FR2661676A1

FR2661676A1 - Aminobenzocycloalkane derivatives, preparation processes and medicaments containing them

Info

Publication number: FR2661676A1
Application number: FR9005528A
Authority: FR
Inventors: Festal Didier; Nioche Jean-Yves; Decerprit Jacques
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1990-05-02
Publication date: 1991-11-08

Abstract

The invention relates to aminobenzocycloalkane derivatives of formula 1, in which, X represents O, S or CH2, n = 1 or 2, R1 and R2 represent H or alkyl or together form a -(CH2)m- chain or one of them represents optionally substituted phenyl and the other H, R3 represents alkyl, optionally substituted in the omega position, R4 denotes a phenyl radical or a heterocycle, substituted where appropriate, R5 and R6 represent H, halogen, alkyl or alkoxy or either of R5 and R6 represents cycloalkyl or an optionally substituted phenyl or heterocycle, Y is O or S R7 represents H or alkyl, with the proviso that when X = O, n = 2 and Y = O or S, R1 to R6 do not have the following meanings, for R1 and/or R2: H, alkyl or alkylene, for R3: alkyl, for R4: phenyl monosubstituted by halo, alkyl or alkoxy, for R5: H with R6 = H, 8-Cl or 8-CF3 or for R5: 7-alkyl or 7-cycloalkyl with R6 = H, in the free form or in the form of pharmacologically acceptable salts, and to their tautomeric forms, to processes for their preparation and to application as hypolipidaemic and antiatheromatic (antiatheroma) medicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'amino benzocycloalcanes, les procédés de préparation de ces composés, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments notamment dans le traitement des hyperlipidémies, de l'athérosclérose et des complications neurologiques liées au diabète. The present invention relates to novel amino benzocycloalkane derivatives, processes for the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments in particular in the treatment of hyperlipidemias, atherosclerosis and neurological complications related to diabetes.

On sait que les dépôts lipidiques, notamment les dépôts de cholestérol dans les vaisseaux sont à l'origine de la formation de plaques d'athérome qui sont cause de maladies cardiovasculaires variées ; plus précisément l'athérome est une forme d'athérosclérose caractérisée par une accumulation excessive de lipides en particulier d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux ; on a récemment trouvé qu'une enzyme, l'Acyl Coenzyme A Cholestéryl Acyl Transférase (A.C.A.T.) était responsable de l'estérification du cholestérol, et mis en évidence une corrélation entre l'augmentation de l'activité de cette enzyme et l'accumulation d'esters du cholestérol dans la paroi vasculaire ; on sait aussi que le cholestérol alimentaire est absorbé sous forme libre puis est estérifié par 1'A.C.A.T. intestinale pour être libéré dans la circulation sanguine sous forme de VLDL et / ou de chylomicrons. It is known that lipid deposits, especially cholesterol deposits in the vessels, are responsible for the formation of atheromatous plaques that cause various cardiovascular diseases; more specifically, atheroma is a form of atherosclerosis characterized by an excessive accumulation of lipids, in particular cholesterol esters in the vessel wall; an enzyme, Acyl Coenzyme A Cholesteryl Acyl Transferase (ACAT), has recently been found to be responsible for the esterification of cholesterol, and a correlation has been found between the increase in activity of this enzyme and the accumulation of cholesterol esters in the vascular wall; It is also known that dietary cholesterol is absorbed in free form and then esterified with A.C.A.T. intestinal to be released into the bloodstream in the form of VLDL and / or chylomicrons.

Par ailleurs on sait que l'enzyme aldose réductase est à l'origine, dans le diabète, de complications neuro-vasculaires variées. Moreover, it is known that the enzyme aldose reductase is at the origin, in diabetes, of various neurovascular complications.

On a cherché à mettre au point des produits inhibiteurs de 1'A.C.A.T., capables d'empêcher l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire et de s'opposer aux dépôts d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux. There have been attempts to develop ACA inhibitory products capable of preventing intestinal absorption of dietary and biliary cholesterol and antagonizing cholesterol ester deposition in the vessel wall.

Cette recherche d'inhibiteurs de 1'A.C.A.T. a conduit les inventeurs à élaborer une nouvelle famille d'urées, de thiourées et d'isothiourées dérivées d'amino benzocycloalcanes et à trouver que ces produits, de manière inattendue, manifestent une puissante activité inhibitrice de 1'A.C.A.T. aortique associée à un effet antihyperlipidémiant intense sur différentes espèces animales ; de plus il s'avère aussi qu'une majorité de ces composés sont capables d'inhiber l'aldose réductase. This search for ACA inhibitors. has led the inventors to develop a new family of ureas, thioureas and isothioureas derived from amino benzocycloalkanes and to find that these products, unexpectedly, exhibit potent inhibitory activity of A.C.A. aortic associated with intense antihyperlipidemic effect on different animal species; moreover, it also turns out that a majority of these compounds are capable of inhibiting aldose reductase.

Ces propriétés des composés de l'invention les rendent particulièrement utiles pour le traitement des hyperlipidémies et des troubles neuro-vasculaires consécutifs à la maladie diabétique, d'autant plus que chez l'homme ces deux pathologies se trouvent très souvent associées. These properties of the compounds of the invention make them particularly useful for the treatment of hyperlipidemias and neuro-vascular disorders consecutive to diabetic disease, especially since in humans these two pathologies are very often associated.

L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule 1,

dans laquelle,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou le radical -CH2-,
n peut prendre les valeurs 1 ou 2,
chacun des radicaux R1 et R2 représente indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical allyle, lorsqu'ils sont géminés les radicaux R1 et R2 peuvent aussi former ensemble une chaîne aikylène:: -(CH2)m dans laquelle m peut prendre les valeurs 4 ou 5, ou l'un des radicaux R1 et R2 a les significations qui viennent d'être définies et l'autre désigne un radical phényle éventuellement substitué par deux substituants au plus qui peuvent chacun désigner indépendamment un atome d'halogène ou un radical alkyle,
R3 désigne un radical alkyle linéaire de 1 à 12 atomes de carbone, qui lorsqu'il comprend de 1 à 4 atomes de carbone peut éventuellement être substitué en position oméga par des radicaux alkoxy, alllylthio, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, cycloalkyle, morpholino, pipéridino ou benzyle lequel peut être éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy; lorsqu'il comprend de 3 à 7 atomes de carbone, R3 peut éventuellement contenir une double liaison,
R4 désigne les radicaux naphtyl-l ou -2 ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement fusionné avec un cycle benzénique, et le cas échéant substitué par un atome d'halogène ou par un radical alkyle, R4 peut aussi désigner un radical phényle de formule,

dans laquelle, chacun des substituants Ra, Rb, Rc, peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical allyle ou alkoxy, ou deux des substituants RaX Rb, Pc peuvent avoir les significations qui viennent d'être définies et le troisième représente un radical N,N-dialkylamino ou le groupe trifluorométhyle, ou deux des substituants RaX Ru, roc forment ensemble une chaîne aikylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un d'eux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène,
chacun des substituants R5 et R6 peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou des radicaux alkyle ou alkoxy ou l'un des substituants R5 et R6 peut avoir les significations qui viennent d'être définies et l'autre représente un radical cycloalkyle, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical aikyle ou alkoxy, ou désigne un radical de formule,

dans laquelle chacun des substituants Rd et Re peut indépendamment représenter l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou des radicaux alkyle ou alkoxy, ou l'un d'eux désigne le radical trifluoeométhyle et l'autre l'hydrogène, Rd et Re peuvent aussi former ensemble une chaîne alkylène de 3 à 5 atomes de carbone dont l'un d'eux peut éventuellement être remplacé par un atome de soufre ou d'oxygène,
Y représente les atomes d'oxygène ou de soufre,
R7 désigne l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
ainsi que leurs sels notamment leurs sels pharmacologiquement acceptables.The invention relates more particularly to the compounds of formula 1,

in which,
X represents an oxygen or sulfur atom or the -CH 2 - radical,
n can take the values 1 or 2,
each of the radicals R 1 and R 2 independently represents the hydrogen atom or an allyl radical, when they are geminated, the radicals R 1 and R 2 may also together form an alkylene chain :: - (CH 2) m in which m may take the values 4 or 5, or one of the radicals R 1 and R 2 has the meanings which have just been defined and the other denotes a phenyl radical optionally substituted by two or more substituents which may each independently denote a halogen atom or a radical alkyl,
R3 denotes a linear alkyl radical of 1 to 12 carbon atoms, which when it comprises from 1 to 4 carbon atoms may optionally be substituted in the omega position by alkoxy, alllylthio, N-alkylamino, N, N-dialkylamino radicals, cycloalkyl, morpholino, piperidino or benzyl which may be optionally substituted with one or two halogen atoms or alkyl or alkoxy radicals; when it comprises from 3 to 7 carbon atoms, R3 may optionally contain a double bond,
R4 denotes 1-naphthyl or -2-radicals or a 5- or 6-membered heterocyclic radical and 1 or 2 heteroatoms optionally fused with a benzene ring, and optionally substituted by a halogen atom or by an alkyl radical, R4 can also denote a phenyl radical of formula,

in which, each of the substituents Ra, Rb, Rc, may independently represent the hydrogen atom, a halogen atom or an allyl or alkoxy radical, or two of the substituents RaX Rb, Pc may have the meanings which come from defined and the third represents an N, N-dialkylamino radical or the trifluoromethyl group, or two of the substituents RaX Ru, roc together form an alkylene chain of 3 to 5 carbon atoms, one of which may optionally be replaced by a sulfur or oxygen atom,
each of the substituents R5 and R6 may independently represent the hydrogen atom, a halogen atom, or alkyl or alkoxy radicals or one of the substituents R5 and R6 may have the meanings which have just been defined and the another represents a cycloalkyl radical, a 5- or 6-membered heterocycle and 1 or 2 heteroatoms optionally substituted by a halogen atom or by an alkyl or alkoxy radical, or denotes a radical of formula,

in which each of the substituents Rd and Re may independently represent the hydrogen atom, a halogen atom or alkyl or alkoxy radicals, or one of them denotes the trifluoomethyl radical and the other hydrogen, Rd and Re may also together form an alkylene chain of 3 to 5 carbon atoms, one of which may optionally be replaced by a sulfur or oxygen atom,
Y represents the oxygen or sulfur atoms,
R7 denotes the hydrogen atom or an alkyl radical,
as well as their salts, in particular their pharmacologically acceptable salts.

Sous réserve que lorsque X représente un atome d'oxygène, n=2, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, chacun des substituants R1 à R7 n'aient pas les significations suivantes:
- R1 et R2 hydrogène, alkyle de C1 à C4, et lorsqu'ils sont géminés, une chaîne aikylène -(CH2)m- avec m=4 ou 5,
- R3 alkyle,
- R4 : un groupement phényle monosubstitué par un atome d'halogène, un radical alkyle ou alkoxy,
- R5 et R6 : hydrogène
- ou R5 : hydrogène et R6 en position -8: C1 ou CF3,
- ou R5 en position -7: alkyle ou cycloalkyle et R6 : hydrogène.With the proviso that when X represents an oxygen atom, n = 2, and Y represents an oxygen or sulfur atom, each of the substituents R1 to R7 do not have the following meanings:
- R1 and R2 hydrogen, C1 to C4 alkyl, and when they are geminated, an alkylene chain - (CH2) m- with m = 4 or 5,
- R3 alkyl,
R4: a phenyl group monosubstituted with a halogen atom, an alkyl or alkoxy radical,
- R5 and R6: hydrogen
- or R5: hydrogen and R6 at position -8: C1 or CF3,
or R5 at position -7: alkyl or cycloalkyl and R6: hydrogen.

Par le terme "halogène" on entend plus précisemment le brome, le chlore ou le fluor. By the term "halogen" is meant more specifically bromine, chlorine or fluorine.

Par le terme "alkyle" on entend un enchaînement hydrocarboné, sauf précisions contraires, saturé, linéaire ou ramifié dérivé de l'alcane correspondant par suppression d'un atome d'hydrogène et comprenant plus particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone comme par exemple : méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou tertiobutyle. By the term "alkyl" is meant a hydrocarbon chain, unless otherwise specified, saturated, linear or branched derived from the corresponding alkane by suppression of a hydrogen atom and more particularly comprising from 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl or tert-butyl.

Par "alkoxy" ou "aLlcylthio" on entend un enchaînement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule parent par un atome d'oxygène ou de soufre tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiobutoxy, méthylthio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio. By "alkoxy" or "alkylthio" is meant an alkyl chain as defined above bonded to the parent molecule by an oxygen or sulfur atom such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiobutoxy, methylthio, ethylthio. , propylthio or isopropylthio.

Le terme "cycloalkyle" caractérise un enchaînement hydrocarboné saturé, cyclique, dérivé d'un cyclane tel que le cyclopropane, le cyclopentane, le cyclohexane ou le cycloheptane, par suppression d'un atome d'hydrogène. The term "cycloalkyl" characterizes a cyclic saturated hydrocarbon chain, derived from a cyclane such as cyclopropane, cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane, by suppression of a hydrogen atom.

Par le terme "N-alkylamino" on entend un atome d'azote substitué par l'atome d'hydrogène et par un radical allyle tel que défini ci-dessus contenant plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, notamment les radicaux allyles linéaires tels que : méthyle, éthyle ou propyle, la valence libre de l'atome d'azote étant utilisée pour établir la liaison avec la molécule parent
Le terme "N,N-dialkylamulo" définit un enchaînement comprenant un atome d'azote substitué par deux radicaux alkyles tels que définis ci-dessus notamment deux radicaux aikyles linéaires et semblables contenant plus particulièrement de 1 à 3 atomes de carbone, la valence libre de l'azote étant utilisée pour établir la liaison avec la molécule parent.By the term "N-alkylamino" is meant a nitrogen atom substituted with the hydrogen atom and with an allyl radical as defined above containing more particularly from 1 to 3 carbon atoms, especially linear allyl radicals. such as: methyl, ethyl or propyl, the free valence of the nitrogen atom being used to establish the bond with the parent molecule
The term "N, N-dialkylamulo" defines a sequence comprising a nitrogen atom substituted with two alkyl radicals as defined above, especially two linear and similar alkyl radicals containing more particularly from 1 to 3 carbon atoms, the free valence. nitrogen is used to establish the bond with the parent molecule.

Par "radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes", on entend un radical dérivé, par suppression d'un atome d'hydrogène, d'un cycle à S ou 6 chaînons de degré d'insaturation maximal et contenant un ou deux hétéroéléments choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote comme par exemple les cycles thiophène, furanne, pyrrole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, imidazole, pyrimidine ou pyrazine, notamment les radicaux thiényl- ou furyl-2 ou -3, pyrrolyl-l, oxazolyl, thiazolyl- ou imidazolyl-2, -4 ou -S, isoxazolyl- ou isothiazolyl-3, -4 ou -S, pyridyl-2, -3 ou -4, pyrimidyl-2 ou pyrazinyl-2 ou -3; on entend par "éventuellement fusionné avec un noyau benzénique" les radicaux dérivés par suppression d'un atome d'hydrogène aux bicycles résultant de la fusion des hétérocycles sus-nommés avec le benzène tels que les cycles benzothiophène, benzofuranne, indole, benzimidazole, quinoléine, isoquinoléine, quinoxaline ou quinazoline en particulier, les radicaux benzo(b) thiényl- ou benzo(b) furyl-5 ou -6, indolyl-2,-3,-S ou -6, benzimidazolyl-2,-5 ou -6, quinolyl-2,-3,-4,-5,-6 ou -7, isoquinolyl-i,-3,-4,-6 ou -7, quinoxalyl-2,-3,-6 ou -7, ou quinazolyl -2,-4,-6 ou -7. By "heterocyclic radical with 5 or 6 members and with 1 or 2 heteroatoms" is meant a radical derived, by suppression of a hydrogen atom, from an S or 6-membered ring of maximum degree of unsaturation and containing one or two heteroelements chosen from oxygen, sulfur or nitrogen, for example the thiophene, furan, pyrrole, pyridine, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, imidazole, pyrimidine or pyrazine rings, in particular the thienyl or furyl radicals; -2 or -3, pyrrolyl-1, oxazolyl, thiazolyl- or imidazolyl-2, -4 or -S, isoxazolyl- or isothiazolyl-3, -4 or -S, pyridyl-2, -3 or -4, pyrimidyl- 2 or pyrazinyl-2 or -3; "optionally fused with a benzene ring" is understood to mean the radicals derived by suppression of a hydrogen atom from the bicycles resulting from the fusion of the abovementioned heterocycles with benzene such as the benzothiophene, benzofuran, indole, benzimidazole and quinoline rings; , isoquinoline, quinoxaline or quinazoline in particular, benzo (b) thienyl- or benzo (b) furyl-5 or -6, indolyl-2, -3, -S or -6, benzimidazolyl-2, -5 or - 6-quinolyl-2, -3, -4, -5, -6 or -7, isoquinolyl-1, -3, -4, -6 or -7, quinoxalyl-2, -3, -6 or -7, or -2, -4, -6 or -7 quinazolyl.

Le terme "position oméga" désigne l'atome de carbone terminal du radical aikyle considéré. The term "omega position" refers to the terminal carbon atom of the alkyl radical under consideration.

Selon la valeur de n, les composés de formule 1 peuvent être divisés en deux sous-groupes de formules la et lb, numérotées pour permettre une meilleure compréhension de l'invention et à titre d'exemple uniquement comme indiqué:

dans lesquelles, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y et R7 ont les significations déjà définies.Depending on the value of n, the compounds of formula 1 can be divided into two subgroups of formulas Ia and Ib, numbered to allow a better understanding of the invention and by way of example only as indicated:

wherein X, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, Y and R 7 have the already defined meanings.

Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule la respectivement lb dans lesquelles les substituants R1 et R2 sont identiques et représentent les atomes d'hydrogène ou des radicaux allyles géminés en position -2 ou -3 respectivement -2, -3 ou -4, les substituants R5 et R6 sont situés en position -7, -8 ou -9, et le substituant R7 désigne l'atome d'hydrogène. According to a preferred form of the invention, the subject of the invention is the compounds of formula Ia respectively in which the substituents R1 and R2 are identical and represent the hydrogen atoms or allyl radicals geminated in position -2 or -3 respectively -2, -3 or -4, the substituents R5 and R6 are located in position -7, -8 or -9, and the substituent R7 denotes the hydrogen atom.

Des significations particulières du substituant R3 sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un radical alkyle de 5 à 8 atomes de carbone : n.pentyle, n.hexyle, n.heptyle, n.octyle, n.nonyle, - lorsqu'il représente un radical allyle substitué en position oméga par un radical alkoxy de 1 à 4 atomes de carbone : n.propyloxy-3-propyle ou n.butyloxy-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical alkyle substitué en position oméga par un radical N,N-dialkylamino de 1 à 3 atomes de carbone : N,N-diéthylamino-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical aikyle substitué en position oméga par un radical cycloalkyle : cyclopentyl-2-éthyle ou cyclohexyl-3-propyle, - lorsqu'il représente un radical cycloalkyle: cyclohexyle ou cycloheptyle. Particular meanings of the substituent R 3 are by way of example only, when it represents an alkyl radical of 5 to 8 carbon atoms: n.pentyl, n.hexyl, n.heptyl, n.octyl, n.nonyl, when it represents an omega-substituted allyl radical with an alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms: n-propyloxy-3-propyl or n-butyloxy-3-propyl, when it represents a substituted alkyl radical in omega position by an N, N-dialkylamino radical of 1 to 3 carbon atoms: N, N-diethylamino-3-propyl, when it represents an alkyl radical substituted in the omega position by a cycloalkyl: cyclopentyl-2-ethyl radical or cyclohexyl-3-propyl, when it represents a cycloalkyl: cyclohexyl or cycloheptyl radical.

- lorsqu'il représente un radical allyle avec une double liaison : héxène-5-yl, heptène-5-yl et octène-5-yl.when it represents an allyl radical with a double bond: hexen-5-yl, heptene-5-yl and octene-5-yl.

Des significations particulières du substituant R4 lorsqu'il représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons et à 1 ou 2 hétéroatomes sont à titre d'exemple uniquement: furyl-, thiényl- pyrazinyl- ou oxazolyl-2, pyridyl-2, -3 ou -4, pyrimidyl-2 ou -4, quinolyl-3, -5 ou -6 ou isoquinolyl-5. Particular significances of the substituent R 4 when it represents a heterocyclic radical with 5 or 6 members and with 1 or 2 heteroatoms are by way of example only: furyl-, thienyl-pyrazinyl- or oxazolyl-2, pyridyl-2, -3 or -4, 2- or 4-pyrimidyl, 3-quinolyl, -5 or -6 or isoquinolyl-5.

R4 désignant un radical de formule,

des significations particulières de chacun des substituants Ra, Rb et Rc sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, - lorsqu'il représente un atome d'halogène : chlore ou fluor, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy, - lorsqu'il représente un radical N,N-dialkylamino : N,N-diméthylamino.R4 denoting a radical of formula,

particular meanings of each of the substituents Ra, Rb and Rc are by way of example only, when it represents an alkyl radical: methyl, ethyl, propyl or isopropyl, when it represents a halogen atom: chlorine or fluorine, when it represents an alkoxy: methoxy radical, when it represents an N, N-dialkylamino: N, N-dimethylamino radical.

Des agencements appropriés spécifiques des substituants R,, Rob, Pc sont par exemple réalisés lorsqu'ils représentent un radical méthyle ou éthyle en position -2', -3' ou -4' et deux atomes d'hydrogène, deux radicaux méthyles en position -2' et en position -3', -4', -5' ou -6' et l'atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle en position -2' ou -4', un atome de fluor en position -4' ou -2' et l'atome d'hydrogène, deux atomes de chlore en position -2' et -3' et l'atome d'hydrogène, un atome de fluor en position -2', un atome de fluor en position -3', -4', -S' ou -6' et l'atome d'hydrogène, trois atomes de fluor en position -2', -4' et -6', le radical méthoxy en position -2' ou -4' et deux atomes d'hydrogène. Specific suitable arrangements for the substituents R 1, R 9, Pc are for example carried out when they represent a methyl or ethyl radical in the -2 ', -3' or -4 'position and two hydrogen atoms, two methyl radicals in position. -2 'and in position -3', -4 ', -5' or -6 'and the hydrogen atom, a methyl or ethyl radical in position -2' or -4 ', a fluorine atom in position -4 'or -2' and the hydrogen atom, two chlorine atoms at the -2 'and -3' position and the hydrogen atom, a fluorine atom at the -2 'position, a fluorine atom in position -3 ', -4', -S 'or -6' and the hydrogen atom, three fluorine atoms in position -2 ', -4' and -6 ', the methoxy radical in position -2 or 4 'and two hydrogen atoms.

Des significations particulières des substituants R5 et R6 sont à titre d'exemple uniquement, - lorsqu'il représente un halogène : chlore, brome ou fluor, - lorsqu'il représente un radical aikyle : méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle ou tertiobutyle, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy ou éthoxy, - lorsqu'il représente un radical cycloalkyle : cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - lorsqu'il représente un radical hétérocyclique: furyl-3, thiényl- ou pyrrolyl-2 ou -3, pyridyl-2, -3 ou -4 ou pyrimidyl-2 ou -5. Particular meanings of the substituents R 5 and R 6 are by way of example only, when it represents a halogen: chlorine, bromine or fluorine, when it represents an alkyl radical: methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl or tert-butyl when it represents an alkoxy: methoxy or ethoxy radical, - when it represents a cycloalkyl: cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, - when it represents a heterocyclic radical: furyl-3, thienyl- or pyrrolyl-2 or - 3, pyridyl-2, -3 or -4 or pyrimidyl-2 or -5.

L'un des substituants R5 et R6 désignant un radical de formule,

des significations particulières de chacun des substituants Rd et Re sont à titre d'exemples uniquement: - lorsqu'il représente un atome d'halogène : chlore ou fluor, - lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle, - lorsqu'il représente un radical alkoxy : méthoxy.One of the substituents R5 and R6 denoting a radical of formula,

particular meanings of each of the substituents Rd and Re are by way of example only: when it represents a halogen atom: chlorine or fluorine, when it represents an alkyl radical: methyl, when it represents a alkoxy radical: methoxy.

Des agencements appropriés spécifiques des substituants R5 et R6 des composés de formule la respectivement lb sont par exemple réalisés lorsqu'ils représentent le radical phényle, chloro-4'-phényle, fluoro-4 '-phényle, méthyl-4 ' -phényle, ou méthoxy-4'-phényle en position -6, -7 ou -8 respectivement en position -7, -8 ou -9 et un atome d'hydrogène, le radical difluoro-3',4'-phényle ou fluoro-4'-méthyl-3'-phényle en position -7 respectivement -8 et un atome d'hydrogène. Specific suitable arrangements of the substituents R 5 and R 6 of the compounds of the formula la are, for example, carried out when they represent the phenyl, chloro-4'-phenyl, fluoro-4'-phenyl, methyl-4'-phenyl, or methoxy-4'-phenyl in position -6, -7 or -8 respectively at position -7, -8 or -9 and a hydrogen atom, the radical difluoro-3 ', 4'-phenyl or fluoro-4' 3-methyl-3'-phenyl at -7 and -8 respectively and a hydrogen atom.

Des significations particulières du substituant R7 sont à titre d'exemple uniquement, lorsqu'il représente un radical alkyle : méthyle ou éthyle. Particular meanings of the substituent R7 are by way of example only, when it represents an alkyl radical: methyl or ethyl.

Des groupes spécifiques de composés de l'invention qui sont préférés comprennent les composés de formule 1 dans laquelle:
A) X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, n=l ou 2, R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène, R3 désigne un radical alkyle linéaire de S à 8 atomes de carbone, éventuellement monoinsaturé ou un radical alkoxyalkyle tel que défini précédemment, Y est l'atome d'oxygène et R7 représente l'atome d'hydrogène.Specific groups of compounds of the invention which are preferred include compounds of formula 1 wherein:
A) X denotes an oxygen or sulfur atom, n = 1 or 2, R 1 and R 2 each denote a hydrogen atom, R 3 denotes a linear alkyl radical of S to 8 carbon atoms, optionally monounsaturated, or an alkoxyalkyl radical; as defined above, Y is the oxygen atom and R7 represents the hydrogen atom.

B) X, R1, R2, R3, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en A), R4 représente un radical phényle substitué en position -2' ou -4' par un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical allyle de 1 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène. B) X, R 1, R 2, R 3, Y and R 7 have the meanings immediately defined above in A), R 4 represents a phenyl radical substituted at the -2 'or -4' position by an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms, carbon or with a chlorine or fluorine atom and R5 denotes an allyl radical of 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl at the -7 position when n = 1 or in the -8 position when n = 2 and R6 represents hydrogen.

C) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y et R7 ont les significations immédiatement définies ci-dessus en B), et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n=l et en position -7 ou -8 lorsque n=2. C) X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, Y and R 7 have the meanings immediately defined above in B), and R 5 denotes a halogen atom in the -6 or -7 position when n = 1 and in position -7 or -8 when n = 2.

D) X, n, R1, R2, R3, R6, Y et R7 ont les significations définies en B) R4 désigne un radical phényle substitué en position -2' et -4' ou en position -2' et -3' par un radical allyle de 1 à 3 atomes de carbone ou par un atome de chlore ou de fluor et R5 désigne un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone en position -6 ou -7 lorsque n=l ou en position -7 ou -8 lorsque n=2. D) X, n, R1, R2, R3, R6, Y and R7 have the meanings defined in B) R4 denotes a phenyl radical substituted in the -2 'and -4' position or in the -2 'and -3' positions by an allyl radical of 1 to 3 carbon atoms or a chlorine or fluorine atom and R5 denotes an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms in position -6 or -7 when n = 1 or in position -7 or - 8 when n = 2.

E) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y et R7 ont les significations définies en D) et R5 désigne un atome d'halogène en position -6 ou -7 lorsque n = 1 et en position -7 ou -8 lorsque n = 2
F) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies dans l'un des deux groupes B) et D) ci-dessus, R5 et R6 désignent chacun un atome de chlore ou de fluor ou un radical alkyle en position -6 et -7 ou en position -7 et -8 lorsque n = 1 et en position -7 et -8 ou en position -8 et -9 lorsque n=2
G) X, n, R1, R2, R3, R4, Y et R7 ont les significations définies ci-dessus dans l'un des groupes B) ou D), R5 désigne les radicaux : phényle, thiényle -2 ou -3, fluoro-3, fluoro-4- ou difluoro-3,4-phényle en position -7 lorsque n = 1 ou en position -8 lorsque n = 2 et R6 représente l'hydrogène.E) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y and R7 have the meanings defined in D) and R5 denotes a halogen atom at position -6 or -7 when n = 1 and at position -7 or -8 when n = 2
F) X, n, R1, R2, R3, R4, Y and R7 have the meanings defined in one of the two groups B) and D) above, R5 and R6 each denote a chlorine or fluorine atom or an alkyl radical in position -6 and -7 or in position -7 and -8 when n = 1 and in position -7 and -8 or in position -8 and -9 when n = 2
G) X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, Y and R 7 have the meanings defined above in one of groups B) or D), R 5 denotes the radicals: phenyl, thienyl -2 or -3, 3-fluoro, 4- fluoro or 3,4-difluoro-phenyl in the -7 position when n = 1 or in the -8 position when n = 2 and R6 is hydrogen.

H) Des groupes spécifiques de composés de l'invention tout particulièrement préférés comprennent les composés de formule 1 des groupes A) à G) définis ci-dessus pour lesquels X représente l'atome d'oxygène et n = 2. H) Specific groups of particularly preferred compounds of the invention include the compounds of formula I of groups A) to G) defined above for which X represents the oxygen atom and n = 2.

Chaque composé de formule 1 renferme au moins un centre d'asymétrie qui est l'atome de carbone noté 4 selon la formule la ou 5 selon la formule lb ; il en résulte que chaque composé répondant à la formule 1 peut exister sous forme d'au moins deux stéréoisomères R et S ou sous forme de leur racémate R-S ; tous ces isomères font également partie de l'invention. Each compound of formula 1 contains at least one center of asymmetry which is the carbon atom denoted 4 according to formula la or 5 according to formula lb; as a result, each compound of formula I can exist as at least two R and S stereoisomers or as their R-S racemate; all these isomers are also part of the invention.

Les composés de formule 1 peuvent renfermer plus d'un centre d'asymétrie notamment lorsque les substituants R1 et R2 sont différents, ce qui génère des diastéréoisomères, énantiomères et racémates supplémentaires, qui font aussi partie de l'invention. The compounds of formula 1 may contain more than one center of asymmetry, especially when the substituents R 1 and R 2 are different, which generates additional diastereoisomers, enantiomers and racemates, which are also part of the invention.

I1 entre dans la compétence normale du spécialiste d'isoler ou de synthétiser une forme optiquement active d'un composé de formule 1, par exemple par dédoublement d'un racémate ou par synthèse au départ d'un composé optiquement actif et de déterminer les propriétés biologiques des isomères ainsi isolés suivant les essais décrits ci-après. It is within the ordinary skill of the skilled person to isolate or synthesize an optically active form of a compound of formula I, for example by resolution of a racemate or by synthesis from an optically active compound and to determine the properties biological isomers thus isolated according to the tests described below.

Les composés de formule 1 dans laquelle le substituant R7 désigne l'atome d'hydrogène peuvent exister sous au moins deux formes tautomères qui font également partie de l'invention. The compounds of formula 1 in which the substituent R7 denotes the hydrogen atom may exist in at least two tautomeric forms which are also part of the invention.

Les composés de formule 1, dans laquelle le substituant R7 représente un atome d'hydrogène, peuvent exister sous forme de sels pharmacologiquement acceptables tels que les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme par exemple le sodium ou le potassium ; tous ces sels pharmacologiquement acceptables font aussi partie de l'invention. The compounds of formula 1, in which the substituent R7 represents a hydrogen atom, may exist in the form of pharmacologically acceptable salts such as alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium or potassium; all these pharmacologically acceptable salts are also part of the invention.

Les composés de formule 1 dans laquelle le substituant R7 représente des radicaux aikyles tels que définis précédemment peuvent exister sous forme de sels d'oniums qui font aussi partie de l'invention. The compounds of formula 1 in which the substituent R7 represents alkyl radicals as defined above may exist in the form of onium salts which are also part of the invention.

Comme composés spécifiques de l'invention on peut citer, à titre d'exemple uniquement, les composés suivants dont les formules développées figurent sur les dessins annexés:
Composé n 1: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 benzoxépine-l-yl-5) urée.As specific compounds of the invention, mention may be made, by way of example only, of the following compounds, the developed formulas of which are given in the accompanying drawings:
Compound No. 1: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-1-yl-5) urea.

Composé n 2: N1-n.heptyl-N2-phényl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) urée
Composé n 3: N1-n.dodécyl-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5benzoxépine-l-yl-5) urée.Compound No. 2: N1-n.heptyl-N2-phenyl-N1- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) urea
Compound No. 3: N1-n-dodecyl-N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) urea.

Composé n 4: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4) urée.Compound No. 4: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (3,4-dihydro-2H-benzothiopyran-4-yl) urea.

Composé n 5: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5méthoxy-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée.Compound 5: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,5-tetrahydro-methoxy-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

Composé n 6: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound No. 6: N1- (chloro-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

Composé n 7: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5benzoxépine-l-yl-5) urée.Compound 7: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N1- (2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-1-yl-5) urea.

Composé n 8: Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyrannyl-4) urée. Compound No. 8: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (3,4-dihydro-2H-benzo (b) pyran-4-yl) urea.

Composé n 9: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-(tétrahysro-2,3,4,5-benzoxépine-1yl-5)-N2-n.propyl urée.Compound 9: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2- (2,3,4,5-tetrahydro-benzoxepin-1-yl) -N2-n-propyl-urea.

Composé n 10: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(difluoro-2,4-phényl) urée.Compound 10: N1- (tert-butyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n-heptyl-N2- (difluoro-2,4-phenyl) urea.

.Composé n 11: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-1Hbenzocycloheptanyl-5)urée.Compound 11: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N2- (1H-tetrahydro-1Hbenzocycloheptanyl) urea.

.Composé n 12: N1-(fluoro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound No. 12: N1- (8-fluoro-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

Composé n 13: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-spiro (2H-benzo(b) pyranne-2: l'-cyclopentane)-yl-4) urée.Compound 13: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N2- (3,4-dihydro-spiro (2H-benzo (b) pyran-2: 1-cyclopentane) -yl -4) urea.

Composé n 14: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Compound No. 14: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n heptyl urea.

Composé n 15: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée.Compound 15: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,5-tetrahydro-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 16: N1-(dichloro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5benzothiépine-1-yl-5)urée.# 16: N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,4-tetrahydro-benzothiepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 17: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2 (pyridyl-3) urée.# 17: N1- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2 (pyridyl-3) urea.

Composé n 18: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (fluoro-2-phényl)-N1-n.heptyl urée. Compound 18: N1- (chloro-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (fluoro-2-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

Composé n 19: N1-(chloro-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 19: N1- (Chloro-7-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

Composé n 20: N1-(bromo-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl
N2-(difluoro-2,4-phényl) urée.Compound No. 20: N1- (bromo-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl
N2- (difluoro-2,4-phenyl) urea.

Composé n021 : N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- l-yl-5)-N1-n.heptyl -N2-(fluoro-4-phényl) urée. Compound No. 21: N1- (Chloro-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2- (4-fluoro-phenyl) urea.

Composé n022 : N1-(chloro-9-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl)-N1-n.heptyl -N2-(difluoro -2,4-phényl) urée. Compound No. 22: N1- (chloro-9-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl) -N1-n.heptyl-N2- (difluoro-2,4-phenyl) urea.

Composé n"23 : Nl-(fluoro-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2- (difluoro-2,4 phényl)-N1 -n. heptyl urée. Compound No. 23: N1- (7-fluoro-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (2,4-difluorophenyl) -N1-n-heptyl-urea.

Composé n 24: N1-((fluoro-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound No. 24: N1 - ((Fluoro-3-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n heptyl urea.

Composé n025 : Nl-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(phényl-8-tétrahydro-2,3,4,5- benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée. Compound No. 25: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2- (phenyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n.heptyl urea.

.Composé n 26: N1-((chloro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 26: N1 - ((Chloro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n heptyl urea.

.Composé n 27: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-(méthyl-4phényl)-8-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée.Compound 27: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2- (tetrahydro-2,3,4,5- (methyl-4-phenyl) -8-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n heptyl urea.

.Composé n 28: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-(méthoxy-4phényl)-8-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée.# 28: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2- (tetrahydro-2,3,4,5- (4-methoxyphenyl) -8-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n heptyl urea.

Composé n"29 : Nl-((fluoro-4-phényl)-7-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)- N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Compound No. 29: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) - N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1 heptyl urea.

Composé n 30: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 (thiényl-2)-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée.Compound No. 30: N1- (2,4-difluoro-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,5-tetrahydro-2-thienyl-8-benzoxepin-1-yl) urea.

Composé n 31: N1-((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyrannyl-4)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 31: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyranyl-4) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n. heptyl urea.

.Composé n 32: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-((difluoro-3,4-phényl)-8-tétrahydro2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-n.heptyl urée.Compound 32: N1- (2,4-difluoro-phenyl) -N2 - ((difluoro-3,4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 heptyl urea.

.Composé n 33: N1-n.heptyl-N2-(méthoxy-3-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-phényl -8-benzoxépine-1-yl-5)urée.Compound No. 33: N1-n.heptyl-N2- (methoxy-3-phenyl) -N1- (tetrahydro-2,3,4,5-phenyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composée n 34: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1n.heptyl-N2-(méthoxy-2-phényl) urée.Compound No. 34: N1- (tert-butyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-heptyl-N2- (methoxy-2-phenyl) urea.

Composé n 35: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl-N2 (naphtyl-l) urée.Compound No. 35: N1- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2 (naphthyl-1) urea.

Composé n 36: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1-n.heptyl -N2-(méthyl-2-phényl) urée. Compound No. 36: N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2- (methyl-2-phenyl) urea.

.Composé n 37: N1-(bromo-4-phényl)-N2-((fluoro-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5 benzoxépine- 1-yl-S)-N2-n.heptyl urée.Compound No. 37: N1- (bromo-4-phenyl) -N2 - ((fluoro-3-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-S) -N2-n. heptyl urea.

.Composé n 38: N1-(dichloro-3,4-phényl)-N2-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3, 4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée.Compound 38: N1- (3,4-dichlorophenyl) -N2 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 heptyl urea.

.Composé n 39: N1-(chloro-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-(pipéridino-2-éthyl)urée.Compound No. 39: N1- (8-chloro-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (piperidino-2-ethyl) )urea.

.Composé n 40: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2-(diisopropyl-2,6-phényl)urée..Compound No. 40: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2- (2,6-diisopropyl-phenyl) urea.

.Composé n 41: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-((naphthyl-1)-8tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)urée.Compound No. 41: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2 - ((naphthyl-1) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composée n 42: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.octyl urée.Compound No. 42: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- n.octyl urea.

.Composé n 43: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.hexyl urée.Compound No. 43: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.hexyl urea.

.Composée n 44: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(méthyl-1-heptyl) urée -(diastéréoisomère A).Compound No. 44: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (methyl-1-heptyl) urea - (diastereoisomer A).

.Composé n 45: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(méthyl-1-heptyl) urée -(diastéréoisomère B)..Compound No. 45: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (methyl-1-heptyl) urea - (diastereoisomer B).

.Composé n 46: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.pentyl urée..Compound No. 46: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.pentyl urea.

.Composé n 47: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahxydro-2,3,4,5diméthyl-8,9-benzoxépine-1-yl-5)urée.Compound 47: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5-dimethyl-8,9-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 48: N1-(N,N-diéthylamino-3-propyl)-N1-(fluoro-4-phényl)-8 tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-( difluoro-2,4-phényl) urée..Compound No. 48: N1- (N, N-diethylamino-3-propyl) -N1- (4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 - (difluoro-2,4-phenyl) urea.

, Composé n049 . Nl-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.nonyl urée., Compound No. 49. Nl - ((fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-5-yl) -
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.nonyl urea.

.Composé n 50: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2((trifluorométhyl-4-phényl)-8 tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-l-yl-5)-N2-n.heptyl urée.Compound 50: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2 ((trifluoromethyl-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n heptyl urea.

Composé n"51 : N1-((tertiobutyl-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1 -yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. Compound No. 51: N1 - ((tert-butyl-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1 heptyl urea.

.Composé n 52: N1-((fluoro-4-méthyl-3-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine -l-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée..Compound No. 52: N1 - ((4-fluoro-methyl-3-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (2,4-difluoro) phenyl) -N-n.heptyl urea.

.Composé n 53: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(morpholino-3-propyl)urée..Compound No. 53: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (2,4-difluoro-phenyl) -N1- (3-morpholino-propyl) urea.

.Composé n 54: N1-(dichloro-7,8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée. .Compound No. 54: N1- (dichloro-7,8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea .

.Composé n 55: N1-(chloro-8-n.heptylamino-6-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1 yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptylurée. .Compound No. 55: N1- (Chloro-8-n.heptylamino-6-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- n.heptylurée.

Composé n056 : N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5)-
N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée.Compound No. 56: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2- (2-methyl-phenyl) urea.

.Composé n 57: N1-(tertiobutyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl) urée.57: N1- (tert-butyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n-heptyl-N2- (methyl-2-phenyl) urea.

.Composé n 58: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1n.heptyl-N2-(méthyl-3-phényl) urée.Compound No. 58: N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N1-heptyl-N2- (methyl-3-phenyl) urea.

.Composé n 59: N1-(éthyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée..Compound No. 59: N1- (ethyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2- (2-methyl-phenyl) urea.

.Composé n!60: N1-(éthyl-2-phényl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine -l-yl-5)-N2-n.heptyl urée.N-60: N1- (ethyl-2-phenyl) -N2- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n.heptyl urea.

.Composé n 61: N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)-N1 n.heptyl-N2-(méthyl-4-phényl) urée.# 61: N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N1 n.heptyl-N2- (methyl-4-phenyl) urea.

.Composé n 62: N1-(cyclohexyl)-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1yl-5)-N2-n.heptyl urée.# 62: N1- (cyclohexyl) -N2- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl) -N2-n.heptyl urea.

.Composé n 63: N1-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5) -N2-(diméthyl-2,6-phényl) urée.Compound 63: N1-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (dimethyl-2,6-phenyl) urea.

.Composé n 64: N1-(n.butyloxy-3-propyl)-N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2, 3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)- N2-(difluoro-2,4-phényl) urée.64: N1- (n -butyloxy-3-propyl) -N1 - ((fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 - (difluoro-2,4-phenyl) urea.

.Composé n 65: N1-(trifluorométhyl-2-phényl)-N2-(n,heptyl-N2-tétrahydro-2,3,4, 5-méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) urée.Compound 65: N1- (trifluoromethyl-2-phenyl) -N2- (n, heptyl-N2-tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 66: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-diméthyl-3,3benzoxépine-l-yl-5)-N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée.Compound 66: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-dimethyl-3,3-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (2,4-difluoro) phenyl) -N-n.heptyl urea.

.Composé n 67: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-Nl-(n.propyl-oxy-3-propyl) urée. Compound 67: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (n -propyl-oxy-3-propyl) urea.

.Composé n 68: N1-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(méthyl-2-phényl) thiourée..Compound No. 68: N1-n.heptyl-N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (methyl-2-phenyl) thiourea.

.Composé n 69: N1-((fluoro-4-phényl)-9-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 69: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -9-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

.Composé n 70: N1-benzyl-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl -8-benzoxépine-1-yl-5) urée.70: N1-Benzyl-N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 71: N1-(cyclohexyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 71: N1- (cyclohexyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

.Composé n 72: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl thiourée. 72: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl thiourea.

. Composé n 73: Nl-benzyl-N2-(méthyl-2-phényl)-Nl-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl- 8-benzoxépine-l-yl-5) urée. . Compound No. 73: N1-Benzyl-N2- (methyl-2-phenyl) -N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 74: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5 phényl-3-benzoxépine- 1-yl-5) urée.74: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (2,3,4,5-tetrahydro-phenyl-3-benzoxepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 75: N1-n.heptyl-N1-(tétrahydro-2,3,4,5-phényl-3-benzoxépine-1-yl-5) -N2- (méthyl-2-phényl) urée.75: N1-n.heptyl-N1- (tetrahydro-2,3,4,5-phenyl-3-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (methyl-2-phenyl) urea.

.Composé n 76: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(dihydro-3,4-diméthyl-2,2 benzo (b) pyrannyl-4) urée.Compound No. 76: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (3,4-dihydro-2,2-dimethyl-benzo (b) pyran-4-yl) urea.

Composé n077 : Nl-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(fluoro-2-phényl)-N1-n.heptyl urée. Compound No. 77: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (fluoro-2-phenyl) -N1-n.heptyl urea.

.Composé n 78: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5) N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-n.heptyl urée.Compound 78: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- n.heptyl urea.

.Composé n 79: N1-n.heptyl-N1-(dihydro-3,4-méthyl-7-2H-benzo (b) pyrannyl-4)
N2-(méthyl-2-phényl) urée.Compound No. 79: N1-n.heptyl-N1- (3,4-dihydro-7-methyl-2-benzo (b) pyranyl-4)
N2- (methyl-2-phenyl) urea.

.Composé n 80: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée.Compound 80: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5)
N1-n.heptyl-N2- (2-methyl-phenyl) urea.

.Composé n 81: N1-n.heptyl-N1-(méthyl-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl5)-N2-(méthyl-2-phényl) urée.Compound 81: N1-n.heptyl-N1- (methyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl5) -N2- (methyl-2-phenyl) urea.

Composé n"82 : Nl-n.heptyl-Nl-(tétrahydro-2,3,4,5-méthyl-8-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(méthyl-2-phényl)-S-méthyl isothiourée. Compound No. 82: N1-n.heptyl-N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (methyl-2-phenyl) -S-methyl isothiourea.

Composé n 83: N1-(difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-N2-(tétrahydro-2,3,4,5méthyl-8-benzothiépine- 1-yl-5) urée.Compound No. 83: N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5methyl-8-benzothiepin-1-yl-5) urea.

.Composé n 84: N1-((fluoro-4-phényl)-6-tétrahydro-1,2,3,4-naphthyl)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl urée.84: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -6-tetrahydro-1,2,3,4-naphthyl) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl urea.

Composé n"85 : N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine- 1-yl-5) -N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1-cycloheptyl urée. Compound No. 85: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1 cycloheptyl urea.

.Composé n 86: N1-((fluoro-4-phényl)-7-phényl-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4 )-N2-(difluoro-2,4-phényl)-N1 n. heptyl urée. Compound 86: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-phenyl-3,4-2H-benzothiopyranyl-4) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1 n. heptyl urea.

.Composé n 87: N1-((fluoro-4-phényl)-7-phényl-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4) -N1-n.heptyl-N2-(méthyl-2-phényl)urée.87: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-phenyl-3,4-2H-benzothiopyranyl-4) -N1-n.heptyl-N2- (methyl-2-phenyl) urea.

.Composé n 88: N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-N2-n.heptyl-S-méthyl isothiourée.Compound No. 88: N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N2- n.heptyl-S-methyl isothiourea.

L'invention concerne aussi les procédés de préparation des composés de formule 1, caractérisés en ce qu'ils comportent comme l'illustre le schéma 1 ci-après au moins,
a) la réaction d'un composé cétonique de formule générale 4 dans laquelle X, n,
R1, R2, Rs et R6 ont les significations générales ou particulières déjà définies, avec une amine appropriée de formule R3NH2, dans laquelle R3 a les significations générales ou
particulières déjà définies,
b) la réduction d'une imine de formule générale 3 dans laquelle X, n, R1, R2, R3,
R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà définies,
c) la condensation d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate approprié sur une amine
de formule générale 2 dans laquelle X, n, R1, R2, R3, R5 et Pc ont les significations générales ou particulières déjà définies,
et le cas échéant,
d) l'alkylation par un halogénure (chlorure, bromure ou iodure) d'alkyle approprié des composés de formule 1 dans laquelle X, n, R1, R2, R3, R4, R6 et Y ont les significations générales ou particulières définies précédemment et R7 désigne l'atome d'hydrogène.The invention also relates to the processes for the preparation of the compounds of formula 1, characterized in that they comprise, as shown in diagram 1 below,
a) the reaction of a ketone compound of general formula 4 in which X, n,
R1, R2, Rs and R6 have the general or specific meanings already defined, with an appropriate amine of formula R3NH2, wherein R3 has the general meanings or
already defined
b) reducing an imine of general formula 3 in which X, n, R1, R2, R3,
R5 and R6 have the general or specific meanings already defined,
c) condensation of a suitable isocyanate or isothiocyanate with an amine
of general formula 2 in which X, n, R1, R2, R3, R5 and Pc have the general or specific meanings already defined,
and optionally,
d) alkylating with a halide (chloride, bromide or iodide) of suitable alkyl compounds of formula 1 wherein X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6 and Y have the general or specific meanings defined previously and R7 denotes the hydrogen atom.

SCHEMA 1

SCHEME 1

<tb> <SEP> R6 <SEP> R1 <SEP> R6 <SEP> R1
<tb> <SEP> RsX0n <SEP> a)R3NH2 <SEP> Rs <SEP> X?4CH2)n
<tb> <SEP> R5 <SEP> I. <SEP> R5
<tb> <SEP> R2 <SEP> NR3
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3
<tb> <SEP> | <SEP> b)réduction
<tb> <SEP> c) <SEP> R4N=C=Y <SEP> R5 <SEP> xRi
<tb> <SEP> 5À(ÉX?4CH2)n <SEP> N
<tb> <SEP> N <SEP> NR
<tb> <SEP> 4 <SEP> y <SEP> R3 <SEP> N2HR3
<tb> <SEP> YH
<tb> <SEP> i <SEP> 2
<tb> <SEP> d)R7haIo <SEP> R1
<tb> R5 < CH2)n <SEP> R5 <SEP> n
<tb> <SEP> NH <SEP> N <SEP> R2
<tb> <SEP> R4' <SEP> < NR <SEP> N <SEP> R2 <SEP> ff <SEP> R3
<tb> <SEP> R4 <SEP> 'Y <SEP> 'R3 <SEP> Y
<tb> <SEP> YR7 <SEP> 1
<tb>
La réaction selon a) est effectuée au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants, inerte vis à vis des réactifs et non miscible à l'eau, de point d'ébullition de préférence supérieur à 100 C, à cet effet on peut utiliser notamment des hydrocarbures aromatiques en particulier des alkylbenzènes comme le toluène ou le xylène, et le cas échéant on ajoutera un agent déshydratant minéral ou organique, les acides minéraux comme l'acide sulfurique ou phosphorique ou les acides sulfoniques organiques comme l'acide paratoluène sulfonique par exemple conviennent particulièrement bien pour cette fonction; on opère de préférence à la température de reflux du solvant ou du mélange de solvants utilisés.<tb><SEP> R6 <SEP> R1 <SEP> R6 <SEP> R1
<tb><SEP> RsX0n <SEP> a) R3NH2 <SEP> Rs <SEP> X? 4CH2) n
<tb><SEP> R5 <SEP> I. <SEP> R5
<tb><SEP> R2 <SEP> NR3
<tb><SEP> O
<tb><SEP> 4 <SEP> 3
<tb><SEP> | <SEP> b) reduction
<tb><SEP> c) <SEP> R4N = C = Y <SEP> R5 <SEP> xRi
<tb><SEP> 5A (ÉX? 4CH2) n <SEP> N
<tb><SEP> N <SEP> NR
<tb><SEP> 4 <SEP> y <SEP> R3 <SEP> N2HR3
<tb><SEP> YH
<tb><SEP> i <SEP> 2
<tb><SEP> d) R7haIo <SEP> R1
<tb> R5 <CH2) n <SEP> R5 <SEP> n
<tb><SEP> NH <SEP> N <SEP> R2
<tb><SEP> R4 '<SEP><NR<SEP> N <SEP> R2 <SEP> ff <SEP> R3
<tb><SEP> R4 <SEP> Y <SEP>'R3<SEP> Y
<tb><SEP> YR7 <SEP> 1
<Tb>
The reaction according to a) is carried out in a solvent or a mixture of solvents, inert with respect to the reagents and immiscible with water, with a boiling point of preferably greater than 100 ° C., for this purpose Aromatic hydrocarbons, in particular alkylbenzenes such as toluene or xylene, may be used, and if appropriate an inorganic or organic dehydrating agent may be added, mineral acids such as sulfuric or phosphoric acid or organic sulphonic acids such as paratoluene sulfonic acid, for example, are particularly suitable for this function; the reaction is carried out preferably at the reflux temperature of the solvent or solvent mixture used.

La réduction selon b) est effectuée à partir d'une solution de l'imine appropriée dans un solvant miscible à l'eau, de préférence un alcool comme par exemple le méthanol ou l'éthanol ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le tétrahydropyranne, par un borohydrure alcalin comme le borohydrure de sodium ou de potassium ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation usuel comme par exemple le nickel de Raney ou le palladium; cette réduction peut aussi être réalisée par un hydrure métallique comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium, dans ce cas on utilise un solvant aprotique, de préférence un éther comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne; la température de réaction choisie est celle qui est la mieux adaptée pour que se développe la réaction, c'est dans la plupart des exemples la température ambiante. The reduction according to b) is carried out from a solution of the appropriate imine in a water-miscible solvent, preferably an alcohol such as, for example, methanol or ethanol or an ether such as tetrahydrofuran or tetrahydropyran, with an alkaline borohydride such as sodium or potassium borohydride or with hydrogen in the presence of a conventional hydrogenation catalyst such as for example Raney nickel or palladium; this reduction can also be carried out with a metal hydride such as lithium aluminum hydride, in which case an aprotic solvent, preferably an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, is used; the reaction temperature chosen is that which is best suited for the reaction to develop, in most cases the ambient temperature.

La condensation selon c) est effectuée de préférence dans un alcane comme le pentane ou l'hexane bien que tout autre solvant inerte vis à vis des réactants puisse convenir, et à la température la mieux adaptée pour obtenir la réaction qui est généralement la température ambiante. The condensation according to c) is preferably carried out in an alkane such as pentane or hexane, although any other solvent which is inert with respect to the reactants may be suitable, and at the temperature most suitable for obtaining the reaction which is generally the ambient temperature. .

L'alkylation selon d) est réalisée de préférence dans un solvant hydroxylé, notamment un alcool comme par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol ou dans un éther comme par exemple le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, le cas échéant en présence d'un agent basique, de préférence un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium ou bien un alcoolate métallique comme l'éthylate de sodium. The alkylation according to d) is preferably carried out in a hydroxylated solvent, in particular an alcohol such as, for example, methanol, ethanol or isopropanol or in an ether such as tetrahydrofuran, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent used, where appropriate in the presence of a basic agent, preferably an alkali or alkaline earth metal carbonate or bicarbonate such as potassium carbonate or sodium bicarbonate or a metal alcoholate such as sodium ethoxide.

Les composés intermédiaires de formule générale 4 dans laquelle X = O ou S, n=2,
R1, R2, R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà explicitées sont préparés selon la séquence réactionnelle illustrée par le schéma 2 suivant,
SCHEMA 2

Intermediate compounds of general formula 4 in which X = O or S, n = 2,
R1, R2, R5 and R6 have the general or specific meanings already explained are prepared according to the reaction sequence illustrated by the following scheme 2,
SCHEME 2

<tb> <SEP> 1) <SEP> 1) <SEP> base <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> R,- <SEP> Rs
<tb> <SEP> 2) <SEP> /ir <SEP> R2 <SEP> 5 <SEP> méthode <SEP> A:
<tb> <SEP> 6 <SEP> OO <SEP> acide <SEP> / <SEP> solvant
<tb> <SEP> méthode <SEP> B::
<tb> <SEP> / <SEP> halogénation;
<tb> <SEP> PU <SEP> SU <SEP> de <SEP> Lewis
<tb> R5 <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Pc
<tb> <SEP> Rsw <SEP> 2) <SEP> haloW <SEP> COOH <SEP> Rs < X CH2)n
<tb> <SEP> 6 <SEP> R2
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 4 <SEP> (X=O,S;n=2)
<tb>
Selon le schéma 2, des phénols ou thiophénols de formule générale 6 sont salifiés par une base de préférence un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux comme la soude ou la potasse ou encore un alcoolate alcalin ou alcalino-terreux comme par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou encore le tertiobutylate de potassium, dans un solvant hydroxylé de préférence un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou le tertiobutanol éventuellement additionné de la quantité suffisante d'eau pour assurer la solubilisation des réactifs ; ces sels ainsi obtenus et isolés, sont traités par une butyrolactone convenablement substituée; cette réaction est généralement exécutée à la température de reflux du solvant utilisé; on obtient ainsi les acides carboxyliques de formule générale 5 correspondants qui sont ensuite cyclisés (méthode A) par chauffage dans un solvant inerte, qui peut être notamment un hydrocarbure aromatique et de préférence un alkylbenzène comme le toluène ou le xylène ou un mélange de ces solvants, et en présence d'un agent déshydratant minéral ou organique, on peut citer comme exemples d'agent déshydratant adapté l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique ou un acide alcane sulfonique comme l'acide méthane sulfonique; selon une autre méthode (méthode B) les acides carboxyliques de formule générale 5 peuvent être transformés en les halogénures d'acides correspondants de préférence les chlorures par l'un des agents d'halogénation usuellement utilisés pour effectuer ce type de transformation comme par exemple le chlorure de thionyle ou les trichlorure ou pentachlorure de phosphore ; cette réaction d'halogénation est effectuée dans un solvant, de point d'ébullition approprié, inerte vis à vis de l'agent déshydratant, de préférence un solvant halogéné ou aromatique comme par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou encore le benzène ou le toluène et plus généralement un alkylbenzène, et à la température de reflux du solvant utilisé; les halogénures d'acides ainsi formés sont isolés par tous les moyens conventionnels familiers au spécialiste puis cyclisés en les composés de formule générale 4 désirés par chauffage dans l'un des solvants habituellement utilisés dans les réactions de Friedel et Crafts comme les solvants halogénés tels que le chloroforme ou le chlorure de méthylène ou les solvants aromatiques comme le nitrobenzène et en présence d'un catalyseur acide, on peut citer notamment comme exemples de catalyseurs convenant plus particulièrement : les halogénures d'aluminium, de bore ou de titane comme par exemple le trichlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou le tétrachlorure de titane ; cette cyclisation est réalisée à la température la mieux adaptée pour obtenir la réaction qui est généralement la température ambiante.Une alternative pour préparer les acides répondant à la formule générale 5 dans laquelle X = S consiste à remplacer la butyrolactone par un acide oméga halogéné, de préférence un acide oméga chloré au sein d'un solvant de préférence un solvant hydroxylé comme l'éthanol ou le tertiobutanol et à opérer à la température de reflux du solvant utilisé.<tb><SEP> 1) <SEP> 1) <SEP> base <SEP> R <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> R, - <SEP> Rs
<tb><SEP> 2) <SEP> / ir <SEP> R2 <SEP> 5 <SEP> method <SEP> A:
<tb><SEP> 6 <SEP> OO <SEP> acid <SEP> / <SEP> solvent
<tb><SEP> method <SEP> B ::
<tb><SEP> / <SEP>halogenation;
<tb><SEP> PU <SEP> SU <SEP> of <SEP> Lewis
<tb> R5 <SEP> Ri <SEP> R2 <SEP> Pc
<tb><SEP> Rsw <SEP> 2) <SEP> haloW <SEP> COOH <SEP> Rs <X CH2) n
<tb><SEP> 6 <SEP> R2
<tb><SEP> O
<tb><SEP> 4 <SEP> (X = O, S, n = 2)
<Tb>
According to Scheme 2, phenols or thiophenols of general formula 6 are salified with a base, preferably an alkaline or alkaline-earth hydroxide, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkali or alkaline-earth alkoxide such as, for example, methylate or sodium ethoxide or potassium tert-butoxide, in a hydroxylated solvent, preferably an alcohol such as methanol, ethanol or tert.-butanol optionally supplemented with the sufficient amount of water to solubilize the reagents; these salts thus obtained and isolated, are treated with an appropriately substituted butyrolactone; this reaction is generally carried out at the reflux temperature of the solvent used; the corresponding carboxylic acids of the general formula are thus obtained which are then cyclized (method A) by heating in an inert solvent, which can be in particular an aromatic hydrocarbon and preferably an alkylbenzene such as toluene or xylene or a mixture of these solvents and in the presence of an inorganic or organic dehydrating agent, examples of suitable dehydrating agent include sulfuric acid, polyphosphoric acid or an alkane sulfonic acid such as methanesulfonic acid; according to another method (method B), the carboxylic acids of general formula 5 can be converted into the corresponding acid halides, preferably chlorides, by one of the halogenation agents usually used to carry out this type of transformation, such as, for example, the thionyl chloride or trichloride or phosphorus pentachloride; this halogenation reaction is carried out in a solvent of suitable boiling point which is inert with respect to the dehydrating agent, preferably a halogenated or aromatic solvent such as chloroform or methylene chloride, or benzene or toluene and more generally an alkylbenzene, and at the reflux temperature of the solvent used; the acid halides thus formed are isolated by any conventional means familiar to the specialist and then cyclized to the desired compounds of general formula 4 by heating in one of the solvents customarily used in the Friedel and Crafts reactions, such as halogenated solvents such as chloroform or methylene chloride or aromatic solvents such as nitrobenzene and in the presence of an acidic catalyst, examples of catalysts that are more particularly suitable are: aluminum, boron or titanium halides such as, for example, aluminum trichloride, boron trifluoride or titanium tetrachloride; this cyclization is carried out at the temperature most suitable for obtaining the reaction which is generally ambient temperature. An alternative for preparing the acids corresponding to the general formula in which X = S consists in replacing the butyrolactone by a halogenated omega acid, preferably a chlorinated omega acid in a solvent, preferably a hydroxylated solvent such as ethanol or tert-butanol and operate at the reflux temperature of the solvent used.

Les composés intermédiaires de formule générale 4 dans laquelle X désigne l'atome de soufre, n=l, R1, R2, R5 et R6 ont les significations générales ou particulières déjà indiquées peuvent être préparées selon le schéma 3 suivant,
SCHEMA 3

The intermediate compounds of general formula 4 in which X denotes the sulfur atom, n = 1, R 1, R 2, R 5 and R 6 have the general or specific meanings already indicated can be prepared according to the following scheme 3,
SCHEME 3

<tb> <SEP> R <SEP> R,R2COOH <SEP> Pc <SEP> R1 <SEP> R2
<tb> <SEP> Rg- <SEP> NaOH <SEP> R5
<tb> <SEP> 6(X=S) <SEP> 7
<tb> <SEP> méthode <SEP> A:
<tb> <SEP> acide <SEP> I <SEP> solvant
<tb> <SEP> méthode <SEP> B::
<tb> <SEP> halogénation,
<tb> <SEP> cat.de <SEP> Lewis
<tb> R6 <SEP> R6 <SEP> R1
<tb> <SEP> SH <SEP> RrCO-R2 <SEP> Pc
<tb> <SEP> Amine <SEP> Amine <SEP> / <SEP> solvant
<tb> <SEP> COCH3 <SEP> R2
<tb> <SEP> 8 <SEP> O
<tb> <SEP> 4 <SEP> (X=S;n=1)
<tb>
D'après le schéma 3, un thiophénate de sodium ou de potassium est S-alkylé par un acide halogéno-3-propanoSque pour fournir l'acide phénylthio-3-propanoïque correspondant de formule 7 lequel est ensuite cyclisé en le composé de formule générale 4 correspondant par les méthodes A ou B indiquées précédemment (cf.<tb><SEP> R <SEP> R, R2COOH <SEP> Pc <SEP> R1 <SEP> R2
<tb><SEP> Rg- <SEP> NaOH <SEP> R5
<tb><SEP> 6 (X = S) <SEP> 7
<tb><SEP> method <SEP> A:
<tb><SEP> acid <SEP> I <SEP> solvent
<tb><SEP> method <SEP> B ::
<tb><SEP> halogenation,
<tb><SEP> cat.de <SEP> Lewis
<tb> R6 <SEP> R6 <SEP> R1
<tb><SEP> SH <SEP> RrCO-R2 <SEP> Pc
<tb><SEP> Amine <SEP> Amine <SEP> / <SEP> Solvent
<tb><SEP> COCH3 <SEP> R2
<tb><SEP> 8 <SEP> O
<tb><SEP> 4 <SEP> (X = S, n = 1)
<Tb>
According to Scheme 3, sodium or potassium thiophenate is S-alkylated with a halo-3-propanoic acid to provide the corresponding phenylthio-3-propanoic acid of formula 7 which is then cyclized to the compound of the general formula 4 corresponding by the methods A or B indicated previously (cf.

schéma 2); une autre méthode consiste à traiter un ortho-acétyl thiophénol de formule générale 8 par une cétone choisie en fonction de la nature des substituants R1 et R2 désirés, en présence d'une base, de préférence une amine cyclique secondaire comme la pyrrolidine, la pipéridine ou la morpholine, dans une solvant hydroxylé de préférence un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou un hydrocarbure aromatique comme par exemple le toluène et généralement à la température de reflux du solvant utilisé, selon une méthode inspirée du procédé décrit par H.J. Kabbe, Synthesis, 1978, 12, 886-887.diagram 2); another method consists in treating an orthoacetyl thiophenol of general formula 8 with a ketone chosen according to the nature of the desired substituents R 1 and R 2, in the presence of a base, preferably a secondary cyclic amine such as pyrrolidine, piperidine or morpholine, in a hydroxylated solvent, preferably an alcohol such as methanol or ethanol or an aromatic hydrocarbon such as toluene and generally at the reflux temperature of the solvent used, according to a method inspired by the process described by HJ Kabbe, Synthesis, 1978, 12, 886-887.

Les composés intermédiaires de formule générale 6 dans laquelle, X = O ou S, R5 et Pc ont les significations générales ou particulières déjà définies, connus pour certains d'entre eux, peuvent être préparés selon les procédés décrits par M.J.S. Dewar et A.P. Intermediate compounds of general formula 6 wherein X = O or S, R5 and Pc have the general or specific definitions already defined, known for some of them, can be prepared according to the methods described by M.J.S. Dewar and A.P.

Dewar, J.A.C.S., 1966, 88(14), 3318-3327, par W.V. Ruyle et L.H. Sarret, Chemical
Abstracts, 1969, 70, 106209k, par un brevet de Hitsamitsu Pharmaceutical, Chemical
Abstracts, 1983, 98, 33905a ou par M.S. Newman et F.W. Hetzel, Organic Synthesis, 1971, 51, 139-142.Dewar, JACS, 1966, 88 (14), 3318-3327, by WV Ruyle and LH Sarret, Chemical
Abstracts, 1969, 70, 106209k, by a patent of Hitsamitsu Pharmaceutical, Chemical
Abstracts, 1983, 98, 33905a or by MS Newman and FW Hetzel, Organic Synthesis, 1971, 51, 139-142.

L'invention vise également ceux des composés intermédiaires répondant aux formules générales 1, 2, 3 et 4 qui sont nouveaux ainsi que leurs procédés de synthèse. The invention also relates to those intermediate compounds of general formulas 1, 2, 3 and 4 which are novel as well as their synthetic methods.

I1 convient de remarquer que les composés de l'invention sous leurs différentes formes : acides ou sels péuvent être interconvertis, en conséquence ces différentes formes constituent également des intermédiaires pour la synthèse des composés selon l'invention. It should be noted that the compounds of the invention in their different forms: acids or salts can be interconverted, therefore these different forms also constitute intermediates for the synthesis of the compounds according to the invention.

Les mélanges de stéréoisomères peuvent être séparés par les méthodes usuelles, à celui des stades de la synthèse qui est le plus approprié ; par méthodes usuelles, on entend l'ensemble des procédés familiers au spécialiste comme par exemple la recristallisation, la chromatographie, ou la formation de combinaisons avec des composés optiquement actifs. The mixtures of stereoisomers can be separated by the usual methods, at the stages of the synthesis which is most appropriate; by usual methods means all the processes familiar to the specialist such as, for example, recrystallization, chromatography, or the formation of combinations with optically active compounds.

Les composés de formule 1 ont la propriété d'inhiber l'Acyl coenzyme A
Cholesterol Acyl Transférase (A.C.A.T.) et par voie de conséquence exercent une action hypolipidémiante et antiathéromateuse; certains des composés de formule 1 ont aussi la propriété d'inhiber l'aldose réductase.The compounds of formula 1 have the property of inhibiting Acyl coenzyme A
Cholesterol Acyl Transferase (ACAT) and consequently have a hypolipidemic and antiatheromatous action; some of the compounds of formula 1 also have the property of inhibiting aldose reductase.

Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrement intéressante leur utilisation comme médicament pour le traitement ou la prévention des hyperiipidémies, de l'athérosclérose et des complications neuro-vasculaires liées au diabète. These properties of the compounds of the invention make them particularly useful for use as a medicament for the treatment or prevention of hyper-lipidemia, atherosclerosis and diabetic neuro-vascular complications.

Les propriétés pharmacologiques des composé de l'invention ont été démontrées par les tests suivants,
Test A : mesure de l'inhibition de l'A.C.A.T. aortique "in vitro" chez le lapin: des lapins néo-zélandais mâles pesant entre 2,75 et 3 kg, préalablement soumis pendant 15 jours à un régime enrichi de 2,5 % en cholestérol, sont sacrifiés par dislocation cervicale; l'aorte est prélevée, disséquée et homogénéisée afm d'en préparer la fraction microsomiale par ultracentrifugation ; ces microsomes sont incubés en présence de l4C-oléoyl coenzyme A conformément à la méthode décrite par J. Heider, J.Lipid
Research, 1983, 24, 1127-1134 ; on extrait les lipides de l'incubat par un mélange méthanol-chloroforme et le 14C-oléoyl cholestérol est séparé par CCM : ce dernier représente la mesure de l'activité A.C.A.T.The pharmacological properties of the compounds of the invention have been demonstrated by the following tests,
Test A: Inactivation measurement of aortic ACAT "in vitro" in rabbits: male New Zealand rabbits weighing between 2.75 and 3 kg, previously submitted for 15 days to a 2.5% enriched diet in cholesterol, are sacrificed by cervical dislocation; the aorta is removed, dissected and homogenized in order to prepare the microsomal fraction by ultracentrifugation; these microsomes are incubated in the presence of 14C-oleoyl coenzyme A according to the method described by J. Heider, J.Lipid
Research, 1983, 24, 1127-1134; the lipids are extracted from the incubate with a methanol-chloroform mixture and the 14C-oleoyl cholesterol is separated by TLC: the latter represents the measurement of the ACAT activity

Test B : mesure de l'effet hypocholestérolémiant chez le rongeur ; des animaux (rats Wistar mâles de 200-220 g, ou souris Swiss OF1 mâles de 26-28 g) sont soumis à un régime enrichi de 2,5 % en cholestérol pendant 8 jours ; les deux derniers jours, ils sont traités oralement par le produit à tester, 24 heures et 4 heures avant leur sacrifice par exsanguination : la cholestérolémie est évaluée sur une fraction aliquote de sérum par une méthode enzymatique automatisée. Test B: measurement of the cholesterol-lowering effect in rodents; animals (male Wistar rats 200-220 g, or male Swiss OF1 mice 26-28 g) are fed a diet enriched with 2.5% cholesterol for 8 days; the last two days, they are orally treated with the product to be tested, 24 hours and 4 hours before their sacrifice by exsanguination: cholesterolemia is evaluated on an aliquot of serum by an automated enzymatic method.

Test C : mesure de l'inhibition de l'absorption intestinale chez le rat ; des rats
Wistar mâles de 230-250 g, à jeun depuis 24 heures, sont traités simultanément par le produit à tester administré "per os" et par du triton WR1339 administré par voie I.V.; une heure plus tard, on les traite à nouveau oralement par du 3H cholestérol ; trois heures plus tard, sous anesthésie à l'éther, on leur prélève 1 ml de sang au sinus rétro-orbitaire : la radioactivité sanguine, évaluée sur 0,1 ml de sérum, représente la mesure de l'absorption du 3H cholestérol administré.Test C: Measurement of Inhibition of Intestinal Absorption in the Rat; some rats
Wistar males of 230-250 g, fasting for 24 hours, are treated simultaneously with the test product administered "per os" and triton WR1339 administered IV; one hour later, they are treated again orally with 3H cholesterol; three hours later, under anesthesia with ether, they are taken 1 ml of blood with the retro-orbital sinus: the blood radioactivity, evaluated on 0.1 ml of serum, represents the measurement of the absorption of the 3H cholesterol administered.

Test D : Mesure de l'effet inhibiteur de l'aldose réductase du cristallin de rat selon
P. Kador et Coll., Biophysical Chemistry, 1978,8, 81-85.Test D: Measurement of the inhibitory effect of aldose reductase of the rat lens according to
P. Kador et al., Biophysical Chemistry, 1978, 81-85.

On a par exemple obtenu pour le composé nD1 sur le test A, la CI50 de 0,07 micromole/litre, sur le test B les DE25 de 0,18 mg/kg chez le rat et de 19 mg/kg chez la souris, sur le test C la DE50 de 0,97 mg/kg et sur le test D, la CI50 de 6 micromoles/litre. For example, for the compound nD1 on the test A, the IC50 of 0.07 micromole / liter, on the B test, the DE25s of 0.18 mg / kg in the rat and 19 mg / kg in the mouse were obtained. on the test C the ED50 of 0.97 mg / kg and on the test D, the IC50 of 6 micromoles / liter.

Les toxicités animales des composés de l'invention ont été également évaluées notamment chez le rat et la souris, il s'est avéré que les composés de l'invention sont particulièrement bien tolérés puisque à des doses supérieures à 3200 mg/kg "per os" il n'a été observé aucune mortalité. The animal toxicities of the compounds of the invention have also been evaluated, in particular in rats and mice, it has been found that the compounds of the invention are particularly well tolerated since at doses greater than 3200 mg / kg "per os "no mortality was observed.

Ces propriétés des composés de l'invention rendent particulièrement intéressante leur utilisation comme médicaments notamment pour le traitement des
hyperlipidémies, de l'athérosclérose et des complications neuro-vasculaires liées au diabète.These properties of the compounds of the invention make it particularly advantageous to use them as medicaments, in particular for the treatment of
hyperlipidemias, atherosclerosis and neuro-vascular complications related to diabetes.

Les médicaments de l'invention sont caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale 1 en association avec un véhicule pharmacologiquement acceptable et le cas échéant avec tout autre produit acceptable du point de vue pharmaceutique qui peut être lui-même inerte ou physiologiquement actif. The medicaments of the invention are characterized in that they contain an effective amount of at least one compound of the general formula 1 in combination with a pharmacologically acceptable carrier and optionally with any other pharmaceutically acceptable product which can to be himself inert or physiologically active.

Ces médicaments peuvent être administrés selon une grande variété de formes d'administration différentes, par exemple sous des formes solides, telles que comprimés, capsules, granules, gélules, poudres, suppositoires etc..., ou sous formes liquides telles que sirops, élixirs ou solutions injectables ; dans ces compositions le principe actif peut être par exemple mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que lactose ou amidon, en outre ces compositions peuvent comprendre des substances autres que des diluants par exemple des lubrifiants tels que talc ou stéarate de magnésium ; lorsqu'on désire des suspensions aqueuses, élixirs ou sirops pour administration orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé à divers édulcorants et/ou aromatisants, le cas échéant des émulsionnants etlou des agents de mise en suspension en même temps que des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylène glycol, et diverses associations similaires. These medicaments may be administered according to a large variety of different forms of administration, for example in solid forms, such as tablets, capsules, granules, capsules, powders, suppositories, etc., or in liquid forms such as syrups, elixirs or injectable solutions; in these compositions the active ingredient may for example be mixed with one or more inert diluents such as lactose or starch, in addition these compositions may comprise substances other than diluents, for example lubricants such as talc or magnesium stearate; when aqueous suspensions, elixirs or syrups for oral administration are desired, the essential active ingredient may be combined with various sweeteners and / or flavoring agents, optionally emulsifiers and / or suspending agents together with diluents. such as water, ethanol, propylene glycol, and various similar combinations.

Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent généralement sous forme de dose unitaire pouvant contenir une quantité de principe actif comprise entre 10 et 100 % de leur poids total et de préférence située dans l'intervalle 10 à 60 %. These pharmaceutical compositions according to the invention are generally in the form of a unit dose which may contain an amount of active ingredient of between 10 and 100% of their total weight and preferably in the range of 10 to 60%.

Lorsque le composé de l'invention est utilisé comme agent hypolipidémiant, ou antiathéroscléreux, ou dans le traitement ou la prévention des troubles neurovasculaires consécutifs au diabète, le dosage adopté et le nombre des administrations sont fonction du sexe, du poids et de l'acuité des symptômes du patient ainsi que de la nature et du degré de l'effet thérapeutique escompté. Généralement, par voie orale il est administré de préférence aux doses de 10 à 500 mg par jour en une ou plusieurs fractions ce qui correspond pour un adulte d'un poids moyen de 70 kg à un intervalle de doses d'environ 0,15 à 7 mg par kilo et par jour.When the compound of the invention is used as a lipid-lowering or anti-atherosclerotic agent, or in the treatment or prevention of neurovascular disorders consecutive to diabetes, the dosage adopted and the number of administrations are dependent on sex, weight and acuity. symptoms of the patient as well as the nature and degree of the desired therapeutic effect. Generally, it is administered preferably at doses of 10 to 500 mg per day in one or more fractions which corresponds for an adult with an average weight of 70 kg at a dose range of about 0.15 to 7 mg per kilogram per day.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition de ce type,
Exemple:
Principe actif 50 mg
Lactose 69 mg
Phosphate dicalcique 69 mg
Carboxyméthyl cellulose sodique 10 mg
Stéarate de magnésium 2 mg
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après dans lesquels: - Toutes les évaporations sont exécutées, sauf indication contraire, dans un évaporateur rotatif sous pression réduite.The following example, given as a non-limiting example, illustrates a composition of this type,
Example:
Active ingredient 50 mg
Lactose 69 mg
Dicalcium phosphate 69 mg
Sodium carboxymethylcellulose 10 mg
Magnesium stearate 2 mg
The invention is illustrated by the following nonlimiting examples in which: - All evaporations are carried out, unless otherwise indicated, in a rotary evaporator under reduced pressure.

- Les températures sont exprimées en degrés centigrade (OC). - The temperatures are expressed in degrees centigrade (OC).

- Lorsqu'il est indiqué "température ambiante", il s'agit d'une température qui peut être comprise entre 18 et 250C.- When indicated "room temperature", it is a temperature which can be between 18 and 250C.

- Sauf indication contraire, le degré d'avancement de la réaction est contrôlé par chromatographie en couche mince (C.C.M.).- Unless otherwise indicated, the degree of progress of the reaction is monitored by thin layer chromatography (C.C.M.).

- Les nouveaux composés sont le cas échéant caractérisés par leurs constantes physiques : point de fusion noté PF ou point d'ébullition noté Eb suivi éventuellement de l'indication de la pression exprimée en millibars.- The new compounds are optionally characterized by their physical constants: melting point noted PF or boiling point noted Eb possibly followed by the indication of the pressure expressed in millibars.

- Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont sauf indication contraire ceux du proton et sont relevés à 60 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne les déplacements chimiques sont indiqués en ppm ; les signaux sont décrits par les abréviations suivantes : s = singulet, d = doublet, dd = doublet de doublet, t = triplet, q = quartet, M = multiplet.- Nuclear magnetic resonance spectra are, unless otherwise indicated, those of the proton and are read at 60 MHz in the presence of tetramethylsilane as an internal standard; chemical shifts are given in ppm; the signals are described by the following abbreviations: s = singlet, d = doublet, dd = doublet of doublet, t = triplet, q = quartet, M = multiplet.

- Les spectres infra-rouge des composés sont enregistrés à partir d'échantillons dispersés dans le bromure de potassium dans le cas des composés solides ou bien en film dans le cas des liquides.The infra-red spectra of the compounds are recorded from samples dispersed in potassium bromide in the case of solid compounds or in films in the case of liquids.

Exemple 1: N1- ((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl)-S-N2 (difluoro-2,4- phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n014 formule 1 : X=Y=O, R1=R2=H, n=2,
R3=-(CH2)6-CH3, R4 = -(difluoro-2,4-phenyl), R5 = (fluoro-4-phényl)-8, R6 = H, R7 =
H)
Stade 1:
Acide [(fluoro-4-phényl)-3-phénoxyj-4 butyrique (schéma 2 - formule 5)
On opère dans un réacteur sous atmosphère d'azote. On chauffe à reflux pendant 30 minutes une solution de 0,4 g (0,01 mole) de soude en pastille, 1,9 g (0,01 mole) de (fluoro-4-phenyl)-3-phénol (M.J.S. Dewar, A.P. Dewar, J.A.C.S. 88(14) 1966 p 3318-27) dans 20 cm3 d'éthanol. Après évaporation du solvant, on ajoute 1,03 g (0,012 mole) de .butyrolactone. On chauffe le mélange pendant 2 h 30 à 1900C. On dissout le solide dans 10 cm3 d'eau. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué (pH = 1). Le solide obtenu est essoré et séché.Example 1: N1 - ((Fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl) -S-N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n. heptyl urea (compound n014 formula 1: X = Y = O, R1 = R2 = H, n = 2,
R3 = - (CH2) 6-CH3, R4 = - (difluoro-2,4-phenyl), R5 = (4-fluoro-phenyl) -8, R6 = H, R7 =
H)
Stage 1:
[(4-Fluoro-phenyl) -3-phenoxy] butyric acid (Scheme 2 - Formula 5)
It operates in a reactor under a nitrogen atmosphere. A solution of 0.4 g (0.01 mole) of pelletized sodium hydroxide, 1.9 g (0.01 mole) of (4-fluoro-phenyl) -3-phenol (MJS Dewar) is refluxed for 30 minutes. , Dewar AP, JACS 88 (14) 1966 p 3318-27) in 20 cm3 of ethanol. After evaporation of the solvent, 1.03 g (0.012 mol) of butyrolactone are added. The mixture is heated for 2 hours at 1900 ° C. The solid is dissolved in 10 cm3 of water. The solution is acidified with dilute hydrochloric acid (pH = 1). The solid obtained is drained and dried.

P.F. = 77-90C (ether diisopropylique). Rendement = 2,15 g = 78,5 % I.R. : uCO = 1690 cml
R.M.N (CDC13): 1,7-2,8 (M, 4H); 4,10 (t, 2H J = 6Hz); 6,7-7,8 (M, 8H)
Stade 2: (Fluoro-4-phényl)-8-2H-dihydro-3,4 benzoxépine-1-one-5 (schéma 2 - formule 4)
On opère dans un réacteur, sous atmosphère d'azote, protégé de l'humidité. On chauffe à reflux une suspension de 123 g d'acide polyphosphorique dans 270 ml de xylène. On additionne en 45 minutes, 20,50 g (0,0747 mole) d'acide du stade 1 en solution dans 160 ml de xylène. On chauffe le mélange 2 heures supplémentaires. On décante le xylène.Le résidu est solubilisé dans 1 kg d'eau glacée et extrait par 2 x 100 ml de xylène. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et à la soude diluée, puis à l'eau (pH = 7). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant ; on obtient une huile qui cristallise par dispersion dans du pentane.PF = 77-90C (diisopropyl ether). Yield = 2.15 g = 78.5% IR: uCO = 1690 cml
NMR (CDCl3): 1.7-2.8 (M, 4H); 4.10 (t, 2H J = 6Hz); 6.7-7.8 (M, 8H)
Step 2: (Fluoro-4-phenyl) -8-2H-3,4-dihydro-benzoxepin-1-one-5 (Scheme 2 - Formula 4)
It operates in a reactor, under a nitrogen atmosphere, protected from moisture. A suspension of 123 g of polyphosphoric acid in 270 ml of xylene is refluxed. 20.50 g (0.0747 mol) of stage 1 acid dissolved in 160 ml of xylene are added over 45 minutes. The mixture is heated for a further 2 hours. The xylene is decanted off. The residue is solubilized in 1 kg of ice water and extracted with 2 x 100 ml of xylene. The organic phases are combined, washed with water and diluted sodium hydroxide, and then with water (pH = 7). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated; an oil is obtained which crystallizes by dispersion in pentane.

P.F. = 107-1100 C (éthanol) - Rendement = 14,9 g = 78,0 % (C.C.M. = gel de silice: AcOEt-hexane: 1-3: 1 tache)
Analyse centésimale : C16H1302F PM = 256,26
C H F % calculé 74,99 5,11 7,41 % trouvé 74,92 5,05 7,42 I.R.: vCO = 1685 cm~l
R.M.N. (CDC13) : 2,20 (q, 2H J = 6,7 Hz) ; 2,92 (t, 2H J = 6,7 Hz) ; 4,25 (t, 2H J = 6,7
Hz) ; 6,75-8,0 (M, 7H).Mp = 107-1100 ° C (ethanol) Yield = 14.9 g = 78.0% (TLC = silica gel: AcOEt-hexane: 1-3: 1 stain)
Centesis analysis: C16H1302F PM = 256.26
CHF% calculated 74.99 5.11 7.41% found 74.92 5.05 7.42 IR: vCO = 1685 cm ~ l
NMR (CDCl3): 2.20 (q, 2H J = 6.7 Hz); 2.92 (t, 2H J = 6.7 Hz); 4.25 (t, 2H J = 6.7
Hz); 6.75-8.0 (M, 7H).

Stade3: N-n.heptyl-(fluoro-4- phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5-imine (schéma 1 - formule 3). Step 3: N-N-heptyl- (4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5-imine (Scheme 1 - Formula 3).

On opère sous azote dans un réacteur muni d'un dispositif de Dean et Stark. On chauffe à reflux pendant 12 heures une solution de 4 g (0,016 mole) de (fluoro-4-phenyl)-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepine-1-one-5 (préparée selon la méthode de M. Protiva et coll., collect. czech. chim. commun 37 (3) p 868-886 (1972)) dans 60 ml de xylène, de 3,2 ml (0,022 mole) de n.heptylamine et de quelques centaines de milligrammes d'acide p.toluène sulfonique. On lave la solution à l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant; l'huile obtenue (4,1 g) est utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. The reaction is carried out under nitrogen in a reactor equipped with a Dean and Stark device. A solution of 4 g (0.016 mole) of (4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-one-5 (prepared according to the method of M. Protiva et al., Collection of Common Chemicals 37 (3) 868-886 (1972)) in 60 ml of xylene, 3.2 ml (0.022 mole) of n.heptylamine and a few hundred milligrams of p-toluenesulfonic acid. The solution is washed with water and then dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated; the oil obtained (4.1 g) is used as it is in the following synthesis.

Stade 4: N-(fluoro-4-phényl)-8-N-n.heptyl-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5 amine (schéma 1 - formule 2)
On additionne par petites portions à température ambiante 0,2 g (0,005 mole) de borohydrure de sodium à une solution de 4, îg (0,012 mole) du produit brut du stade 3 dans 12 ml de méthanol et 1,2 ml d'eau. On agite le mélange pendant 12 heures à température ambiante. On évapore le mélange puis on verse le résidu dans l'eau et on l'extrait par 2 x 30 ml d'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, et on évapore le solvant; l'huile obtenue (3,0 g) est utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse.Step 4: N- (4-fluoro-phenyl) -8-Nn.heptyl-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5-amine (Scheme 1 - Formula 2)
0.2 g (0.005 mol) of sodium borohydride are added in small portions at room temperature to a solution of 4.1 g (0.012 mol) of the crude product of Step 3 in 12 ml of methanol and 1.2 ml of water. . The mixture is stirred for 12 hours at room temperature. The mixture is evaporated and the residue is poured into water and extracted with ether (2 × 30 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated; the oil obtained (3.0 g) is used as it is in the following synthesis.

C.C.M. : gel de silice : AcOEt-chlorure de méthylene: 1-1:1 tache
R.M.N. (CDCl3) : 0,8-1,5 (M, 13H) ; 1,7-2,2 (M, 4H); 2,2-2,6 (M, 3H); 3,5-4,5 (M, 3H); 6,8-7,7 (m, 7H) Stade 5:
N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n 14)
On opère sous atmosphère d'azote, dans un réacteur protégé de l'humidité, à température ambiante. On additionne rapidement 1,27 g (0,0082 mole) de difluoro-2,4-phényl isocyanate à une solution de 3 g (0,0084 mole) de l'amine brut du stade 4 dans 60 ml d'hexane. Un produit blanc précipite au bout de 20 minutes; après une agitation d'une heure, on filtre le précipité.TLC: silica gel: AcOEt-methylene chloride: 1-1: 1 stain
NMR (CDCl3): 0.8-1.5 (M, 13H); 1.7-2.2 (M, 4H); 2.2-2.6 (M, 3H); 3.5-4.5 (M, 3H); 6.8-7.7 (m, 7H) Stage 5:
N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (2,4-difluorophenyl) -N1-n.heptyl urea (compound n 14)
The reaction is carried out under a nitrogen atmosphere in a reactor protected from moisture at room temperature. 1.27 g (0.0082 mol) of difluoro-2,4-phenyl isocyanate are added rapidly to a solution of 3 g (0.0084 mol) of the crude amine of stage 4 in 60 ml of hexane. A white product precipitates after 20 minutes; after stirring for one hour, the precipitate is filtered off.

PF: 91-30C (hexane) - Rendement = 3,2 g = 74,4 % (CCM: gel de silice : chlorure de méthylène-hexane: 1-3: 1 tache)
Analyse centésimale : C30H33F3N202 - PM: 510,58
C H F N % calculé 70,57 6,51 11,16 5,49 % trouvé 70,44 6,53 11,12 5,59
I.R. : uCO = 1670 cm~l
R.M.N. (CDCl3) : 0,7-1,7 (M, 13H); 1,7-2,5 (M, 4H); 3,0-3,6 (M, 2H); 3,7-4,5 (M, 2H); 5,0-5,2 (M, 1H); 6,2-7,5 (M, 9H); 7,7-8,6 (M, 1H).Mp: 91-30C (hexane) - Yield = 3.2 g = 74.4% (TLC: silica gel: methylene chloride-hexane: 1-3: 1 stain)
Centesimal analysis: C30H33F3N202 - MW: 510.58
CHFN% calculated 70.57 6.51 11.16 5.49% found 70.44 6.53 11.12 5.59
IR: uCO = 1670 cm -1
NMR (CDCl3): 0.7-1.7 (M, 13H); 1.7-2.5 (M, 4H); 3.0-3.6 (M, 2H); 3.7-4.5 (M, 2H); 5.0-5.2 (M, 1H); 6.2-7.5 (M, 9H); 7.7-8.6 (M, 1H).

Exemple 2:
N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl thiourée (composé n 72 - formule 1: X = O, n=2, R1=R2=H, R3=C7H15, R4=difluoro-2,4-phényle, R5 = (fluoro-4-phényl)-8, R6=R7=H, Y=S).Example 2
N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (2,4-difluoro-phenyl) -N1-n.heptylthiourea (Compound n 72 - formula 1: X = O, n = 2, R1 = R2 = H, R3 = C7H15, R4 = difluoro-2,4-phenyl, R5 = (fluoro-4-phenyl) -8, R6 = R7 = H, Y = S).

On opère sous atmosphère d'azote dans un réacteur protégé de l'humidité et à température ambiante. On additionne rapidement 1,6 g (0,0095 mole) de difluoro-2,4-phényl isothiocyanate à une solution de 3,55 g (0,01 mole) de (fluoro-4-phényl)-8-N-n.heptyl-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5 amine du stade 4 de l'exemple 1 dans 45 cm3 d'hexane; on agite le mélange pendant 2 heures puis on filtre le précipité obtenu et on le sèche. It operates under a nitrogen atmosphere in a reactor protected from moisture and at room temperature. 1.6 g (0.0095 mole) of difluoro-2,4-phenylisothiocyanate are added rapidly to a solution of 3.55 g (0.01 mole) of (4-fluoro-phenyl) -8-N-heptyl. -tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5-amine of Step 4 of Example 1 in 45 cm3 of hexane; the mixture is stirred for 2 hours and then the precipitate obtained is filtered off and dried.

P.F. : 75-770C (hexane-C2H5OH:10-1) - Rendement =67%
Analyse centésimale : C3fH33F3N2OS - P.M. = 526,66
C H F N S %calculé 68,42 6,32 10,82 5,32 6,09 % trouvé 68,89 6,58 10,53 5,15 5,92
Exemple 3:
N1-((fluoro-4-phényl)-8-tétrahydro-2,3,4,5-benzoxépine-1-yl-5)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl-S-méthyl isothiourée (composé n 88 - formule 1: X=O, n=2,
R1=R2=R6=H, R3=n.C7Hls, R4 = difluoro-2,4-phényle, R5 = (fluoro-4-phényl)-8,
R7=CH3, Y=S).Mp: 75-770C (hexane-C 2 H 5 OH: 10-1) - Yield = 67%
Centesimal analysis: C3fH33F3N2OS - MW = 526.66
CHFNS% calculated 68.42 6.32 10.82 5.32 6.09% found 68.89 6.58 10.53 5.15 5.92
Example 3
N1 - ((fluoro-4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4phényl) -N1-n.heptyl-S- methyl isothiourea (compound 88 - formula 1: X = O, n = 2,
R1 = R2 = R6 = H, R3 = n.C7H1s, R4 = difluoro-2,4-phenyl, R5 = (4-fluoro-phenyl) -8,
R7 = CH3, Y = S).

On chauffe à reflux pendant 4 heures une solution de 1,3 g (0,00246 mole) de composé n072 de l'exemple 2, 1,16 g (0,00987) mole d'iodure de méthyle dans 20 ml de méthanol. Après évaporation de la solution, le résidu est repris dans 20 ml de chlorure de méthylène, lavé par addition de soude 1N, puis à l'eau (pH = 7) et séché sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient une huile chromatographiée sur gel de silice (élution : hexane-acétate d'éthyle: 7-1). On évapore à sec et on isole une huile jaune claire. A solution of 1.3 g (0.00246 mol) of compound n072 of Example 2, 1.16 g (0.00987) mole of methyl iodide in 20 ml of methanol is refluxed for 4 hours. After evaporation of the solution, the residue is taken up in 20 ml of methylene chloride, washed with 1N sodium hydroxide solution and then with water (pH = 7) and dried over sodium sulphate. After evaporation of the solvent, a chromatographed oil is obtained on silica gel (elution: hexane-ethyl acetate: 7-1). It is evaporated to dryness and a light yellow oil is isolated.

Rendement = 0,8 g = 61,5 % (C.C.M. : gel de silice : AcOEt-hexane: 1-7:1 tache) Analvse centésimale: C3lH3sF3N2OS PM: 540,69
C H F N S % calculé 68,86 6,52 10,54 5,18 5,93 % trouvé 68,99 6,60 10,30 5,21 5,74
Exemple 4:
N1-((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzohiopyrannyl-4)-N2 (difluoro-2,4-phényl)-Nl-n.heptyl urée (composé n 86 - formule 1 : X=S, R1=R2=R6=H, n=l, R3=n.C7H15, R4=2,4 F2C6H3, R5 = 8-(4F-C6H4), Y=O, R7 = H)
Stade 1:
Acide [(fluoro-4-phényl)-3-phénylthio]-4 propanoïque (schéma 3 - formule 7).Yield = 0.8 g = 61.5% (TLC: silica gel: AcOEt-hexane: 1-7: 1 stain) Analvse centesimal: C31H3sF3N2OS MW: 540.69
CHFNS% calculated 68.86 6.52 10.54 5.18 5.93% found 68.99 6.60 10.30 5.21 5.74
Example 4
N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzohepyrannyl-4) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea (Compound No. 86 - Formula 1 : X = S, R1 = R2 = R6 = H, n = 1, R3 = n.C7H15, R4 = 2.4 F2C6H3, R5 = 8- (4F-C6H4), Y = O, R7 = H)
Stage 1:
[(4-Fluoro-phenyl) -3-phenylthio] -4-propanoic acid (Scheme 3 - Formula 7).

On chauffe à reflux pendant 1 h 26,1 g (0,127 mole) de fluoro-4'-biphényl-3-thiol 15,33 g (0,383 mole de soude en solution dans 300 ml d'eau. On additionne en une fois 18,02 g (0,166 mole) d'acide chloro-3 propanoique, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures. On acidifie (pH = 1) à température ambiante le mélange par addition de la qsp d'acide chlorhydrique concentré (pH = 1). On extrait le mélange par 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On la filtre et on évapore le solvant, on obtient une huile qui cristallise dans l'éther diisopropylique. 26.1 g (0.127 mol) of fluoro-4'-biphenyl-3-thiol (15.33 g, 0.383 mol of sodium hydroxide in solution in 300 ml of water are heated at reflux for 1 hour. 0.1 g (0.166 mol) of 3-chloro-propanoic acid, and the mixture is then heated under reflux for 5 hours.The mixture is acidified (pH = 1) at room temperature by addition of the qsp of concentrated hydrochloric acid (pH = 1) The mixture is extracted with 2 x 200 ml of ethyl acetate The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated to give an oil which crystallizes in diisopropyl ether. .

PF = 152-30C (éther diisopropylique - EtOH = 2-1) - Rendement = 16, 02 g =44,1 %. Mp = 152-30C (diisopropyl ether - EtOH = 2-1) - Yield = 16.02 g = 44.1%.

(C.C.M.: gel de silice : AcOEt: 1 tache).(C.C.M .: silica gel: AcOEt: 1 stain).

Analyse centésimale : Cl5Hl3FO2S PM = 276,31
C H F S %calculé 65,20 4,74 6,88 11,60 % trouvé 65,10 4,79 6,76 11,72
I.R.: uCO = 1713 cm~l
R.M.N (acétone D6) : 2,6 (t, 2H J = 6Hz); 3,25 (t, 2H J = 6 Hz) ; 6,9-7,8 (M, 8H); 10,0 (s, 1H D2O)
Stade 2: (Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannone-4 (schéma 3 - formule 4).Centesimal analysis: Cl5Hl3FO2S PM = 276.31
CHFS% calculated 65,20 4,74 6,88 11,60% found 65,10 4,79 6,76 11,72
IR: uCO = 1713 cm -1
NMR (acetone D6): 2.6 (t, 2H J = 6Hz); 3.25 (t, 2H J = 6 Hz); 6.9-7.8 (M, 8H); 10.0 (s, 1H D2O)
Step 2: (Fluoro-4-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyranone-4 (Scheme 3 - Formula 4).

On chauffe pendant 1 h à 900C une solution de 6 g (0,0217 mole) de l'acide du stade 1 dans 100 ml d'acide méthane sulfonique. La solution est ensuite ajoutée sous agitation à un mélange de 200 g d'eau glacée. On extrait le mélange par 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par l'eau (pH = 7). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant. On obtient une huile qui cristallise. A solution of 6 g (0.0217 mol) of the acid of stage 1 in 100 ml of methanesulfonic acid is heated for 1 hour at 900 ° C. The solution is then added with stirring to a mixture of 200 g of ice water. The mixture is extracted with 2 × 100 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed with water (pH = 7). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent evaporated. An oil is obtained which crystallizes.

P.F. = 168-700C (xylène) - Rendement = 3,48 g = 62,1 % (C.C.M.: gel de silice
AcOEt - hexane: 1-2: 1 tache).Mp = 168-700C (xylene) - Yield = 3.48 g = 62.1% (TLC: silica gel
AcOEt - hexane: 1-2: 1 stain).

I.R.: vCO = 1667 cm-1
R.M.N. (pyridine D6) : 2,7-3,4 (M, 4H); 7,0-8,3 (M, 7H)
Stade 3: N-n.heptyl-(Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-5-imine (schéma 1 - formule 3).IR: vCO = 1667 cm -1
NMR (pyridine D6): 2.7-3.4 (M, 4H); 7.0-8.3 (M, 7H)
Step 3: N-heptyl- (Fluoro-4-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyranyl-5-imine (Scheme 1 - Formula 3).

Préparé selon le procédé du stade 3 de l'exemple 1. Le composé obtenu est utilisé brut pour le stade suivant. Prepared according to the process of Step 3 of Example 1. The compound obtained is used crude for the next stage.

Stade 4: N-n.heptyl-(Fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-5-amine (schéma 1 - formule 2). Step 4: N-N-heptyl- (Fluoro-4-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyranyl-5-amine (Scheme 1 - Formula 2).

Préparé selon le procédé du stade 4 de l'exemple 1; le composé est utilisé brut dans le stade suivant. Prepared according to the process of Step 4 of Example 1; the compound is used crude in the next stage.

Stade 5:
N1((fluoro-4-phényl)-7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyrannyl-4)-N2-(difluoro-2,4phényl)-N1-n.heptyl urée (composé n086).Stage 5:
N1 ((4-fluoro-phenyl) -7-dihydro-3,4-2H-benzothiopyranyl-4) -N2- (2,4-difluoro-phenyl) -N1-n.heptyl urea (Compound No. 86).

Préparé selon le procédé du stade 5 de l'exemple 1. Prepared according to the process of Step 5 of Example 1.

P.F. = 109-1 120C (hexane) - Rendement = 77 % (C.C.M.: SiO2 - CH3CO2C2H5 hexane: 1-3 : 1 spot Rf = 0,52)
Analyse centésimale : C29H31F3N2OS - P.M. = 256,26
C H F N S % calculé 67,95 6,09 11,12 5,47 6,25 %trouvé 67,80 5,95 11,09 5,55 6,43
Les abréviations utilisées dans les tableaux ci-après ont les significations suivantes : c. = cyclo ; n. = normal; Me = CH3 ; tBu = (CH3)3C; ; Ipr = (CH3)2CH.Mp = 109-120 ° C (hexane) - Yield = 77% (TLC: SiO2 - CH3CO2C2H5 hexane: 1-3: 1 spot Rf = 0.52)
Centesimal analysis: C29H31F3N2OS - MW = 256.26
CHFNS% calculated 67.95 6.09 11.12 5.47 6.25% found 67.80 5.95 11.09 5.55 6.43
The abbreviations used in the tables below have the following meanings: c. = cyclo; not. = normal; Me = CH3; tBu = (CH3) 3C; ; Ipr = (CH3) 2CH.

Exemple 5:
En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés (tableau 1 ci-dessous) de formule 1 dans laquelle, R1=R2=R6=R7=H et Y=O:
TABLEAU 1

Example 5
Using the appropriate methods of Examples 1 to 4, the compounds (Table 1 below) of formula 1 in which R 1 = R 2 = R 6 = R 7 = H and Y = O were prepared:
TABLE 1

<tb> <SEP> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 1 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H18- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> 105-107
<tb> <SEP> 3 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C12H25- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 4 <SEP> S <SEP> I <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 79-81
<tb> <SEP> 5 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3O- <SEP> huile
<tb> <SEP> 6 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-Cl- <SEP> huile
<tb> <SEP> 7 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H1- <SEP> 2,4-Cl2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 8 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 9 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 10 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15.<SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(CH3)3C- <SEP> 86-88
<tb> <SEP> II <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H2- <SEP> H <SEP> huille
<tb> <SEP> 12 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hls- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-F- <SEP> huile
<tb> 15 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> huille
<tb> <SEP> 16 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 2,4-F2-C4H3- <SEP> H <SEP> 67-70
<tb> <SEP> 17 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H13- <SEP> 3-pyridyl- <SEP> H <SEP> 108-110
<tb> <SEP> 18 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-F-C6H4- <SEP> 8-Cl- <SEP> 65-68
<tb> <SEP> 19 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-Cl- <SEP> huile
<tb> <SEP> 20 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-Br- <SEP> 77-79
<tb> <SEP> 21 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4-F-C6H4- <SEP> 8-Cl- <SEP> 115-117
<tb> <SEP> 22 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 9-Cl- <SEP> 93-96
<tb> <SEP> 23 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-F- <SEP> huile
<tb> <SEP> 24 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(3-F-C6H4)- <SEP> 82-84
<tb>
EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite)

<tb><SEP> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb><SEP> 1 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 2 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H18- <SEP> C6H5- <SEP> H <SEP> 105-107
<tb><SEP> 3 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C12H25- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 4 <SEP> S <SEP> I <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 79-81
<tb><SEP> 5 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3O- <SEP> Oil
<tb><SEP> 6 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-Cl- <SEP> Oil
<tb><SEP> 7 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H1- <SEP> 2,4-Cl2-C6H3- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 8 <SEP> O <SEP> 1 <SEP><SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> oil
<tb><SEP> 9 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 10 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15. <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (CH3) 3C- <SEP> 86-88
<tb><SEP> II <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H2- <SEP> H <SEP> OIL
<tb><SEP> 12 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hls- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-F- <SEP> Oil
<tb> 15 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> OIL
<tb><SEP> 16 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C4H3- <SEP> H <SEP> 67-70
<tb><SEP> 17 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H13- <SEP> 3-pyridyl- <SEP> H <SEP> 108-110
<tb><SEP> 18 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-F-C6H4- <SEP> 8-Cl- <SEP> 65-68
<tb><SEP> 19 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-Cl- <SEP> Oil
<tb><SEP> 20 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8 -Br- <SEP> 77-79
<tb><SEP> 21 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4-F-C6H4- <SEP> 8-Cl- <SEP> 115-117
<tb><SEP> 22 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 9-Cl- <SEP> 93-96
<tb><SEP> 23 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-F- <SEP> Oil
<tb><SEP> 24 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (3-F-C6H4) - <SEP> 82 -84
<Tb>
EXAMPLE 5 - TABLE 1 (continued)

<tb> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c <SEP>
<tb> <SEP> 25 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15 <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 89-91
<tb> <SEP> 26 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-Cl-C6H4)- <SEP> 85-87
<tb> <SEP> 27 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-CH3-C6H4)- <SEP> 101-103
<tb> <SEP> 28 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-CH3O-C6H4)- <SEP> 127-129
<tb> <SEP> 29 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 30 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(2-thiényl)- <SEP> 98-100
<tb> <SEP> 31 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> 75-98
<tb> <SEP> 32 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(3,4-F2-C6H3)- <SEP> 88-90
<tb> <SEP> 33 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 3-CH3O-C6H4- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 116-118
<tb> <SEP> 34 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3O-C6H4- <SEP> 8-(CH3)3C- <SEP> 91-93
<tb> <SEP> 35 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-naphtyl- <SEP> H <SEP> 92-94
<tb> <SEP> 36 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3. <SEP> 99-101
<tb> <SEP> 37 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4-Br-C6H4- <SEP> 8-(3-F-C6H4)- <SEP> 134-136
<tb> <SEP> 38 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 3,4-Cl2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 144-146
<tb> <SEP> 39 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> pipéridino-2- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-Cl- <SEP> 108-110
<tb> <SEP> éthyl
<tb> <SEP> 40 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,6-Ipr2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 130-132
<tb> <SEP> 41 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(1-naphtyl)- <SEP> 94-96
<tb> <SEP> 42 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C8Hîr <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 85-87
<tb> <SEP> 43 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 87-89
<tb> <SEP> 44 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13CH(CH3) <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 108-110
<tb> <SEP> 45 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13CH(CH3) <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 46 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C5H11- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 135-137
<tb>
EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite)

<tb> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c <SEP>
<tb><SEP> 25 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15 <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 89-91
<tb><SEP> 26 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-Cl-C6H4) - <SEP> 85 -87
<tb><SEP> 27 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-CH3-C6H4) - <SEP> 101 -103
<tb><SEP> 28 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-CH3O-C6H4) - <SEP> 127 -129
<tb><SEP> 29 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 30 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (2-thienyl) - <SEP> 98-100
<tb><SEP> 31 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> 75 -98
<tb><SEP> 32 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (3,4-F2-C6H3) - <SEP > 88-90
<tb><SEP> 33 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 3-CH3O-C6H4- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 116-118
<tb><SEP> 34 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3O-C6H4- <SEP> 8- (CH3) 3C- <SEP> 91-93
<tb><SEP> 35 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-naphthyl- <SEP> H <SEP> 92-94
<tb><SEP> 36 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3. <SEP> 99-101
<tb><SEP> 37 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4 -Br-C6H4- <SEP> 8- (3-F-C6H4) - <SEQ> 134-136
<tb><SEP> 38 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 3,4-Cl2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 144 -146
<tb><SEP> 39 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> Piperidino-2- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-Cl- <SEP> 108-110
<tb><SEP> ethyl
<tb><SEP> 40 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,6-Ipr2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 130 -132
<tb><SEP> 41 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (1-naphthyl) - <SEP> 94-96
<sep>SEP> 42 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n <C8H1r <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 85- 87
<tb><SEP> 43 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 87 -89
<tb><SEP> 44 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13CH (CH3) <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP > 108-110
<tb><SEP> 45 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13CH (CH3) <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP > oil
<tb><SEP> 46 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C5H11- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 135 -137
<Tb>
EXAMPLE 5 - TABLE 1 (continued)

<tb> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c <SEP>
<tb> <SEP> 48 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> (C2H5)2N(CH2)3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 118-120
<tb> <SEP> 49 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C9H19- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 50 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-CF3-C6H4)- <SEP> 97199 <SEP>
<tb> <SEP> 51 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-t.Bu-C6H4)- <SEP> 102-104
<tb> <SEP> 52 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F,3Me-C6H3) <SEP> 97-99
<tb> <SEP> 53 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> morphlino-3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 80-105
<tb> <SEP> propyl
<tb> <SEP> 56 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 114-116
<tb> <SEP> 57 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-(CH3)3C- <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 58 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hîs- <SEP> 3-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 96-98
<tb> <SEP> 59 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.<SEP> C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-C2H5- <SEP> 104-106
<tb> <SEP> 60 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-C2H5-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 114-116
<tb> <SEP> 61 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 98-100
<tb> <SEP> 62 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> c.C6H1r <SEP> 8-CH3- <SEP> 97-99
<tb> <SEP> 63 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,6-Me2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> 101-102
<tb> <SEP> 64 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C4H9O(CH2)3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 104-106
<tb> <SEP> 65 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CF3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> huile
<tb> <SEP> 67 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7O(CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 93-95
<tb> <SEP> 69 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 9-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 70 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5CH2- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> 132-134
<tb> <SEP> 71 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-c.C6H11- <SEP> huile
<tb> <SEP> 73 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5CH2- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 146-147
<tb> <SEP> 77 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-F-C6H4- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 81-83
<tb> <SEP> 78 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb>
EXEMPLE 5 - TABLEAU 1 (suite et fin)

<tb> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c <SEP>
<tb><SEP> 48 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> (C2H5) 2N (CH2) 3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 118-120
<tb><SEP> 49 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C9H19- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 50 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-CF3-C6H4) - <SEP> 97199 <September>
<tb><SEP> 51 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-t.Bu-C6H4) - <SEP > 102-104
<tb><SEP> 52 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F, 3Me-C6H3) <SEP> 97-99
<tb><SEP> 53 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> morphlino-3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 80 -105
<tb><SEP> propyl
<tb><SEP> 56 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 114-116
<tb><SEP> 57 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8- (CH3) 3C- <SEP> 138-140
<tb><SEP> 58 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H17- <SEP> 3-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 96-98
<tb><SEP> 59 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n. <SEP> C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-C2H5- <SEQ> 104-106
<tb><SEP> 60 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-C2H5-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 114-116
<tb><SEP> 61 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 4-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 98-100
<tb><SEP> 62 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> c.C6H1r <SEP> 8-CH3- <SEP> 97-99
<tb><SEP> 63 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,6-Me2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> 101-102
<tb><SEP> 64 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C4H9O (CH2) 3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 104-106
<tb><SEP> 65 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CF3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> Oil
<tb><SEP> 67 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7O (CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP > 93-95
<tb><SEP> 69 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 9- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 70 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5CH2- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEQ> 132-134
<tb><SEP> 71 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-c.C6H11- <SEP> Oil
<tb><SEP> 73 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5CH2- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 146-147
<tb><SEP> 77 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-F-C6H4- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 81-83
<sep> 78 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<Tb>
EXAMPLE 5 - TABLE 1 (continuation and end)

<tb> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 79 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 7CH3- <SEP> 75-77
<tb> <SEP> 80 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 127-129
<tb> <SEP> 81 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-Ch3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEP> 104-106
<tb> <SEP> 83 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> 74-76
<tb> <SEP> 84 <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 85 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> non <SEP> déf.
<tb><tb> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb><SEP> 79 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 7CH3- <SEP> 75-77
<tb><SEP> 80 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 127-129
<tb><SEP> 81 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-Ch3-C6H4- <SEP> 8-CH3- <SEQ> 104-106
<tb><SEP> 83 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-CH3- <SEP> 74-76
<sep>SEP> 84 <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 85 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> no <SEP> def.
<Tb>

<SEP> 87 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> 108-110
<tb>
Exemple 6:
En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés de formule 1 (tableau 2) dans laquelle, X=O, n=2, R1=R2=R6=H R3=n.C7H15 et Y=S:
TABLEAU 2

<SEP> 87 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> 108-110
<Tb>
Example 6
Using the appropriate methods of Examples 1 to 4, the compounds of formula 1 (Table 2) were prepared in which, X = O, n = 2, R1 = R2 = R6 = H R3 = n.C7H15 and Y = S :
TABLE 2

<tb> Composé <SEP> n <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 68 <SEP> 2-CH3-C6H4 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> 107-109
<tb> <SEP> 82 <SEP> 2-CH3-C6H4 <SEP> 8-CH3- <SEP> CH3- <SEP> huile
<tb>
Exemple 7:
En utilisant les procédés appropriés des exemples 1 à 4, on a préparé les composés de formule générale 1 (tableau 3) dans laquelle, X=Y=O, n=2, R1=R2=R7=H, R3=n.C7H15 et R4=2,4-F2 C6H3::
TABLEAU 3

<tb> Compound <SEP> n <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R7 <SEP> PF c
<sep>SEP> 68 <SEP> 2-CH3-C6H4 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> 107-109
<tb><SEP> 82 <SEP> 2-CH3-C6H4 <SEP> 8-CH3- <SEP> CH3- <SEP> Oil
<Tb>
Example 7
Using the appropriate methods of Examples 1 to 4, the compounds of general formula 1 (Table 3) were prepared in which, X = Y = O, n = 2, R1 = R2 = R7 = H, R3 = n.C7H15 and R4 = 2,4-F2 C6H3 ::
TABLE 3

<tb> Composé <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 47 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> huile
<tb> <SEP> 54 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> huile
<tb> <SEP> 55 <SEP> 6-C7H15NH- <SEP> 8-Cl- <SEP> huile
<tb>
Exemple 8:
En utilisant les procédés des exemples 1 à 4 on a préparé les composés (tableau 4) de formule 1 dans laquelle, X=Y=O, R3=n.C7H15- et R6=R7=H::
TABLEAU 4

<tb> Compound <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c
<tb><SEP> 47 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> Oil
<tb><SEP> 54 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> Oil
<tb><SEP> 55 <SEP> 6-C7H15NH- <SEP> 8-Cl- <SEP> Oil
<Tb>
Example 8
Using the methods of Examples 1 to 4, the compounds (Table 4) of Formula I were prepared in which X = Y = O, R3 = n.C7H15- and R6 = R7 = H ::
TABLE 4

<tb> Composé <SEP> n <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 2,2-(CH2)4- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 101-103
<tb> <SEP> 66 <SEP> 2 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 137-138
<tb> <SEP> 74 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 75 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> ' <SEP> 3-C6H5- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 76 <SEP> 1 <SEP> 2-CH3- <SEP> 2- <SEP> CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 88-90
<tb>
En utilisant les procédés des stades intermédiaires des exemples 1 à 4 appropriés on a préparé les composés intermédiaires rassemblés dans les exemples non limitatifs qui suivent.<tb> Compound <SEP> n <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb><SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 2,2- (CH2) 4- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 101-103
<SEPARATE><SEB> 66 <SEP> 2 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 137-138
<tb><SEP> 74 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> Oil
<sep> 75 SEP> 2 <SEP> H <SEP>'<SEP> 3-C6H5- <SEP> 2-CH3-C6H4- <SEP> H <SEP> Oil
<sep>SEP> 76 <SEP> 1 <SEP> 2-CH3- <SEP> 2- <SEP> CH3- <SEP> 2,4-F2-C6H3- <SEP> H <SEP> 88-90
<Tb>
Using the intermediates processes of Examples 1 to 4, the intermediate compounds assembled in the following non-limiting examples were prepared.

Exemple 9:
Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 5) dans laquelle,
R1=R2=R6=H:
TABLEAU 5

Example 9
Intermediate compounds of general formula 2 (Table 5) in which,
R1 = R2 = R6 = H:
TABLE 5

<tb> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 89 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 157-159
<tb> <SEP> 90 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C12H25- <SEP> H <SEP> 109-112
<tb> <SEP> 91 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 140-143
<tb> <SEP> 92 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-CH3O- <SEP> 115-117
<tb> <SEP> 93 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-Cl- <SEP> 142-144
<tb> <SEP> 94 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 95 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7- <SEP> H <SEP> 217-219
<tb> <SEP> 96 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.<SEP> C7H15- <SEP> 8-(CH3)3C- <SEP> 160-162
<tb> <SEP> 97 <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 152-154
<tb> <SEP> 98 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-F- <SEP> 148-151
<tb> <SEP> 99 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 100 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- <SEP> CH3- <SEP> 135-137
<tb> <SEP> 101 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 127-129
<tb> <SEP> 102 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-Cl- <SEP> 145-147
<tb> <SEP> 103 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-Br- <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 104 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 9-Cl- <SEP> 172-174
<tb> <SEP> 105 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-F- <SEP> 156-158
<tb> <SEP> 106 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(3-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 107 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 126-129
<tb> <SEP> 108 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 8-(4-Cl-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 109 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7Hl5- <SEP> 8-(4-Me-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 110 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(4-MeO-C6H4)- <SEP> huile
<tb> *Point de fusion du chlorhydrate
EXEMPLE 9 - TABLEAU 5 (suite)

<tb> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 89 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 157-159
<tb><SEP> 90 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C12H25- <SEP> H <SEP> 109-112
<tb><SEP> 91 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 140-143
<tb><SEP> 92 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-CH3O- <SEP> 115-117
<tb><SEP> 93 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-Cl- <SEP> 142-144
<tb><SEP> 94 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 95 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C3H7- <SEP> H <SEP> 217-219
<tb><SEP> 96 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n. <SEP> C7H15- <SEP> 8- (CH3) 3C- <SEP> 160-162
<tb><SEP> 97 <SEP> CH2 <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 152-154
<tb><SEP> 98 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-F- <SEP> 148-151
<tb><SEP> 99 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 100 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- <SEP> CH3- <SEP> 135-137
<tb><SEP> 101 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> H <SEP> 127-129
<tb><SEP> 102 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-Cl- <SEP> 145-147
<tb><SEP> 103 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-Br- <SEP> 138-140
<tb><SEP> 104 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 9-Cl- <SEP> 172-174
<tb><SEP> 105 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-F- <SEP> 156-158
<tb><SEP> 106 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (3-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 107 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-C6H5- <SEP> 126-129
<tb><SEP> 108 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-Cl-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 109 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-Me-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 110 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-MeO-C6H4) - <SEP> Oil
<tb> * Hydrochloride melting point
EXAMPLE 9 - TABLE 5 (continued)

<tb> <SEP> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 111 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(2-thiényl)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 112 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 113 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(3,4-F2-C6H3)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 114 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(1-naphtyl)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 115 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> pipéridino-2- <SEP> 8-Cl- <SEP> 133-135
<tb> <SEP> éthyl
<tb> <SEP> 116 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.CsHlr <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 117 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13-. <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 118 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13-CH- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 132-135
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 119 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C5H11- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 120 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> Et2N-(CH2)3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 121 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C9H19- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 122 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(4-CF3-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 123 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(4-tBu-C6H4). <SEP> 181-183
<tb> <SEP> 124 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> morpholino-3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 254-256
<tb> <SEP> propyl
<tb> <SEP> 125 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-C2H5- <SEP> 115-117
<tb> <SEP> 126 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C4H9O-(CH2)3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 127 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> n.C3H7O-(CH2)3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 128 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 9-(4-F-C6H4)- <SEP> 197-200
<tb> <SEP> 129 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> 8- <SEP> CH3- <SEP> 172-176
<tb> <SEP> 130 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-c.C6H11- <SEP> huile
<tb> <SEP> 131 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 132 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-CH3- <SEP> huile
<tb> *Point de fusion du chlorhydrate
EXEMPLE 9 - TABLEAU 5 (suite et fin)

<tb><SEP> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 111 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (2-thienyl) - <SEP> oil
<tb><SEP> 112 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 113 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (3,4-F2-C6H3) - <SEP> oil
<tb><SEP> 114 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (1-naphthyl) - <SEP> oil
<tb><SEP> 115 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> Piperidino-2- <SEP> 8-Cl- <SEP> 133-135
<tb><SEP> ethyl
<tb><SEP> 116 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.CsHlr <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 117 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13-. <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 118 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C6H13-CH- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 132-135
<tb><SEP> CH3
<tb><SEP> 119 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C5H11- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 120 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> Et2N- (CH2) 3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 121 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C9H19- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 122 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-CF3-C6H4) - <SEP> oil
## EQU1 ## <SEP> 181-183
<tb><SEP> 124 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> Morpholino-3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 254-256
<tb><SEP> propyl
<tb><SEP> 125 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-C2H5- <SEP> 115-117
<tb><SEP> 126 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C4H9O- (CH2) 3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 127 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> n.C3H7O- (CH2) 3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb><SEP> 128 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 9- (4-F-C6H4) - <SEP> 197-200
<tb><SEP> 129 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> C6H5-CH2- <SEP> 8- <SEP> CH3- <SEP> 172-176
<tb><SEP> 130 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8-c.C6H11- <SEP> Oil
<tb><SEP> 131 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> n.C7H15- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 132 <SEP> O <SEP> 1 <SEP> n.C7H15- <SEP> 7-CH3- <SEP> Oil
<tb> * Hydrochloride melting point
EXAMPLE 9 - TABLE 5 (continuation and end)

<tb> <SEP> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 133 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8-CH3- <SEP> 105-108
<tb> <SEP> 134 <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> nC7H15- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> <SEP> 135 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 192-195
<tb> <SEP> 136 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> nC7H15- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> 160-162
<tb> 137 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> 138-140
<tb> <SEP> 138 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8-(4-F,3-Me-C6H3)- <SEP> huile
<tb> *Point de fusion du chlorhydrate
Exemple 10:
Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 6) dans laquelle, X=O,
n=2, Rl=R2=H et R3=nC7H15::
TABLEAU 6

<tb><SEP> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R3 <SEP> R5 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 133 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8-CH3- <SEP> 105-108
<tb><SEP> 134 <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> nC7H15- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> oil
<tb><SEP> 135 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 192-195
<tb><SEP> 136 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> nC7H15- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> 160-162
<tb> 137 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> 138-140
<tb><SEP> 138 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> nC7H15- <SEP> 8- (4-F, 3-Me-C6H3) - <SEP> Oil
<tb> * Hydrochloride melting point
Example 10
Intermediate compounds of general formula 2 (Table 6) in which, X = O,
n = 2, R1 = R2 = H and R3 = nC7H15 ::
TABLE 6

<tb> Composé <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 139 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> huile
<tb> <SEP> 140 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> huile
<tb> <SEP> 141 <SEP> 6-C7H15NH- <SEP> 8-Cl- <SEP> 170-171
<tb>
*Point de fusion du chlorhydrate
Exemple 11:
Composés intermédiaires de formule générale 2 (tableau 7) dans laquelle, X=O, R3=n.C7H15 et R6=H::
TABLEAU 7

<tb> Compound <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 139 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> Oil
<tb><SEP> 140 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> Oil
<tb><SEP> 141 <SEP> 6-C7H15NH- <SEP> 8-Cl- <SEP> 170-171
<Tb>
* Melting point of the hydrochloride
Example 11
Intermediate compounds of general formula 2 (Table 7) in which X = O, R3 = n.C7H15 and R6 = H ::
TABLE 7

<tb> <SEP> Composé <SEP> n <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 142 <SEP> 1 <SEP> 2,2-(CH2)4- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 143 <SEP> 2 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CII3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> huile
<tb> 144 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 145 <SEP> 1 <SEP> 2-CH3- <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> 96-102
<tb> *Point de fusion du chlorhydrate
Exemple 12::
Composés intermédiaires de formule générale 4 (tableau 8) dans laquelle R1=R2=H
TABLEAU 8

<tb><SEP> Compound <SEP> n <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 142 <SEP> 1 <SEP> 2,2- (CH2) 4- <SEP> H <SEP> oil
<SEQUENCE NOVA SCOTIA>SEP> 143 <SEP> 2 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CII3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> Oil
<tb> 144 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 145 <SEP> 1 <SEP> 2-CH3- <SEP> 2-CH3- <SEP> H <SEP> 96-102
<tb> * Hydrochloride melting point
Example 12 ::
Intermediate compounds of general formula 4 (Table 8) in which R1 = R2 = H
TABLE 8

<tb> <SEP> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c*
<tb> <SEP> 146 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3O- <SEP> H <SEP> Eb1=115-120
<tb> <SEP> 147 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-Cl- <SEP> H <SEP> Eb0,5=100-105
<tb> <SEP> 148 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(CH3)3C- <SEP> H <SEP> 85-87
<tb> <SEP> 149 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-F- <SEP> H <SEP> 55-58
<tb> <SEP> 150 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> H <SEP> 114-116
<tb> <SEP> 151 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> Eb0,5=84-86
<tb> <SEP> 152 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-Cl- <SEP> H <SEP> 989-104
<tb> <SEP> 153 <SEP> O <SEP> i <SEP> 8-Br- <SEP> H <SEP> Ebo,4=109-113 <SEP>
<tb> <SEP> 154 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 9-Cl- <SEP> H <SEP> 112-114
<tb> <SEP> 155 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-F- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 156 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(3-F-C6H4)- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 157 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C6H5- <SEP> H <SEP> 81-83
<tb> 158 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(4-Cl-C6H4)- <SEP> H <SEP> 141-143
<tb>
EXEMPLE12 - TABLEAU 8 (suite et fin)
I I

<tb><SEP> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c *
<tb><SEP> 146 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3O- <SEP> H <SEP> Eb1 = 115-120
<tb><SEP> 147 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-Cl- <SEP> H <SEP> Eb0.5 = 100-105
<tb><SEP> 148 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (CH3) 3C- <SEP> H <SEP> 85-87
<tb><SEP> 149 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-F- <SEP> H <SEP> 55-58
<tb><SEP> 150 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> H <SEP> 114-116
<tb><SEP> 151 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> Eb0.5 = 84-86
<tb><SEP> 152 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-Cl- <SEP> H <SEP> 989-104
<tb><SEP> 153 <SEP> O <SEP> i <SEP> 8-Br- <SEP> H <SEP> Ebo, 4 = 109-113 <SEP>
<tb><SEP> 154 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 9-Cl- <SEP> H <SEP> 112-114
<tb><SEP> 155 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-F- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 156 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (3-F-C6H4) - <SEP> H <SEP> oil
<tb><SEP> 157 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C6H5- <SEP> H <SEP> 81-83
<tb> 158 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (4-Cl-C6H4) - <SEP> H <SEP> 141-143
<Tb>
EXAMPLE 12 - TABLE 8 (continuation and end)
II

<tb> Composé <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 159 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(4-Me-C6H4)- <SEP> H <SEP> 119-122
<tb> <SEP> 160 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> (4-MeO-C6H4)- <SEP> H <SEP> 88-92
<tb> <SEP> 161 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(2-thiényl)- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 162 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(3,4-F2-C6H3)- <SEP> H <SEP> 79-81
<tb> <SEP> 163 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(1-naphtyl)- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 164 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-(4-CF3-C6H4)- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 165 <SEP> O <SEP> 2.<SEP> 8-(4-tBu-C6H4)- <SEP> H <SEP> 124-126
<tb> <SEP> 166 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C2H5- <SEP> H <SEP> Ebo,7=108-113
<tb> <SEP> 167 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 9-(4-F-C6H4)- <SEP> H <SEP> 79-81
<tb> <SEP> 168 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C.C6Hll- <SEP> H <SEP> huile
<tb> <SEP> 169 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> H <SEP> 115-117
<tb> <SEP> 170 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> 72-74
<tb> <SEP> 171 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> 7-(4-F-C6H4)- <SEP> H <SEP> 167-169
<tb> <SEP> 172 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> 42-47
<tb> <SEP> 173 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> 50-55
<tb> <SEP> 174 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 6-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> huile
<tb> <SEP> 175 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7.(4.F-C6H4)- <SEP> H <SEP> 79-80
<tb> <SEP> 176 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-(4-F,3-Me-C6H3)- <SEP> H <SEP> huile
<tb>
Exemple 13:
Composés intermédiaires de formule générale 4 (tableau 9) dans laquelle, X=O, n=2, et R6=H:
TABLEAU 9

<tb> Compound <SEP> n <SEP> X <SEP> n <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> PF c
<tb><SEP> 159 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (4-Me-C6H4) - <SEP> H <SEP> 119-122
<tb><SEP> 160 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8 <SEP> (4-MeO-C6H4) - <SEP> H <SEP> 88-92
<tb><SEP> 161 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (2-thienyl) - <SEP> H <SEP> oil
<tb><SEP> 162 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (3,4-F2-C6H3) - <SEP> H <SEP> 79-81
<tb><SEP> 163 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (1-naphthyl) - <SEP> H <SEP> oil
<tb><SEP> 164 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8- (4-CF3-C6H4) - <SEP> H <SEP> oil
<tb><SEP> 165 <SEP> O <SEP> 2. <SEP> 8- (4-tBu-C6H4) - <SEP> H <SEP> 124-126
<tb><SEP> 166 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C2H5- <SEP> H <SEP> Ebo, 7 = 108-113
<tb><SEP> 167 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 9- (4-F-C6H4) - <SEP> H <SEP> 79-81
<tb><SEP> 168 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-C.C6Hll- <SEP> H <SEP> Oil
<tb><SEP> 169 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> H <SEP> 115-117
<tb><SEP> 170 <SEP> S <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> H <SEP> 72-74
<tb><SEP> 171 <SEP> S <SEP> 1 <SEP> 7- (4-F-C6H4) - <SEP> H <SEP> 167-169
<tb><SEP> 172 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 8-CH3- <SEP> 9-CH3- <SEP> 42-47
<tb><SEP> 173 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> 50-55
<tb><SEP> 174 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 6-Cl- <SEP> 8-Cl- <SEP> Oil
<tb><SEP> 175 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7. (4.F-C6H4) - <SEP> H <SEP> 79-80
<tb><SEP> 176 <SEP> O <SEP> 2 <SEP> 7- (4-F, 3-Me-C6H3) - <SEP> H <SEP> Oil
<Tb>
Example 13
Intermediate compounds of general formula 4 (Table 9) in which, X = O, n = 2, and R6 = H:
TABLE 9

<tb> Composé <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb> <SEP> 177 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CH3- <SEP> 8-(4-F-C6H4)- <SEP> 149-150
<tb> <SEP> 178 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> H <SEP> 54-56
<tb>
Données analytiques

<tb> Compound <SEP> n <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> PF c
<tb><SEP> 177 <SEP> 3-CH3- <SEP> 3-CH3- <SEP> 8- (4-F-C6H4) - <SEP> 149-150
<tb><SEP> 178 <SEP> H <SEP> 3-C6H5- <SEP> H <SEP> 54-56
<Tb>
Analytical data

<tb> Composé <SEP> C <SEP> H <SEP> F <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl <SEP> Br
<tb> <SEP> n0 <SEP>
<tb> <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 69,21 <SEP> 7,26 <SEP> 9,12 <SEP> 6,73
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 69.37 <SEP> 7,48 <SEP> 9,19 <SEP> 6,75
<tb> <SEP> 2 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 75,75 <SEP> 8,48 <SEP> 7,36
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 75,43 <SEP> 8,60 <SEP> 7,62
<tb> <SEP> % <SEP> Calc <SEP> 71,58 <SEP> 8,28 <SEP> 7,81 <SEP> 5,76
<tb> <SEP> % <SEP> Tr.<SEP> 71,54 <SEP> 8,27 <SEP> 8,02 <SEP> 5,76
<tb> <SEP> 4 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 66,00 <SEP> 6,74 <SEP> 9,08 <SEP> 6,69 <SEP> 7,66
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 66,26 <SEP> 6,77 <SEP> 9,05 <SEP> 6,65 <SEP> 7,76
<tb> <SEP> % <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 67,24 <SEP> 7,22 <SEP> 8,51 <SEP> 6,27
<tb> <SEP> % <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 67,18 <SEP> 7,41 <SEP> 8,47 <SEP> 6,15
<tb> <SEP> 6 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 63,92 <SEP> 6,48 <SEP> 8,43 <SEP> 6,21 <SEP> 7,86
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 63,81 <SEP> 6,51 <SEP> 8,19 <SEP> 6,34 <SEP> 7,95
<tb> <SEP> 7 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 64,14 <SEP> 6,73 <SEP> 6,23 <SEP> 15,78
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 63,88 <SEP> 6,51 <SEP> 6,25 <SEP> 15,77
<tb> <SEP> 8 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 68,64 <SEP> 7,01 <SEP> 9,44 <SEP> 6,96
<tb> <SEP> % <SEP> Tr.<SEP> 68,57 <SEP> 7,12 <SEP> 9,42 <SEP> 6,76
<tb> <SEP> % <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 66,65 <SEP> 6,15 <SEP> 10,54 <SEP> 7,77
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 66,17 <SEP> 6,10 <SEP> 10,50 <SEP> 7,17
<tb> <SEP> 10 <SEP> % <SEP> <SEP> Calc. <SEP> 71,16 <SEP> 8,10 <SEP> 8,04 <SEP> 5,93
<tb> <SEP> % <SEP> su <SEP> Tr. <SEP> 71,37 <SEP> 8,30 <SEP> 7,97 <SEP> 5,97
<tb> <SEP> 11 <SEP> % <SEP> <SEP> Calc.* <SEP> 70,89 <SEP> 7,85 <SEP> 8,97 <SEP> 6,61
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 71,20 <SEP> 7,88 <SEP> 8,97 <SEP> 6,58
<tb> <SEP> 12 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 66,34 <SEP> 6,73 <SEP> 13,12 <SEP> 6,45
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 66,44 <SEP> 6,62 <SEP> 13,27 <SEP> 6,39
<tb> <SEP> 13 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 71,03 <SEP> 7,51 <SEP> : <SEP> 8,32 <SEP> 6,14
<tb> <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Tr.<SEP> 71,05 <SEP> 7,42 <SEP> 8,29 <SEP> 7,27
<tb> <SEP> 15 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 68,31 <SEP> 7,57 <SEP> 8,64 <SEP> 6,37
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 68,29 <SEP> 7,48 <SEP> 8,96 <SEP> 6,41
<tb> <SEP> 16 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 66,44 <SEP> 6.99 <SEP> 8,78 <SEP> 6,48 <SEP> 7,41
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 66,76 <SEP> 6,97 <SEP> 8,73 <SEP> 6,78 <SEP> 7,54
<tb> <SEP> 17 <SEP> % <SEP> Calc. <SEP> 72,41 <SEP> 8,19 <SEP> 11,01
<tb> <SEP> % <SEP> Tr. <SEP> 72,54 <SEP> 8,24 <SEP> 11,07
<tb> *Calculé avec 1/2 molécule d'eau

<tb> Compound <SEP> C <SEP> H <SEP> F <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl <SEP> Br
<tb><SEP> n0 <SEP>
<tb><SEP>%<SEP> Calc. <SEP> 69.21 <SEP> 7.26 <SEP> 9.12 <SEP> 6.73
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 69.37 <SEP> 7.48 <SEP> 9.19 <SEP> 6.75
<tb><SEP> 2 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 75.75 <SEP> 8.48 <SEP> 7.36
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 75.43 <SEP> 8.60 <SEP> 7.62
<tb><SEP>%<SEP> Calc <SEP> 71.58 <SEP> 8.28 <SEP> 7.81 <SEP> 5.76
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 71.54 <SEP> 8.27 <SEP> 8.02 <SEP> 5.76
<tb><SEP> 4 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 66.00 <SEP> 6.74 <SEP> 9.08 <SEP> 6.69 <SE> 7.66
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 66.26 <SEP> 6.77 <SEP> 9.05 <SEP> 6.65 <SEP> 7.76
<tb><SEP>%<SEP>%<SEP> Calc. <SEP> 67.24 <SEP> 7.22 <SEP> 8.51 <SEP> 6.27
<tb><SEP>%<SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 67.18 <SEP> 7.41 <SEP> 8.47 <SEP> 6.15
<tb><SEP> 6 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 63.92 <SEP> 6.48 <SEP> 8.43 <SEP> 6.21 <SEP> 7.86
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 63.81 <SEP> 6.51 <SEP> 8.19 <SEP> 6.34 <SEP> 7.95
<tb><SEP> 7 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 64.14 <SEP> 6.73 <SEP> 6.23 <SEP> 15.78
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 63.88 <SEP> 6.51 <SEP> 6.25 <SEP> 15.77
<tb><SEP> 8 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 68.64 <SEP> 7.01 <SEP> 9.44 <SEP> 6.96
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 68.57 <SEP> 7.12 <SEP> 9.42 <SEP> 6.76
<tb><SEP>%<SEP>%<SEP> Calc. <SEP> 66.65 <SEP> 6.15 <SEP> 10.54 <SEP> 7.77
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 66.17 <SEP> 6.10 <SEP> 10.50 <SEP> 7.17
<tb><SEP> 10 <SEP>% <SEP><SEP> Calc. <SEP> 71.16 <SEP> 8.10 <SEP> 8.04 <SEP> 5.93
<tb><SEP>%<SEP> su <SEP> Tr. <SEP> 71.37 <SEP> 8.30 <SEP> 7.97 <SEP> 5.97
<tb><SEP> 11 <SEP>% <SEP><SEP> Calc. * <SEP> 70.89 <SEP> 7.85 <SEP> 8.97 <SEP> 6.61
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 71.20 <SEP> 7.88 <SEP> 8.97 <SEP> 6.58
<tb><SEP> 12 <SEP>% <SEP> Calc. <SEP> 66.34 <SEP> 6.73 <SE> 13.12 <SEP> 6.45
<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 66.44 <SEP> 6.62 <SE> 13.27 <SEP> 6.39
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<tb><SEP>%<SEP> Tr. <SEP> 72.54 <SEP> 8.24 <SEP> 11.07
<tb> * Calculated with 1/2 water molecule

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<tb> <SEP> n
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<tb>

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<Tb>

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<tb>

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<Tb>

<tb> <SEP> Composé
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<Tb>

<tb> Composé <SEP> C <SEP> H <SEP> F <SEP> N <SEP> S <SEP> Cl <SEP> Br
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<Tb>

Claims

1) Derivatives of amino benzocycloalkanes of formula 1 below,

- or R5 in position -7 = alkyl or cycloalkyl and R6 hydrogen

- or R5: hydrogen and R6 at position -8: C1 or CF3,

-R5 and R6: hydrogen

R4: a phenyl group monosubstituted with a halogen atom, an alkyl or alkoxy radical,

- R3: alkyl,

R1 and R2: hydrogen, C1 to C4 alkyl, and when they are geminated, an alkylene chain - (CH2) m - with m = 4 or 5,

provided that when X represents an oxygen atom, n = 2, and Y represents an oxygen or sulfur atom, each of the substituents R1 to R7 do not have the following meanings:

as well as their salts, in particular their pharmacologically acceptable salts,

in diastereoisomeric, enantiomeric, racemate and tautomeric forms,

R7 denotes the hydrogen atom or an alkyl radical

Y represents the oxygen or sulfur atoms,

wherein each of Rd and Re may independently represent hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, or one of which is trifluoromethyl and the other hydrogen; Rd and Re may also together form an alkylene chain of 3 to 5 carbon atoms, one of which may optionally be replaced by a sulfur or oxygen atom,

each of the substituents R5 and R6 may independently represent the hydrogen atom, a halogen atom, or allyl or alkoxy radicals or one of the substituents R4 and R6 may have the meanings which have just been defined and the another represents a cycloalkyl radical, a 5- or 6-membered heterocycle and 1 or 2 heteroatoms optionally substituted by a halogen atom or by an alkyl or alkoxy radical, or denotes a radical of formula,

in which, each of the substituents Ra, Rb, R0 may independently represent the hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl or alkoxy radical, or two of the substituents Ra, Rb, Rc may have the meanings which come from be defined and the third represents an N, N-dialkylamino radical or the trifluoromethyl group, or two of the substituents R2 Rb, Ru together form an alkylene chain of 3 to 5 carbon atoms, one of which may optionally be replaced by a sulfur atom or oxygen,

R4 denotes a naphthyl-1 or -2 radical or a 5- or 6-membered heterocyclic radical and 1 or 2 heteroatoms optionally fused with a benzene ring, and optionally substituted by a halogen atom or by an alkyl radical, R 4 can also denote a phenyl radical of formula,

R3 denotes a linear allyl radical of 1 to 12 carbon atoms, which when it comprises from 1 to 4 carbon atoms may optionally be substituted in the omega position by alkoxy, alkylthio, N-alkylamino, N, N-dialkylamino radicals, cycloalkyl, morpholino, piperidino or benzyl which may be optionally substituted with one or two halogen atoms or alkyl or alkoxy radicals; when it comprises from 3 to 7 carbon atoms, R3 may optionally contain a double bond,

each of the radicals R 1 and R 2 independently represents the hydrogen atom or an alkyl radical, when they are geminated, the radicals R 1 and R 2 may also together form an alkylene chain - (CH 2) m - in which m can take the values 4 or 5, or one of the radicals R 1 and R 2 has the meanings which have just been defined and the other denotes a phenyl radical optionally substituted by two or more substituents which may each independently denote a halogen atom or a radical alkyl,

n can take the values 1 or 2,

X represents the oxygen or sulfur atoms or the -CH2- radical,

in which,

2) Compounds according to claim 1 characterized in that the substituents R1 and

R2 are identical and represent the hydrogen atoms or geminal alkyl radicals, R3 represents a linear alkyl radical of 5 to 8 carbon atoms, the radicals: cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentyl-2-ethyl, cyclohexyl-3-propyl, n propyloxy-3-propyl, n-butyloxy-3-propyl, hexen-5-yl, hepten-5-yl and octene-5-yl, R4 denoting a radical of formula,

wherein Ra, Rb, Rc independently represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl or methoxy radicals or chlorine or fluorine atoms

3) Compounds according to claim 1, characterized in that

A) X denotes an oxygen or sulfur atom, n = 1 or 2, R1 and R2 each denote a hydrogen atom, R3 denotes a linear alkyl radical of 5 to 8 carbon atoms, optionally monounsaturated, or an alkoxyalkyl radical; as defined above, Y is the oxygen atom and R7 represents the hydrogen atom.

B) X, R 1, R 2, R 3, Y and R 7 have the meanings immediately defined above in A), R 4 represents a phenyl radical substituted at the -2 'or -4' position by an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms, carbon or with a chlorine or fluorine atom and R5 denotes an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms or cycloalkyl at the -7 position when n = 1 or at the -8 position when n = 2 and R6 represents hydrogen.

C) X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, Y and R 7 have the meanings immediately defined above in B), and R 5 denotes a halogen atom in the -6 or -7 position when n = 1 and in position -7 or -8 when n = 2.

D) X, n, R1, R2, R3, R6, Y and R7 have the meanings defined in B) R4 denotes a phenyl radical substituted in the -2 'and -4' position or in the -2 'and -3' positions by an alkyl radical of 1 to 3 carbon atoms or a chlorine or fluorine atom and R5 denotes an alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms at position -6 or -7 when n = 1 or in position -7 or - 8 when n = 2.

G) X, n, R 1, R 2, R 3, R 4, Y and R 7 have the meanings defined above in one of groups B) or D), R 5 denotes the radicals: phenyl, thienyl -2 or -3, fluoro-3-, fluoro-4- or 3,4-difluoro-phenyl in the -7 position when n = 1 or in the -8 position when n = 2 and R6 is hydrogen.

F) X, n, R1, R2, R3, R4, Y and R7 have the meanings defined in one of the two groups B) and D) above, R3 and R6 each denote a chlorine or fluorine atom or an allyl radical in position -6 and -7 or in position -7 and -8 when n = 1 and in position -7 and -8 or in position -8 and -9 when n = 2

E) X, n, R1, R2, R3, R4, R6, Y and R7 have the meanings defined in D) and R5 denotes a halogen atom at position -6 or -7 when n = 1 and in position -7 or -8 when n = 2

4) Compounds according to claim 3 characterized in that X represents oxygen and n = 2.

5) Compounds according to claim 1 named:

N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) urea;

N1- (2,4-difluoro-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (3,4-dihydro-2H-benzothiopyran-4-yl) urea;

N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,8-methoxy-8-benzoxepin-1-yl-5) urea; N1- (8-chloro-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea; N1- (2,4-dichlorophenyl) -N2-n.heptyl-N1- (tetrahydro 2,3,4,5-benzoxopin-1-yl-5) urea; N1- (tert-butyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxopin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2- (difluoro-2,4-phenyl) urea; N1- (8-fluoro-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea; N1 - ((fluoro 4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea; N1 (2,4-difluoro-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) urea; N1- (chloro-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (fluoro-2-phenyl) -N1-heptyl-urea; N1 - ((fluoro-3-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea; N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2- (phenyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n.heptyl urea; N1 - ((4-fluoro-phenyl) -7-dihydro-3,4-H-benzo (b) pyranyl-4) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.heptyl urea; N1- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2- (methyl-2-phenyl) urea; N1 ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl)

N1-n-octyl urea N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2 (difluoro-2,4-phenyl) N1-n.hexyl urea; N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1-n.pentyl urea; N1 - ((4-fluoro-phenyl) -8- (tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl) -) - N1-n.heptyl-N2- (methyl-2-phenyl) urea

N1- (ethyl-2-phenyl) -N2- (tetrahydro-2,3,4,5-methyl-8-benzoxepin-1-yl-5) -N2-n.heptyl urea; N1- (ethyl-8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N1-n.heptyl-N2- (methyl2-phenyl) urea; N1- (n.butyloxy-3-propyl) -N 1 - ((4-fluoro-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5

benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) urea; N1 - ((fluoro-4-phenyl) -8-tetra;

hydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- (difluoro-2,4-phenyl) -N1- (n -propyloxy-3-propyl) urea; N1-n.heptyl-N1- (dihydro-3,4-methyl-7-2H-benzo (b) pyranyl-4) -N2- (methyl-2-phenyl) urea; N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (dihydro-3,4-2H-benzo (b) pyran-4-yl) urea; N1- (2,4-difluoro-phenyl) -N2-n.heptyl-N2- (tetrahydro-2,3,4,5- (thienyl-2) -8-benzoxepin-1-yl-5-urea); N1- (difluoro-2,4-phenyl) -N2 - ((difluoro-2,4-phenyl) -8-tetrahydro-2,3,4,5-benzoxepin-1-yl-5) -N2- n.heptyl urea.

6) Processes for preparing the compounds of formula 1 as defined in claim 1 characterized in that they comprise at least, a) the reaction of a compound of general formula 4 with an amine R3NH2,

b) the reduction of an imine of formula 3,

c) condensing an isocyanate or isothiocyanate with an amine of general formula 2,

and where appropriate, d) the alkyl halide alkylation of a compound of the general formula 1 wherein R7 is hydrogen.

7) Intermediate compounds in the preparation of the compounds of general formula 1 as defined in claim 1, represented by the following general formulas 1, 2, 3, and 4 except those of the known compounds of general formula 4 in which X represents O or CH2 and n = 1

8) Processes for preparing the intermediate compounds in the preparation of the compounds according to the invention characterized in that they comprise the treatment of a phenate or a thiophenate with a halogenated butyrolactone or a propanoic or butanoic acid, followed by the cyclisation of the acid thus obtained or of the corresponding halide with a dehydrating agent or with a Lewis catalyst, or the treatment of an orthoacetyl thiophenol with a ketone in the presence of a secondary cyclic amine.

9) Pharmaceutical compositions characterized in that they comprise an effective amount of at least one compound of formula 1 as defined in claim 1, including the compounds of formula 1 in which when X represents an oxygen atom, n = 2 and Y represents an oxygen or sulfur atom, each of the substituents R1 to R7 may have the following meanings:

R1 and R2: hydrogen, alkyl of C1 to C4, and when they are geminated, an alkylene chain - (CH2) m - with m = 4 or 5,

- R3: alkyl,

- R5 and R6: hydrogen

- or R5: hydrogen and R6 at position -8: CF3 nail

or R5 at position -7: alkyl or cycloalkyl and R6: hydrogen, in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient.

10) Medicaments, in particular with lipid-lowering, anti-atheromatous or usable activity for the treatment of diabetic disease-related neuro-vascular disorders, according to claim 9 in the form of a dosage unit in which each dosage unit contains from 10 to 500 mg of active ingredient in admixture with a pharmaceutically acceptable excipient.