FR2641537A1 - OXYSTERYL PHOSPHATES, SYNTHESIS AND USE AS A PHARMACEUTICAL AGENT - Google Patents
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Classifications
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Abstract
La présente invention a pour objet des phosphates d'oxystéryle et leur synthèse. Ces phosphates d'oxystéryle présentent la formule suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) où R1 est un radical oxystéryle, où R2 est H ou un radical dérivé de : a) une structure nucléotidique naturelle ou synthétique; b) un agent anti-cancéreux non nucléotidique; c) un agent immunodépresseur ou immunostimulant; d) un composant ayant une affinité pour des récepteurs ou des sites spécifiques; où R3 est choisit parmi : -O-H, leurs sels et dérivés d'acides pharmaceutiquement acceptables. Application à l'industrie pharmaceutique.The present invention relates to oxysteryl phosphates and their synthesis. These oxysteryl phosphates have the following formula: (CF DRAWING IN BOPI) where R1 is an oxysteryl radical, where R2 is H or a radical derived from: a) a natural or synthetic nucleotide structure; b) a non-nucleotide anti-cancer agent; c) an immunosuppressive or immunostimulant agent; d) a component having affinity for specific receptors or sites; where R3 is chosen from: -O-H, their salts and pharmaceutically acceptable acid derivatives. Application to the pharmaceutical industry.
Description
La présente invention concerne des phosphates d'oxystéryle, leur procédé de synthèse et leur utilisation notamment comme agents anti-cancéreux ou immunodépresseurs. The present invention relates to oxysteryl phosphates, their method of synthesis and their use especially as anti-cancer agents or immunosuppressive agents.
Récemment, on a découvert les propriétés pharmacologiques des dérivés oxydés en diverses positions du squelette ou de la chaîne latérale du cholestérol ou de ses précurseurs biogénétiques tels que le desmostérol et le lanostérol (cf. "Stérols et triterpènes polyoxygénés : structures chimiques et activités biologiques" B. LUU dans "Activités biologiques des oxystérols", les Editions INSERM, Vol. 166, 1988, pages 23-40). Recently, the pharmacological properties of oxidized derivatives have been discovered at various positions of the skeleton or side chain of cholesterol or its biogenetic precursors such as desmosterol and lanosterol (see "Polyoxygenated sterols and triterpenes: chemical structures and biological activities"). B. LUU in "Biological activities of oxysterols", INSERM Editions, Vol 166, 1988, pages 23-40).
Ces dérivés ont une activité cytotoxique sur les cellules cancéreuses, cette activité est sélective puisque à des concentrations déterminées, ils sont cytotoxiques pour des cellules cancéreuses et sans action sur des cellules non tumorales. Le mécanisme de cette action, dont une des cibles est la membrane cellulaire, est original comparé à celui des anticancéreux classiques connus dont l'action se situe en général au niveau de la division cellulaire. Pour plus d'explications, on peut se reporter à l'article cité ci-dessus et à l'article "Inhibitory effect of an oxygenated cholesterol on the induction and progression of DMBA mammary carcinoma in the rat" de O.H. Iversen, A. Kolberg, I. Smith-Kielland, A. Stabursvik,
Wirchows, Arch. (Ceil. Path.), 1986, 51, 313-320.These derivatives have a cytotoxic activity on cancer cells, this activity is selective since at determined concentrations, they are cytotoxic for cancer cells and without action on non-tumor cells. The mechanism of this action, of which one of the targets is the cell membrane, is original compared to that of known classical anticancer drugs whose action is generally at the level of cell division. For more explanation, see the article cited above and the article "Inhibitory effect of an oxygenated cholesterol on the induction and progression of DMBA mammary carcinoma in the rat" OH Iversen, A. Kolberg , I. Smith-Kielland, A. Stabursvik,
Wirchows, Arch. (Cell, Path.), 1986, 51, 313-320.
Ces composés sont également capables d'inhiber l'activation Iymphocytaire (blastogénèse et stimulation allogénique, notamment). Cette immunodépression entraîne l'inhibition de l'apparition des récepteurs de l'IL-2 à la surface des lymphocytes et de la production de ce facteur de croissance. Ces oxystérols ont une activité similaire à celle d'immunodépresseurs couramment utilisés en clinique comme la cyclosporine A et la déxaméthasone ; mais leur mécanisme d'action en est différent : ils interviennent au niveau membranaire en affectant l'activation de la protéine kinase C. These compounds are also capable of inhibiting lymphocyte activation (blastogenesis and allogeneic stimulation, in particular). This immunosuppression causes inhibition of the appearance of IL-2 receptors on the surface of lymphocytes and the production of this growth factor. These oxysterols have an activity similar to that of immunodepressants commonly used in clinical trials such as cyclosporin A and dexamethasone; but their mechanism of action is different: they intervene at the membrane level by affecting the activation of protein kinase C.
Ces produits présentent toutefois une si faible solubilité en phase aqueuse qu'il est délicat d'utiliser leur propriété in vivo, notamment dans le traitement des tumeurs cancéreuses ou dans la prévention du rejet de greffe d'organe. These products, however, have such a low solubility in the aqueous phase that it is difficult to use their property in vivo, especially in the treatment of cancerous tumors or in the prevention of organ transplant rejection.
Afin d'améliorer la solubilité de ces produits, on a tenté d'utiliser des détergeants et des complexants mais sans résultats intéressants. In order to improve the solubility of these products, attempts have been made to use detergents and complexing agents but without any interesting results.
Une seconde solution a consisté à greffer des groupements hémisuccinate afin d'augmenter l'hydrosolubilité de ces composés. Les sels alcalins correspondants ont permis de tester les propriétés desdits composés in vivo (cf. "Activité antitumorale in vivo de dérivés hydrdsolubles de 7-hydroxycholestérols" de S. Rong, C. Bergmann, B. Luu, j.P. Beck et
G.Ourisson, C.R. Acad. Sci. 1985, 30t, 89-94). Ces dérivés présentent toutefois des inconvénients : d'une part leur solubilité dans l'eau bi-distillée reste relativement faible (1 à 2 96), cependant que leur solubilité en soluté physiologique est encore plus faible ; d'autre part. leur pH n'est pas compatible avec certains traitements thérapeutiques. Enfin, leur toxicité est élevée car la DL-50 est de l'ordre de 200 mg/kg.A second solution was to graft hemisuccinate groups to increase the water solubility of these compounds. The corresponding alkaline salts made it possible to test the properties of said compounds in vivo (see "In vivo antitumor activity of water-soluble derivatives of 7-hydroxycholesterols" of S. Rong, C. Bergmann, B. Luu, J.
G.Ourisson, CR Acad. Sci. 1985, 30th, 89-94). However, these derivatives have disadvantages: firstly, their solubility in bi-distilled water remains relatively low (1 to 2%), whereas their solubility in physiological solute is even lower; on the other hand. their pH is not compatible with some therapeutic treatments. Finally, their toxicity is high because the LD-50 is of the order of 200 mg / kg.
C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est notamment de fournir des composés dérivés des oxystérols qui soient significativement plus solubles que les hémisuccinates et qui présentent si possible des propriétés thérapeutiques améliorées. Therefore, one of the aims of the present invention is in particular to provide compounds derived from oxysterols which are significantly more soluble than hemisuccinates and which have, if possible, improved therapeutic properties.
Un autre but de la présente invention est de fournir des composés du type ci-dessus permettant l'association des oxystérols ci-dessus et de composés ayant une action complémentaire dans le domaine des immunomodulateurs et des anti-cancéreux. Another object of the present invention is to provide compounds of the above type allowing the combination of oxysterols above and compounds having a complementary action in the field of immunomodulators and anticancer.
Un autre but de la présente invention est de fournir des composés solubles, dérivés des oxystérols ci-dessus, qui soient associés avec des molécules permettant le ciblage desdits oxystérols sur des sites spécifiques. Another object of the present invention is to provide soluble compounds, derived from oxysterols above, which are associated with molecules for targeting said oxysterols to specific sites.
Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen de phosphates d'oxystéryle de formule 1:
où R1 est un radical oxystéryle, où R2 est H ou un radical dérivé de
a) une structure nucléotidique naturelle ou synthétique,
b) un agent anti-cancéreux non nucléotidique,
c) un agent immunodépresseur ou immunostimulant,
d) un composant ayant une affinité pour des récepteurs ou des sites spécifiques où R3 est choisi parmi : -O-H ou ses sels notamment alcalins, et dérivés d'acides pharmaceutiquement acceptables.These and other objects which will become apparent, are achieved by means of oxysteryl phosphates of formula 1:
where R1 is an oxysteryl radical, where R2 is H or a radical derived from
a) a natural or synthetic nucleotide structure,
b) a non-nucleotide anti-cancer agent,
c) an immunosuppressive or immunostimulatory agent,
d) a component having an affinity for specific receptors or sites where R3 is selected from: -OH or its particularly alkaline salts, and pharmaceutically acceptable acid derivatives.
Les oxystérols, dont dérivent les radicaux oxystéryles, correspondent à la famille des composés décrits dans l'article de B. LUU dans "Activités biologiques des oxystérols, J.P. Beck, A. Crastes de Paulet
Editeurs, Colloque INSERT9, vol. 166, 1988, pages 23-40. Parmi ces composés, il convient de citer les composés polyoxygénés de l'ergostérol, les dérivés de l'acide ganodérique, les dérivés du stigmastane, les dérivés des hippuristanols et des triterpènes pentacycliques notamment de l'acide maytenfolique,
Plus spécifiquement, le groupement R1 oxystéryle présente la formule ci-après dérivée du cholestérol
dans laquelle --- indique une possible double liaison,vindique une liaison cis ou trans, dans laquelle R 1 l, R 12' R 13 représentent indépendamment H ou CH3, dans laquelle R4, R5 et R6 représentent indépendamment H, =O, -OH, R4 n'existant pas si la position 24-25 est occupée par une double liaison, de préférence l'un au moins des R4, R5, R6 est une fonction oxygénée.The oxysterols, from which the oxysteryl radicals are derived, correspond to the family of compounds described in the article by B. LUU in "Biological activities of oxysterols," JP Beck, A. Crastes de Paulet
Editors, Symposium INSERT9, vol. 166, 1988, pp. 23-40. Among these compounds, mention should be made of polyoxygenated compounds of ergosterol, derivatives of ganoderic acid, derivatives of stigmastane, derivatives of hippuristanols and pentacyclic triterpenes including maytenfolic acid,
More specifically, the oxysteryl R1 group has the following formula derived from cholesterol
in which --- indicates a possible double bond, vindicates a cis or trans bond, wherein R 1 1, R 12 'R 13 independently represent H or CH 3, wherein R 4, R 5 and R 6 independently represent H, = O, - OH, R4 does not exist if the position 24-25 is occupied by a double bond, preferably at least one of R4, R5, R6 is an oxygen function.
Le groupement phosphate est avantageusement fixé en position 3. The phosphate group is advantageously fixed in position 3.
Parmi les composés préférés, on peut citer les composés où R1 est le 25 hydroxycholester-3 yle, le 7 hydroxycholester-3 yle, le 7,22 dihydroxycholester-3 yle, le 22,25 dihydroxycholester-3 yle, le 7,25 dihydroxycholester-3 yle. Among the preferred compounds are the compounds wherein R 1 is hydroxy-3-cholesterol, 7-hydroxycholesterolyl, 7,22-dihydroxycholesterolyl, 22,25-dihydroxycholesterolyl, 7,25-dihydroxycholester. -3 yle.
Le radical R2 peut être un radical dérivé d'une structure nucléotidique, notamment des dérivés des nucléotides naturels à cycle purine ou pyrimidine tel que
- adénine
- thymine
- guanine
- uracile
- cytosine ou synthétiques notamment les dérivés halogénés tels que le 5-fluorouracile, ou bien des dérivés de nucléotide connus pour leur activité anti-cancéreuse, anti-virale ou immunomodulatrice.The radical R 2 can be a radical derived from a nucleotide structure, in particular derivatives of natural nucleotides with a purine ring or pyrimidine such as
- adenine
- thymine
- guanine
- uracil
cytosine or synthetic agents, in particular halogenated derivatives such as 5-fluorouracil, or nucleotide derivatives known for their anti-cancer, anti-viral or immunomodulatory activity.
Le radical R2 peut être notamment
où R' est un groupement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, hydroxy, méthoxy, éthoxy ou fluor où R" est ùn groupement hydroxy, N3 ou CN.The radical R2 can be in particular
wherein R 'is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hydroxy, methoxy, ethoxy or fluorine group where R "is a hydroxy, N3 or CN group.
Les essais les plus concluants sont ceux où R' est hydrogène, méthyle ou fluor et/ou R" est hydroxy. The most conclusive tests are those where R 'is hydrogen, methyl or fluorine and / or R "is hydroxy.
Le radical R2 peut également être dérive
- d'un agent anti-cancéreux non nucléotidique,
- d'un peptide immunostimulant tel que le MDP et ses dérivés,
- des immunodépresseurs de classes diverses tels que les corticostéroldes, la dexaméthasone par exemple ou des peptides tels que la cyclosporine.The radical R2 can also be drifted
a non-nucleotide anti-cancer agent,
an immunostimulatory peptide such as MDP and its derivatives,
immunosuppressants of various classes such as corticosteroids, dexamethasone for example or peptides such as cyclosporine.
Enfin, le radical R2 peut être un élément assurant le ciblage de la molécule sur des récepteurs ou des sites spécifiques > ainsi il peut s'agir d'un radical hydrate de carbone simple ou complexe destiné à cibler les récepteurs aux galactoses par exemple. Finally, the radical R2 may be an element ensuring the targeting of the molecule on specific receptors or sites, so it may be a simple or complex carbohydrate radical intended to target galactose receptors for example.
On peut également utiliser des agents tels que les anticorps ou les antigènes pour cibler les éléments complémentaires. Agents such as antibodies or antigens can also be used to target the complementary elements.
Dans certains cas, le radical R2 pourra être greffé par l'intermédiaire d'un élément de greffage en particulier
- pour permettre de greffer les molécules dont dérive R2 qui ne présentent pas de fonctions OH, ou
- pour permettre d'écarter les molécules et limiter les effets stériques des radicaux encombrants.In certain cases, the radical R2 may be grafted via a grafting element in particular
to allow grafting of the molecules from which R 2 is derived which do not have OH functions, or
- To allow to separate the molecules and limit the steric effects of bulky radicals.
Le radical R2 peut être un simple ose, ce qui permet d'augmenter significativement la solubilité du composé de manière non ionique et non toxique. The R2 radical may be a simple ose, which makes it possible to significantly increase the solubility of the compound in a nonionic and non-toxic manner.
Le radical R2 peut également être simplement un hydrogène ou un sel correspondant. The radical R 2 can also be simply a hydrogen or a corresponding salt.
Le radical R3 a essentiellement pour but d'assurer une bonne solubilisation des phosphates selon l'invention en respectant les contraintes de pH des milieux biologiques à traiter ; il est en général tel qu'il y ait formation d'un anion ou d'une paire d'ions une fois dans le milieu biologique à traiter. The radical R3 is essentially intended to ensure good solubilization of phosphates according to the invention while respecting the pH constraints of the biological media to be treated; it is generally such that there is formation of an anion or a pair of ions once in the biological medium to be treated.
L'état d'ionisation de R3 et de ses ions associés dépend du pH désiré. The ionization state of R3 and its associated ions depends on the desired pH.
Les composés les plus intéressants seront décrits plus en détail dans les exemples. The most interesting compounds will be described in more detail in the examples.
Les composés selon la présente invention peuvent être synthétisés selon les techniques décrites pour la synthèse des oligodeoxyribonucléotides et des phospholipides "Synthesis of oligodeoxyribonucleotide by a continuous flow, phosphotriester method on a Kieselguhr/polyamide support" par M.J. Gait, H.W.D. Matthes, M. Singh, B.S. Sproat et R.C. The compounds according to the present invention can be synthesized according to the techniques described for the synthesis of oligodeoxyribonucleotides and phospholipids "Synthesis of oligodeoxyribonucleotide by continuous flow, phosphotriester method on Kieselguhr / polyamide support" by M.J. Gait, H.W.D. Matthes, M. Singh, B.S. Sproat and R.C.
Titmas", Nucleic Acid Res., 1982, 1O, 6243-6254, "Current methods of phosphorylation of biological molecules", L.A. Slatin, Synthesis, 1977 (Novembre), 737-753, et "A simple and effective chemical phosphorylation procedure for biomolecules", W. Bannworth, A. Trzeciak, Helv. Chim. Acta, 1987, 10, 1-12.Titmas ", Nucleic Acid Res., 1982, 10, 6243-6254," Current methods of phosphorylation of biological molecules ", LA Slatin, Synthesis, 1977 (November), 737-753, and" A simple and effective chemical phosphorylation procedure ". Biomolecules, W. Bannworth, A. Trzeciak, Helv Chim Acta, 1987, 10, 1-12.
L'utilisation des réactifs phosphorylants bifonctionnels en particulier ceux décrits dans l'article "Preparation of ribonucleoside 3'-O-phosphoramidites and their application to the automated solid phase synthesis of oligonucleotides" par N. Usman, R.T. Pon, K.K. Ogilvie,
Tetrahedron Lett., 1985, n" 38, 4567-4570, s'est révélée particulièrement avantageuse.The use of bifunctional phosphorylating reagents, in particular those described in the article "Preparation of ribonucleoside 3'-O-phosphoramidites and their application to the automated solid phase synthesis of oligonucleotides" by N. Usman, RT Pon, KK Ogilvie,
Tetrahedron Lett., 1985, No. 38, 4567-4570, has proved particularly advantageous.
L'invention concerne également un procédé de préparation de composé de formule I dans lequel on déprotège le composé de formule I dont certaines fonctions réactives ont été protégées en cours de synthèse. The invention also relates to a process for preparing a compound of formula I in which the compound of formula I is deprotected, some of whose reactive functions have been protected during synthesis.
Parmi les groupements protecteurs, il faut citer plus particulièrement les groupements protecteurs du groupe phosphite ou phosphate tels que les groupements CNCH2CH2-. Among the protective groups, there must be mentioned more particularly the protective groups of the phosphite or phosphate group such as CNCH2CH2- groups.
De même, dans le cas où le composé couplé est un nucléotide, il convient d'éliminer les groupes de protection, notamment des fonctions OH. Similarly, in the case where the coupled compound is a nucleotide, it is necessary to eliminate the protective groups, in particular OH functions.
Ces composés I protégés peuvent être obtenus par phosphorylation, directe ou indirecte, simultanée ou successive, des composés R1-OH, et R2-OH où les fonctions réactives de R2 et Rl auront été protégées, puis couplage éventuellement du composé phosphorylé avec le composé non phosphorylé. These protected compounds I can be obtained by phosphorylation, direct or indirect, simultaneous or successive, of the compounds R1-OH, and R2-OH where the reactive functions of R2 and R1 have been protected, and then coupling optionally the phosphorylated compound with the non-reactive compound. phosphorylated.
Avantageusement, on utilise un procédé comportant l'étape de phosphorylation qui consiste à faire réagir le composé R1OH où R 1 a la même valeur que dans la formule 1, avec une phosphine de formule IV
où R8 et Rg sont des groupements dialcoyle amino semblables ou différents dont les groupements alcoyles semblables ou différents ont de 1 à 7 atomes de carbone et sont de préférence ramifiés où R 10 est un groupement protecteur tel que CNCH2C H2-
Le composé intermédiaire ainsi obtenu de formule V
permet d'obtenir un très grand nombre de dérivés en couplant ledit composé de formule V avec un composé présentant une fonction -OH, dont on aura protégé les éventuelles autres fonctions réactives, en présence de tétrazole ou d'un composé susceptible de former des paires d'ions avec les amines secondaires suivit d'une oxydation du triester de phosphite obtenu.Advantageously, using a process comprising the phosphorylation step which consists in reacting the compound R 1 OH wherein R 1 has the same value as in formula 1, with a phosphine of formula IV
where R8 and Rg are similar or different amino dialkyl groups of which the same or different alkyl groups have 1 to 7 carbon atoms and are preferably branched where R 10 is a protecting group such as CNCH2C H2-
The intermediate compound thus obtained of formula V
allows to obtain a very large number of derivatives by coupling said compound of formula V with a compound having an -OH function, which will be protected any other reactive functions, in the presence of tetrazole or a compound capable of forming pairs of ions with the secondary amines followed by oxidation of the obtained phosphite triester.
Des exemples de telles synthèses sont détaillés dans la partie expérimentale. Examples of such syntheses are detailed in the experimental section.
Un autre but de la présente invention est de fournir une composition pharmaceutique qui contient en tant que principe actif au moins un des phosphates selon la formule 1. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which contains as active principle at least one of the phosphates according to formula 1.
Ces phosphates peuvent être utilisés seul ou comme principe actif en association avec d'autres principes actifs et avec des vecteurs couramment utilisés dans ce type de thérapie. Ces compositions sont plus particulièrement destinées à la lutte contre le cancer ou à provoquer une immunodépression utile notamment dans la prévention de rejets de greffe. These phosphates can be used alone or as an active ingredient in combination with other active ingredients and with vectors commonly used in this type of therapy. These compositions are more particularly intended for the fight against cancer or to induce an immunodepression that is useful especially in the prevention of transplant rejection.
La présente invention a en outre pour objet un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques anti-cancéreuses et/ou immunodépressives contenant des composés de formule I. The present invention further relates to a process for the preparation of anti-cancer and / or immunosuppressive pharmaceutical compositions containing compounds of formula I.
Ces compositions sont réalisées par mélange, seul ou en association avec d'autres principes actifs, des composés de formule I avec les vecteurs couramment utilisés en la matière et notamment les vecteurs aqueux, en particulier les phosphates selon l'invention ont une bonne solubilité dans des solutions physiologiques ceci permet leur utilisation pour la préparation de compositions à administrer par injection par voie intraveineuse ou intrapéritonéale. These compositions are produced by mixing, alone or in combination with other active ingredients, compounds of formula I with the vectors commonly used in the art, and in particular the aqueous vectors, in particular the phosphates according to the invention, have a good solubility in physiological solutions this allows their use for the preparation of compositions to be administered by intravenous or intraperitoneal injection.
Enfin, selon la présente invention, on a réussi à rendre soluble les stérols par fixation sur une liaison hydroxyle d'un groupement phosphate de formule VI
Les exemples non limitatifs suivants permettent à l'homme de métier de mieux connaître les paramètres de mise en oeuvre de l'invention. The following nonlimiting examples allow the skilled person to better know the implementation parameters of the invention.
Exemple 1: Phosphorylation des stérols polvoxygénés
On co-évapore 1 mmol de 7 -triéthylsilyoxycholestérol avec de l'acétonitrile anhydre (3 x 50 ml), puis on le dissout dans 30 ml de CH2Cl2. Example 1 Phosphorylation of Polyoxygenated Sterols
1 mmol of 7-triethylsilyoxycholesterol was coevaporated with anhydrous acetonitrile (3 x 50 ml) and then dissolved in 30 ml of CH 2 Cl 2.
On y ajoute ensuite 0,5 ml de bis-(diisopropylamine)-2-cyanoéthyl phosphine et 70 mg de tétrazolide-diisopropylamine. On les laisse réagir à température ambiante et sous argon pendant deux heures. Une fois la réaction terminée, une chromatographie rapide du mélange réactionnel sur silice donne le produit correspondant avec un rendement de 98 96 (éluant hexaneXéther éthylique avec 1 % de triéthylamine).Cette phosphorylation est schématisée par la réaction suivante
Exemple 2 : Couplage du nucléotide avec les stérols polvoxygénés phosphorylés
On co-évapore séparément I mmol d'un stérol phosphorylé précédemment obtenu et I mmol d'un nucléotide protégé, avec de l'acétonitrile anhydre (3 x 50 ml). On dissout ensuite le stérol ainsi obtenu dans 5 ml d'éther éthylique et on l'ajoute dans 50 ml d'une solution d'acétonitrile contenant I mmol de nucléotide et 0,5 mmol de tétrazole.Example 2 Coupling of the Nucleotide with Phosphorylated Polyoxygenated Sterols
I mmol of a previously obtained phosphorylated sterol and 1 mmol of a protected nucleotide were coevaporated separately with anhydrous acetonitrile (3 x 50 ml). The sterol thus obtained is then dissolved in 5 ml of ethyl ether and added in 50 ml of a solution of acetonitrile containing 1 mmol of nucleotide and 0.5 mmol of tetrazole.
Après 6 heures de réaction, le triester de phosphite ainsi obtenu est oxydé en triester de phosphate par l'acide m-chloroperbenzoîque (2 heures). Le produit est purifié par chromatographie sur silice (éluant : méthanol/ chlorure de méthylène/triéthylamine - Rendement 60%). Ce couplage est schématisé par la réaction suivante
Exemple 3 : DéDrotection des groupements Drotecteurs du stérol et du nucléotide.Example 3: Detection of Sterol and Nucleotide Drotective Groups
Tous les groupements protecteurs sont déprotégés par l'action d'HCI à 0,36 9Ó dans THF à 00C pendant deux heures. On verse un mélange réactionnel dans 200 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec une solution de NaCl jusqutà pH 7. Une chromatographie sur silice donne le produit protégé (éluant : mélange méthanol/chlorure de méthylène; rendement 90 %). Cette déprotection est schématisée par la
réaction suivante
next reaction
Exemple 4 : Déprotection du groupement protecteur du phosphate
On dissout le produit précédemment obtenu dans du méthanol et on ajoute une solution d'ammoniaque à 25 % afin d'avoir une concentration finale de 5 % d'ammoniaque. Après 2 heures d'agitation, on évapore à sec.Example 4 Deprotection of the phosphate protecting group
The previously obtained product is dissolved in methanol and a 25% ammonia solution is added in order to have a final concentration of 5% ammonia. After stirring for 2 hours, the mixture is evaporated to dryness.
On obtient le phosphate diester sous forme de sel de sodium en passant le produit sur une colonne d'échange d'ions Dowex 50 (forme Na+) avec un rendement de 100 %. Cette déprotection est réalisée par la réaction suivante
Exemple 5 : Essais biologiques des composés selon la présente invention.Example 5: Biological tests of the compounds according to the present invention.
Pour simplifier l'exposé des essais ultérieurs, on a choisi les notations suivantes
JB 69 (ou 69): sel de sodium de l'ester de l'acide monophosphorique du 7 P hydroxycholestérol et de la 2-déoxyuridine,
JC 40 (ou 40): sel de sodium de l'ester de l'acide monophosphorique du 7 p ,25 dihydroxycholestérol et de la 2-déoxyuridine,
7BOHC : 7 hydroxycholestérol (composé de la technique antérieure),
78,25 OHC : 78,25 dihydroxycholestérol (composé de la technique antérieure).To simplify the description of the subsequent tests, the following notations were chosen
JB 69 (or 69): sodium salt of the ester of monophosphoric acid of 7 P hydroxycholesterol and 2-deoxyuridine,
JC 40 (or 40): sodium salt of the ester of monophosphoric acid of 7 p, 25 dihydroxycholesterol and 2-deoxyuridine,
7BOHC: 7 hydroxycholesterol (compound of the prior art),
78.25 OHC: 78.25 dihydroxycholesterol (compound of the prior art).
Lors d'essais préalables, le phosphate de 7 0-hydroxychole- stéryle et de 5-fluorouracile a donné des résultats in vivo (carcinome Krebs II, leucémie P388) supérieurs à ceux obtenus avec les sels métalliques du bis-hémisuccinate de 7-hydroxycholestéryle. In preliminary tests, the 7O-hydroxychole-steryl phosphate and 5-fluorouracil gave results in vivo (Krebs II carcinoma, P388 leukemia) higher than those obtained with the metal salts of 7-hydroxycholesteryl bis-hemisuccinate .
Cvtotoxicité sur les lymphomes
a) comptage au bleu de Trypan
Cette technique a été utilisée pour mesurer l'activité cytotoxique du 69 sur des lymphomes murins et humains. Après 48 heures de culture dans un milieu contenant 2 /Q de SVF (sérum de veau foetal), différents lymphomes murins (RD121-4, EL-4, YAC) sont totalement lysés à des concentrations en oxystérols (69 ou 7ssOHC) de 20 p.N1 (tableau 1).
a) trypan blue count
This technique was used to measure the cytotoxic activity of 69 on murine and human lymphomas. After 48 hours of culture in a medium containing 2% FBS (fetal calf serum), different murine lymphomas (RD121-4, EL-4, YAC) are completely lysed at oxysterol concentrations (69 or 7ssOHC) of 20%. p.N1 (Table 1).
<tb><Tb>
<SEP> Lympnomes <SEP> RDM-4 <SEP> Lymph0mes <SEP> LIIOLT4
<tb> cxyslem(s <SEP> hL-in.s
<tb> <SEP> X <SEP> 11arc <SEP> 100X <SEP> 100%
<tb> <SEP> 10pM <SEP> 20% <SEP> 100%
<tb> <SEP> 7OMC
<tb> <SEP> 100% <SEP> tu0% <SEP> i <SEP> 100% <SEP> 0%
<tb> <SEP> 1011M <SEP> 80% <SEP> 40% <SEP> 0%
<tb> <SEP> 725 <SEP> OHC
<tb> <SEP> 20pM <SEP> 100%
<tb> <SEP> 10;M <SEP> 1001: <SEP> 0%
<tb> Tableau 1 : t d'inhibition sur différents lymphomes après 48 h de
culture dans 2 Z SVF
Les lymphomes humains (Molt 4) sont beaucoup plus sensibles au 69 qu'au 7POHC (dans les mêmes conditions de culture).Le 7,25 OHC est plus actif que le 7BOHC et le 69 sur des lymphomes murins ce qui peut s'expliquer par l'activité conférée probablement par l'hydroxyle en position 25.<SEP> Lymphomas <SEP> RDM-4 <SEP> Lymphoma <SEP> LIIOLT4
<tb> cxyslem (s <SEP> hL-in.s
<tb><SEP> X <SEP> 11arc <SEP> 100X <SEP> 100%
<tb><SEP> 10pM <SEP> 20% <SEP> 100%
<tb><SEP> 7OTC
<tb><SEP> 100% <SEP> tu0% <SEP> i <SEP> 100% <SEP> 0%
<tb><SEP> 1011M <SEP> 80% <SEP> 40% <SEP> 0%
<tb><SEP> 725 <SEP> OHC
<tb><SEP> 20pM <SEP> 100%
<tb><SEP>10; M <SEP> 1001: <SEP> 0%
<tb> Table 1: t inhibition on different lymphomas after 48 h of
culture in 2 Z SVF
Human lymphoma (Molt 4) is much more sensitive to 69 than to 7POHC (under the same culture conditions). 7.25 OHC is more active than 7BOHC and 69 on murine lymphomas, which can be explained by the activity probably conferred by the hydroxyl at position 25.
b) relargage du chrome 51
Différents types de lymphomes ont été marqués au chrome 51, puis soumis à la lyse des dérivés du cholestérol afin d'étudier la cytotoxité pendant les 2 à 4 premières heures de culture. La lyse des lymphomes est mise en évidence par le relargage du chrome 51 dans le milieu de culture après 2 heures (ou 4 heures d'incubation). les résultats sont rassemblés dans le tableau 2
Various types of lymphoma were labeled with 51 chromium and then lysed cholesterol derivatives to study cytotoxicity during the first 2 to 4 hours of culture. The lysis of lymphomas is demonstrated by the release of chromium 51 in the culture medium after 2 hours (or 4 hours of incubation). the results are collated in table 2
<tb> <SEP> 0% <SEP> SVF
<tb> <SEP> -Cholesterol <SEP> +Cholestérol(63 M) <SEP> 2%SVF <SEP> 10%SVF
<tb> <SEP> 20 M <SEP> 83% <SEP> 85% <SEP> 41% <SEP> 13%
<tb> 69 <SEP> 10 M <SEP> 80% <SEP> 6% <SEP> 0 <SEP> 7%
<tb> <SEP> 5 M <SEP> 52% <SEP> 5% <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 70HC <SEP> 10 M <SEP> 11% <SEP> 9% <SEP> 1 <SEP> 5
<tb>
Tableau 2 : % de relargage de 5ICr (après 2 h d'incubation)
Le 69 exerce une activité cytotoxique extrêmement rapide, alors que le 7P0HC libre non soluble en milieu aqueux nécessite de 24 à 48 heures de culture pour exercer une action cytotoxique. Par comparaison au 69, même une dose très élevée du 7e,25 OHC (50 pM) n'est pas toxique sur des lymphomes pendant les 2 à 4 premières heures de culture alors que des concentrations 10 fois plus faibles ( 511M) sont toxiques sur 24 heures de culture. Le 69, qui est soluble en milieu aqueux (plus de 30 ,0 dans le sérum physiologique) a donc une cinétique d'action plus rapide que ses correspondants non phosphorylés.<tb><SEP> 0% <SEP> SVF
<tb><SEP> -Cholesterol <SEP> + Cholesterol (63M) <SEP> 2% FCS <SEP> 10% FCW
<tb><SEP> 20M <SEP> 83% <SEP> 85% <SEP> 41% <SEP> 13%
<tb> 69 <SEP> 10M <SEP> 80% <SEP> 6% <SEP> 0 <SEP> 7%
<tb><SEP> 5M <SEP> 52% <SEP> 5% <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 70HC <SEP> 10M <SEP> 11% <SEP> 9% <SEP> 1 <SEP> 5
<Tb>
Table 2:% release of 5ICr (after 2 hours of incubation)
69 exhibits extremely rapid cytotoxic activity, whereas free 7P0HC which is not soluble in aqueous medium requires 24 to 48 hours of culture to exert a cytotoxic action. Compared with 69, even a very high dose of 7e, OHC (50 μM) is not toxic to lymphomas during the first 2 to 4 hours of culture whereas concentrations 10 times lower (511M) are toxic on 24 hours of culture. 69, which is soluble in aqueous medium (more than 30.0 in physiological saline) therefore has faster kinetics of action than its non-phosphorylated counterparts.
Du tableau 2, il ressort également que l'action cytotoxique du 69 dépend fortement de la concentration en SVF dans le milieu de culture (tout comme le 7ssOHC et le 7ss,25 OHC). L'addition de cholestérol dans le milieu de culture permet de réverser partiellement l'action cytotoxique des oxystérols: non solubles ou dérivés hydrosolubles. From Table 2, it also appears that the cytotoxic action of 69 is highly dependent on the concentration of FBS in the culture medium (as well as 7ssOHC and 7ss, 25 OHC). The addition of cholesterol in the culture medium partially reverses the cytotoxic action of oxysterols: non-soluble or water-soluble derivatives.
L'addition de BSA ne modifie pratiquement pas l'inhibition cellulaire obtenue avec les oxystérols non solubles. Par contre; I'activité des dérivés hydrosolubles est très fortement dépendante de la concentration en BSA. I % de BSA reverse totalement l'action cytotoxique du 69 à 40 pm. The addition of BSA hardly modifies the cell inhibition obtained with the insoluble oxysterols. On the other hand; The activity of the water-soluble derivatives is very strongly dependent on the concentration of BSA. 1% of BSA completely reverses the cytotoxic action of 69 to 40 μm.
Cette différence de comportement entre le 7 OHC et son dérivé hydrosoluble pourrait s'expliquer par la présence du groupe phosphate qui favoriserait les liaisons aux albumines sériques.This difference in behavior between 7 OHC and its water-soluble derivative could be explained by the presence of the phosphate group which would promote serum albumin binding.
c) Incorporation de la 3H thymidine
Parallèlement, aux essais de cytotoxicité déterminée par comptage au bleu de Trypan et par relargage au chrome, on réalise des expériences avec incorporation de 3H Thymidine : une autre méthode pour estimer la prolifération cellulaire. Les résultats obtenus sont rassemblés au tableau 3
In parallel with cytotoxicity assays determined by trypan blue counting and chromium salting, experiments were performed with incorporation of 3 H Thymidine: another method for estimating cell proliferation. The results obtained are summarized in Table 3
<tb> <SEP> SVF <SEP> 2% <SEP> | <SEP> SVF <SEP> 10% <SEP>
<tb> <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 3000
<tb> <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 300
<tb> 69 <SEP> 5 <SEP> 1000 <SEP> 120
<tb> (llM) <SEP> : <SEP> 2.5 <SEP> : <SEP> 300 <SEP> 100
<tb> <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 60
<tb> <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 80
<tb> 70HC <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP> <SEP> go <SEP>
<tb> (iiM) <SEP> 2,5 <SEP> 75 <SEP> 80
<tb>
Tableau 3 : Pourcentage d'incorporation de 3H Thymidine
Lymphomes EL-4 en culture 48 h dans un milieu contenant 2 ou 10 % SVF (avec addition de 3H Thymidine 6 heures avant la fin de la culture).<tb><SEP> SVF <SEP> 2% <SEP> | <SEP> SVF <SEP> 10% <SEP>
<tb><SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 3000
<tb><SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 300
<tb> 69 <SEP> 5 <SEP> 1000 <SEP> 120
<tb> (11M) <SEP>: <SEP> 2.5 <SEP>: <SEP> 300 <SEP> 100
<tb><SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 60
<tb><SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 80
<tb> 70HC <SEP> 5 <SEP> 70 <SEP><SEP> go <SEP>
<tb> (iiM) <SEP> 2.5 <SEP> 75 <SEP> 80
<Tb>
Table 3: Percentage of incorporation of 3H Thymidine
EL-4 lymphoma in culture 48 h in a medium containing 2 or 10% FCS (with addition of 3 H Thymidine 6 hours before the end of the culture).
L'incorporation de 3H Thymidine reflète l'activité cytotoxique du 69, mais on observe une très forte augmentation de l'incorporation de 3H
Thymidine aux doses non toxiques du 69. The incorporation of 3H Thymidine reflects the cytotoxic activity of 69, but there is a very strong increase in 3H incorporation.
Thymidine at nontoxic doses of 69.
Ceci pourrait être interprété par un effet moléculaire du 69 : le blocage en phase S lors de la prolifération cellulaire. Des études du cycle cellulaire permettent d'évaluer le pourcentage de cellules dans chaque phase du cycle. Après addition de doses non toxiques de 69 sur des cellules
EL-4 cultivées 3 à 6 jours, on observe une augmentation du pourcentage de cellules en phases Gl et S, et une diminution du pourcentage de cellules en phase G2. Cet effet est dose dépendante.This could be interpreted by a molecular effect of 69: blocking in S phase during cell proliferation. Cell cycle studies make it possible to evaluate the percentage of cells in each phase of the cycle. After addition of nontoxic doses of 69 on cells
EL-4 cultured for 3 to 6 days, there is an increase in the percentage of cells in G1 and S phases, and a decrease in the percentage of cells in G2 phase. This effect is dose dependent.
Exemple 6 : Essais in vivo
L'activité antitumorale du 69 a été mise en évidence avec des souris OFI auxquelles on a transplanté la tumeur KREBS 2. On obtient 100 % de rémission avec deux injections successives i.p. de 1,5 mg de 69, 24 heures après injection de la tumeur. Un effet similaire a été observé avec des souris porteuses de la leucémie P388 (5 mg/kg en une seule injection).Example 6 In Vivo Tests
The antitumor activity of 69 was demonstrated with OFI mice transplanted with KREBS 2 tumor. 100% remission was obtained with two successive ip injections of 1.5 mg of 69, 24 hours after tumor injection. . A similar effect was observed with mice carrying P388 leukemia (5 mg / kg in a single injection).
Exemple 7 : Immunomodulation
a) in vitro
Le 69 in vitro a une activité immunosuppressive marquée, comparable à celle de son correspondant non phosphorylé, le 7P0HC. Des lymphocytes spléniques de souris C57 B6 ont été stimulés in vitro par un mitogène non spécifique : la concavanaline A. Le 69 est ajouté dès le début de la stimulation et la culture se fait pendant 42 heures suivie de l'addition de > H Thymidine puis la culture se poursuit pendant encore 6 heures.Example 7 Immunomodulation
a) in vitro
In vitro has a marked immunosuppressive activity, comparable to that of its non-phosphorylated counterpart, 7P0HC. Splenic lymphocytes of C57 B6 mice were stimulated in vitro by a nonspecific mitogen concavalinaline A. The 69 is added at the beginning of the stimulation and the culture is done for 42 hours followed by the addition of> H Thymidine then the cultivation continues for another 6 hours.
L'immunosuppression est dépendante de la concentration en sérum de veau foetal (SVF). Les résultats sont rassemblés dans le tableau 4.
<tb><Tb>
<SEP> ConA <SEP> i <SEP> CanA
<tb> <SEP> 20 <SEP> RM <SEP> 82% <SEP> 12 <SEP> RM <SEP> <SEP> 99% <SEP>
<tb> <SEP> 10 <SEP> FM <SEP> <SEP> 69% <SEP> 6M <SEP> 97%
<tb> 69 <SEP> 5 <SEP> llM <SEP> 67% <SEP> <SEP> 7,25 <SEP> 3 <SEP> pM <SEP> 95%
<tb> <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 1,5ILM <SEP> 77%
<tb> Témoin
<tb> stimulé <SEP> 0% <SEP> 0%
<tb>
Tableau 4 : Pourcentage d'inhibition de la stimulation par la concanavaline
A dans des essais d'immunomodulation in vitro. <SEP> ConA <SEP> i <SEP> CanA
<tb><SEP> 20 <SEP> RM <SEP> 82% <SEP> 12 <SEP> RM <SEP><SEP> 99% <SEP>
<tb><SEP> 10 <SEP> FM <SEP><SEP> 69% <SEP> 6M <SEP> 97%
<tb> 69 <SEP> 5 <SEP> 11M <SEP> 67% <SEP><SEP> 7.25 <SEP> 3 <SEP> pM <SEP> 95%
<tb><SEP> 2.5 <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 1.5MIL <SEP> 77%
<tb> Witness
<tb> stimulated <SEP> 0% <SEP> 0%
<Tb>
Table 4: Percentage inhibition of concanavalin stimulation
A in in vitro immunomodulation assays.
b) Ex vivo
Le but des essais ex vivo est de déceler une activité du 69 in vivo sur des souris traitées avec celui-ci pendant plusieurs jours. L'activité du produit sur des animaux est ensuite mise en évidence grâce à des expériences réalisées in vitro.b) Ex vivo
The purpose of the ex vivo assays is to detect 69 activity in vivo in mice treated with it for several days. The activity of the product on animals is then demonstrated by means of experiments carried out in vitro.
La DL 50 en intrapéritonéales du 69 est environ 250 mg/kg. Pour éviter tout phénomène de toxicité aigüe, on réalise un traitement avec une dose de 50 mg/kg répartie sur deux injections journalières, cela pendant 4 jours. The intraperitoneal LD 50 of 69 is approximately 250 mg / kg. To avoid any phenomenon of acute toxicity, treatment is carried out with a dose of 50 mg / kg spread over two daily injections, for 4 days.
Un jour après la fin de ce traitement, les souris sont sacrifiées. One day after the end of this treatment, the mice are sacrificed.
Les cellules péritonéales, la rate, le thymus sont prélevés souris par souris.Peritoneal cells, spleen, thymus are removed mice per mouse.
Les effets du 69 sont déterminés par la numération de cellules en présence du bleu de Trypan. Le nombre de cellules présentes dans les rates, les thymus, les exsudats péritonéaux sont déterminés
par rapport aux contrôles, la cellularité de la rate est inchangée,
dans le thymus, la cellularité est nettement diminuée par rapport aux contrôles, il ne reste qu'environ 20 % de cellules, seules les cellules sont touchées lors de ce traitement,
dans la cavité péritonéale, le nombre de cellules récupérées est nettement supérieure dans les souris traitées. Une augmentation du nombre de macrophage et une migration des neutrophiles dans la cavité abdominale est à noter.The effects of 69 are determined by counting cells in the presence of Trypan blue. The number of cells present in the spleen, the thymus, the peritoneal exudates are determined
compared to the controls, the cellularity of the spleen is unchanged,
in the thymus, the cellularity is significantly diminished compared to the controls, there remains only about 20% of cells, only the cells are affected during this treatment,
in the peritoneal cavity, the number of cells recovered is significantly higher in the treated mice. An increase in the number of macrophages and a neutrophil migration in the abdominal cavity should be noted.
Réponses aux mitogènes
La réponse à la stimulation à différents mitogènes (concavanaline
A, lipopolysaccharides) est augmentee pour les cellules spléniques de souris traitées préalablement au 69. Bien que la cellularité dans le thymus diminue d'environ 60 ,0, on observe une forte augmentation de la stimulation jusqu'à 300 90 des thymocytes traitées par rapport au thymocytes des souris témoins. Ce phénomène, semblable à celui observé dans le cas des corticoldes, pourrait être interprété par une diminution des cellules préthymiques. Answers to mitogens
The response to stimulation with different mitogens (concavalinaline
A, lipopolysaccharides) is increased for spleen cells of mice previously treated with 69. Although the cellularity in the thymus decreases by about 60.0, a sharp increase in stimulation is observed up to 300 90 of the treated thymocytes compared to to the thymocytes of the control mice. This phenomenon, similar to that observed in the case of corticolls, could be interpreted as a decrease in pre-thyme cells.
Tests fonctionnels : cytotoxicité
LAK : l'activité de LAK (Lymphokine activated killer) est diminuée dans les souris traitées,
CTL : I'activité de CTL (cytotoxic T lymphocyte) est diminuée dans les souris traitées, IL-l : l'activité IL-1 des macrophages péritonéaux stimulés ou non par le LPS, est fortement diminué après traitement en interpéritonéal avec le 69.Functional tests: cytotoxicity
LAK: LAK (Lymphokine activated killer) activity is decreased in treated mice,
CTL: the activity of CTL (cytotoxic T lymphocyte) is decreased in the treated mice, IL-1: the IL-1 activity of peritoneal macrophages stimulated or not by LPS, is greatly decreased after treatment with interperitoneal with 69.
Des exemples précédents, il est démontré que le 69 possède une excellente activité antitumorale et immunosuppressive in vitro et in vivo grâce à sa bonne solubilité en milieu aqueux (30 /0 dans l'eau physiologique). From previous examples, it has been demonstrated that 69 has excellent antitumor and immunosuppressive activity in vitro and in vivo due to its good solubility in aqueous medium (30/0 in physiological saline).
Le 69 est donc un produit capable de guérir des souris porteuses de tumeur
KREBS 2 mais également de modifier des réponses immunitaires après un traitement in vivo de 4 jours. Il convient également de souligner la remarquable activité du 69 pour le traitement des lymphomes humains.The 69 is therefore a product capable of curing tumor-bearing mice
KREBS 2 but also to modify immune responses after an in vivo treatment of 4 days. It is also worth noting the remarkable activity of 69 for the treatment of human lymphoma.
Des essais réalisés sur le composé dit "40" ont permis de confirmer l'activité de cette nouvelle famille de phosphates oxygénés hydrosolubles. I'activité cytotoxique du 4G est augmentée sur les lymphomes murins par rapport au 69 ; de même, I'effet immunosuppresseur in vitro et ex vivo est accentué avec le 40. Tests on the so-called "40" compound have confirmed the activity of this new family of water-soluble oxygenated phosphates. The cytotoxic activity of 4G is increased in murine lymphomas compared to 69; similarly, the immunosuppressive effect in vitro and ex vivo is accentuated with 40.
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