) et B représente une base de nature purique ou pyrimidinique, naturelle ou modifiée, à l'exclusion de la 4'-thio-2',3'-didésoxy-2,6-diamino purine riboside et de la 4'-thio-2',3'-didésoxy cytidine.
5-(2-bromovinyl)uracile.
5-chlorouracile, et
5-bromouracile,
5-iodouracile
hypoxanthine,
4-thiouracile,
5-fluorouracile, 2-thiouracile,
guanine, cytos ine,
adénine,
thymine,
uracile,
2. Composés selon la revendication 1, caractérise en ce que B est choisi parmi les bases suivantes
3. Procédé de préparation de composés selon la revendication l ou 2, caractérisé en ce que l'on part du
L-arabinose, du D-xylose ou du Glucose.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du L-arabinose, on effectue les étapes suivantes
a") protection de la fonction aldéhydique
b") protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5;
c") déshydratation en 1,2 et déprotection en 3
d") hydrogénation en 1,2
e") introduction du groupe Y, défini à la
revendication 1, en position 3
f") déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5
g") protection du groupe hydroxyle en 5
h") activation de l'hydroxyle en 4
i") changement de groupe protecteur de la fonction
aldéhyde
j") introduction d'un atome de soufre en position 4
k") déprotection de l'aldéhyde et cyclisation
l") condensation avec une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique
m") déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du D-xylose, on effectue les étapes suivantes
a') protection du groupe aldéhydique en position 1
b') protection des groupes hydroxyles en 2, 3, 4 et 5
c') déshydratation en 1, 2 et déprotection en 3
d') hydrogénation en 1, 2
e') activation de la position 3
f') introduction du groupe Y, défini à la
revendication 1, en position 3
g') déprotection des groupes hydroxyles en 4 et 5
h') protection du groupe hydroxyle en 5
i') activation de la position 4
j') changement de groupe protecteur de la fonction
aldéhydique
k') formation d'époxyde en 4, 5
1') formation d'épisulfure en 4, 5
m') ouverture de I'épisulfure ;;
n') déprotection de l'aldéhyde et cyclisation
o') condensation d'une base purique ou pyrimidinique
en position anomérique
p') déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, partant du D-glucose, on effectue les étapes suivantes
a) protection des groupes hydroxyles en 1. 2, 5 et 6;
b) activation de l'hydroxyle en 3
c) hydrogénolyse du substituant en 3
d) déprotection sélective des hydroxyles en 5 et 6
e) protection du groupe hydroxyle en 6
f) activation de l'hydroxyle en 5
g) formation d'époxyde en 5, 6
h) formation d'épisulfure en 5, 6
i) ouverture de l'épisulfure
j) déprotection des hydroxyles en 1, 2
k) oxydation
1) déprotection, cyclisation
m) protection des hydroxyles en 3 et 5
n) condensation d'une base purique ou
pyrimidinique en position anomérique
o) déprotection des hydroxyles en 3' et 5'
p) protection de l'hydroxyle en 5'
q) activation de l'hydroxyie en 3'
r) inversion de configuration de l'hydroxyle en 3';
s) activation de i'hydroxyle en 3'
t) introduction du groupe Y en 3'
u) déprotection des hydroxyles et des azotes
hétérocycliques.
7. Nouveaux composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6.
8. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-thymidine.
9. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-fiuoro-3' ,4'-didésoxy-4'-thio-thymidine.
10. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce que qu'il s'agit de la 3'-(N-diméthyldithiocarbamoyl)-3'-4'-didésoxy-4'-thiothymidine.
11. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-(N-diéthyldithiocarbamoyl)-3' ,4'-didésoxy-4'-thio- thymidine.
12. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3' ,4'-didésoxy-4'-thio-thymidine.
13. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-azido-2' ,3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine.
14. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-fluoro-2',3',4'-tridésoxy-2,4'-dithio-uridine.
15. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'- (Ndiméthyldithio-carbamoyl)-2', 3', 4'-tridésoxy-2,4'-dithiouridine.
16. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3'-(Ndiéthyldithio-carbamoyl)-2', 3', 4'-tridésoxy-2,4'-dithiouridine
17. Composé selon l'une des revendications 1, 2 et 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 2', 3', 4'tridésoxy-2,4'-dithio-uridine.
18. Médicament pouvant autre, notamment, utilisé comme agent antibiotique, antiviral et antitumoral, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé défini à l'une des revendications 1, 2 et 7 à 17.
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