FR2648049A1

FR2648049A1 - Produit radiopharmaceutique a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation

Info

Publication number: FR2648049A1
Application number: FR8907731A
Authority: FR
Inventors: Roberto Pasqualini; Andre Bardy
Original assignee: CIS Bio International SA
Current assignee: CIS Bio International SA
Priority date: 1989-06-12
Filing date: 1989-06-12
Publication date: 1990-12-14
Anticipated expiration: 2009-06-12
Also published as: FR2648049B1

Abstract

L'invention concerne un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un métal de transition, et son procédé de préparation. Ce complexe répond à la formule : (M=N)L**1L**2 (I) dans laquelle M est un métal de transition, par exemple Tc99m, Re 186 ou Re 188, et L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1 et R**2 peuvent être des radicaux alkyle, v et W peuvent être O, S ou Se, n=0 ou 1, m=0 ou 1 et Y représente N, P ou As.

Description

PRODUIT RADIOPHARMACEUTIQUE A TROPISME CARDIAQUE
COMPORTANT UN COMPLEXE NITRURO D'UN MENTAL DE TRANSI
TISON ET SON PROCEDE DE PREPARATION.

La pressente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque comprenant un complexe nitruro de métal de transition comportant une partie M E N, dans laquelle M représente un métal de transition.

On précise que l'on entend par métal de transition, un métal dont la couche d est partiellement remplie dans te degré d'oxydation usuel de ce métal. il s'agit des éléments remplissant les périodes III à XII du tableau périodique des éléments à dix-huit colonnes.

A titre d'exemple de tels métaux, on peut citer Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Ir, W, Re, Cr,
Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb et Ta.

Des complexes nitruro de technétium ont été décrits par J. Baldas et Col. dans les documents suivants : demande de brevet internationale WO-85/03 063, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1981, pages 1798-1801, et le livre "Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine", Ed. M. Nicolini, G. Bandoli,
U. Mazzi, Cortine Int. Verone, 1986, pages 103 à 108.

Dans ces documents, on décrit la préparation de complexes nitruro de technétium par réaction de substitution sur 99mTcNCl4 et il est indiqué que ces complexes peuvent etre utilisés comme produits radiopharmaceutiques, mais ces documents ne donnent aucun résultat probant sur La fixation de ces complexes dans le corps, et ne prévoient
Pas qu'ifs puissent présenter un tropisme cardiaque.

Parmi les produits radiopharmaceutiques ayant un tropisme cardiaque, on connait des complexes de technétium contenant comme ligand des -isonitriles substitués par un ether, comme il est décrit dans la demande de brevet européen EP-A- 0233368, et des complexes de technétium à base de dioxime comme il est décrit dans Le brevet européen EP-A-0268801.

Ces complexes sont formés à partir de ligands diffici les à synthétiser.

Aussi, des recherches ont ete développees pour trouver d'autres produits radiopharmaceutiques à tropisme cardiaque presentant des propriétés
satisfaisantes pour une utilisation comme produits de diagnostic ou de thérapie, en particulier pour
La scintigraphie du myocarde.

La présente invention a précisément pour objet un produit radiopharmaceutique à tropisme
cardiaque, qui comprend un complexe d'un métal
de transition répondant à la formule
(M= N) L1L2 dans laquelle M est un métal de transition et L1 et L2 qui peuvent etre identiques ou différents, repondent à la formule :

dans laqueLle V et W qui peuvent etre identiques ou différents, représentent 0, S ou Se, n et m qui peuvent etre identiques ou différents, sont égaux à 0 ou à 1, r représente N, P ou As, et R1 et R2 qui peuvent etre identiques ou différents, representent un radical alkyle Linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitué par des groupements -0-R3, OOC-R3, oCNR4R5 ou -NR4R5 dans lesquels R3 est un radical alkyle lineaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone et R4 et R5 qui peuvent etre identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle lineai- res ou ramifies de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné contenant eventuellement un ou plusieurs hetéroatomes.

De préférence, Y represente P ou As Lorsque
n=m=0.

Selon un premier mode de réalisation
de L'invention, M represente Tc, L1 et L2 sont
identiques et répondent à la formule

dans Laquelle n=m=0 et Y représente N.

A titre d'exemple, L1 et L2 peuvent répondre aux formules suivantes :

Selon un second mode de mise en oeuvre du procédé, le complexe de métal de transition répond à la formule (MN) L1 L2 dans laquelle M est un métal de transition et L1 et L2 repondent à la formule :

dans laquelle R1 et R2 ont La signification donnée ci-dessus.

A titre d'exemples de tels complexes, on peut citer ceux pour lesquels R1 représente
CH3 et R2 représente CH3- ou CH3-CH2-, et pour lesquels R1 représente CH3-CH2- et R2 represente
CH3- ou CH3-CH2-.

Dans ces complexes, le metal de transition utilisé dépend en particulier de l'application du produit radiopharmaceutique.

Ainsi, lorsqu'on veut utiliser le produit pour le diagnostic, on utilise un métal de transition radioactif, ayant une période relativement courte, par exemple le technétium 99m
Dans Le cas ou l'on veut utiliser le produit radiopharmaceutique pour la thérapie, on
utilise un métal de transition émettant un rayonne
ment efficace pour La thérapie, et ayant une durée
de vie plus longue tel que le rhénium, par exemple
Re-186 ou Re-188.

Les complexes nitruro de technétium utili
sés dans L'invention, peuvent être préparés par
le procédé de Baldas. Toutefois, on préfère genérale
ment les preparer par un procédé plus simple, facile
à mettre en oeuvre dans un service hospitalier
et conduisant à des rendements élevés.

Ce procédé comprend les etapes successives
suivantes : 10) faire reagir un composé oxygené d'un metal de
transition M avec :
a) un premier ligand choisi dans le groupe des
phosphines et polyphosphines aliphatiques
et aromatiques, substituées ou non substituées,
et
b) un second reactif choisi parmi les azotures
de métal alcalin et d'ammonium et Les ligands azotés comportant un motif

dans lesquels
les N sont reliés a des atomes d'hydrogène et/ou
à des groupements organiques monovalents par
L'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans
lequel l'un des N est relié à L'atome de carbone
d'un groupe organique bivalent par L'intermédiaire
d'une double liai son et L'autre N est relié
à des atomes d'hydrogène etXou à des groupements
organiques monovalents par l'intermédiaire d'un
atome de carbone, et 20) faire réagir le produit intermédiaire obtenu
dans la première étape avec un composé répondant
à La formule

dans laquelle R1, R2, V, W, n, m et Y ont la
signification donnée ci-dessus,
R6 est un ion de métal alcalin, H+ ou NH4+,
et p est égal à O ou est un nombre entier allant
de 1 à 3.

Lorsque l'on met en oeuvre ce procédé en utilisant comme métal de transition du technétium, le composé oxygéné du métal de transition peut être du pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium.

Dans le cas ou Le métal de transition est le rhénium, on peut utiliser un perrhenate de metal alcalin ou d'ammonium.

Dans la première etape du procédé, on prépare ainsi un premier complexe nitruro de technétium que l'on fait réagir ensuite avec le composé de formule (VII) pour échanger le premier et Le deuxième ligands par ce composé.

Pour réaliser la réaction, on peut introduire aseptiquement le premier ligand et soit l'azo- ture de métal alcalin ou d'ammonium, soit Le ligand azoté, dans un récipient, puis ajouter la quantité requise de compose oxygéné de métal de transition, par exemple de pertechnétate de. technétium 99m, après avoir ajusté Le pH à une valeur appropriee par addition d'acide ou de base. On peut ensuite effectuer la reaction à La temperature ambiante ou à une température supérieure allant de 50 à 1000C. La température et Le pH utilisés dépendent en particulier du second ligand azoté. Généralement on opère entre pH 2 et 7.

Dans la première étape, on peut utiliser le premier et le second ligands sous la forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques et ajouter simplement ces solutiors au composé oxygéné du métal de transition.

Dans la deuxième étape, on fait réagir le produit obtenu dans la première étape avec le composé de formule (VII) en solution aqueuse, généra- liement à un pH supérieur à 7, par exemple dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium.

Dans cette deuxième étape, on peut aussi utiliser une solution alcoolique ou hydroalcoolique du composé (VII)..

Le premier ligand qui permet d'obtenir la formation d'un complexe nitruro est un ligand organique à atome de phosphore donneur d'électrons choisi parmi les phosphines et les polyphosphinesaliphatiques et aromatiques, substituées ou non substituées.

Les phosphines utilisables peuvent répondre à la formule

dans laquelle R7, R8 et R9 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogè- ne, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy ou un radical alkyle ou aryle substitué par un groupement choisi parmi Les radicaux amino, amido, cyano et sulfonate.

A titre d'exemple de phosphines de ce type, on peut citer la triphenylphosphine, la triphénylphosphine trisulfonee, la diéthylphénylohosphine,
La triéthylphosphine, et la triméthylphosphine et la tris(cyanoéthyl-2)phosphine P(CH2-CH2CN)3.

Dans la première étape, on peut utiliser comme second réactif, soit un azoture de métal alcalin ou d'ammonium, par exemple de L'azoture de sodium, soit un -ligand azote comportant le motif

comme dans l'hydrazine et ses dérivés. On
peut utiliser de nombreux ligands azotes de ce
type. Généralement, on préfère utiliser comme Ligand
azote, L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de
celui-ci.

Ainsi, le second ligand azoté peut être
L'acide dithiocarbazique ou un derivé de celui-ci répondant à La formule

dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène,
un radical alkyle ou un radical aryle, et R14 r e p r é -
sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
un radical aryle, un radical alcoxy, un radical
alkyle substitué par au moins un groupement choisi
parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido
et mercapto, ou un radical aryle substitué par
au moins un groupement choisi parmi les atomes
d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, -mercapto et amino substitué par au moins un radical
alkyle.

Il peut également être un produit de
condensation obtenu par réaction de L'acide dithio
carbazique avec une cétone ou un aldehyde aliphatique
de formule R15-CO-R16. Dans ce cas, il répond à
la formule

dans Laquelle R10 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ; R14 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi
Les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux a-lcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ; et R15 et R16 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto.

Le dérivé d'acide dithiocarbazique utilisé comme second ligand peut aussi ètre Le produit de condensation de L'acide dithiocarbazique avec une cétone ou un aldéhyde aromatique. Dans ce cas, le dérivé répond à la formule :

dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ; R14 re tésen- te un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitue par au moins un groupement choisi parmi
Les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et Les radicaux alcoxy, hydroxy, arrino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle;
R17 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aikyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, R18 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un radical amino substitué par au moins un groupement alkyle, R19 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical mercapto, E représente un atome de carbone ou un atome d-'azote, et n est un nombre entier allant de 1 à 4, ou dans laquelle n est égal à 2 et les deux R18 sont voisins et forment ensemble un cycle aromatique.

On peut également utiliser comme second ligand le produit obtenu par condensation de L'acide dithiocarbazique avec une cétone comportant un hétérocycle à 5 maillons. Dans ce cas, le second ligand répond à la formule :

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle ; R14 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aryle, un radical alcoxy, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, ou un radical aryle substitué par au moins un groupement choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoxy, hydroxy, amino, mercapto et amino substitué par au moins un radical alkyle ;
R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkyle substitué par au moins un groupement choisi parmi les radicaux hydroxy, carboxy, amino, amido et mercapto, R18 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy, un radical amino, ou un radical amino substitué par au moins un groupement alkyle, G est S ou 0, et p est 1, 2 ou 3.

A titre d'exemple de seconds ligands azotés susceptibles d'être utilisés, on peut citer, le S-méthyl-beta-N(2-hydroxyphényl)méthyîène dithiocarbazate, le S-méthyldithiocarbazate, le S-methyl -N-méthyl-dithiocarbazate, l'alpha-N-méthyl-S-methyl- -beta-N-pyridylméthylène dithiocarbazate, et le alpha-N-methyl- S-méthyl-beta-N(2-hydroxyphényl) méthylène dithiocarbazate.

Lorsque le produit radiopharmaceutique de l'invention est destine au diagnostic, il est généralement necessaire de le preparer au moment de l'utilisation.

Aussi, L'invention a également pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, qui comprend : - un premier flacon contenant une phosphine ; - un second flacon contenant de L'azoture de sodium, de l'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci, et, - un troisième flacon contenant un composé repondant à la formule

dans laquelle R1, R2, V, W, n, m et Y ont la signification donnee ci-dessus, Rb est un ion de métal alcalin, H+ ou NH4+, et p est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3.

Avec cette trousse, on peut préparer directement le produit radiopharmaceutique voulu, dans un service hospitalier de médecine nucléaire, en mélangeant le contenu des deux premiers flacons avec une- solution du composé oxygéné de métal de transition, par exemple une sotuti-on de pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium, puis ajouter au produit ainsi obtenu Le contenu du troisième flacon.

Les produits présents ressectivement dans les premier, second et troisième flacons peuvent etre sous forme liquide ou sous forme lyophilisée.

Dans certains cas, on peut aussi mélanger le contenu des deux premiers flacons avant utilisa t ion. Dans ce cas, la trousse comprendra uniquement un premier flacon contenant une phosphine et Le second réactif constitué soit par l'azoture de sodium, soit par L'acide dithiocarbazique ou un dérivé de celui-ci, et un second flacon contenant le composé de formule VII donnée ci-dessus.

Etant donne que les produits sont destinés à une injection intraveineuse à des êtres vivants, on doit utiliser des conditions appropriées de fabrication et de mise en oeuvre pour obtenir des solutions convenablement stériles et apyrogènes.

Pour preparer les solutions, on peut utiliser de L'eau stérile et apyrogène ou des solutions alcooliques ou hydroalcooliques, stériles et apyrogènes, et effectuer un stockage des solutions sous azote.

Pour préparer des compositions lyophili sées, on soumet à une lyophilisation dans un équipement classique des solutions obtenues dans Les mêmes conditions que précédemment.

Les produits radiopharmaceutiques de
L'invention peuvent être utilises en particulier pour la scintigraphie du myocarde.

Dans ce cas, après préparation du complexe nitruro de technétium, on injecte celui-ci au patient à examiner, et on procede ensuite à un examen du
coeur par scintigraphie.

Pour l'injection du produit, les quantites des différents ligands sont telles qu'elles correspondent sensiblement à la stoechiometrie des complexes à obtenir. La quantité finale injectée dépend en particulier des ligands utilisés et de leur toxicité.

Généralement, on obtient des résultats
satisfaisants en utilisant des quantités totales de Ligands allant de 0,05 à 0,40mg/kg de poids
corporel.

La dose totale de métal de transition par exemple de technétium, se si tue généralement dans la gamme de 185 à 740Mbq (5 à 20millicuries).

Après l'administration du complexe nitruro de métal de transition, on peut effectuer un examen
satisfaisant dans un délai de 0,5 à 3h en obtenant un bon contraste, des images nettes et une bonne détection des Lésions.

D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu à titre
illustratif et non limitatif.

Exemple 1 : Préparation du complexe nitruro-bis (N,Ndiméthoxydiéthyldithiocarbamate)99mTc(V) (TcNMEDC).
a) Préparation du produit intermédiaire.

Dans un flacon type pénicilline, on introduit 0,5ml d'une solution contenant 0,8.10-2mol/l (1mg/ml) de S-méthyl N-méthyldithiocarbazate dans l'eau, puis 0,5ml d'une solution à 2.10-2mol/l (10mg/ml) de triphénylphosphine trisulfonée dans l'eau et O,1ml d'acide chlorhydrique 1N. On ajoute ensuite 0,5 à Sml d'une solution de pertechnetate de sodium (Tc99m) et on effectue La reaction à 800C pendant 30 minutes ou à 1000C pendant 15 minutes.
b) Préparation du complexe final.

Au contenu du flacon obtenu dans l'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,1mol/l de diméthoxyethyldithiocarbamate de sodium (23mg/ml) dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium à 0,5 mol/l à pH 9,5.

On effectue La réaction pendant 30 minutes à la temperature ambiante.

On obtient ainsi le complexe nitruro
TcNMEDC, soit le complexe de formule (Tc-N)L1L2 avec L1 et L2 représentant le composé de formule (III).

Exemple 2 : Preparation du complexe nitruro-bis(N-éthyl,N-(2-méthoxyéthyl)dithiocarbamate) 99mTc(V) (TcNEMEC).

On suit le même mode operatoire que dans l'exemple 1 pour préparer le produit intermédiaire à partir de S-méthyl N-méthyldithiocarbazate et de triphénylphosphine trisulfonee. On prépare ensuite le produit final en suivant le meme mode opératoire que dans l'exemple 1 mais en utilisant 0,5ml d'une solution à 0,1moL/l de N-éthyl,
N-(2-méthoxyéthyl)dithiocarbamate de sodium (20mg/ml) à la place du diméthoxyéthyldithiocarbamate de sodium de l'exemple 1.

On obtient ainsi le complexe nitruro-bis(N Xthyl,N-(2-méthoxyéthyl)dithiocarbamate)99mTc (V), c'est-à-dire le produit de formule : (Tc#N)L1L2 avec L1 et L2 représentant le composé de formule (IV).

Exemple 3 Préparation du complexe nitruro-bis(N éthyl,N-X3-méthoxypropyl)dithiocarbamate)99mTc(V)- (TcNEMPC).

On On suit le même mode opératoire que dans les exemples 1 et 2 pour préparer ce complexe à partir du produit intermédiaire obtenu dans L'étape a) de l'exemple 1 en utilisant comme reactif dans
L'étape b) 0,5ml d'une solution à 0,1mol/l de Néthyl,N(3-méthoxypropyl)dithiocarbamate de sodium (22mg/ml).

On obtient ainsi le complexe nitruro
TcNEMPC, soit le complexe de formuLe (Tc#N)L1L2 avec L1 et L2 representant le composé de formule (VI).

Exemple 4 : Préparation du complexe nitruro-bis(Néthyl,N-(2-éthoxyéthyl)dithiocarbamate)99mTc(V) (TcNEEDC).

On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer le produit intermédiaire et le produit final, sauf que l'on utilise comme réactif pour la préparation du produit final 0,5ml d'une solution à O,1moL/l de N-éthyl, N(2-ethoxy éthyl)dithiocarbamate de sodium (22mg/ml).

On obtient ainsi le complexe nitruro
TcNEEDC, soit Le complexe de formule (Tc=N)L1L2 avec L1 et L2 représentant le composé de formule (V).

Exemple 5.

On teste Les propriétés biologiques des complexes obtenus dans les exemples précédents en déterminant la captation du myocarde chez des chiens pesant entre 10 et 15kg.

Dans ce cas, on injecte aux chiens anesthésiés avec du pentobarbital de sodium et gardés sous ventilation, une dose correspondant à - 2pmol/kg de masse corporelle de complexe de technétium myotrope, ce qui correspond à une dose de rayonnements de 2 à 5mCi.

La captation du myocarde et des organes environnants (poumons, foie) est déterminée par acquisition à la gamma caméra avec enregistrement des donnees entre le moment de l'injection et une heure après celle-ci. Tous les complexes essayés montrent une bonne captation cardiaque et une captation pulmonaire faible ou nul te.

Les rapports organe cible/bruits de fond (coeur/poumons) sont donc très favorables.

Excite 6 : Préparation du complexe nitruro-bis(Nméthoxy, N-méthyldithiocarbamate)99mTc(TcNMEMC).
a) Preparation du Produit intermédiaire.

On suit le meme mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer un produit intermédiaire en utilisant les mêmes réactifs et Les mêmes conditions de réaction.
b) Préparation du complexe final.

Au contenu du flacon obtenu dans L'étape a), on ajoute 0,1ml de solution de NaOH 1N et 0,5ml d'une solution contenant 0,13mol/l de N-méthoxy,
N-méthyldithiocarbamate de sodium (20mg/mL) dans un tampon carbonate-bicarbonate de sodium à O,Smol/l à pH 9,5.

On effectue la réaction pendant 30 minutes à la temperature ambiante.

On obtient ainsi le complexe TcNMEMC, soit le complexe de formule (Tc=N)L1L2 avec L1 et L2 representant :

Exemple 7 : Préparation du complexe nitruro-bis(N-methoxy, N-éthyldithiocarbamate)99mTc(V) (TcNMEEC).

On suit le meme mode opératoire que dans l'exemple 6 pour préparer ce complexe de technétium à partir du même p;oduit intermédiaire en utilisant pour la preparation du produit final 0,5ml d'une solution à 0,î2mol/L de N-méthoxy,N-éthyldithiocarba- mate de sodium (20mg/ml). On obtient ainsi le complexe TcNMEEC, soit le complexe de formule (Tc#N)L1L2 avec L1 et L2 representant la formule :

Exemple 8 : Préparation du complexe nitruro-bis(N-éthoxy, N-méthyldithiocarbamate)99mTc(V) (TcNETMC).

Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire aue dans l'exemple 6, sauf que l'on utilise comme réactif pour La préparation du produit final, 0,5ml d'une solution à 0,12mol/l de N-éthoxy,
N-méthyldithiocarbamate de sodium (20mg/ml).

On obtient ainsi le complexe de technétium de formule (Tc#N)L1L2 avec L1 et L2 représentant la formule :

Exemple 9 : Préparation du complexe nitruro-bis (N-éthoxy, N-éthyldithiocarbamate)99mTc(V) (TcNETEC).

On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 6 pour préparer ce complexe de technétium en utilisant comme réactif dans la deuxième étape 0,5ml d'une solution contenant 0,11mol/l de N-éthoxy,N-éthyldithiocarbamate de sodium (20mg/ml).

On obtient ainsi le complexe de formule (Tc=N)L1L2 avec L1 et L2 representant la formule

Exemples 10 à 12.

Dans ces exemples, on teste les propriétés des complexes obtenus dans les exemples 6 à 9, en déterminant leur biodistribution chez des rats moles de la race Sprague Dawley, pesant 200+20g.

Dans ce cas, on injecte aux rats, anesthesiés avec du pentobarbital de sodium, une dose correspondant à 15 mol/kg de masse corporelle de ligand myotrope, ce qui correspond à une dose de rayonnement de 1 à 2,5Ci
5 minutes, 30 minutes, ou 60 minutes après l'injection du produit, on sacrifie les rats, on prélève leurs organes et on détermine la radioactivité presente dans chacun des organes.

Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau qui suit, et exprimés en pourcentage de la radioactivite injectee retrouvee dans L'organe, après prélèvement et comptage.

Les valeurs donnees dans chaque case du tableau représentent la valeur moyenne et les deux valeurs extrêmes.

Au vu de ce tableau, on constate que ces complexes présentent un bon tropisme cardiaque.

T A B L E A U

<SEP> CII <SEP> -(
<tb> <SEP> CH <SEP> 'NCS2
<tb> <SEP> cpS <SEP> ?ntre
<tb> <SEP> \nectîoo <SEP> i.v.
<tb>

<SEP> Ct <SEP> sari <SEP> f, <SEP> t
<tb> -~o <SEP> 9 <SEP> " <SEP> ~ <SEP> N <SEP> ~ <SEP> &commat; <SEP> O <SEP> ~ <SEP> |
<tb> <SEP> (V <SEP> c <SEP> I
<tb> <SEP> oganPs <SEP> t <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> entier <SEP> 1 <SEP> e <SEP> 9
<tb> <SEP> t <SEP> - <SEP> t
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> 24,2 <SEP> ' <SEP> 27,5 <SEP> ' <SEP> 22,? <SEP> 22,8 <SEP> ' <SEP> 21,2 <SEP> , <SEP> 21,0
<tb> <SEP> Foie <SEP> : <SEP> : <SEP> '
<tb> i- <SEP> ,20-29,2 <SEP> i <SEP> 20,1-23,5 <SEP> 20,0-24,0 <SEP> 21-25
<tb> <SEP> Reins <SEP> 5,8 <SEP> 3,9 <SEP> " <SEP> 5,4 <SEP> 6,0 <SEP> t <SEP> 6,7 <SEP> e <SEP> 8,7
<tb> <SEP> VS <SEP> 3,1-4,5 <SEP> : <SEP> o <SEP> X <SEP> oq <SEP> C' <SEP> o <SEP> N <SEP> N
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> 4,8 <SEP> 6,2 <SEP> t <SEP> < <SEP> 9 <SEP> ; <SEP> t <SEP> 2,5
<tb> <SEP> -8,24,,
<tb> <SEP> Poumon <SEP> s <SEP> t
<tb> <SEP> : <SEP> 5,7-6,5 <SEP> : <SEP> 7,0 <SEP> 0-4 <SEP> 8 <SEP> t <SEP> 3,2-3,9 <SEP> : <SEP> 2,1-3,0
<tb> <SEP> 0,46 <SEP> ' <SEP> t <SEP> 0,23 <SEP> t <SEP> 0,16
<tb> 0,18 <SEP> O <SEP> 0,40 <SEP> '
<tb> <SEP> N1 <SEP> OI <SEP> t <SEP> N
<tb> <SEP> | <SEP> 0,15-O,2() <SEP> 0,16-0,20 <SEP> t <SEP> omaDi
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> 2,2 <SEP> : <SEP> 0,80 <SEP> 0,20 <SEP> 1,5 <SEP> : <SEP> 0,80 <SEP> ' <SEP> 0,50
<tb> <SEP> Coeur <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> ~ <SEP> | <SEP> E <SEP> C <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> : <SEP> O <SEP> 1,4-1,7 <SEP> :0,75-0,83 <SEP> :0,48-0,5.
<tb>

<SEP> < s' <SEP> o0 <SEP> < ~, <SEP> 0e <SEP> rs= <SEP> or
<tb> TABLEAU (suite)

<SEP> EX. <SEP> 8 <SEP> TCNETMC > <SEP> EX. <SEP> 9 <SEP> TCN1.:'W( <SEP> >
<tb> <SEP> L <SEP> = <SEP> L2C2 <SEP> H5UNCS2 <SEP> C2llSO\NC,,,.2
<tb> <SEP> \inJ; <SEP> t51O,ncrl.tViÎ <SEP> t <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> t <SEP> t <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> N <SEP> S <SEP> min <SEP> t <SEP> 30 <SEP> in <SEP> I <SEP> 60 <SEP> min <SEP> S <SEP> min <SEP> t <SEP> ?9. <SEP> in <SEP> t <SEP> 60 <SEP> in
<tb> <SEP> t <SEP> I <SEP> t
<tb> <SEP> t <SEP> I <SEP> t <SEP> t
<tb> <SEP> le <SEP> cr <SEP> t <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> t <SEP> I <SEP> t
<tb> <SEP> t <SEP> E <SEP> > <SEP> > <SEP> < <SEP> t
<tb> 0 <SEP> 9 <SEP> 21,5 <SEP> N <SEP> 29, <SEP> 9 <SEP> 28,9
<tb> <SEP> Foie <SEP> t <SEP> t <SEP> t <SEP> t
<tb> 17,5-19,1 <SEP> ~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~ <SEP> ~~~~;. <SEP> .~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~ <SEP> ~~~~~
<tb> <SEP> t <SEP> t <SEP> OVIOUi <SEP> t <SEP> t
<

Claims

REVENDICATIONS

1. Produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un metal de transition repondant à La formule :

(M X N) L1L2 (I) dans laquelle M est un metal de transition et L1 et L2 qui peuvent être identiques ou différents, répondent à la formule

dans laquelle V et W qui peuvent être identiques ou différents, représentent 0, S ou Se, n et m qui peuvent etre identiques ou différents, sont égaux à O ou à 1, Y represente N, P ou As, et R1 et R2 qui peuvent etre identiques ou différents, représentent un radical alkyle Linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone, non substitué ou substitue par des groupements -O-R3, GOC-R3, oCNR4R5 ou -NR4R5 dans lesquels R3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de tarbone et R4 et R5 qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle linéai- res ou ramifies de 1 à 5 atomes de carbone, ou dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un cycle hydrocarbone contenant eventuellement un ou plusieurs hétéro- atomes.

2. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complexe de métal de transition repond à la formule : (Tc#N)L1L2 dans laquelle L1 et L2 repondent à la formule

dans lacuelle n=m=O, Y represente N, R1 représente

CH30-CH2-CH2- et R2 représente CH3-CH2- ou CH3O-

CH2-CH2

3. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérise en ce que le complexe de métal de transition répond à la formule (Tc#N)L1L2 dans laquelle L1 et L2 repondent à la formule

dans laquelle n=m=O, Y représente N, R1 represente

CH3-CH2- et R2 représente CH3-O-CH2-CH2-CH2- ou

C2H5-O-CH2-CH2-.

4. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente

P ou As lorsque n=m=0.

5. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que le complexe de métal de transition repond à la formule (M#N)L1L2 dans laquelle M est un metal de transition et L1 et L2 repondent à la formule :

dans Laquelle R1 et R2 ont la significaton donnée dans la revendication 1.

6. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente

CH3 et R2 represente CH3- ou CH3-CH2-.

7. Produit radiopharmaceutique se-lon la revendication 5, caractérisé en ce que R1 représente

CH3-CH2- et R2 représente CH3- ou CH3-CH2-.

8. Produit radiopharmaceutique selon L'une quelconque des revendications 1 et 4 à 7, caractérise en ce que M représente un isotope du technétium ou du rhénium.

9. Produit radiopharmaceutique selon La revendication 8, caractérisé en ce que l'isotope de technétium est Tc 99m.

10. Produit radiopharmaceutique selon

La revendication 8, caracterise en ce que l'isotope de rhenium est Re-186 ou Re-188.

11. Procédé de preparation d'un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend les etapes successives suivantes 1 ) faire reagir un composé oxygéné d'un métal de

transition M avec

a) un premier ligand choisi dans Le groupe des

phosphines et polyphosphines aliphatiques

et aromatiques, substituées ou non substituées,

et

b/ un second reactif choisi parmi Les azotures

de métal alcalin et d'ammonium et les Liqands azotés comportant un motif

dans lesquels

les N sont reliés à des atomes d'hydrogène et/ou

à des groupements organiques monovalents par

l'intermédiaire d'un atome de carbone, ou dans

lequel l'un des N est relié à l'atome de carbone

d'un groupe organique bivalent par l'intermédiaire

d'une double liaison et L'autre N est relié

à des atomes d'hydrogène et/ou à des groupements

organiques monovalents par l'interméåiaire d'un

atome de carbone, et 2 ) faire réagir le produit intermédiaire obtenu

dans la première etape avec un composé repondant

à la formule

dans laquelle R1, R2, V, W, n, m et Y ont la signification donnee dans la revendication 1,

R6 est un ion de metal alcalin, H+ ou NH4+, et p est égal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3.

12. Procede selon la revendication 11, caractérisé en ce que le compose oxygéné du metal de transition est un pertechnetate de métal alcalin ou d'ammonium.

13. Procede selon L'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisé en ce que le premier ligand est la triphénylphosphine trisulfonee.

14. Procédé selon L'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce que le second réactif est Le S-méthyl-N-methyldithiocarbaza- te.

15. Trousse pour La préparation d'un produit radiopharmaceutique à tropisme cardiaque, caractérisée en ce qu'elle comprend : - un premier flacon contenant une phosphine ; - un second flacon contenant de L'azoture de sodium,

de L'acide dithiocarbazique ou un derive de

celui-ci, et, - un troisième flacon contenant un composé repondant

à la formule

dans laquelle R1, R2, V, W, n, m et Y ont la signification donnee dans la revendication 1, R6 est un ion de métal alcalin, H+ ou NH4+, et p est egal à O ou est un nombre entier allant de 1 à 3.