FR2646354A1 - Use of peptides that inhibit acid proteases for the preparation of medicaments which are useful for the treatment of viral diseases - Google Patents
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Abstract
Description
UtiLisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour la préparation de médicaments rutiles pour le traitement de maladies virales.Use of acid protease inhibitor peptides for the preparation of rutile drugs for the treatment of viral diseases.
La présente invention a pour objet l'utilisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour ta préparation de médicaments utiles pour Le traitement de maladies virales et plus particulièrement pour le traitement de L'immunodéficience humaine, également connue sous Le nàm de SIDA. The subject of the present invention is the use of acid protease inhibitor peptides for the preparation of medicaments useful for the treatment of viral diseases and more particularly for the treatment of human immunodeficiency, also known under the name of AIDS.
Le SIDA ou syndrome d'immunodéficience acquise est la phase termina Le d'une maLadie, connaissant actuellement une expansion épidémique, dont L'agent responsabLe est L'un des rétrovirus de L'immunodéficience humaine ou virus HIV (HIV 1 ou
HIV 2).AIDS or acquired immunodeficiency syndrome is the terminated phase of a disease, currently experiencing an epidemic expansion, the responsible agent of which is one of the retroviruses of human immunodeficiency or HIV virus (HIV 1 or
HIV 2).
Les virus HIV, transmis notamment par voie asexuelle ou à l'occasion d'une transfusion sanguine avec du sang contaminé, ont pour cibLes Les ceLlules ayant à Leur surface un récepteur antigénique connu sous la dénomination de molécule de surface CD4 ou récepteur CD4. Les Lymphocytes T4 qui jouent un rôle essentiel dans Le système immunitaire possèdent ce récepteur CD4 et sont donc des celLules-cibles des virus HIV. The HIV viruses, transmitted in particular by asexual route or during a blood transfusion with contaminated blood, have for their targets the cells having on their surface an antigenic receptor known under the name of surface molecule CD4 or CD4 receptor. The T4 lymphocytes which play an essential role in the immune system possess this CD4 receptor and are therefore target cells of the HIV viruses.
L'infection par Les virus HIV débute donc par la fixation des particuLes virales, et plus particulièrement de La protéine gp 120 de L'enveloppe virale, sur les récepteurs CD4 des lymphocytes T4. ELLe se poursuit par La fusion de L'enveLoppe virale et de la membrane cellulaire; L'ART du génome viral est ensuite transcrit à L'aide d'une enzyme particulière, la transcriptase inverse ou reverse transcriptase (qui n'existe pas dans Les ceLLuLes normales} en ADN double brin et intégré ou génome celluLaire. Infection with HIV viruses therefore begins with the attachment of viral particles, and more particularly of the gp 120 protein of the viral envelope, to the CD4 receptors of T4 lymphocytes. IT continues with the fusion of the viral envelope and the cell membrane; The ART of the viral genome is then transcribed using a specific enzyme, reverse transcriptase or reverse transcriptase (which does not exist in normal cells) in double stranded and integrated DNA or cell genome.
Une ceLLuLe ainsi infectée synthétise aLors Les protéines viraLes et notamment la protéine gp 120, qui se Loge sur la membrane celLulaire. Du fait de la grande affinité de La protéine gp 120 pour Les récepteurs CD4, cette cellule infectée peut fixer des Lymphocytes T4 sains et former un syncytium incapable de survivre. Une seule cellule infectée peut donc provoquer la mort de nombreux lymphocytes T4 sains. A cell thus infected then synthesizes viral proteins and in particular the gp 120 protein, which is housed on the cell membrane. Due to the great affinity of the gp 120 protein for CD4 receptors, this infected cell can fix healthy T4 lymphocytes and form a syncytium incapable of surviving. A single infected cell can therefore kill many healthy T4 cells.
D'autre part, des protéines virales gp 120 isolées circuLent parfois dans Le sang et La Lymphe et se Lient aux récepteurs CD4 des lymphocytes T4 sains1 Lesquels deviennent aLors des cellules-cibles pour Le système immunitaire. On the other hand, isolated gp 120 viral proteins sometimes circulate in the blood and the lymph and bind to the CD4 receptors of healthy T4 lymphocytes, which then become target cells for the immune system.
Les virus HIV se répliquent aussi dans Les monocytes, Les macrophages et les cellules apparentées et pertubent probablement
Leur fonctionnement. L'infection par un virus HIV peut d'une certaine manière modifier la quantité ou la structure des cytokines produites par Les macrophages activés et les Lymphocytes activés, ces cytokines s'avérant alors toxiques pour Les Lymphocytes T4 auxiliaires.HIV viruses also replicate in Monocytes, Macrophages and related cells and probably disrupt
Their functioning. Infection with an HIV virus can in some way modify the quantity or structure of the cytokines produced by activated macrophages and activated lymphocytes, these cytokines then being toxic for T4 helper lymphocytes.
L'un quelconque des mécanismes ci-dessus entraine la destruction des Lymphocytes T4 et simuLtanément L'effondrement du système immunitaire. Any of the above mechanisms results in the destruction of T4 Lymphocytes and simultaneously the collapse of the immune system.
Différents moyens d'action sur les virus HIV ont déjà été envisagés, notamment au niveau de La réplication des virus. Different means of action on HIV viruses have already been envisaged, in particular at the level of virus replication.
A cet effet, on peut se référer notamment à L'ouvrage de F. BARRE-SINOUSSI et al. intitulé "LE SIDA EN QUESTION", Collection
Témoins d'Aujourd'hui, édité par PLON (1987) et à l'article de R.For this purpose, we can refer in particular to the work of F. BARRE-SINOUSSI et al. titled "AIDS IN QUESTION", Collection
Témoins d'Aujourd'hui, edited by PLON (1987) and an article by R.
YARCHOAN et aL. intitulé "LES TRAITEMENTS DU SIDA", dans la Revue "Pour la Science" Décembre 1988, p. 94-104.YARCHOAN and aL. entitled "TREATMENTS OF AIDS", in the journal "Pour la Science" December 1988, p. 94-104.
Les inhibiteurs de La transcriptase inverse actueLLement utilisés dans le traitement du SIDA sont des didésoxynucLéosides, qui sont des analogues des nucléosides, et notamment l'azidothymidine (AZT). The reverse transcriptase inhibitors currently used in the treatment of AIDS are dideoxynucleosides, which are analogues of nucleosides, and in particular azidothymidine (AZT).
L'un des problèmes posés par ces inhibiteurs est qu'iLs ne sont jamais totalement spécifiques et qu'à certaines doses ils peuvent empêcher La division des ceLLules non infectées, entrainant ainsi des toxicités importantes, nécessitant l'interruption du traitement. One of the problems posed by these inhibitors is that they are never completely specific and that at certain doses they can prevent the division of uninfected cells, thus leading to significant toxicities, necessitating the interruption of treatment.
On a également proposé l'utilisation d'oligonucléosides, complémentaires d'une partie des ARN messagers viraux. The use of oligonucleosides has also been proposed, complementary to part of the viral messenger RNAs.
On a maintenant trouvé que l'on peut utiliser, pour le traitement de maladies virales, notamment celles causées par les rétrovirus et plus particulièrement pour Le traitement du SIDA, des peptides inhibiteurs de protéases acides. It has now been found that it is possible to use, for the treatment of viral diseases, in particular those caused by retroviruses and more particularly for the treatment of AIDS, peptides inhibiting acid proteases.
Ainsi, La présente invention a pour objet L'utilisation pour la préparation de teLs médicaients des peptides inhibiteurs de protéases acides répondant aux formules I, I', II et III ci-après. Thus, the subject of the present invention is the use for the preparation of such medicaments of the acid protease inhibitor peptides corresponding to formulas I, I ′, II and III below.
Ces peptides ont été décrits dans Les demandes de brevets
EP 192 554, 193 445, 211 744 et Le brevet FR 2 577 931.These peptides have been described in Patent applications
EP 192,554, 193,445, 211,744 and Patent FR 2,577,931.
Les abréviations utilisées dans la présente description sont en accord avec celles indiquées par la Commission de
NomencLature de l'IUPAC-IUB, section biochimie, ainsi qu'avec celles rapportées dans Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7 et 9-37.The abbreviations used in this description are in agreement with those indicated by the
Nomenclature of the IUPAC-IUB, biochemistry section, as well as with those reported in Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7 and 9-37.
Plus particuLièrement, Abu représente l'acide amino-2 butyrique, Cpg représente la cycLopentyLglycine et Phg La phenyLglycine. More particularly, Abu represents 2-amino butyric acid, Cpg represents cycLopentyLglycine and Phg PhenyLglycine.
Les peptides de formule (I) décrits dans la demande de brevet européen 0 192 554 répondent à La formule généra le suivante :
dans laquelle : R1 représente un groupe acyle choisi parmi Les groupes alkyl
carbonyle, aLcoxycarbonyle, aryLcarbonyLe, aryLaLkyLcarbonyLe,
ary La Icoxycarbonyle, heterocycLyLcarbonyLe, heterocycLyLaLkyLcar-
bonyle dans lequel Le groupe aLkyLe est éventueLLement substitué
par un groupe hydroxy, hétérocyclylcarbonylalkylcarbonyle, hété
rocyclylaLcénylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle, ou un groupe
(alkyle inférieur) sutfonyle non substitué ou substitué sur
L'aLkyLe par un groupe amino Libre ou portant un groupe protec
teur ou par un phényle ou un groupe phényLsuLfonyle non substitué
ou substitué sur Le noyau phényLe par un alkyle inférieur ;
R2 représente un groupe aLkyle inférieur non substitué ou
substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyLe, ou pyridyle ou
R2 représente un radical phényLe, naphtyle, cyclohexyle ou
pyridyle ; R3 représente L'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle,- un
naphtyle, un cycLoalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un
groupe hétérocyclique monocycLique à 5 ou 6 chainons non substi
tué ou substitué par un alkyle inférieur ou trifluorométhyle ; ou
bien un alkyle inférieur substitué par un groupe di(alkyle infé
rieur)amino, par un carboxyle estérifié par un alkyLe inférieur
ou un benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué par un ou deux
alkyles inferie:s ou par un phényle, par un groupe alcoxy infé
rieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe
Caîkyle inférieur) sulfinyle ou (alkyle inférieur) sulfonyle,
par un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes'de carbone ou par un
groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substi
tué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un trifluorométhyle,
à la condition que R3 ne soit pas le groupe (imidazolyl-4)
méthyle ; R4 représente un hydroxyle, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou
un groupe amino libre ou substitué par 1 ou 2 alkyles infé
rieurs ; ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant
respectivement avec le radical
in which: R1 represents an acyl group chosen from alkyl groups
carbonyl, aLcoxycarbonyle, aryLcarbonyLe, aryLaLkyLcarbonyLe,
ary La Icoxycarbonyle, heterocycLyLcarbonyLe, heterocycLyLaLkyLcar-
bonyle in which the alkyl group is optionally substituted
hydroxy, heterocyclylcarbonylalkylcarbonyl, hetero
rocyclylaLcénylcarbonyle, cycloalkylcarbonyle, or a group
(lower alkyl) unsubstituted or substituted sutfonyl on
The alkyl by a free amino group or carrying a protected group
or by a phenyl or an unsubstituted phenylSulfonyl group
or substituted on the phenyl nucleus with lower alkyl;
R2 represents an unsubstituted lower alkyl group or
substituted by phenyl, naphthyl, cyclohexyLe, or pyridyle or
R2 represents a phenyl, naphthyl, cyclohexyl or
pyridyle; R3 represents hydrogen, lower alkenyl, phenyl, - a
naphthyl, a cycLoalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, a
monocyclic heterocyclic group with 5 or 6 links, not substi
killed or substituted by lower alkyl or trifluoromethyl; or
although lower alkyl substituted with a di group (lower alkyl
laughing) amino, by a carboxyl esterified by a lower alkyl
or a benzyl, by a free carbamoyl or substituted by one or two
lower alkyls: s or phenyl, lower alkoxy group
laughing or benzyloxy, by a pyridylmethyloxy group, by a group
Lower caikyl) sulfinyl or (lower alkyl) sulfonyl,
by a cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms or by a
5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group, non-substi
killed or substituted with lower alkyl or trifluoromethyl,
provided that R3 is not the group (imidazolyl-4)
methyl; R4 represents a hydroxyl, a lower alkoxy, a benzyloxy or
an amino group which is free or substituted by 1 or 2 lower alkyls
laughing; ; Z1 represents isopropyl, phenyl or cyclohexyl forming
respectively with the radical
le résidu de L'aminoacide statine (Sta), à savoir, L'acide (3S,
4S) amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique ou de L'acide (3S,
4S) amino-4 hydroxy-3 phényl-5 pentanoique (AHPPA) ou de L'acide
(3S,4S) amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ; - X-Y est un dipeptide choisit parmi ALa-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe,
Val-Sta, Abu-Sta, Ite-Ser, Phg-Sta.the residue of the amino acid statin (Sta), namely, the acid (3S,
4S) 4-amino-3-hydroxy-6-methyl heptanoic or Acid (3S,
4S) 4-amino-3-hydroxy-5-phenyl pentanoic acid (AHPPA) or Acid
(3S, 4S) 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-pentanoic acid (ACHPA); - XY is a dipeptide chosen from ALa-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe,
Val-Sta, Abu-Sta, Ite-Ser, Phg-Sta.
Les peptides de formule (I') décrits dans la demande de brevet EP 193 445 répondent à la formule générale suivante
dans laquelle
R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes hétérocyclyLcarbonyle, hétérocyclylalkylcarbonyle, dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué par un groupe hydroxy, hétérocyclylcarbonylalkylcarbonyle, hétérocyclyalcénylcarbonyle ou un groupe (alkyle inférieur) sulfonyle non substitué ou substitué sur l'alkyle par un groupe amino Libre ou portant un groupe protecteur ou par un groupe phényle ou un groupe phénytsulfonyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un alkyle inférieur ;;
R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou
R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou pyridyle ;
R3 représente un alkyle inférieur non substitué ou substitué par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un carboxyle Libre, par un groupe hydroxy, par un groupe alkylthio inférieur, par un phényle, par un naphtyle ou par un imidazolyl-4 ; R4 représente un hydroxyLe, un alcoxy inférieur, un benzyloxy ou un groupe amino Libre ou substitué par 1 ou 2 aLkyles inférieurs ;;
Z1 représente t'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant respectivement avec le radical,
le résidu de L'aminoacide statine, à savoir L'acide (35, 4S) amino-4 hydroxy-3 méthyle6 heptanoique ou de L'acide (3S, 4S) amino-4 hydroxy-3 phényle pentanoique (AHPPA) ou de L'acide (3S, 4S) amino-4 cyclohexyl-5 hydroxy-3 pentanoique (ACHPA) ;
X - Y est un dipeptide choisi parmi Ala-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe,
Val-Sta, Abu-Sta, ILe-Ser, Phg-Sta.The peptides of formula (I ′) described in patent application EP 193 445 correspond to the following general formula
in which
R1 represents an acyl group chosen from heterocyclyLcarbonyl, heterocyclylalkylcarbonyl, in which the alkyl group is optionally substituted by a hydroxy group, heterocyclylcarbonylalkylcarbonyl, heterocyclyalkenylcarbonyl or a (lower alkyl) sulfonyl group unsubstituted or substituted by amino or bearing a protective group or by a phenyl group or a phenytsulfonyl group which is unsubstituted or substituted on the phenyl ring by lower alkyl;
R2 represents a lower alkyl group which is unsubstituted or substituted by phenyl, naphthyl, cyclohexyl, or pyridyl or
R2 represents a phenyl, naphthyl, cyclohexyl or pyridyl radical;
R3 represents a lower alkyl unsubstituted or substituted by a free amino group or carrying a protective group, by a free carboxyl, by a hydroxy group, by a lower alkylthio group, by a phenyl, by a naphthyl or by a 4-imidazolyl; R4 represents a hydroxyLe, a lower alkoxy, a benzyloxy or an amino group Free or substituted by 1 or 2 lower alkyls;
Z1 represents isopropyl, phenyl or cyclohexyl respectively forming with the radical,
the residue of the amino acid statin, namely 4-amino-3-hydroxy-3-methyl6 heptanoic acid or (3S, 4S) 4-amino-3-hydroxyphenyl pentanoic acid (AHPPA) or L (3S, 4S) 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-pentanoic acid (ACHPA);
X - Y is a dipeptide chosen from Ala-Sta, Ala-Leu, Leu-Phe,
Val-Sta, Abu-Sta, ILe-Ser, Phg-Sta.
Les composés (II) décrits dans le brevet français 2 577 931 répondent à la formuLe générale suivante :
dans laquelle
R1 représente un groupe acyle ou un groupe (alkyle inférieur)
sulfonyle non substitué ou substitué sur L'alkyle par un groupe
amino libre ou portant un groupe protecteur, ou par un phényle ;
ou un groupe phenylsuLfonyle non substitué ou substitué sur le
noyau phényle par un alkyle inférieur ; R2 représente un groupe alkyle inférieur non substitué ou
substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyte, ou pyridyle ;; R3 représente l'hydrogène, un alkényle inférieur, un phényle, un
naphtyle, un cycloaikyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un
groupe héterocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non
substitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou
trîfluorométhyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou
substitué par -un groupe amino Libre ou portant un groupe
protecteur, par un groupe di(alkyle inférieur)amino, par un
carboxyle libre ou estérifié avec un alkyle inférieur ou un
benzyle, par un carbamoyle libre ou substitué avec un ou deux
alkyles inférieurs ou avec un phényle, par un groupe hydroxy,
alcoxy inférieur ou benzyloxy, par un groupe pyridylmethyloxy,
par un groupe alkylthio inférieur, (alkyle inférieur)sulfinyLe
ou (alkyle inférieur > sutfonyle, par un phényle, par un naphtyle,
par un cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou par
un groupe hétérocycLique monocyclique à 5 ou 6 chaînons non
subsitué ou substitué avec un alkyle inférieur ou un
trifluorométhyle ; Z1 représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant
respectivement avec le radical
in which
R1 represents an acyl group or a group (lower alkyl)
sulfonyl unsubstituted or substituted on alkyl by a group
amino free or carrying a protective group, or by a phenyl;
or an unsubstituted or substituted phenylsuLfonyl group on the
phenyl ring by lower alkyl; R2 represents an unsubstituted lower alkyl group or
substituted with phenyl, naphthyl, cyclohexyte, or pyridyl ;; R3 represents hydrogen, lower alkenyl, phenyl,
naphthyle, a cycloaikyle containing 3 to 6 carbon atoms, a
5- or 6-link monocyclic heterocyclic group no
substituted or substituted with lower alkyl or
trifluoromethyl, or an unsubstituted lower alkyl or
substituted by -a free amino group or carrying a group
protective, by a di (lower alkyl) amino group, by a
free or esterified carboxyl with lower alkyl or
benzyl, with a free carbamoyl or substituted with one or two
lower alkyls or with a phenyl, by a hydroxy group,
lower alkoxy or benzyloxy, by a pyridylmethyloxy group,
by a lower alkylthio group, (lower alkyl) sulfinyLe
or (lower alkyl> sutfonyl, by phenyl, by naphthyl,
by a cycloalkyl containing from 3 to 6 carbon atoms or by
a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic group not
substituted or substituted with lower alkyl or
trifluoromethyl; Z1 represents isopropyl, phenyl or cyclohexyl forming
respectively with the radical
le résidu de l'aminoacide Sta, ou AHPPA, ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit le résidu d'un aminoacide
tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile ;; R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou
substitué par un radical indolyle, pyridyle, imidazolyle ou
phényle ; - Alk représente un groupe méthyLène, éthylène, un groupe
alkylidéne inférieur non substitué ou substitué en position oméga
par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, un
benzylidène ou un groupe 2-cyclohexyléthylidène ou un groupe
phénylethylidene non substitué ou substitué sur le noyau phényle
par un hydroxyle ; Alk ne pouvant pas être autre que méthylène ou
éthylène lorsque R4 est autre que L'hydrogène
et - m est O ou 1.the residue of the amino acid Sta, or AHPPA, or ACHPA; - X is either a direct bond or the residue of an amino acid
such as Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile ;; R4 represents hydrogen or unsubstituted lower alkyl or
substituted by an indolyl, pyridyl, imidazolyl or
phenyl; - Alk represents a methyl group, ethylene, a group
unsubstituted or substituted lower alkylidene in omega position
by a free amino group or carrying a protective group, a
benzylidene or a 2-cyclohexylethylidene group or a group
phenylethylidene unsubstituted or substituted on the phenyl ring
by a hydroxyl; Alk cannot be other than methylene or
ethylene when R4 is other than Hydrogen
and - m is O or 1.
Les composés (III) décrits dans la demande de brevet européen 211 744 répondent à la formule généra le suivante
dans laquelLe : - R1 représente un groupe acyle choisi parmi les groupes
alkyLcarbonyle, alcoxycarbonyle, arylcarbonyle, arylalkyl
carbonyle, aryLalcoxycarbonyle, héterocycLylcarbonyle, hétéro
cyclyalkylcarbonyLe dans Lequel le groupe alyte est éventueL
Lement substitué par un groupe hydroxy ; hétérocyclyLcarbonyl-
alkylcarbonyle, hétérocyclylalcénylcarbonyle, cycloatkylcarbonyle
ou un groupe (aLkyLe infèrieur)-suLfonyle non substitué ou
substitué sur l'alkyle par un groupe amino Libre ou portant un
groupe protecteur ou par un phényle ; ou un groupe phénylsulfo
nyle non substitué ou substitué sur le noyau phényle par un
alkyle inférieur ; R2 représente un groupe aLkyle inférieur non substitué ou
substitué par un phényle, naphtyle, cyclohexyle, ou pyridyle ou
R2 représente un radical phényle, naphtyle, cyclohexyle ou
pyridyle ;; R3 représente l'hydrogène, un alcényle inférieur, un phényle, un
naphtyle, un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, un
groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 chainons non
substitue ou substitué avec un alkyle inférieur ou trifluoro
méthyle, ou bien un alkyle inférieur non substitué ou substitué
par un groupe amino libre ou portant un groupe protecteur, par un
groupe di(alkyle inférieur)amino, par un carboxyle libre ou
estérifié avec un alkyle inférieur ou un benzyle, par un
carbamoyle Libre ou substitué avec un ou deux alkyles inférieurs
ou avec un phényle, par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou
benzyloxy, par un groupe pyridylméthyloxy, par un groupe
alkylthio inférieur, Caîkyle inférieur)sulfinyle ou (alkyle
inférieur)sutfonyle, par un phényle non substitue ou substitué
par un hydroxyle, par un naphtyle, par un cycloalkyle contenant
de 3 à 6 atomes de carbone, par un groupe hétérocyclique
monocyclique à 5 ou 6 chaînons non substitué ou substitué avec un
alkyLe inférieur ou un trifluorométhyle ou par un groupe
hétérocyclique bicyclique non substitué ou substitué avec un
alkyle inferieur ou un trifLuorométhyle ; - Q représente l'isopropyle, le phényle ou le cyclohexyle formant
respectivement avec le radical : :
in which: - R1 represents an acyl group chosen from the groups
alkyLcarbonyle, alkoxycarbonyle, arylcarbonyle, arylalkyl
carbonyl, aryLalkoxycarbonyl, heterocycLylcarbonyl, hetero
cyclyalkylcarbonyLe in which the alyte group is included
Lely substituted by a hydroxy group; heterocyclyLcarbonyl-
alkylcarbonyl, heterocyclylalkenylcarbonyl, cycloatkylcarbonyl
or an unsubstituted (lower alkyl) -suLfonyl group or
substituted on the alkyl with a free amino group or carrying a
protecting group or by phenyl; or a phenylsulfo group
unsubstituted or substituted nyl on the phenyl ring with a
lower alkyl; R2 represents an unsubstituted lower alkyl group or
substituted with phenyl, naphthyl, cyclohexyl, or pyridyl or
R2 represents a phenyl, naphthyl, cyclohexyl or
pyridyle ;; R3 represents hydrogen, lower alkenyl, phenyl,
naphthyl, a cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, a
5- or 6-link monocyclic heterocyclic group no
substitutes or substituted with lower alkyl or trifluoro
methyl, or unsubstituted or substituted lower alkyl
by a free amino group or carrying a protective group, by a
di (lower alkyl) amino group, by a free carboxyl or
esterified with lower alkyl or benzyl, by a
carbamoyl Free or substituted with one or two lower alkyls
or with phenyl, by a hydroxy group, lower alkoxy or
benzyloxy, by a pyridylmethyloxy group, by a group
lower alkylthio, lower Caikyl) sulfinyl or (alkyl
lower) sutfonyl, with unsubstituted or substituted phenyl
by a hydroxyl, by a naphthyl, by a cycloalkyl containing
from 3 to 6 carbon atoms, by a heterocyclic group
5- or 6-membered monocyclic unsubstituted or substituted with a
lower alkyl or trifluoromethyl or by a group
bicyclic heterocyclic unsubstituted or substituted with a
lower alkyl or trifluoromethyl; - Q represents isopropyl, phenyl or cyclohexyl forming
respectively with the radical::
le résidu de L'aminoacide Sta, ou AHPPA ou ACHPA ; - X est soit une liaison directe, soit Le résidu d'un aminoacide
tel que Ala, Nva, Val, Leu, Nle, île, Phg, Abu, Cpg ; - R4 représente L'hydrogène ou un alkyle inférieur non substitué ou
substitué par un radicalindolyte, pyridyle, imidazolyle ou
phényle ; - R5 représente un groupe hydrocarboné aliphatique ou cycLique de 3
à 20 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupe
phényLe, hydroxyphényle ou amino, ledit groupe hydrocarboné
contenant simuLtanément au noins un groupe hydroxyle et au moins
un atome de carbone ne présentant pas de liaison C-H. the residue of the amino acid Sta, or AHPPA or ACHPA; - X is either a direct bond or the residue of an amino acid
such as Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Île, Phg, Abu, Cpg; - R4 represents hydrogen or an unsubstituted lower alkyl or
substituted by an indolyte, pyridyl, imidazolyl or
phenyl; - R5 represents an aliphatic or cyclic hydrocarbon group of 3
with 20 carbon atoms unsubstituted or substituted by a group
phenyl, hydroxyphenyl or amino, said hydrocarbon group
containing at least one hydroxyl group and at least
a carbon atom having no CH bond.
Le terme "alkyle" désigne les radicaux d'hydrocarbures aliphatique saturés ou insaturés contenant 1 à 10 atomes de carbone. Les groupes '%lkyles" préférés aux fins de L'invention sont tes groupes alkyle inférieur tels que définis ci-après. The term "alkyl" denotes saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals containing 1 to 10 carbon atoms. Preferred "alkyl" groups for the purposes of the invention are lower alkyl groups as defined below.
Les expressions "alkyle inférieur", "alkényle inférieur" et "alkylidéne inférieur'; telles qu'utilisées ici, désignent les radicaux d'hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés contenant jusqu'à 6 atomes de carbone. The terms "lower alkyl", "lower alkenyl" and "lower alkylidene ', as used herein, refer to radicals of saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbons containing up to 6 carbon atoms.
Les expressions "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" représentent les groupes hydroxyle et thiol substitues par un groupe alkyLe inférieur tel que défini ci-dessus. The expressions "lower alkoxy" and "lower alkylthio" represent the hydroxyl and thiol groups substituted by a lower alkyl group as defined above.
L'expression hétérocycle monocyclique à 5 ou 6 chainons" inclut ta pyrrolidine, L'imidazole, le thiazole, le thiophène, le furanne, le pyrrole, le triazole, l'oxazole, l'isoxazole, La pyridine, les thiadiazoles. The term 5- or 6-membered monocyclic heterocycle "includes your pyrrolidine, imidazole, thiazole, thiophene, furan, pyrrole, triazole, oxazole, isoxazole, pyridine, thiadiazoles.
L'expression "hêtérocycle bicyclique" inclut le benzimidazole, Le benzothiazole, Le benzoxazole, L'indole ou leurs homologues hydrogénés. The term "bicyclic heterocycle" includes benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, indole or their hydrogenated counterparts.
Par "groupe protecteur on entend un groupe protecteur utilisé normalement dans la chimie des peptides, par exemple Boc, Z ou iVa. By "protective group" is meant a protective group normally used in the chemistry of peptides, for example Boc, Z or iVa.
L'expression "groupe acyle" utilise pour La définition de
R1 inclut les résidus d'acides carboxyliques aliphatiques, alicyctiques, aromatiques ou hétérocycliques. Des groupes acyle préférés sont le résidu de L'acide carbonique estérifié, notamment les groupes Boc et Z, te résidu d'acides alcanoiques contenant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment le groupe iVa, le résidu de l'acide cyctohexylcarboxylique, le résidu d'acides phénylali phatiques, notamment les groupes phénylacétyie, 3-phénylpropionyle, dibenzylacétyle, Le résidu d'acides arylcarboxyliques, tels que
L'acide naphtoîque, biphényl carboxylique et L'acide benzoique non substitué ou substitue sur le noyau phényle, notamment le groupe benzoyle, le résidu d'un acide carboxylique dont Le carboxyle est lié à un hétérocycle monocyclique à 5 à 6 charnons, notamment les groupes picolinoyle, nicotinoyle et isonicotinoyle et Le résidu d'acides alcanoiques ou alkénoiques, tels que L'acide acetique, l'acide propionique, l'acide butyrique, L'acide valérique et leurs dérivés oméga-Z-hyzroxy ou oméga-2-oxo, substitués en position oméga par un hétérocycle monocyclique à 5 à 6 chainons comme exemplifiés ci-dessus.The expression "acyl group" is used for the definition of
R1 includes residues of aliphatic, alicyctic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids. Preferred acyl groups are the residue of esterified carbonic acid, in particular the Boc and Z groups, the residue of alkanoic acids containing from 2 to 6 carbon atoms, in particular the iVa group, the residue of cyctohexylcarboxylic acid, residue of phenylali phatic acids, in particular the phenylacetic groups, 3-phenylpropionyl, dibenzylacetyl, the residue of arylcarboxylic acids, such as
Naphthoic, biphenyl carboxylic acid and Unsubstituted or substituted benzoic acid on the phenyl ring, in particular the benzoyl group, the residue of a carboxylic acid, the carboxyl of which is linked to a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle, in particular the picolinoyl, nicotinoyl and isonicotinoyl groups and the residue of alkanoic or alenoic acids, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid and their omega-2-hyzroxy or omega-2 derivatives oxo, substituted in the omega position by a 5- to 6-link monocyclic heterocycle as exemplified above.
L'invention concerne également L'utilisation des sels pharmaceutiques acceptables, lorsqu'ils existent, des peptides de formules (I), (I'), (II) et CIII) ci-dessus. The invention also relates to the use of the acceptable pharmaceutical salts, when they exist, of the peptides of formulas (I), (I '), (II) and CIII) above.
Ces peptides peuvent être préparés selon les méthodes habituelles en synthèse peptidique. These peptides can be prepared according to the usual methods in peptide synthesis.
En particulier, ils peuvent etre préparés par un procédé étape par étape dit "procédé stepwise à partir de L'extrémité
C-terminale ainsi qu'il est indiqué dans les demandes de brevets précédemment mentionnées
L'évaluation de L'effet antiviral des peptides utilisés selon l'invention a été effectuée selon Le protocole suivant.In particular, they can be prepared by a step-by-step process called "stepwise process from the end
C-terminal as indicated in the previously mentioned patent applications
The evaluation of the antiviral effect of the peptides used according to the invention was carried out according to the following protocol.
L'évaluation est basée sur L'étude de L'effet cytopathogène du virus HIV1 sur la lignée cellulaire MT4, après infection par le virus HIV1. The evaluation is based on the study of the cytopathogenic effect of the HIV1 virus on the MT4 cell line, after infection with the HIV1 virus.
Les solutions mères des composés testés sont à une concentration de 1D 3 M dans un mélange volume à volume des solutions A et B (soLution A : 1 ml acide acétique pur + 19 ml méthanol, solution B : 10 ml NaOH 1N + 20 ml méthanol). Les dilutions successives sont réalisées en mi Lieu RPMI-1640 (Roswell
Park Memorial Institute, RPMI-1640) contenant 10X FCS (Foetal Canif
Serum) + 1X PSN (Pénicilline Streptomycine Néomycine) + 1X
Glutamine.The stock solutions of the compounds tested are at a concentration of 1D 3M in a volume-to-volume mixture of solutions A and B (solution A: 1 ml pure acetic acid + 19 ml methanol, solution B: 10 ml 1N NaOH + 20 ml methanol ). Successive dilutions are made in mid-place RPMI-1640 (Roswell
Park Memorial Institute, RPMI-1640) containing 10X FCS (Fetal Penknife
Serum) + 1X PSN (Penicillin Streptomycin Neomycin) + 1X
Glutamine.
Exemple : Evaluation par le test MT4 (tumeur myéloblastoide)
Les cellules MT4 au jour 2 après le dernier repiquage sont pré-incubées 1 h à 370C avec des dilutions des différents composés à étudier à raison de 3.105 cellules pour 100 pl de volume finaL tmicroplaque à 96 puits).Example: Evaluation by the MT4 test (myeloblastoid tumor)
The MT4 cells on day 2 after the last subculturing are pre-incubated for 1 h at 370C with dilutions of the various compounds to be studied at the rate of 3.105 cells per 100 μl of final volume (96-well microplate).
L'infection est réalisée en micropuits en ajoutant 100 l d'une dilution appropriée du virus HIV1 (la dilution de virus a été déterminée pour induire La formation de syncytia en 4 ou 5 jours). The infection is carried out in microwells by adding 100 l of an appropriate dilution of the HIV1 virus (the dilution of virus has been determined to induce the formation of syncytia in 4 or 5 days).
Après une incubation de 1 h à 370C, Les cellules MT4 infectées sont lavées 5 fois avant d'être mises en culture à La concentration de 3.105 cellules par ml en microplaque à 24 puits, en présence des différents composés aux dilutions choisies. After an incubation of 1 h at 370C, the infected MT4 cells are washed 5 times before being cultured at a concentration of 3.105 cells per ml in a 24-well microplate, in the presence of the various compounds at the chosen dilutions.
Tous Les 3 ou 4 jours, les cellules sont diluées 3 ou 4 fois avec le milieu RPMI-164û à 10% FCS + 1X PSN + 1Z Glutamine, toujours en présence des différents composés étudiés. Every 3 or 4 days, the cells are diluted 3 or 4 times with RPMI-164 medium at 10% FCS + 1X PSN + 1Z Glutamine, always in the presence of the various compounds studied.
Tous les 2 jours, l'apparition des syncytia est observée dans tes cultures. Every 2 days, the appearance of syncytia is observed in your cultures.
Avec Les différents composés étudiés, la formation de syncytia est retardée ou même entièrement supprimée. With the various compounds studied, the formation of syncytia is delayed or even entirely suppressed.
En L'abscence de traitement, ta formation de syncytia est observée 4 à 6 jours après L'infection, suivie de la mort des cellules. In the absence of treatment, your syncytia formation is observed 4 to 6 days after infection, followed by cell death.
Les composés (I), (I'), (Il) et (III) peuvent donc être utilisés en tant que médicaments pour le traitement des maladies viraLes et en particuLier pour Le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise. Compounds (I), (I '), (II) and (III) can therefore be used as medicaments for the treatment of viral diseases and in particular for the treatment of acquired immunodeficiency syndrome.
La présente demande concerne également Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I), (I'), (II) ou (III) ou un de Leurs sels en tant qu'ingrédient actif destinées au traitement des maladies virales. The present application also relates to pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of formula (I), (I '), (II) or (III) or one of their salts as active ingredient intended for the treatment of viral diseases.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées de préférence par voie injectable sous forme de solution ou de suspensions injectables. The pharmaceutical compositions according to the present invention are preferably administered by injectable route in the form of injectable solution or suspensions.
La quantité de principe actif varie suivant la nature et la gravité de L'infection à traiter. Chez t'homme, la posologie est te plus souvent comprise entre 1 et 500 mg par jour. The amount of active ingredient varies depending on the nature and severity of the infection to be treated. In humans, the dosage is most often between 1 and 500 mg per day.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905621A FR2646354B1 (en) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | USE OF ACID PROTEASE INHIBITOR PEPTIDES FOR THE PREPARATION OF MEDICINES USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905621A FR2646354B1 (en) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | USE OF ACID PROTEASE INHIBITOR PEPTIDES FOR THE PREPARATION OF MEDICINES USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2646354A1 true FR2646354A1 (en) | 1990-11-02 |
| FR2646354B1 FR2646354B1 (en) | 1994-06-10 |
Family
ID=9381205
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8905621A Expired - Fee Related FR2646354B1 (en) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | USE OF ACID PROTEASE INHIBITOR PEPTIDES FOR THE PREPARATION OF MEDICINES USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2646354B1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993003708A1 (en) * | 1991-08-21 | 1993-03-04 | Oleg Petrovich Zhyrnov | Pharmaceutical aerosol preparation and its use for treatment and prophylaxis of viral diseases |
| RU2425691C1 (en) * | 2010-07-15 | 2011-08-10 | ВАКЕ спол с.р.о. | Aprotinin aerosol for treating viral respiratory infections |
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| EP0192554A1 (en) * | 1985-02-12 | 1986-08-27 | Sanofi | Peptide derivatives inhibiting renin and acid proteases |
| FR2577931A1 (en) * | 1985-02-26 | 1986-08-29 | Sanofi Sa | Peptide aminodiol derivatives which inhibit renin and acid proteases, a process for preparing them and their therapeutic application |
| EP0211744A1 (en) * | 1985-07-31 | 1987-02-25 | Sanofi | Peptidic amino-alcohol derivatives containing a tetra-substituted carbon atom, inhibitors of renin and of acid proteases, preparation process and pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-04-27 FR FR8905621A patent/FR2646354B1/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2646354B1 (en) | 1994-06-10 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |