FR2646353A1 - Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales - Google Patents
Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales Download PDFInfo
- Publication number
- FR2646353A1 FR2646353A1 FR8905620A FR8905620A FR2646353A1 FR 2646353 A1 FR2646353 A1 FR 2646353A1 FR 8905620 A FR8905620 A FR 8905620A FR 8905620 A FR8905620 A FR 8905620A FR 2646353 A1 FR2646353 A1 FR 2646353A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- isomer
- amino acid
- treatment
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- DFVFTMTWCUHJBL-BQBZGAKWSA-N statine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O DFVFTMTWCUHJBL-BQBZGAKWSA-N 0.000 title abstract 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 4
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 isovaleryl Chemical group 0.000 claims description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 8
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- NNOPDLNHPOLRRE-UHFFFAOYSA-N Nequinate Chemical group CCCCC1=CC(C(C(C(=O)OC)=CN2)=O)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 NNOPDLNHPOLRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- MPHPHYZQRGLTBO-UHFFFAOYSA-N apazone Chemical compound CC1=CC=C2N=C(N(C)C)N3C(=O)C(CCC)C(=O)N3C2=C1 MPHPHYZQRGLTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-hydroxy-6-methylheptanoate Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)CC(O)=O DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Utilisation pour la préparation d'un médicament, destiné au traitement des maladies virales, d'un composé de formule : R-X-Y-Statyl1 -Ala-Statyl2 -R'dans laquelle on désigne par Statyl1 le radical dérivant de l'aminoacide statine, à savoir : (CF DESSIN DANS BOPI) et par Statyl2 le radical dérivant du même aminoacide, qu'il s'agisse de l'isomère 3S, 4S ou de l'isomère 3R, 4S; - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement acylant fixé sur le groupe amino terminal de l'aminoacide X; - X et Y identiques ou différents désignent des résidus d'acides aminés de configuration L ou D lorsqu'il existe un centre d'asymétrie dans la molécule, et éventuellement protégés dans leur chaîne latérale, lesdits acides aminés étant choisis parmi les acides aminés suivants : - X : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Boc-Histidine, Tyrosine, Proline, Isoleucine; - Y : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Tyrosine, Proline, Leucine, Isoleucine, Valine, Glycine; - R' représente OH, O-alkyle en C1 -C6 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Application : traitement du SIDA.
Description
Utilisation de peptides contenant de La Statine pour la préparation de médicaments utiLes pour Le traitement des maladies virales
La présente invention a pour objet L'utilisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour La préparation de médicaments utiLes pour Le traitement de maladies virales et plus particulièrement pour Le traitement de L'immunodéficience humaine, également connue sous Le nom de SIDA.
La présente invention a pour objet L'utilisation de peptides inhibiteurs de protéases acides pour La préparation de médicaments utiLes pour Le traitement de maladies virales et plus particulièrement pour Le traitement de L'immunodéficience humaine, également connue sous Le nom de SIDA.
Le SIDA ou syndrome d'immunodéficience acquise est la phase termina Le d'une maladie, connaissant actuellement une expansion épidémique, dont L'agent responsable est l'un des rétrovirus de l'immunodéficience humaine ou virus HIV (HIE1 ou HIV2).
Les virus HIV, transmis notamment par voie sexuelle ou à
L'occasion d'une transfusion sanguine avec du sang contaminé, ont pour cibles les cellules ayant à lueur surface un récepteur antigénique connu sous la dénomination de molécule de surface CD4 ou récepteur CD4. Les Lymphocytes T4 qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire possèdent ce récepteur CD4 et sont donc des ceLlules-cibles des virus HIV.
L'occasion d'une transfusion sanguine avec du sang contaminé, ont pour cibles les cellules ayant à lueur surface un récepteur antigénique connu sous la dénomination de molécule de surface CD4 ou récepteur CD4. Les Lymphocytes T4 qui jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire possèdent ce récepteur CD4 et sont donc des ceLlules-cibles des virus HIV.
L'infection par les virus HIV débute donc par La fixation des particules viraLes, et plus particulièrement de la protéine gp 120 de L'enveloppe virale, sur Les récepteurs CD4 des Lymphocytes T4. Elle se poursuit par La fusion de l'enveloppe virale et de la membrane cellulaire ; L'ART du génome viraL est ensuite transcrit à L'aide d'une enzyme particulière, la transcriptase inverse ou reverse transcriptase (qui n'existe pas dans Les ceLluLes normales) en ADN double brin et intégré au génome cellu
Laire.
Laire.
Une cellule ainsi infectée synthétise alors Les protéines virales et notamment la protéine gp 120, qui se toge sur La membrane celLulaire. Du fait de La grande affinité de la protéine gp 120 pour les récepteurs CD4, cette celLuLe infectée peut fixer des Lymphocytes T4 sains et former un syncytium incapable de survivre. Une seule cellule infectée peut donc provoquer La mort de nombreux Lymphocytes T4 sains.
D'autre part, des protéines virales gp 120 isolées circu
Lent parfois dans le sang et La lymphe et se Lient aux récepteurs
CD4 des Lymphocytes T4 sains, LesqueLs deviennent aLors des celluLes-cibles pour le système immunitaire.
Lent parfois dans le sang et La lymphe et se Lient aux récepteurs
CD4 des Lymphocytes T4 sains, LesqueLs deviennent aLors des celluLes-cibles pour le système immunitaire.
Les virus HIV se répliquent aussi dans les monocytes, Les macrophages et Les celluLes apparentées et perturbent probablement
Leur fonctionnement. L'infection par un vi-rus HIV peut d'une certaine manière modifier La quantité ou La structure des cytokines produites par les macrophages activés et tes Lymphocytes activés, ces cytokines s'avérant alors toxiques pour Les Lymphocytes T4 auxiliaires.
Leur fonctionnement. L'infection par un vi-rus HIV peut d'une certaine manière modifier La quantité ou La structure des cytokines produites par les macrophages activés et tes Lymphocytes activés, ces cytokines s'avérant alors toxiques pour Les Lymphocytes T4 auxiliaires.
L'un quelconque des mécanismes ci-dessus entrasse La destruction des lymphocytes T4 et simultanément l'effondrement du système immunitaire.
Différents moyens d'action sur les virus HIV ont déjà été envisagés, notamment au niveau de la répLication des virus.
A cet effet, on peut se référer notamment à l'ouvrage de
F. BARRE-SINOUSSI et al. intitulé "LE SIDA EN QUESTION", Collection
Témoins d'Aujourd'hui, édité par PLON (1987) et à L'article de R.
F. BARRE-SINOUSSI et al. intitulé "LE SIDA EN QUESTION", Collection
Témoins d'Aujourd'hui, édité par PLON (1987) et à L'article de R.
YARCHOAN et al. intitulé "LES TRAITEMENTS DU SIDA", dans la Revue "Pour la Science" Décembre 1988, p. 94-104.
Les inhibiteurs de La transcriptase inverse actueLlement utiLisés dans Le traitement du SIDA sont des didésoxynucléosides, qui sont des analogues des nucléosides, et notamment L'azidothymidine (AZT).
L'un des problèmes posés par ces inhibiteurs est qu'iLs ne sont jamais totalement spécifiques et qu'à certaines doses ils peuvent empêcher la division des celluLes non infectées, entraînant ainsi des toxicités importantes, nécessitant l'interruption du traitement.
On a également proposé l'utilisation d'oligonucléosides, compLémentaires d'une partie des ARN messagers viraux.
On a maintenant trouvé que L'on peut utiliser, pour le traitement de maLadies vira Les, notamment celles causées par les rétrovirus et plus particulièrement pour le traitement du SIDA, des peptides inhibiteurs de protéases acides.
Ainsi, La présente invention a pour objet L'utilisation pour la préparation de tels médicaments des peptides inhibiteurs de protéases acides décrits dans le brevet européen nO 104964.
Ces peptides sont Les composés répondant à La formule générale :
R - X - Y - Statyl1-Ala-Statyl2-R' (I) dans Laquelle on désigne par Statyl1 le radical dérivant de
L'aminoacide statine, à savoir
R - X - Y - Statyl1-Ala-Statyl2-R' (I) dans Laquelle on désigne par Statyl1 le radical dérivant de
L'aminoacide statine, à savoir
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> Il
<tb> -NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> I <SEP> 2
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> isomère <SEP> 3S, <SEP> 4S
<tb> et par Statyl2 le radicaL dérivant du même aminoacide, qu'il s'agisse de l'isomère 3S;4s ou de L'isomère 3R, 4S.
<tb> <SEP> Il
<tb> -NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CHOH <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> I <SEP> 2
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> 12
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3 <SEP> isomère <SEP> 3S, <SEP> 4S
<tb> et par Statyl2 le radicaL dérivant du même aminoacide, qu'il s'agisse de l'isomère 3S;4s ou de L'isomère 3R, 4S.
- R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement acylant fixe
sur le groupe amino terminal de L'aminoacide X, - X et Y, identiques ou différents, désignent des résidus
d'acides aminés de configuration L ou D Lorsqu'il existe un
centre d'asymétrie dans La molécule, et éventuellement protégés
dans leur chaine latérale, Lesdits acides aminés étant choisis
parmi Les acides aminés suivants : - X : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Boc-Histidine,
Tyrosine, Proline, Isoleucine ; - Y : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Tyrosine, Proline,
Leucine, IsoLeucine, Valine, Glycine ; - R' représente OH, O-alkyle en C1-C6 et Leurs sets pharmaceu
tiquement acceptables.
sur le groupe amino terminal de L'aminoacide X, - X et Y, identiques ou différents, désignent des résidus
d'acides aminés de configuration L ou D Lorsqu'il existe un
centre d'asymétrie dans La molécule, et éventuellement protégés
dans leur chaine latérale, Lesdits acides aminés étant choisis
parmi Les acides aminés suivants : - X : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Boc-Histidine,
Tyrosine, Proline, Isoleucine ; - Y : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Tyrosine, Proline,
Leucine, IsoLeucine, Valine, Glycine ; - R' représente OH, O-alkyle en C1-C6 et Leurs sets pharmaceu
tiquement acceptables.
Plus particulièrement, R peut représenter Les groupements acétyle (Ac), isovaléryle (iVa), octoyle, t.butoxycarbonyle (Boc), adamantyLoxycarbonyle (A doc), (benzyloxycarbonyl) P-amino-éthyl- sulfonyle (Z-Tau), (t-butyloxycarbonyL) p-amino-éthyLsulfonyle (Boc-Tau), phénylsulfonyle, benzylsulfonyle, phényl-3 propionyle.
Ces peptides peuvent être préparés selon Les méthodes habituelles en synthèse peptidique.
En particulier, iLs peuvent être préparés par un procédé étape par étape dit "procédé stepwise" à partir de l'extrémité
C-terminale ainsi qu'iL est indiqué dans Le brevet européen n 104 964.
C-terminale ainsi qu'iL est indiqué dans Le brevet européen n 104 964.
L'évaluation de L'effet antiviral des peptides utilisés selon l'invention a été effectuée selon Le protocole suivant.
L'évaluation est basée sur l'étude de L'effet cytopathogène du virus HIV1 sur La Lignée celLulaire MT4, après infection par Le virus HIV1.
Les solutions mères des composés testés sont à une concentration de 10-3 M dans un mélange volume à volume des solutions A et B (solution A : 1 ml acide acétique pur + 19 ml méthanol, soLution B : 10 ml NaOH1N + 20 ml méthanol). Les dilutions successives sont réalisées en milieu RP I-1640 (Roswell Park
Memorial Institute, RPMI-1640) contenant 10 X FCS (FoetaL Calf
Serum) + i X PSN (Pénicilline Streptomycine Néomycine) + 1 X Glutamine.
Memorial Institute, RPMI-1640) contenant 10 X FCS (FoetaL Calf
Serum) + i X PSN (Pénicilline Streptomycine Néomycine) + 1 X Glutamine.
Test MT4 (tumeur myéloblastoide)
Les cellules MT4 au jour 2 après le dernier repiquage sont pré-incubées 1 h à 370C avec des dilutions des différents composés à étudier à raison de 3.105 cellules pour 100 l de volume final (microplaque à 96 puits).
Les cellules MT4 au jour 2 après le dernier repiquage sont pré-incubées 1 h à 370C avec des dilutions des différents composés à étudier à raison de 3.105 cellules pour 100 l de volume final (microplaque à 96 puits).
L'infection est réalisée en micropuits en ajoutant 100 p1 d'une dilution appropriée du virus HIV1 (la dilution de virus a été déterminée pour induire La formation de syncitia en 4-5 jours).
Après une incubation de 1 h à 370C, Les cellules MT4 infectées sont lavées 3 fois avant d'être mises en culture à la concentration de 3.105 cellules par mL en microplaque à 24 puits, en présence des différents composés étudiés aux dilutions choisies.
Tous les 3 ou 4 jours, Les cellules sont ramenées à 3.105 par ml avec Le milieu RPMI-1640 à 10 X FCS + 1 X PSN + 1 X GLuta- mine, toujours en présence des différents composés étudiés.
Tous Les 2 jours, l'apparition des syncytia est observée dans les cultures.
Avec Les differents composés étudiés, la formation de syncytia est retardée ou même entièrement supprimée.
En l'absence de traitement, la formation de syncytia est observée 4 à 6 jours après l'infection, suivie de la mort des cellules.
Exemple :
Ainsi, Le composé de formule
Ainsi, Le composé de formule
(brevet européen nO 104 964 exemple 13) dans Laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C4 et les abréviations Tyr, Val et Ala désignent respectivement
Les aminoacides, de configuration L, tyrosine, valine, et alanine et Sta représente L'isomère 3S, 4S de L'acide amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique ou Statine, à La concentration de 10 5 M, inhibe totalement La formation de syncytia pendant toute La durée de L'expérience soit 21 jours après t'infection des ceLluLes.
Les aminoacides, de configuration L, tyrosine, valine, et alanine et Sta représente L'isomère 3S, 4S de L'acide amino-4 hydroxy-3 méthyl-6 heptanoique ou Statine, à La concentration de 10 5 M, inhibe totalement La formation de syncytia pendant toute La durée de L'expérience soit 21 jours après t'infection des ceLluLes.
Des essais avec des celLules connues sous La dénomination
CEM infectées traitées ou non par Le produit étudié CII, R = CH3) ont montré que Le traitement n'affectait pas la viabilité des cellules.
CEM infectées traitées ou non par Le produit étudié CII, R = CH3) ont montré que Le traitement n'affectait pas la viabilité des cellules.
Par ailleurs, avec ce même composé, une analyse par immunofluorescence des celluLes traitées a permis de déterminer que
L'absence de production virale était corrélée avec l'absence d'expression des antigènes viraux.
L'absence de production virale était corrélée avec l'absence d'expression des antigènes viraux.
Ces résultats ont été confirmés par une technique d'immunoprécipitation qui montre L'absence des antigènes viraux communément dénommés p 55, p 40, p 25, gp 160 et gp 120 (p = protéine ; gp = glycoprotéine ; Le chiffre indiquant Le poids molé oculaire en kilodattons de La protéine-ou de la glycoprotéine constituant t'antigène antiviral) chez les celLules infectées traitées alors que ces mêmes antigènes apparaissent normaLement dans les cellules infectées non traitées.
Tous ces résultats Laissent penser que Les composés (I) peuvent donc etre utilisés en tant que médicaments pour Le traitement des maladies virales et en particulier pour Le traitement du syndrome d'immunodéficience acquise.
La présente demande concerne également Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant qu'ingrédient actif destinées au traitement des maladies virales.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont administrées de préférence par voie injectable sous forme de solution ou de suspensions injectables.
La quantité de principe actif varie suivant la nature et la gravité de l'infection à traiter. Chez l'homme, la posologie est le plus souvent comprise entre 1 et 500 mg par jour.
Claims (4)
1. Utilisation, pour La préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies virales, d'un composé de formule
R - X - Y - Statyl1-ALa-Statyl2-R' (I) dans laquelle ont désigne par Statyl1 Le radical dérivant de
L'aminoacide statine, à savoir :
pharmaceutiquement acceptables.
Leucine, Isoleucine, Valine, GLycine ; - R' représente OH, O-alkyLe en C1-C6 et ou d'un de ses sels
sine, Proline, Isoleucine ; - Y : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Tyrosine, Prolixe,
Les acides aminés suivants - X : Phénylalanine, Tryptophane, Histidine, Boc-Histidine, Tyro
leur chai ne latéraLe, Lesdits acides aminés étant choisis parmi
d'asymétrie dans La molécule, et éventuellement protégés dans
aminés de configuration L ou D Lorsqu'il existe un centre
Le groupe amino terminal de t'aminoacide X, - X et Y identiques ou différents désignent des résidus d'acides
<tb> et par Statyl2 le radical dérivant du même aminoacide, qu'il s'agisse de L'isomère 3S, 45 ou de l'isomère 3R, 4S ;; - R désigne un atome d'hydrogène ou un groupement acylant fixé sur
<tb> <SEP> 113C <SEP> CH3 <SEP> isomère <SEP> 35, <SEP> 45
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> i2
<tb> <SEP> CH
<tb> -NH <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH0H <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP>
<tb> <SEP> 0
2. Utilisation selon ta revendication 1, caractérisé en ce que R est choisi parmi les groupes acétyle (Ac), isovaléryle (iVa), octoyle, t.butoxycarbonyle (Boc), adamantyloxycarbonyle (A doc), (benzyloxycarbonyl) B-amino-éthylsulfonyle (Z-Tau), (t-butyl oxycarbonyl) ss-amino-éthylsulfonyle (Boc-Tau), phénylsulfonyle, benzylsulfonyle, phényl-3 propionyle.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour le traitement d'une maladie virale causée par Le rétrovirus de L'immunodéficience humaine ou virus HIV, en particulier MIVI et HIV2.
4. Utilisation selon la revendication 1, où Le composé repond à la formule :
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C 1-C4 et Statyl1 désigne le radical dérivant de l'aminoacide statine, à savoir : l'isomère 3S, 4S du radical
et Statyl2 désigne le radical dérivant du même aminoacide, qu'il s'agisse de l'isomère 3S, 4S ou de l'isomère 3R, 4S.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905620A FR2646353B1 (fr) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905620A FR2646353B1 (fr) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2646353A1 true FR2646353A1 (fr) | 1990-11-02 |
| FR2646353B1 FR2646353B1 (fr) | 1994-02-25 |
Family
ID=9381204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8905620A Expired - Fee Related FR2646353B1 (fr) | 1989-04-27 | 1989-04-27 | Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2646353B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554728A (en) * | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104964A1 (fr) * | 1982-08-17 | 1984-04-04 | Sanofi S.A. | Dérivés peptidiques inhibiteurs de protéases acides |
-
1989
- 1989-04-27 FR FR8905620A patent/FR2646353B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104964A1 (fr) * | 1982-08-17 | 1984-04-04 | Sanofi S.A. | Dérivés peptidiques inhibiteurs de protéases acides |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554728A (en) * | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2646353B1 (fr) | 1994-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Montefiori et al. | Selective antiviral activity of synthetic soluble L-tyrosine and L-dopa melanins against human immunodeficiency virus in vitro | |
| US4880779A (en) | Method of prevention or treatment of AIDS by inhibition of human immunodeficiency virus | |
| US5756449A (en) | Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation, including inflammatory bowel disease | |
| JPH11507632A (ja) | 併用療法を用いたｈｉｖおよび他のウイルス感染の治療 | |
| LU87202A1 (fr) | Utilisation de certains 17-cetosteroides,eventuellement avec un immuno-modulateur et/ou un agent antiviral,pour fabriquer un medicament pour le traitement et la prevention des infections retrovirales | |
| FR2773156A1 (fr) | Nouveaux immunogenes anti-retroviraux (toxoides), nouveaux procedes de preparation et application a la prevention et au traitement du sida | |
| CZ2002402A3 (cs) | Peptid, jeho použití tripeptidu, způsob určení tripeptidu | |
| EP0756603A1 (fr) | Multirepresentation d'un analogue peptidique du substrat de la dppiv, notamment de type kpr, afin d'inhiber l'entree du hiv dans les cellules | |
| EP1169057B1 (fr) | Vaccin anti-vih-1 comprenant tout ou partie de la proteine tat de vih-1 | |
| WO1993009791A2 (fr) | Utilisation de derives d'amphotericine b, comme inhibiteurs de proteases | |
| US6011014A (en) | Peptide T and related peptides in the treatment of inflammation, including multiple sclerosis | |
| FR2646353A1 (fr) | Utili sation de peptides contenant de la statine pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement des maladies virales | |
| AU718442B2 (en) | Use of peptide T in the treatment of multiple sclerosis | |
| RU2126266C1 (ru) | Способ ингибирования ретровирусной инфекции (варианты), ингибитор протеазы, кодирующая его нуклеиновая кислота и способ рекомбинантного продуцирования серинового ингибитора | |
| FR2646354A1 (fr) | Utilisation de peptides inhibiteurs de proteases acides pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies virales | |
| EP1496932A2 (fr) | Composition anti-vih, procede de fabrication et medicament. | |
| FR2736055A1 (fr) | Nouveaux thiophenoxy peptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP1737959A2 (fr) | Antigene tat stabilise et ses applications pour la vaccination anti-vih | |
| CH684521A5 (fr) | Composition thérapeutique comportant un complexe de l'acide polyadenylique avec l'acide polyuridylique. | |
| EP0316212B1 (fr) | Application de nitrophényles ou d'anticorps anti-nitrophényles à la modification de l'interaction entre des cellules sensibles d'un hôte et un agent pathogene | |
| FR2792204A1 (fr) | Vaccin anti-vih-1 comprenant tout en partie de la proteine tat de vih-1 | |
| WO1992022574A1 (fr) | Utilisation de la jacaline et de ses fragments comme medicament, notamment dans le traitement des maladies liees aux virus hiv | |
| WO1992018630A1 (fr) | Compose comprenant une sequence peptidique neutralisant l'infection par le cytomegalovirus humain (hcmv) et composition le comportant | |
| Streblow | A mechanism for the anti-HIV-1 effects of cyclosporine A | |
| FR2877344A1 (fr) | Peptide possedant notamment une activite anti-hiv, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |