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FR2667863A2 - N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. - Google Patents

N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant. Download PDF

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Rhone Poulenc Sante SA
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Abstract

Composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino), - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle, - R3 représente un radical phényle substitué (par au moins un radical dialkylamino) ou quinolyle, ou bien - R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipéridino substitué (par au moins un radical alcoxycarbonyle ou dialkylcarbamoyle, perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyle, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8 ou pyrrolidinyle-1, - R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino (dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle), leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

L'invention décrite dans le brevet principal concerne des composés de formule
Figure img00010001

dans laquelle
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino,
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle,
- R3 représente un radical alkyle, phénylalkyle, indanyle, cycloalkylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicauxalkyle, alcoxy et alkylthio, ou bien
- R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle,
- R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle, étant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle, R4 représente un radical naphtyle,indolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy ou alkylthio ou par un ou deux atomes d'halogène, R2 et R3 ne peuvent pas former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un radical pyrrolidinyl-1 éventuellement substitué par un radical alkyle, leur préparation et les médicaments les contenant.
La présente addition concerne de nouveaux composés de formule (I), leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant.
Selon la présente addition,
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyler alcoxy, alkylthio, nitro et amino),
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle),
- R3 représente un radical phényle substitué (par au moins un radical dialkylamino) ou quinolyle, ou bien
- R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipéridino substitué (par au moins un radical alcoxycarbonyle ou dialkylcarbamoyle), perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoqui nolyl-l, aza-8 spiro[4,5]décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-l aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8 ou pyrrolidinyl-l,
- R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle ou phénylamino (dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle),
étant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino, R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés ne peuvent pas former un radical pyrrolidinyl-1 éventuellement substitué par un radical alkyle ; que lorsque R1 représente un radical alkyle ou phényle et
R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent un radical pyrrolidinyl-1 R4 ne peut représenter qu'un radical naphtyle, indolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy, hydroxy ou alkylthio ou par 1 ou 2 atomes d'halogène ; et à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de chlore, de brome ou de fluor.
Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué pour un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule
Figure img00030001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un isocyanate de formule
OCN - R5 (III) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre lO0C et la température d'ébullition du solvant.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et coll., the Chemistry of cyanate and their thio derivatives, S.
PATAI, part 2, Wiley New York (1977).
Les dérivés aminés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WIELAND et coll., Justus Liebigs Ann. Chem., 613, 84 (1958) ou par adaptation de la méthode de GABRIEL (GIBSON et coll., Angew. Chem.
Int. Ed., 7, 919 (1968)) qui consiste à faire réagir l'hydrate d'hydrazine ou la N-méthylhydrazine sur un dérivé de formule
Figure img00040001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, propanol par exemple), à une température comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (IV), à l'exception de ceux pour lesquels' R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par action d'une amine de formule
HNR2R3 (v) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un acide de formule
Figure img00050001

dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) ou un dérivé actif de cet acide.
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicychlohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (par exemple THF, dioxanne), un amide (par exemple DMF) ou un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, dichloroéthane, chloroforme) à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (par exemple une trialkylamine, une pyridine, le diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène-5), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre OOC et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre O et 4O0C.
Les acides de formule (VI) peuvent être obtenus par hydrolyse d'un ester correspondant de formule
Figure img00060001

dans laquelle R6 représente un radical alkyle et R1 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichlorométhane par exemple), à la température d'ébullition du solvant.
Les esters de formule (VII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule
Figure img00060002

dans laquelle R1 et R6 ont les mêmes significations que précédemment sur un dérivé de formule
Figure img00060003
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple) en présence d'un agent alcalin tel qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant.
Le dérivé de formule (IX) peut être obtenu par application de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber, 83, 244 (1950).
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action d'aniline sur un dérivé de formule
R1 - CH - COOR6 (X)
Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et R6 ont les mêmes significations que précédemment
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichorométhane par exemple) à la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (IV) peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule (IX) sur une amine de formule
Figure img00070001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction d'un dérivé de formule (IX) avec un composé de formule (VIII).
Les amines de formule (XI) peuvent être obtenues par action d'aniline sur un dérivé de formule
Br - CH(R1) - CONR2R3 (XII) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction de l'aniline sur un dérivé de formule (X).
Les dérivés de formule (XII) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par bromuration d'un dérivé de formule
R1 - CH2 - CONR2R3 (XIII) dans laquelle R1 représente un radical alcoxycarbonyle, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
On opère généralement au moyen de brome, éventuellement en présence d'acétamide.
Les dérivés de formule (XIII) peuvent être obtenus par action d'un malonate acide d'alkyle ou d'un dérivé réactif de cet acide sur une amine de formule (V) dans laquelle R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction de l'amine de formule (V) sur un acide de formule (VI).
Les dérivés de formule (XII) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle éventuellement substitué peuvent être obtenus par action d'un chlorure d'acide de formule
Br - CH(Rt) - COCl (XIV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que précédemment sur une amine de formule (V).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, en présence d'une amine tertiaire telle qu'une trialkylamine, à une température voisine du 250C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être préparés par action d'une amine de formule (XI) sur un acide de formule
HOOC - CH2 - NH - CO - R4 (xV) dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), au moyen de chlorure de thionyle, à la température d'ébullition du solvant.
Les acides de formule (XV) peuvent être obtenus par action d'un phénylisocyanate dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio sur un dérivé de formule
HOOC - CH2 - NH2 (XVI)
Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, en présence d'un agent alcalin tel qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 15 et 3O0C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phénylamino éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule
Figure img00100001

dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (III), sur une amine de formule:
H2N - R7 (XVIII) dans laquelle R7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré, un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple) à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (XVII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé aminé de formule (II) sur le
N,N'-carbonyldiimidazole.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré ou aromatique, à une température comprise entre 10 C et 5O0C. Il est possible de ne pas isoler le composé de formule (XVII) et de le faire réagir in situ avec l'amine (XVIII).
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé aminé de formule (II) sur un dérivé de formule
HOOC - R4 (XIX) dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réaction d'une amine de formule (V) sur un acide de formule (VI).
Il est entendu pour l'homme de métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de trifluorométhylacétamide puis régénérées par action de méthanol ammoniacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énantiomères des composés de formule (I) contenant au moins un site asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon
W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol.1, Academic Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de cholécystokinine (CCK) et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la
CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs
CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A.
SAITO et coll. (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement inférieure ou égale à 1000 nM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels R2 et R3 forment ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés un cycle perhydroquinolyl-1 ou phényl-2 pyrrolidinyle.
EXEMPLE 1
A une solution de 1,2 g d'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à une température voisine de 250C 0,49 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange est agité 12 heures à une température voisine de 250C et le produit insoluble est séparé par filtration. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 0,7 g de N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 1830C.
L'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g de N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute 0,43 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement et addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, le produit insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. Le résidu est dissous dans 75 cm3 d'eau puis la solution est lavée par 40 cm3 d'éther diéthylique, alcalinisée au moyen de soude et extraite par 2 fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C.On obtient ainsi 1,2 g d'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 4 g d'acide (phtalimido-2 N-phényl acétamido)-2 acétique dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 1,65 g de dichlorure d'oxalyle puis 0,1 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité 2 heures à une température voisine de 250C puis on ajoute 3,3 g d'aza-8 spiro [4,5] décane. La solution est agitée 2 heures à une température voisine de 250C puis lavée par 2 fois 40 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (75/25 en volumes)] en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50 en volumes) 2,1 g de
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 1900C.
L'acide (N-phényl phtalimido-2 -acétamido)-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8 g de (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 17,9 g d'acide trifluoroacétique.
La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 1 heure, puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'éther diisopropylique, 5,9 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique fondant à 2240C.
Le (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 207 g de N-phényl-glycinate de tert-butyle dans 500 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 92,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium. La suspension est agitée à une température voisine de 50C et on ajoute une solution de 223 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 1100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. Après séparation du produit insoluble par filtration, le filtrat est lavé par 300 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 236 g de (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétate de tert-butyle fondant à 1280C.
Le N-phényl-glycinate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 56 g d'aniline dans 600 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 58 g de bromoacétate de tert-butyle et la solution obtenue est chauffée à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est lavé par 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique O,1N et par 3 fois 200 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 54 g de
N-phényl-glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décrite par W. GRASSMANN et E. SCHULTE-UEBLING, B.
83, 244, (1950).
L'aza-8 spiro [4,5] décane peut être préparé selon la méthode décrite par J.M. Mc MANUS et coll., J. Med. Chem., 774 (1965).
EXEMPLE 2
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,8 g d'amino-2 N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) et de 0,64 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-oxyde de diisopropyle (50/50 en volumes), 0,92 g de N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1560C.
L'amino-2 N-[ (N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 pour la préparation de l'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,9 g de N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) et de 0,57 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,8 g d'amino-2 N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide mais à partir de 3,4 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 1,4 g de dichlorure d'oxalyle et de 4,6 g de N,N-diéthylnipécotamide-(RS). On obtient ainsi, 2,9 g de N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 3
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 2,0 g d'amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,8 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (98/2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 12 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,0 g de [(méthyl-3 phényl) -3 uréido] -2 [oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] N-phényl-acétamide fondant à 1350C.
L' amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2) -2 éthyl] N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'amino-2
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,9 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 0,63 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 2,0 g d'amino-2 N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2) -2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, mais à partir de 4,3 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 1,65 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,6 g de tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur 80 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (98/2 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 6 à 15 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient ainsi, 2,9 g de N-[oxo-2 (tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyl-2)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 4
A une suspension de 4 g de (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 N-(quinolyl-8) acétamide dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute 0,86 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 40 minutes, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est agité pendant 30 minutes dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et le produit insoluble est séparé par filtration. On ajoute alors 0,75 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle au filtrat et le mélange est agité 30 minutes à une température voisine de 250 C, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 50 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,2 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène) en recueillant des fractions de 25 cm3.Les fractions 11 à 13 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétonitrile-acétate d'éthyle (55/45 en volumes), 0,4 g de ([(méthyl-3 phényl) -3 uréido]-2 N-phényl-acétamido}-2 N- (quinolyl-8) acétamide fondant à 1700C.
Le (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 N-(quinolyl-8) acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, mais à partir de 3,4 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 1,5 g de dichlorure d'oxalyle et de 1,76 g d'amino-8 quinoléine. On obtient ainsi, 4 g de (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 N-(quinolyl-8) acétamide sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 5
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, mais à partir de 5,9 g d'[(amino-2 N-phényl-acétamido)-2 acétyl]-1 pipéridine carboxylate-3 d'éthyle-(RS) et de 2,26 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur 250 g de silice (0,062-0,200 mm) contenus dans une colonne de 4,2 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 4 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 1,4 g de I([(mé- thyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamido)-2 acétyl}-1 pipéridinecarboxylate-3 d'éthyle-(RS) fondant à 1660C.
L' [(amino-2 N-phényl-acétamido) -2 acétyl]-1 pipéridine carboxylate-3 d'éthyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'amino-2
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide, mais à partir de 8,1 g de [(N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétyl]-1 pipéridinecarboxylate-3 d'éthyle-(RS) et de 0,85 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 5,6 g d'[(amino-2
N-phényl-acétamido)-2 acétyl]-1 pipéridinecarboxylate-3 d'éthyle-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [(N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétyl]-1 pipéridinecarboxylate-3 d'éthyle-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, mais à partir de 6,8 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 2,8 g de dichlorure d'oxalyle et de 7,85 g de nipécotate d'éthyle. On obtient ainsi 9,4 g de [(N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétyl]-1 pipéridinecarboxylate-3 d'éthyle-(RS) sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 6
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,8 g d'amino-2 N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,73 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,4 g de [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 N-phényl-acétamide (mélange des diastéréoisomères) fondant à 2230C.
L'amino-2 N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,7 g de N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 0,6 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,8 g d'amino-2 N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl]
N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, mais à partir de 3,4 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 1,4 g de dichlorure d'oxalyle et de 4,17 g de perhydroquinoléine (mélange des isomères cis et trans). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur 50 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,0 cm de diamètre [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80/20 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 10 à 17 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient ainsi 2,7 g de N-[oxo-2 (perhydroquinolyl-1)-2 éthyl]
N-phényl phtalimido-2 acétamide sous forme d'une poudre amorphe utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 7
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,8 g d'amino-2 N-[(phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) et de 0,7 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50 en volumes), 1,8 g de N-[(phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS) fondant à 1520C.
L'amino-2 N-[(phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de 1'amino-2
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,8 g de N-((phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) et de 0,6 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,8 g d'amino-2 N-[(phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide-(RS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-[oxo-2(phényl-2 pyrrolidinyl-1 ) -2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple i pour la préparation du N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtamidido-2 acétamide, mais à partir de 4,0 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 1,65 g de dichlorure d'oxalyle et de 3,5 g de phényl-2 pyrrolidine-(RS). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (75/25 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 8 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient ainsi 2,8 g de N-[oxo-2(phényl-2 pyrrolidinyl-1)-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide-(RS) sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La phényl-2 pyrrolidine-(RS) peut être préparée selon la méthode décrite par A. ETIENNE et Y. CORREIA, Bull. Soc. Chim. Fr., 3704 (1969).
EXEMPLE 8
On opère d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 5,0 g d'(amino-2 N-phényl-acétamido)-2
N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl-acétamide et de 1,95 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,7 g de N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl ([(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acéta mido)-2 acétamide fondant à 1900C.
L' (amino-2 N-phényl-acétamido)-2 N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation de l'amino-2
N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide, mais à partir de 8,6 g de N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétamide et de 1,8 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 5,0 g d'(amino-2
N-phényl-acétamido) -2 N- (diméthylamino-4 phényl) N-méthyl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, pour la préparation du N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide, mais à partir de 8,4 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique, de 3,4 g de dichlorure d'oxalyle et de 8,0 g de diméthylamino-4 N-méthyl aniline. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (50/50 en volumes), 8,6 g de N-(diméthylamino-4 phényl) N-méthyl (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétamide fondant à 1900C.
La diméthylamino-4 N-méthyl-aniline peut être préparée de la manière suivante : à une suspension de 4,04 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à une température voisine de 250C, on ajoute en 15 minutes une solution de 9,4 g de diméthylamino-4 formanilide dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à une température voisine de -250C pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 50C, on ajoute successivement 4,6 cm3 d'eau, 3,4 cm3 d'une solution aqueuse 5N de soude, puis 15,5 cm3 d'eau. La suspension obtenue est agitée pendant 30 minutes et on ajoute 150 cm3 d'oxyde de diéthyle. Le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu est dissous dans 60 cm3 de dichlorométhane et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 8 g de diméthylamino-4 N-méthyl-aniline sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le diméthylamino-4 formanilide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 10,8 g de méthylate de sodium dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 13,6 g de diméthylamino-4 aniline. Le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures en distillant le méthanol formé, puis concentré à sec sous pression réduite (0,1 kPa) à 600C. Le résidu est repris par i litre d'eau et 300 cm3 d'oxyde de diéthyle. La phase organique est séparée par décantation, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 300C. On obtient ainsi 9,4 g de diméthylamino-4 formanilide fondant à 105QC.
EXEMPLE 9
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 1,0 g d'amino-2 N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide et de 0,4 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50/50 en volumes) 0,6 g de N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide fondant à 1300C.
L'amino-2 N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, pour la préparation de l'amino-2 N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl]
N-phényl-acétamide, mais à partir de 2,7 g de N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide et de 0,58 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi, 1,0 g d'amino-2 N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl-acétamide sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le N-l(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 10 g d'acide (N-phényl phtalimido-2 acétamido)-2 acétique dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 5,3 g de N,N'-diimidazolecarbonyle. Le mélange est agité à une température voisine de 250C pendant 3 heures, puis on ajoute 4,75 g d'aza-8 dioxa-i,4 spiro [4,5] décane. Le mélange est agité à une température voisine de 250C pendant 15 heures. Le pro-duit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,065-0,200 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant : acétate d'éthyle] en recueillant des fractions de 50 cm3.Les fractions 5 à 9 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-oxyde de diisopropyle (50/50 en volumes), 2,7 g de
N-[(aza-8 dioxa-1,4 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] N-phényl phtalimido-2 acétamide fondant à 2000C.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemples des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-[(aza-8 spiro [4,5] décanyl-8)-2 oxo-2 éthyl] [(méthyl)-3
phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide ................ 50 mg - cellulose ....................................... 18 mg - lactose ....................................... 55 mg - silice colloïdale .................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique ........................... 10 mg - talc ...................................... 10 mg - stéarate de magnésium ................................. 1 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - N-[(N,N-diéthylcarbamoyl-3 pipéridino)-2 oxo-2 éthyl] [méthyl-3
phényl)-3 uréido]-2 N-phényl-acétamide-(RS)....... 50 mg - lactose ........................................ 104 mg - cellulose ....................................... 40 mg - polyvidone ....................................... 10 mg - carboxyméthylamidon sodique .......................... 22 mg - talc ....................................... 10 mg - stéarate de magnésium ................................. 2 mg - silice colloïdale ...................................... 2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - ([(méthyl-3 phényl) -3 uréido]-2 N-phényl-acétamido) -2
N-(quinolyl)-8 acétamide.................................. 50 mg - acide benzoïque ......................................... 80 mg - alcool benzylique ....................................... 0,06 cm3 - benzoate de sodium ..................................... 80 mg - éthanol à 95 % ......................................... 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium ..................................... 24 mg - propylène glycol ........................................ 1,6 cm3 - eau ......................................... q.s.p 4 cm3

Claims (7)

  1. R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés représentent un radical pyrrolidinyl-1 R4 ne peut représenter qu'un radical naphtyle, indolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical alkyle, alcoxy, hydroxy ou alkylthio ou par 1 ou 2 atomes d'halogène ; et à l'exception des composés pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, et que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ainsi que leurs racémiques et leurs énantiomères lorsqu'ils contiennent au moins un centre asymétrique.
    étant entendu que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino, R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés ne peuvent pas former un radical pyrrolidinyl-1 éventuellement substitué par un radical alkyle ; que lorsque R1 représente un radical alkyle ou phényle et
    - R4 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle, ou phénylamino (dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle,
    - R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipéridino substitué (par au moins un radical alcoxycarbonyle ou dialkylcarbamoyle), perhydroquinolyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyle, aza-8 spiro [4,5] décanyl-8, phényl-2 ou -3 pyrrolidinyl-1, aza-8 dioxa-1,4 spiro[4,5] décanyl-8 ou pyrrolidinyl-1,
    - R3 représente un radical phényle substitué (par au moins un radical diakylamino) ou quinolyle, ou bien
    - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle),
    - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs subtituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, nitro et amino),
    dans laquelle
    Figure img00270001
    REVENDICATIONS 1- Composés de formule
  2. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule
    Figure img00280001
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un isocyanate de formule
    OCN - R5 (III) dans laquelle R5 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, puis isole le produit.
  3. 3- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule
    Figure img00290001
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un acide de formule
    HOOC - CH2 - NH - CO - R4 (xV) dans laquelle R4 a les mêmes significations que ci-dessus puis isole le produit.
  4. 4- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy ou hydroxyalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00290002
    dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur une amine de formule
    H2N - R7 (XVIII) dans laquelle R7 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy et hydroxyalkyle puis isole le produit.
  5. 5- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R4 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé aminé de formule
    Figure img00300001
    dans laquelle R1, R2, et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé de formule
    HOOC - R4 (XIX) dans laquelle R4 a les mêmes significations que ci-dessus puis isole le produit.
  6. 6- Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
  7. 7- Médicaments selon la revendication 6 pour le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
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