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FR2523582A1 - Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation - Google Patents

Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation Download PDF

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Publication number
FR2523582A1
FR2523582A1 FR8304253A FR8304253A FR2523582A1 FR 2523582 A1 FR2523582 A1 FR 2523582A1 FR 8304253 A FR8304253 A FR 8304253A FR 8304253 A FR8304253 A FR 8304253A FR 2523582 A1 FR2523582 A1 FR 2523582A1
Authority
FR
France
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oxo
pyrazolol
carboxamide
pyridyl
methyl
Prior art date
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Granted
Application number
FR8304253A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2523582B1 (fr
Inventor
Gianfederico Doria
Carlo Passarotti
Ada Buttinoni
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from GB838303089A external-priority patent/GB8303089D0/en
Application filed by Farmitalia Carlo Erba SRL filed Critical Farmitalia Carlo Erba SRL
Publication of FR2523582A1 publication Critical patent/FR2523582A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2523582B1 publication Critical patent/FR2523582B1/fr
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVELLES 1H-PYRAZOLO1,5-A-PYRIMIDINES SUBSTITUEES UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANALGESIQUES ET UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; LES COMPOSES DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LES SYMBOLES R A R SONT DEFINIS.

Description

La présente invention concerne de nouvelles 1 H-
pyrazolol 15-alpyrimidines, utiles notamment comme médicaments anti-
inflammatoires et analgésiques, et un procédé pour leur préparation.
L'invention fournit des composes répondant à la formule générale (I) suivante: O R 3 o R 1 est a) un radical pyridyle, non substitue ou substitue par un radical alkyle en C 1-C 6; b) un cycle phényle, non substitué ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogéno, trihalogenoalkyles en C 1-C 4, alkyles en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 6, nitro, amino, formylamino et alcanoylamino en C 2-C 6; c) un radical benzyle; ou d) un radical alkyle en C 1-C 6; chacun de R 2 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 1-C 6; R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6 ou phényle; R est a') -N R 6 o chacun de R 6 et R 7 représente indépendamment R 7 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6, ou R 6 et R 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle, tous les cycles étant non substitues ou substitues par un radical
r-
aikyle en C 1-C 6; b') un radical -NH R 8 o R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical alcoxy en C 1-C 4 ou un atome d'halogène; c') un radical -NU-R 9, o R 9 est
un noyau hetérocyclique insature contenant un ou deux hetéro-
atomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitué ou subs-
titué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halo-
gène et les radicaux alkyles en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, hydroxy et phenyle; d') -NH-(CH) -NRR 6 o m est 1, 2 ou 3 et R 6 et R 7 sont comme définis ci-dessus; ou e') un radical hydroxy ou alcoxy en CI-C non substitue ou substitué par -N 6, o R et R 7 sont comme definis ci-dessus; et o R 5 n'est pas comme défini ci-dessus en e') lorsque R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6; et leurssels acceptables en pharmacie. L'invention comprend également les métabolites et les précurseurs métaboliques des composes de formule (I) et tous les isomères possibles des composés de formule (I), par exemple les
isomères optiques, et leurs mélanges.
Les radicaux alkyles, alcoxy, alcoxycarbonyles,
alcanoyloxy et alcanoylamino peuvent être des radicaux droits ou ra-
mifiés. Un atome d'halogène est, par exemple, un atome de chlore, de brome ou de fluor, de préférence c'est un atome de chlore
ou de brome.
Un radical trihalogénoalkyle en C 1-C 4 peut, par exemple, être un radical trifluoroalkyle en C 1-C 4, de preference
c'est un radical trifluorométhyle.
Un radical alcanoyloxy en C 2 -C 6 est, par exemple, un radical acetoxy, propionyloxy, butyryloxy ou valéryloxy, c'est de
préférence un radical acetoxy.
Un radical alkyle en C 1-C 6 est de préférence un radical alkyle en C 1-C 4, en particulier un radical méthyle, ethyle,
propyle ou tert-butyle.
Un radical alcoxy en C 1-C 6 est de preference un radical alcoxy en C 1-C 4, en particulier un radical méthoxy, éthoxy,
propoxy ou butoxy.
Un radical alcanoylamino en C 2-C 6 est de préférence un radical acetylamino, propionylamino, butyrylamino ou valerylamino,
de préférence c'est un radical acétylamino.
Lorsque R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6, c'est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tert- butyle, de preference c'est un radical méthyle,
ethyle, propyle ou tert-butyle.
Lorsque R 1 est un radical pyridyle substitue par un radical alkyle en C 1-C 6, le radical alkyle peut, par exemple, être un radical méthyle, ethyle ou propyle De preference, c'est
un radical méthyle.
Lorsque R 1 est un cycle phenyle substitue comme défini ci-dessus, il est de préférence substitue par un ou plusieurs
substituants choisis parmi un atome de chlore ou de fluor ou un radi-
cal trifluorométhyle,méthyle, méthoxy, amino et acetylamino.
Lorsque R 2 et/ou R 3 sont un atome d'halogène,
c'est par exemple un atome de chlore, de brome ou de fluor, de pré-
ference c'est un atome de chlore ou de brome.
Lorsque R 2 et/ou R 3 représentent un radical alkyle en C 1-C 6, c'est par exemple un radical méthyle, ethyle, propyle ou
isopropyle, de préférence c'est un radical méthyle.
Lorsque R 4 représente un radical alkyle en C 1-C 6, c'est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, de préférence c'est un radical méthyle, ethyle, propyle ou isopropyle. Lorsque l'un ou les deux de R 6 et 7, qui sont semblables ou différents est/sont un radical alkyle en C 1-C 6, c'est par exemple un radical méthyle, ethyle, propyle, isopropyle ou butyle,
de préférence un radical méthyle, ethyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R 6 et R 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, piperidino, N-pyrrolidinyle ou N-pipérazinyle et que ledit cycle est substitue par un radical alkyle en C 1-C 6, le radical alkyle est de préférence un radical alkyle en C 1-C 4 et, en particulier, un radical méthyle ou eéthyle. Lorsque R 8 est un atome d'halogène, c'est par exemple un atome de chlore, de brome ou de fluor, de préférence
c'est un atome de chlore ou de brome.
Lorsque R 8 est un radical alkyle en C 1-C 4, c'est
de préférence un radical méthyle.
Lorsque R 8 est un radical alcoxy en C 1-C 4, c'est
de préférence un radical méthoxy ou ethoxy.
Lorsque R 9 est un noyau heterocyclique comme défini ci-dessus en c'), il peut être un noyau hétéromonocyclique
ou héterobicyclique, de preference c'est un radical pyridyle, pyri-
midinyle, thiazolyle, pyrazolyle ou benzothiazolyle, chacun d'entre eux étant de preference non substitue ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les radicaux méthyles et méthoxy et les
atomes de chlore et de brome.
Les composes p-éférés de l'invention sont ceux de formule (I) o R est un radical pyridyle, benzyle, alkyle en C 1-C 6 $ ou phenyle non substitue ou substitue par un ou deux substituants choisis parmi un atome de chlore et un radical méthyle, amino ou acetylamino; chacun de R 2 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle; R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl-C 2 ou phényle; R 5 est au) -NR' 6 o chacun de R'6 et R'7 est indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, ou R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, piperidino ou N-pipérazinyle, o le cycle N- pipérazinyle est non substitué ou substitué par un radical R 2
alkyle en C 1-C 4; b") -NH-f, o R 8 est un atom-d'hydro-
gène ou de chlore ou un radical méthyle ou mâthoxy; c") -N, o R est un radical pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle, o tous les groupes sont non substitués ou substitues par un ou deux substituants choisis parmi les at O mes de chlore ou de brome et les radicaux méthyle et méthoxy; ou
d") -NH-(CH) -N 6 R', o m, R' et R' sont comme définis ci-
2 m R'> 6 7
dessus; et leurs sels acceptables en pharmacie.
Les composés de l'invention que l'on préfère tout particulièrement sont ceux de formule (I) o R 1 est un radical pyridyle, bensyle, ou phenyle non substitué ou substitue par un ou deux substituants choisis parmi un atome de chlore et un radical méthyle, amino ou acetylamino; chacun de R 2 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle; R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 2 ou phényle; R est a") -N"-R" 6, o chacun de R" 6 et R" 7 est indépendamment un
6 7
atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C -C 3, ou R"'6 et R"'7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle, o le cycle N-pipérazinyle est non substitue ou substitue par un radical alkyle en C 1-C 4; b") -NRHCI 8 o R est un atome d'hydrogène
/C 4 8
ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy; c") -NHR 9 o
R 9 est un radical pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzo-
thiazolyle o tous les radicaux sont non substitues ou substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore et de brome et les radicaux méthyle et méthoxy; ou d") R" -NB-(CI)-NI, R 6 o m, R" 6 et R" 7 sont comme définis ci-dessus -NRCH 2 fl-R 7 ' 6 7 zm 7
et leurs sels acceptables en pharmacie.
Des exemples de sels acceptables en pharmacie sont soit ceux formes avec des bases minérales, telles que les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, soit ceux formes avec des bases organiques, telles que la lysine, la
triéthylamine, la triethanolamine, la dibenzylamine, la méthyl-
benzylamine, la di-( 2-éthylhexyl)-amine, la piperidine, la N-éthyl-
piperidine, la N-N-diéthylaminoethylamine, la N-éthylmorpholine,
la P-phenethylamine, la N-benzyl-0-phenethylamine, la N-benzyl-N,N-
diméthylamine et les autres amines organiques acceptables, ainsi que les sels formes avec des acides minéraux, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique et avec des acides organiques, par exemple les acides citrique, tartrique,
maleique, malique, fumarique, méthanesulfonique et ethanesulfonique.
Des exemples de composés particulièrement pre-
feres de l'invention sont:
le l-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 3-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-phènyl-7-oxo-IH 317 H-pyrazolol 1,5-a I pyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-prazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-2-
pyrîdyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyrimidinyl)-
carboxamide,
le 3-methyl-1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthoxy-3-
pyridyl)-carboxamide,
le 5-mothyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 5-réthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyrimidinyl)-carboxamide,
le 3,5-dimèthyl-1-phényl-7-oxo-lli,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridtl)-carboxamide,
le 5-ethyl-1-phenyl-7-oxo-l R,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phényl)-5-mèthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
di'ne-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyriràidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-5-m Lsthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
dine-6-"-( 2-pyridyl)-carboxamide
le 1-( 4-amino-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-acetylamino-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyriàyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide, '
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-methyl-
2-pyrîdyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l -( 3 -pyridyl) -7 -oxo-ll, 7 H-pyrazolof 1, 5-a)pyrimidine6-N-
( 2-pyridyl) -carlboxamide,'
le l'-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5chloro-
2-pyridyl) -carboxamide, le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1 l,5ajpyrimidine-6-N-( 2-thia- zolyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 5chloro-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl>-carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl) -
carboxamiide,
le 1-benzyl-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-piperidino-
è thyl)-carboxamide,
le 1-methyl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-alpyrimidinie-6-N-( 2-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-éthyl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazo'lo(l,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2 -pyridyl)-
carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2pyridyl)-
carboxamide,
le 1-mnéthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-thiazolyl)-
carboxamnide,
le 1-iaêthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-benzothia-
zolyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l R,7 H-pyrazololl, 5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-thia-
zolyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5 -;)pyrimidine-6-N-( 2-benzo-
thiazolyl) -carboxamide,
le 1-niéthyl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-al pyrimnidine-6-N-( 2pipêridino-
ethyl) -carboxamide,
le 1, 5-dimnéthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl) -car boxamide,
le l-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carboxamide,
le 5-mé thyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-a 3 pyrimidine-6N-
( 2-pyridyl)-carboxamide, l'acide 1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5alpyrimidine-6-carboxylique,
l'acide 5-methyl-l-phènyl-7-oxo-l HJ,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxy-
lique et
l'acide 5-methyl-1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrlmi-
dine-6-carboxylique; et
leurs sels acceptables en pharmacie.
On peut préparer les composts de l'invention selon un procedé qui comprend: a) la cyclisation d'un composé de formule (II) Rlo OC C COR 5
R NC
l X t (II)
R RN R
2
o RI, R 2, R 3, R 4 et R 5 sont comme définis ci-dessus et Rlo est un groupe nucleophile capable d'éliminer facilement le proton fixe a l'atome d'azote du cycle pyrazolyle, ou un sel correspondant; ou b) la réaction d'un compose de formule (III)
O
-R 2 R 1 i(III)
R N 4
3
o RI, R 2, R 3 et R 4 sont comme définis ci-dessus et Rll est un groupe carboxy libre ou esterifie, ou un sel correspondant, avec un composé de formule (IV) H 2 N-Rg 9 (IV) o R 9 est comme défini ci-dessus, ou undÉrivé actif correspondant,
pour obtenir des composés de formule (I) o R 5 est corne défini ci-
dessus en c'); ou c) la réaction d'un compose de formule (V) o
I (V)
R E
2 3 o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont comme définis ci-dessus et Z est un groupe carboxy réactif, avec un composé de formule (VI) R
NH (VI)
R 7 ou de formule (VII) R
H 2 N 4 RCR 2)N(VII)
H 2 M-(C 2)m -N (VIII) o R 6, R, R 8 et m sont comme définis ci-dessus, pour obtenir des
composes de formule (I) o R 5 est comme défini ci-dessus respecti-
vement en a'), b') et d') et, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un de ses sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, l'obtention d'un composé libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isoles. Lorsque R 10 est un radical nucleophile comme défini
ci-dessus, c'est par exemple un radical hydroxy, trialkyl(C 1-C 6)-
silyloxy ou alcoxy en C 1-C 6 non substitue ou substitue par un
radical -No R 6 o R 6 et R 7 sont comme définis ci-dessus.
Les composes de formule (II) peuvent également être representes par la formule tautomère (I Ia) R l OCP COR 5 C/
R N N L
R N N
2 R
R 3
o R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et R% sont comme définis ci-dessus.
Les sels préféres des composes de formules (II) et (III) sont, par exemple, ceux formés avec des acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, phosphorique
et sulfurique.
On peut, par exemple, effectuer la cyclisation d'un composé de formule (II) par traitement avec un agent de condensation acide, tel que l'acide polyphosphorique (isolement ou en présence d'oxychlorure de phosphore), l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique,
l'acide methanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, à une tem-
pérature comprise de preference entre environ 50 et 150 'C; la réac-
tion peut être effectuée dans un solvant organique, tel que le di-
méthylformamide, le diméthylacetamide, le diméthylsulfoxyde, le
benzène, le toluène, le xylène, l'éther monométhylique de l'éthylène-
glycol ou le dichloroéthane, mais on l'effectue de préférence en
l'absence de solvant.
Sinon, on peut effectuer la cyclisation d':un compose de formule (II) par chauffage du composé à une température comprise entre environ 150 C et environ 350 C, de préférence entre 200 et 300 C, dans un solvant organique inerte à point d'ébullition élevé,
tel que l'éther diphénylique, ou en l'absence de solvant.
Lorsque, dans un compose de formule (III), Ril est un
radical carboxy esterifie, c'est par exemple un radical alcoxycarbo-
nyle ou un radical trialkyl(C 1-C 6)silyloxycarbonyle.
On peut effectuer la réaction entre un compose de for-
mule (III) oun de ses sels, et un compose de formule (IV),par exemple par chauffage avec de l'acide polyphosphorique, méthanesulfonique ou ptoluènesulfonique à une température comprise entre environ 50 'C et environ 2000 C, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide, le dimethylacetamide, le toluène ou le xylène, ou sinonpar chauffage entre environ 50 C et environ 150 OC sans aucun agent acide et en présence uniquement d'un solvant organique, par exemple le toluène ou le xylène, s'il
est nécessaire.
Un dérivé actif d'un compose de formule (IV) est par exemple un compose obtenu par réaction d'un compose de formule (IV) avec le trichlorure de phosphore dans la pyridine, & une température comprise entre la température ordinaire et environ "C On effectue la réaction entre un tel derive actif d'un compose de formule (IV) et un acide libre de formule (III) dans le même milieu par chauffage, a une température comprise entre environ 50 C
et la temperature de reflux.
Le radical carboxy réactif Z dans un compose de formule (V) est par exemple un radical -COZ', o Z' est par exemple un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, ou Z' est un radical -COOCOOR 12, o R 12 est par exemple un radical alkyle en C 1-C 6, phényle ou benzyle On peut effectuer la réaction entre un compose de formule (V) et un compose de formule (VI), (VII) ou (VIII), par exemple,dans un solvant organique inerte, tel que le
benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le chloroforme, le di-
chloroethane, le chlorure de méthylène ou le tetrahydrofurannes à une température comprise entre environ O C et environ 120 C, de préférence en présence d'une base telle que la triethylamine ou la pyridine. On peut transformer un compose de formule (I), comme indique ci-dessus, en un autre compose de formule (I) selon des procèdes connus Par exemple, on peut transformer un compose de formule (I) o -COR 5 est un radical alcoxy(C 1-C 6)carbonyle, dont le radical alcoxy est non substitue ou substitue par un radical -N < 6, o R 6 et R sont comme définis ci-dessus, en un compose de for 7 mule (I) o -COR 5 est un radical carboxy libre selon des procédes classiques, par exemple par hydrolyse acide, en utilisant par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique dans l'eau ou dans l'acide acetique ou le dioxanne ou leurs mélanges
et en opérant à une température comprise entre la température ordi-
naire et environ 1500 C; on peut effectuer aussi la mÉme hydrolyse,
par exemple par traitement avec du bromure de lithium dans le di-
méthylformamide à une température supérieure à 50 C. De plus, par exemple, on peut transformer un compose de formule (I) o -COR 5 est un radical carboxy libre en un
-IR 6
compose de formule (I) o -COR 5 est un radical -CON R 7 ou -CO-NH R 8 ou -CONH-(CH 2) -N R 6 o' R 6, Rs R 8 et m sont comme définis ci-dessus, par conversion de l'acide carboxylique en le
derive;-alogenocarbonylique, de préférence chlorocarbonylique corres-
pondant, par exemple avec l'halogenure d'acide désiré, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le trichlorure de
phosphore, le pentachlorure de phosphore ou l'oxychlorure de phos-
phore, soit en l'absence de solvant,soit dans un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, & une température comprise de préférence entre environ O*C et environ 1200 C, puis réaction du derive halogenocarbonylique obtenu avec un R 8 e R compose de formule HNR 6 ou H 2 N 8 ou H 2 N-(CH 2)-N 72 ou HN 2 R 7 7 o R 6 V R 7 R 8 et m sont comme définis ci-dessus, selon les mamn conditions reactionnelles que celles précedemmnent décrites pour la réaction d'un composé de formule (V) avec un composé de formule (VI),
(VII) ou (VIII).
On peut transformer un compose de formule (I), o -COR 5 est un radical carboxy ou alcoxy(C 1-C 6)carbonyle dont le radical alcoxy est non substitué ou substitue par un radical N R 6 en un compose de formule (I) o -COR 5 est un radical -CONU-%, o R 9 est comme défini ci-dessus, par réaction avec un composé de formule Nl H 2 R 9 o R 9 est comme défini cidessus, en suivant par exemple les mêmes conditions reactionnelles que celles précédemment décrites pour la réaction d'un composé de formule (III) avec un compose de formule (IV) De plus, on peut par exemple transformer un compose de formule (I) o -COR 5 est un radical carboxy libre
en un composé de formule (I) o -COR 5 est un radical alcoxy(C 1-C 6)-
carbonyle non substitué ou substitue par un radical -NR 6 o R 6
R 7 6
et R 7 sont conmme definis ci-dessus selon des procédés classiques,
par exemple par conversion de l'acide carboxylique en le dérive chloro-
carbonylique correspondant, selon par exemple un des procédes experi-
mentaux décrits ci-dessus, puis réaction du dérive chlorocarbonylique obtenu avec un alcool de formule (IX)
R'5-OH (IX)
o R'5 est un radical alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un radical -N=R 6 o R 6 et R 7 sont comme définis ci-dessus, en l'absence d'un solvant ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que le benzène, le toluene, le dioxanne, le tetrahydrofuranne,
à une température variant entre environ O C et environ 120 C.
De plus, par exemple, on peut transformer un radical nitro substituant un radical phenyle R 1 en un radical amino par traitement, par exemple, avec le chlorure stanneux dans l'acide
chlorhydrique concentre en employant, s'il est nécessaire, un co-
solvant organique tel que l'acide acétique, le dioxanne ou le tétra-
hydrofuranne, & une température comprise entre la température ordi-
naire et environ 1000 C. De plus, par exemple, on peut transformer un radical amino ou hydroxy respectivement en un radical formylamino, alcanoylamino en C 2-C 6 ou alcanoyloxy en C 2-C 6, par exemple par
réaction avec l'acide formique ou avec l'anhydride d'alcanoyle corres-
pondant, sans aucun solvant ou dans un solvant organique, tel que le dioxanne, le dimethylformamide et le tétrahydrofuranne, généralement ; en présence d'une base telle que la pyridine ou la triethylamine, A
une température variant entre O C et environ 1000 C.
-i' \ Egalement, la salification éventuelle d'un compose de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en un composé \ 30 libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés
peuvent être effectuées selon des procèdes classiques.
se \ Par exemple, on peut effectuer la séparation
X \ d'un mélange d'isomères optiques en les isomères individuels, par sali-
fication avec une base ou un acide optiquement actifs puis cristalli-
sation fractionnée.
* On peut, par exemple, préparer les composes de formule (II) par reaction d'un compose de formule (X)
R -N N
1 1 C 1 (x)
R 2
2 2
o R 1, R 2 et R 3 sont comme définis ci-dessus, ou un sel correspondant, avec un compose de formule (XI) R 10 o C COR C o R 4, R 5 et RIO sont comme définis ci-dessus et R 13 est un radical réactif choisi, de préférence, parmi les radicaux hydroxy, amino,
alcoxy en C 1-C 6 ou trialkyle(C 1-C 6)-silyloxy.
Les sels préférés d'un composé de formule (X) sont, par exemple, ceux formés avec des acides minéraux tels que les
acides chlorhydrique, bromhydrique,phosphorique et sulfurique.
La réaction entre un composé de formula (X) et un compose de formule (XI) peut être effectuée, par exemple, par chauffage dans des solvants, tels que le dioxanne, le toluène, le xylène, l'acetonitrile, des alcools alkyliques en C 1-C 4, l'acide
acétique, le dimethylformamide, le diméthylacétamide ou l'éther di-
phenylique ou en l'absence d'un solvant, & une température comprises
entre environ 50 C et environ 200 C De preférence, lorsque RIO re-
presente un radical hydroxy, on effectue la réaction entre un compos& de formule (X) et un compose de formule (XI) en presence d'un agent de condensation acide, tel que l'acide polyphosphorique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide acétique,
en utilisant les mmes conditions expérimentales que celles préce-
demment décrites pour la cylisation des composes de formule (II).
Dans ces conditions spécifiques, la reéaction d'un compose de formule (X) avec un compose de formule (XI) peut être effectuée jusqu'à ce qu'on obtienne un compose de formule (I) sans qu'il soit necessaire d'isoler le produit intermédiaire de
formule (II) forme lors de la réaction.
Les composes de formule (III) o R 1 est un radical alkyle en Ci-C 6 sont des composes de formule (I) qui sont exclus du cadre de l'invention comme indique ci-dessus. Les composes de formule (III) peuvent être prepares par cyclisation d'un compose de formule (XII) Rl OPC_- C Rll R 1-N NH i (XII)
2 4
R 3 o R 1, R 2, R 3,, R RO 10 et Rll sont comme définis ci-dessus, en utilisant les mimes conditions expérimentales que celles precisées
ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule (Il).
Sinon, on peut par exemple préparer les composes de formule (III) o Rll est un radical carboxy libre par hydrolyse
d'un compose de formule (III) o Rll est un radical carboxy esteri-
fie ou un radical trialkyl(C 1-C 6)-silyloxycarbonyle par traitement, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, dans l'eau ou dans l'acide acétique, ou le dioxanne ou leurs mélanges, à une température
comprise entre la température ordinaire et environ 120 C.
On peut préparer les composes de formule (V) oh z' est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, par exemple parréaction d'un compose de formule (III) o Rl est un radical carboxy libre, avec un halogenure d'acide approprie tel que le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, par exemple, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne ou le dichloroéthane, à une température comprise entre la
température ordinaire et environ 120 C.
On peut préparer les composes de formule (V) oh Z est un radical -COOCOOR 12, o R 12 est comme défini ci-dessus, par exemple par réaction d'un compose de formule (III), o Rll est un radical carboxy libre, avec un compose de formule YCOOR 12, o R 12
est comme défini ci-dessus et Y est un atome d'halogène, de prefe-
rence de chlore ou de brome, dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène, ou le chloroforme, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triethylamine, à une température comprise entre environ O C
et environ 50 C.
On peut, par exemple, préparer les composes de formule (XII) par réaction d'un compose de formule (X) comme défini ci-dessus, avec un compose de formule (XIII) R 1 o OC / Rll C
(XIII)
R 13 R 4
o R 4, Ri O, Rll et R 13 sont comme définis ci-dessus, en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles précisées ci-dessus pour la réaction entre un composé de formule (X) et un composé de
formule (XI).
Les composes de formule (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) et (XIII) sont des composés connus ou peuvent étre preéparées selon des procédes connus: dans certains cas, ce sont
des produits disponibles dans le commerce.
Les composes de l'invention possèdent une activité anti-inflammatoire, comme le démontre par exemple le fait qu'ils sont actifs après administration orale pour inhiber:
A) la formation d'un oedème dans la patte arrière des rats en re-
ponse à une injection sous-plantaire de carragheenine, selon la méthode de C A Winter et col (J Pharmac Exp Therap 1963 141, 369) et P Lence (Arclh Int Pharmacodyn, 1962, 136, 237) et
B) le phénomène passif d'Arthus inverse dans la patte du rat, pro-
voque par l'interaction d'un antigène et d'un anticorps provoquant la formation d'un complexe immunitaire précipitant suivie de la
fixation du complément et de l'accumulation de leucocytes poly-
nucléaires en un point focal (D K Gemmell, J Cottney et A J Lewis:
Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).
Les composes de l'invention possèdent également une activité analgésique L'activité analgéseique a été évaluée, par exemple, au moyen du test à la phénylbenzoquinone chez la
souris selon Siegmund lSiegmund et col Proc Soc, Exper Biol.
Med, 95, 729 ( 1957)l. Donc, les composés de l'invention peuvent être
utilises en thérapeutique pour traiter les douleurs et les proces-
sus inflammatoires, par exemple la polyarthrite rhumatotde et l'osteoarthrose Le tableau suivant montre, par exemple, les valeurs approximatives de la DE 25 de l'activité anti-inflammatoire dans le test de l'oedème à la carragheenine chez le rat après
administration orale de certains composes de l'invention.
TABLEAU
Les composes de formule (I) o R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6 et R 5 est un radical hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6, sont des composés connus, par exemple ils sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée n 14 424/66 et dans le brevet belge no 847 698, et en fait ils sont exclus par la réserve précédemment mentionnée. Une comparaison pharmacologique a montre que les
composes de l'invention sont plus actifs comme agents anti-inflam-
matoires que les composés de l'art antérieur cites.
Par exemple, le composé de l'invention qu'est le
l-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-car-
boxamide (code interne FCE 23 081) a été étudie par rapport au
composé de l'art antérieur qu'est le l-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo-
l 1,5-alpyrimidine-6-carboxylate d'ethyle (code interne SR 5 444/50) Compose Activité anti-inflammatoire Compose (oedème à la carragheenine) lphenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-al DE 25 16 mg/kg pyrimidine-6-N-( 2pyridyl)-carboxamide -méthyl-l-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo- l 1,5alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl) DE 25 9,8 mg/kg carboxamide selon le test & la carragheenine et le test du phénomène passif d'Arthus inversé précédemment décrits et les résultats suivants ont été obtenus: a) dans le test de l'oedème A la carragheenine chez le rat après administration orale d'une dose de 100 mg/kg de poids corporel, l'activité anti- inflammatoire du compose FCE 23 081 s'est révéle environ trois fois supérieure & celle du compose SR 5 444/50; et b) dans le test du phénomène passif d'Arthus inversé chez le rat,
après administration orale à la dose de 100 mg/kg de poids cor-
porel, le compose SR 5 444/50 s'est révélé être totalement inactif; au contraire, le compose FCE 23 081 s'est revelé
inhiber fortement la réaction.
Par suite de leur indice thérapeutique élevé, les composes de l'invention peuvent etre utilises sans danger en médecine Par exemple, la toxicité aiguë approximative (DL 50) du
l-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-
carboxamide, de l'acide l-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyri-
midine-6-carboxylique et du 5-méthyl-1-phenyl-7-oxo-111 H,7 H-pyrazolo-
l 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide chez la souris, deéter-
minée par administration unique de doses croissantes et mesurée le
septième jour après le traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os.
Des valeurs analogues de la toxicité ont été constatées pour d'autres
composes de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être adtmi-
nistres sous diverses presentations, par exemple par voie orale, sous forme de comprimés, de capsules, de comprimes enrobes de sucre ou d'une pellicule et de solutions ou suspensions liquides, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie parentérale, par exemple
par voie intramusculaire ou par injection ou perfusion intraveineuses.
La posologie dépend de l'Ige, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple; la posologie
adaptée pour l'administration orale à l'homme adulte peut être com-
prise entre environ 20 et environ 200 mg par dose, 1 à 5 fois par jour.
L'invention comprend également des compositions pharmaceutiques contenant un compose de l'invention en association avec un excipient acceptable en pharmacie (qui peut être un véhicule
ou un diluant).
Les compositions pharmaceutiques contenant les
composés de l'invention sont généralement préparées selon des pro-
cédés classiques et sont administrées sous une forme pharmaceutique appropriée. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir avec le compose actif des diluants, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mais ou l'amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylèneglycols; des liants, tels que les amidons, les gommes arabiques, la gélatine, la methylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou le glycolate d'amidon
sodique; des mélanges effervescents; des colorants; des édulco-
rants; des agents mouillants, tels que la lécithine, les poly-
sorbates et les laurylsulfates et, en général, les substances non
toxiques et sans activité pharmacologique utilisées dans les compo-
sitions pharmaceutiques Ces préparations pharmaceutiques peuvent
être fabriquées de façon connue, par exemple par mélange, granula-
tion, façonnage en comprimés, dragtification ou enrobage avec une pellicule Les dispersions liquides pour l'administration orale
peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions ou des suspensions.
Les sirops peuvent contenir comme véhicule, par exemple, du saccharose ou du saccharose associé à de la glycérine
et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop des-
tine à être administré à des patients diabétiques peut contenir
comme véhicules uniquement des produits non métabolisables en glu-
cose ou mitabolisables en de très petites quantités de glucose, par
exemple du sorbitol.
Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme véhicule, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la
carboxyméthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique.
Les suspensions ou solutions pour les injections intramusculaires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable en pharmacie, par exemple de l'eau stérile, de l'huile
d'olive, de l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple du propylène-
glycol, et, si on le désire, une quantité appropriée de chlorhydrate
de lidocaine.
Les solutions pour les injections ou les per-
fusions intraveineuses peuvent contenir comme véhicule, par exemple, de l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent être sous forme
de solutions salées isotoniques aqueuses stériles.
Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un véhicule acceptable en pharmacie, par exemple du beurre de cacao, du polyethylèneglycol, un agent tensioactif de type ester
d'acide gras de polyoxyethylènesorbitan ou de la lecithine.
L'invention est illustrée par les exemples non
limitatifs suivants.
EXEMPLE 1
On fait réagir 18 g de 1-phènyl-3-amino-pyrazole, F 90-91 C avec 29,3 g d'éthoxyméthylènemelonate de diéthyle dans ml d'éthanol anhydre à la température de reflux pendant 15 h. Après refroidis 3 ement, on évapore la solution a sec sous vide; on dissout le résidu dans 200 ml d'éther isopropylique et on décolore avec du charbon Par cristallisation obtenue par dilution avec de
l'hexane, on obtient 31 g de N-(l-phényl-pyrazole-3-yl)-amino-
méthylènemalonate de diéthyle, F 81-82 'C, qu'on fait réagir avec 13 g d'acide polyphosphorique ( 6,1 g de P 205 et 6,9 g de H 3 P 04) et
57 g d'oxychlorure de phosphore en agitant à la température de re-
flux pendant 30 min Apres refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée, puis on décolore la solution avec du charbon; par neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on obtient un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on
lave à l'eau Par lavage avec l'hexane, on obtient 24,2 g de 1-phenyl-
7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, F 187190 C, qu'on hydrolyse par chauffage avec 1,2 1 d'un mélange 1/1 d'acide chlorhydrique à 37 % 7 et d'acide acétique à la température de reflux pendant 4 h Après refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel à p H 6 avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on filtre le précipité et on le lave à l'eau; par cristallisation dans l'alcool
isopropylique, on obtient 9,7 g d'acide 1-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo-
ll,5-alpyrimidine-6-carboxylique, F 185-190 C, décomposition.
UN <DMSO-d 6) ppm 6,94 (d) (l H, proton C-3), 7,59 (s> ( 5 H, pro-
tons phênyliques), 8,74 (d ( 1 H, proton C-2), 8,81 (s) (proton C-5).
En opérant de façon analogue, on prépare les esters éthyliques suivants et après hydrolyse les acides suivants le 2-chloro-1-phenyl-7-oxo-l H,7 Hpyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-carboxy- late d'éthyle, F 1960 C,
le 1-( 2-méthyl-phényl)-7-oxo-l H,7 n-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-
cairboxylate d 8 éthyle,
le 1-( 3-méthyl-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolofl,5-ajpyrimidin-6-
carboxylate d'éthyle,
le 1-( 4-methyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylate d 'éthyle,
le 1-< 2-mithoxy-phényl)-7-oxo-1 H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-
carboxylate d 'éthyle,
le 1-( 4-methoxy-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-a)pyrimidine-6-
carboxylate d'éthyle,
le 1-( 4-nitro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-
carboxylate d'éthyle, F 240-250 'C,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-
carboxylate d'éthyle, F 215-220 'C, décomposition,
le 1-( 2-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-a Jpyrimnidine-6-
carboxylate d'éthyle,
le 1-( 3-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-alpyrimhidine-6-
carboxylate d'éthyle, F 200-205 'C,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7 oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidin-6-
carboxylate d'éthyle, F 181-183 'C, le 1-( 3-trifluoromêthyl-phènyl)-7oxo-H,7 Hpyrzolol 1,5-a Jpyrimi dine-6-carboxylate d'éthyle, F 181-1830 C;
le 3-mêthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolotl,5-alpyrimidine-6 carboxy-
late d'éthyle, F 182 1850 C,
le 1-( 3-chloro-phényl)-3-méthyl-7 oxodl H,7 H-pyrazolof 1,5-alpyrimidine-
6-carboxylate d 'é thyle,
le 1-( 4-chloro-phényl)-3 -mithyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1 l,5alpyrimidine-
6-carboxylate d'éthyle,
le 1-< 4-chloro-phènyl) -2-mé thyl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazololll, 5alpyrimidine-
6-carboxylate d'eéthyle,
le 3-méthyl-l-( 4-mêthyl-phènyl)-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazololll,5-a) pyrimeidine-
6-carboxylate d 'ithyle,
le 2-méthyl-1-phenyl-7-oxo-l Hl,7 H-pyrazolo Ll,5-alpyrimidine-6-carboxy-
late d'éthyle, F 160-1630 C, le 3-bronîo-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-carboxy- late d'éthyle, F 185-1870 C;
l'acide 1-( 2-anethyl-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidiui-6-
carboxylu, l'acide 1-( 3-mêthyl-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5 _a Jpyrimidinle-6 carboxyliques,
l'acide 1-( 4-méthyl-phènyl)-7-oxo-IH,711-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylique, F 185-188 'C, dé composition,
l'acide 1-( 2-methoxy-phinyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyrimidine-
6-carboxyl ique,
l'acide 1-( 3-mêthoxy-phenyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolo( 1,5-a Jpyuimidine6-
carboxylique,
l'acide 1-( 4-miethoxy-phényl)-7-oxo-l R,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyriuidine6-
carboxylique,
l'acide 1-( 4-fluoro-phenyl)-7-oxo-l R,7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyriaidinê-6-
carboxylique,
l.'acide 1-( 2-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrlzolo El,5-a Jpyrimidine-6-
carboxyl ique,
l'acide 1-( 3-chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7 H 1-pyrazolofl,5-fljpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide 1-( 4-chloro-ph Onyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-a)pyrimidine-6-
carboxyl ique,
l'acide 1-( 3-trifluorooeethyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-alpyri-
midine-6-carboxylique,
l'acide 3-mêthyl-1-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide 2-chloro-1-phênyl-7-oxo-ll R,7 Hi-pyrazolo( 1,5-a Jpyrimidine-6-
carboxyl ique,
1 l'acide 3-methyl-l-( 4-mêthyl-phenyl)-7-oxo-l H,7 Ri-pyrazolol 1,5-a Jpyri-
midine -6-carboxyl ique,
l'acide 1-( 3-chloro-phényl)-3-mêthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazololl,5- a Jpyri-
midine-6-carboxyl ique,
l'acide 1-C 4-chloro-phényl)-3-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-al-
pyrimidine-6-carboxylique et
l'acide 1-( 4-méthoxy-phenyl)-3-méthyl-7-oxo-w H,7 H-pyrazolol 1,5-al-
pyrimidine-6-carboxylique.
EXEMPLE 2
En opérant selon l'exemple 1, en employant des
( 1-éthoxy-alkylidène)-malonates de dièthyle ou le ( 1-èthoxy-benzyli-
dène)-mialonates de diethyle, on prépare les esters suivants et après hydrolyse les acides suivants
le 5-wé thyl-1-phényl-7-oxo-ll,7 H 1-pyrazololl,5-alpyrimidine-6- carboxy.
late d'éthyle, F 172-1730 C,
le 5-méthyl-l-( 4-méthyl-phényl)-7-oxo-l HL,7 H-pyrazololl 5-alpyrimidine-
6-carboxylate d'éthyle,
le 1-( 3-chloro-phényl)-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidîne-
6-carboxylate d'éthyle,
le 1-( 4-chloro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-IH,71 H-pyrazololI,5- a Jpyrimidine-
6-carboxylate d 'é thyle,
le 1-( 4-fluoro-phènyl)-5-méthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-
6-carboxylate d'éthyle, F 175-177-C, le 1 5-diphényl-7-oxo-IH,7 Hfpyrazolo( 1,5-ajpyrimidine-6-carboxylate d 'éthyle,
l'acide 5-éthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylique,
le 5-éthyl-1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxy-
late d'éthyle, F 119-12 00 C,
l'acide 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-aljpyrimidine-6-
catboxyl ique,
l'acide 5-methyl-l-( 4-méthyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyri-
midine-6-carboxylique,
l'acide 1-( 3-chloro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-l Hî,7 H-pyrazolol 1,5-a Il-
pyrimidine-6-carboxylique,
l'acide 1-( 4-chloro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-al -
pyrimidine-6-carboxylique,
l'acide l -( 4-fluoro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-al -
pyrimidine-6-carboxylique et
l'acide 1 5-diphényl-7-oxo-l H,7 Hf-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxy-
lique.
EXEMPLE 3
En opérant selon les exemples 1 et 2 à partir des
1-pyridyl-3-amino-pyrazoles appropriés, on prépare les esters sui-
vants et après hydrolyse les acides suivants le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-ll H, 7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, F 138-13 VC, le 1( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, F 203-207 ?C, le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5alpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle,
le 5-mnéthyl-l-( 2-pyridyl)-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-alpyrimidine-6-
carboxylate d'éthyle, F 103-1040 C,
le 5-methyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,711-pyrazolo(l,5-alpyrimidine-6-
carboxylate d'é thyle,
l'acide 1-( 2-pyridyl)-7-o'xo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-car-
boxylique,
l'acide 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide 1-< 4-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide 5-mé thyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5ajpyriiaidine-
6-carborxylique et
l'acide 5-methyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyri Eidine-
6-carboxylique.
EXEMPLE 4
On fait réagir 4 g de 1-benzyl-3-amino-pyrazole, F 57-590 C, avec 6 g d'éthoxyméthylènemalonate de dièthyle dans 40 m 1
d'éthanol anhydre à la température de reflux pendant 3 h Après re-
froidissement, on évapore la solution à sec sous vide Par cris-
tallisation obtenue par dilution avec de l'hexane, on obtient 7,5 g de N(l-benzylpyrazole-3-yl)-aminomethylènemalonate de diéthyle, F 60-620 C, qu'on fait réagir avec 3,2 g d'acide polyphosphorique
( 1 J 5 g de P 2 Oet 1, e P 4 et 13,5 g d'oxychlorure de phos-
phore en agitant à 1200 C pendant 30 min Après refroidissement, on
dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée; par neutralisa-
tion avec de l'hydroxyde de sodium à 35 7, on obtient un précipité
* qu'on filtre et qu'on lave à l'eau.
Par cristallisation dans le méthanol, on obtient 6 g de 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle, F 172-173 C, qu'on hydrolyse par chauffage avec 300 ml d'un mélange 1/1 d'acide chlorhydrique a 37 % et d'acide acétique à la température de reflux pendant 4 h Après refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel à p H 6 avec de l'hydroxyde de sodium & 35 %, on séepare le précipite par filtration et on le lave à l'eau; par cristallisation dans l'alcool isopropylique,
on obtient 9,7 g d'acide 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 15-al-
pyrimidine-6-carboxylique, F 198-199 C.
En opérant de façon analogue, en employant les (l-éthoxyalkylidène)malonates de diethyle appropries, on prépare les esters suivants et après hydrolyse les acides suivants:
le l-benzyl-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidine-6-carboxy-
late d 'thyle,
le l-benzyl-5-éthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 11; 5-alpyrimidine-6-carboxy-
late d'ethyle,
le l-benzyl-5-phenyl-7-oxo-l HR,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine:6-carboxy-
late d'éthyle,
l'acide 1-benzyl-5-meéthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo l 1, 5-alpyrimidine-6-
carboxylique,
l'acide l-benzyl-5-e thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylique et
l'acide l-benzyl-5-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-
carboxylique.
EXEMPLE 5
On fait réagir 3 g d'acide 1-phenyl-7-oxo-l H,7 H-
pyrazololl,5-alpyrimidine-6-carboxylique avec 2,8 g de chlorure de thionyle dans 70 ml de dioxanne à la température de reflux pendant
1 h puis on évapore le mélange à sec sous vide On met la 6-chloro-
carbonyl-l-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine brute en sus-
pension dans 60 ml de dioxanne et on fait réagir sous agitation à
la température ordinaire,pendant 30 min, avec 3,75 g de methylamine.
On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité; par cristallisation dans l'alcool isopropylique,
on obtient 1,7 g de l-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5 'a lpyrimidine-
6-N-méthyl-carboxamide, F 244-246 C.
R>g (CDC 1) ppm: 2,92 (d) ( 3 H, -CH 3), 6, 73 (d) ( 1 H, proton C-3), 7, 37-7,75 (m> < 5 H, protons phényliques), 7,91 (d) ( 1 HI, proton C-2),
8,70 (sl) (IH 1, -MHCH 3), 9,10 (s) ( 1 H, proton 0-5).
En opérant de façon analogue, en employant l'ammoniac ou des amines appropriées, on prépare les composes suivantes le 1-phényl-7-oxo-l R,7 Hpyrazololl,5-alpyrimidine-6-carboxamide,, F 265-2700 C décomposition,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 a-pyra:olo I Il,5-alpyrimidine-6-N-ethyl-carboxa-
mide, F 225-2300 C, décomposition,
le 1-phé'nyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-alpyrimidine-6-N,N-diéthyl-
carboxamide, F 146-1470 C,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo Ll,5-a Jpyrimidine-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolo( 1,5-a Jpyrimidine-6-N-isopropyl-car-
boxamide, F 220-2250 C, décomposition,
le 5-mêthyl-1-phênyl-7-oxo-ll H,7 R-pyrazololl,5-a Jpyrimidine-6-Nphhiayl-
carboxamide,
le 3-methyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyraaolo( 1,5-a Jpyrimidine-6- Wphemyl-
carboxamide,
le 2-chloro-1-phényl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-ajpyrimidine -6-I-ph Mnyl-
carboxamide,
le 1-phény 11-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-phénylcarboxa-
mide, F 245-247 'Cs
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo Ll,5-a Jpyrimidine-6-N-< 3-pyridyl)-
carboxamide, F 207-2100 C,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 4-umêthyl-
phényl) -carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-alpyrimidine-6-N-
um thyl-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo( 1,5-a)pyrimidine-6 N-.
mé thyl-carboxamide, le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5alpyrimîmdîne- 6 N Q thyl-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,17 H-pyrazolol 1,5-a Jpyriîmdine-6-N-
isopropyl-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazololl,5-ajpyrimidine-6-IN-rné thyl-
carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7 -oxo-IH,7 H-pyrazolo l 1,5-alpyrimidine-6-N-mèthyl-
carboxamide, le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6N-méthyl- carboxamide,
le 1-( 3 -chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-
phé nyl-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7 -oxo-l H,7 H-pyrazolol 1 l,5-a Jpyrimidine-6-N-
phényl-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-a Jpyrimidine-6-N-( 4-chloro-
phényl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 6-méthoxy-3-
pyridyl) -carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo l 1,5-alpyrimidine-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H{-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
mi thyl -carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-
éthyl-carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N,N-
dié thyl-carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-iso-
propyl-carboxamide,
le 5-methyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1 l,5-ajpyrimidine-6-N-( 4-
chlorophényl)-carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-
mnêthoxy-phényl) -carboxamide et
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-ethyl-
carboxamide.
EXEMPLE 6
En opérant selon l'exemple 5,1 avec les amines appropriées, on prépare les composés suivants
le 1-benzyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolof l,5-a)pyrimidine-6-N, N-dilethyl-
carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-méthyl-
phényl)-carboxamide, le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine6-N-( 4-chloro- phényl)-carboxamide,
le'l-benzyl-5-n thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
methyl-carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidifie-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazrloll,'5-alpyrimidine-6-NN-
diéthyl-carboxamide,
le 1-benzyl-5-mèthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-iso-
propyl-carba K Amide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-
chloro-phényl)-carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-
méthoxy-phényl 'l-carboxamida,
le 1-mèthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl, 5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N -S-diéthyl-
carboxamide,
le 1 5-diméthyl-7-oxo-Ili,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-mothyl-
carboxamide Y
le 1-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-méthyl-
carboxamide.
le 1-methyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 1-methyl-7-oxo-IH,71 i-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-ehloro-
phényl)-carboxamide,
le 1-mothyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-methoxy-
phényl)-carboxamide,
le 1,5-diméthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazololl,-5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide,
le 1-éthyl-5-mèthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-methyl-
carboxamîde,
le 1-t Mthyl-7-c>xo-l H,7 H-pyrazololl 5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide,
le 1-èthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol( 1,5-ajpyrimidine-6-N-èthyl-
carboxamide, le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-Néthyl- carboxamide,
le 1 5-dimèthyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-NN-diéthyl-
carboxamide,
le 1-ethyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-éthyl-
carboxamide,
le 1-ethyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-iso-
propyl-carboxamide,
le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-ehloro-
phènyl)-carb oxamide, phényl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-isopro-
pyl-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide, le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-isopropyl-
carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
méthyl-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
méthyl-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
méthyl-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
éthylf-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
èthyl-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
éthyl-carboxamide,
le 5-mothyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-
isopropyl-carboxamide,
le 5-aiéthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-1 H,7 H-pyrazololl> 5-ajpyrimidine-6-N-
isopropyl-carboxamide et
le 5-methyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-
isopropyl-carboxamide.
EXEMPLE 7
On fait réagir 1,2 g d'acide 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-
pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-carboxylique avec 0,8 ml de chlorure de thionyle dans 30 ml de dioxanne A la température de reflux pendant 3 h, puis on évapore le mélange à sec sous vide On dissout le résidu
dans 30 ml de dioxanne et en fait réagir avec 1,2 g de 2-(diéthyl-
amino)-éthanol à la température ordinaire pendant 24 h Après dilu-
tion par l'eau et alcalinisation avec du carbonate de sodium, on extrait le précipité avec de l'acétate d'éthyle; par évaporation à sec et cristallisation dans un mélange de chloroforme 't d'éthanol, on
obtient 0,7 g de 1-phényl-7-oxo-l H,7 Hf-pyrazolo(l,5-alpyrimidine-6-
carboxylate de 2-(diéthylamino)-ethyle, F 127-1300 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composée suivants
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,711-pyrazolo(l, 5-alpyrimidini-6-cat-
boxylate de 2-<diéthylamino)-éthyle,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,711-pyrazolo( 1,5-a Jpyrimidine-6-car-
boxylate de 2-(dièthylamino)-é thyle, le 1-3 elr-hnl x-H 7-yaool -lyiiie 6 cr boxylate de 2-(ditthylamino)-éthyle, le 1-phényl-7-oxo-l H-,7 Hpyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-carboxylate de 2-<diméthylameino)-éthyle, F 153-1540 C,
le 1-( 4-méthyl-phényl)-7-oxo-l H, 7 H-pyra:olo(l,5-ajpyrimidins-6-
carboxylate de 2-(dié thylamino)éthyle, le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 Hpyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-carboxylate de 2-(diéthylamino)-Èthyle, le 1< 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-carboxylate de 2-(diéthylamino)-ethyle,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-carboxy-
late de 2-(diéthylameino)-ethyle,
le 3-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolotl,5-a)pyrimidine-6-carboxy-
late de 2-(diéthylamino)t-éthyle et le 1-benzyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1, 5-alpyrimidine-6-carboxylate de
2 -(dlé thylamino)é thyle,.
EXEMPLE 8
On fait réagir 2,7 g de 6-chlorocarbonyl-1-phényl-7-
oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine avec 2,5 g de N-( 2-amino-éthyl)pipéridine dans 55 ml de dioxanne à la température ordinaire pendant min Après évaporation à sec sous vide, on dissout le produit réactionnel dans du chloroforme puis on purifie sur une colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange 85/15 de chloroforme et de mnéthanol Par cristallisation dans un mélange de chlorure de
méthylène et d'éther isopropylique, on obtient 2,1 l g de 1-phényl-
7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pipéridino-éthyl)-car-
boxamide, F * 136-1380 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composés 1-5 suivants
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-morpholino-
ethyl)-carboxamide, F 179-1800 C,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-l 2(pyrrolidine-
1-yl)-éthyll-carboxamide, F 145-1480 C,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-alpyrimidine-6-N-l 2-(N, N-diéthyl-
amino)ethy 11-carboxamide, F 135-137 'C,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-alpyrimidine-'6-N-( 2-pipéridino-
é thyl) -carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H{-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-l 2-(N,Ndiéthyl-
amino)-éthylj-carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-Rlpyrim 1 dine-6-N-( 2-pipéridino-
éthyl)-carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alp yrimidine-6-N-l 2-(N, Ndiéthyl-
amino)-é thyll carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2pipéri-
dino-é thyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-l 2-(N,N-
dii thylamino) -é thyll -carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2pipéri-
dino-éthyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazololll,5-alpyrimidine-6-N-( 2-mor-
pholino-éthyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H 1,7 H-pyrazololi,5-alpyrimidine-6-N-l 2-(N,N-
diéthylamino)-éthyll -carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pipéridino-é thyl)-carboxamide, le 5-me thyl-l-( 3-pyridyl)-7 -oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidine-6- N-( 2-pipéridino-éthyl)-carboxamide et
le 5-niéthyl-l-( 2 -pyridyl)-7 -oxo-l H,7 H-pyrazolol 1, 5-ajpyrimidine-6N-
( 2-pipéridino-é thyl)-carboxamide.
EXEMPLE 9
On fait réagir 2,7 g de 6-chlorocarbonyl-1-phényl-7-oxo-
l H,7 H-pyrazolotl,5-alpyrimidine préparée selon l'exemple 5 avec
1,65 g de pipétidine dans 45 ml de dioxanne à la température ordi-
naire pendant 30 min Après évaporation à sec sous vide, on dissout le produit réactionnel dans du chloroforme puis on purifie sur une
colonne de silice en utilisant come eluant un mélange 9515 de chloro-
forme et de méthanol.
Par cristallisation avec un mélange de chlorure de
méthylène et d'éther isopropylique, on obtient 2,35 g de 1-phényl-
6-pipéridino-carbonyl-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-7-one,
F 160-1610 C.
En opérant de façon analogue, on prépare les cosposés suivants
la 6-( 4-méthyl-pipérazine-l-yl)carbonyl-1-phényl-l H,7 H-pyrazolol 1,5al-
pyrimidine-7-one, F 185-186 e C,
la 6-morpholinocarbonyl-1-phényl-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-7-
one, F 150-1520 C,
la 6-morpholinocarbonyl-l-( 3-pyridyl)-l H,7 H-pyrazololl,5-a Jpyrimi-
dine-7-one,
la 6-( 4-méthyl-pipérazine-1-yl)carbonyl-l-( 3-pyridyl)-l H,7 H-pyrazolo-
l 1 5-alIpyrimidine-7-one,
la 6-pipéridinocarbonyl-l-( 3-pyridyl)-l H,7 Hi-pyrazolol 1,5-ajpyrîmi-
dine -7 -one,
la 5-mé thyl-6-( 4-méthyl-pipérazite-l-yl)carbonyl-1-phényl-Il R,7 H-
pyrazolo 11,5 -alpyrimqidine-7 one,
la 6-pipèridinocarbonyl-l-( 2-pyridyl)-l H,7 H 1-pyra ZD 1 ol 1,5alpyrimi-
dine -7 -one,
la 5-mêt:hyl-6-morpholinocarbonyl-1-phényl-l H,7 H-pyrazololl 5-alpyri-.
midine-7 -on >
la 5-méthyl-6-morpholinocarbonyl-l-( 3-p'yridyl)-l H,7 H-pyrazololl,5-a J -
pyrimidine-7 -one, la 5-méthyl-6-( 4-mÉthyl-piperazine -1-yl)carbonyl-l-( 3-pyridyl)-l H,711- pyrazololl,5-a Jpyrimidine-7 -one, la 5-methyl-6pipéridinocarbonyl-l-( 3-pyridyl)-l H,7 H-pyrazolo( 1 î 5-a J pyrimidine7-one, la 1-benzyl-6-morphollnocarbonyl-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-a) pyrimîdine- 7- one,
la 1-benzyl-6-( 4-méthyl-pipérazine-l-;yl)carbonyl-l H,7 H 1-pyrazolol 1, 5-a J-
pyrimidine-7 -one, la 1-uzithyl-6-morpholinocarbonyl-l H,7 H-pyrazololl,5a)pyrimidine-7-one,
la 1-methyl-6-( 4-méthyl-piperazine-1-yl)-carbonyl-l H,7 H-pyrazolo(l,sal -
pyrimidinee 7 -one,
* la 6-miorpholinocarbonyl-l-( 2-pyridyl)-l H,71 {-pyrazolo(l,5ajpyrimidine-
7-one,%
la 6-( 4-methyl-pipérazine-1-yl)carbonyl-l-( 2-pyridyl)-l H,7 H 1pyrazolo-
l 1,5-alpyrimidine-7 -one,
la 5-methyl-6-pipèridinocarbonyl-l-( 2-pyridyl)-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a J-
pyrimiidine-7 -one,
la 5-méthyl-6-morpholinocarbonyl-l-( 2-pyridyl)-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a J-
pyrimidine-7 -one et
la 5-mxéthyl-6-( 4-mnéthyl-pipérazine-1-yl)-1-( 2-pyridyl)-lu,7 H 1pyrazolo-
l 1.5-a)pyrimidine-7-one.
EXEMPLE 10
On fait réagir 5,1 g d'acide 1-phényl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolo-
l 1 l> 5-alpyrimidine-6-carboxylique avec 4 g de 2-amino-triazole dans g d'acide polyphosphorique ( 47,7 g de HL 3 P 04 et 42,3 g de P 205) en agitant à 1200 C pendant 20 h Après refroidissement> dilution avec de l'eau glacée et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 7;, on'sépare le précipite par filtration et on le lave à l'eau par cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol,
on obtient 4,5 g de 1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-
6-N-( 2 -thiazolyl)-carboxamide, F 245-2470 C, décomposition.
UNN (CDC 13) ppm 6,72 (d) ( 1 H, proton C-3), 6,84 (d) (l H, proton thiazolyle C-5), 7,4-7,7 (m) ( 6 H, protons phényliques et proton thiazolyle C-4), 7,98 (d) (l H, proton C-2), 9,45 (s) (l H, proton C-e,
> 11 si)( 1 H, -CONLH-).
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants le 3méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolof 1,5-a)pyrimsidine-6-N-< 2thiazolyl) -carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-phényl- 7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-
carboxamide, F 207-2100 C décomposition,
le 5-éethyl-1-phènyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo Ll,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide et
le 5-éèthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6 N-f 2-
pyridyl)-carboxamide,l F 184-187 C.
EXEME 1
On fait réagir 17 g de 5-méthyl-1-phlnyl-7-oxo-l H,7 H-
pyrazololl,5-ajpyrimidine-6-carboxylate d'éthyle avec 10,8 g de 2-aminopyridine dans 270 g d'acide polyphosphorique en agitant à 120 'C pendant 2 h Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacées et neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 %, on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau; par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de
méthanol, on obtient 14 g de 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo-
l 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)"carboxamide, F 186-1871 C. mmti (c DCI 3) S ppm:2,88 (s) ( 3 H, -CIL 3), 6,62 (d) (l U, proton C-% 1
6,99 Cm) ( 1 11, proton pyridyle C-5), 7,38-7,50 (m) ( 5 H 1, protons phény-
liques, 7,70 (ddd) ( 1 H, proton pyridyle C-4), 7,82 (d) (l H, proton t-2) , 8,26 (dd) ( 1 H, proton pyridyle C-3), 8,34 (d ( 1 H, proton
pyridyle C-6), > 10,5 (s 1) ( 1 H, -CONH-).
En opérant de façon analogue, on prépare les composas suivants le 1phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N( 2-pyridyl)" carboxamide, F 207-210 OC;
le l-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-alpyrimidine-6-N 4-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carboxamide, F 2600 C, décomposition,
le 1-phenyl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-a) pyrimidine-6-N-( 5-mé thyl2-
pyridyl)-carboxamide, F 268-270 'C,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidinle-6-N-C 4-méthyl-2-
pyridy Jl)-carboxamide, F 210-2150 C, décomposition, le 1 péy x 1,7-przll 1 aprmiie 6 Nprznlcr boxamide, le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-8 lpyrimidine-6-N-( 6-Iféthyl-2 pyridyl)-carboxamide, F 235-2400 C, décomposition,
le 1-phényl-7-oxo-IH, 7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-( 5-bromo-2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H{-pyrazolofl,5-alpyrimidine -6-N-( 6-hydroxy-2-
pyridyl)-carboxamide, F 280-2900 C, décomposition,
le 1-phênyl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 3-méthyl-2-
pyridy'&)-carboxamide, F 252-2540 C,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyrimidine-6-N-( 6-méthoxy-2-
benzothiazolyl) -carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4,5-dimêthyl-
2 -thiazo lyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyrimidine-6-N-( 4-méthyl-2-
thiazolyl) -carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-benzothia-
zolyl)-carboxamide, F 245-2500 C, le 1-phényl-7-oxo-IH,7 H 1-pyrazolol 1, 5-alpyrimid-ine-6-N( 4 phényl-2 thriazolyl)-carboxamide, le 1-phênyl-7oxo-l H,71 H-pyrazolo El,5-a Jpyrimidine-6-N-(lmétthyl-3 pyrazo lyl)carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolofl,5,-a)pyrimidine-6-N-(l-phényl-3-
pyrazolyl)-carboxamide, F 248-2520 C, le 1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazoiof 1,5-alpyrimidifle-6-N-( 5-chloro-2 thiazolyl) -car boxamides
le 1-( 4-miéthoxy-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl) -carboxamide,
le 1-( 4-méthoxy-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N'-( 6-
méthyl-2-pyridyl) -carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5 Salpyrimidile-6-N( 2-pyrimidiyly)-
carboxamide, F 200-2050 C, decomposition,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyazololl,5-ajpyrimidile-6-N( 3,5-dichloro-
2-pyridyl)-carboxamide, F 305-3100 C, décomposition,
le 1-phênyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazololl 5-alpyrimidine-6-N-( 4-pyridyl)-
carboxamide, F 270-27150 C, décomposition,
le 2-mêthyl-1-phenyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidi ne-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxameide, F 225-230 'C, décomposition, le 1-( 4-mnéthoxyphenyl-)-7-oxo-IH, 7 H-pyrazololl, 5-alpyrimidine-6-N- ( 5 -chloro-2 pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-nnêthoxy-phényl)-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-
( 4, 5-dinèthyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-methyl-phènyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-Inêthyl-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 4.5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamîde,
le 1-( 4-mêthyl-phênyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide, F 209-213 'C,9 décomposition,
le 1-( 4-methyl-phènyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( l,5-alpyrimidine-6-N-
( 6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-Inêthyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2 -thiazo lyl)-carboxamide,
le 1-( 4-methyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-a Jpyrimidine-6-U-
( 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-methyl-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimîdine-6-N-
< 4-ié thyl-2-thiazolyl) -carboxamide,
le 1-( 4-methyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimiîdine-6-N-
( 5 -chloro-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H- pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridy'l) -carboxamide> F 254-2570 C,
le 1-( 4-chloro-phenyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 6-me thyl-2-pyridyl) -carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-
< 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-IH 7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimîdine-6-N-
( 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazololl,5-alpyriamidine-6-N-
( 4-methyl-2-thiazolyl) -carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-
( 5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-flucro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide, F 202-2100 C, décomposition,,
le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 5-chloro'-2-pyridyl)-carboxamide, le 1-( 4-chloro-phényl)-7-oxo-IH,7 Hpyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N- ( 4,15-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-nitro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide, P 305-310 'C,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-dine-6-N-
( 4.5-dimÉthyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimidine-6-N-
( 6-mèthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phen 1-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamidei
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-
( 4-méthyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 5-ehloro-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phènyl)-7-oxo-IH 37 H-èyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide, F 284-286 'C,
le 1-( 3-trifluorométhyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, F 246-2510 c;
le 1-( 3-chloro-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimîdine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 3-trifluorométhyl-phonyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2-thiazolyl)-carboxamides
le 1-( 2-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidi-ne-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 2-chloro-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 3-méthyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-ehloro-phènyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 5-chloro-2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-mothyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-
chloro-2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-mothyl-1-phènyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide, F 274-2770 C, le 3-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 npyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6- méthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 3-methyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
benzothiazolyl)-carboxamide,
le 3-mathyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-
methyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-1-phênyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-
chloro-2-thiazolyl)-carboxamide'
le 3-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl 5-alpyrimidine-6-3-(S-
chloro-2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-mèthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4,5-
diméthyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 3-mothyl-l-( 4-mèthyl-phènyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimidint-
6-N-( 6-mothyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 2-chloro-1-phènyl-7-oxo-l R,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide, F 275-278 "C.
le 2-chloro-1-phonyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolotl,5-alpyrimidine-6-N-( 6-
mathyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 2-chloro-l,-;phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 2-chloro-1-phényl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-( 5-
chloro-2-pyridyl)-carboxamîde,
le 1-( 4-fluoro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, F 252-255 'C,
le 1-( 4-clkloro-phenyl)-3-mèthyl-7-oxo-lli,7 H-pyrazolol 1,5alpyricidine-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phenyl)-3-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidint-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 4-nethyl-phényl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phênyl) -3-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2 -thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phenyl)-3-méthyl-7 -oxo-l H,7 H-pyrazololi, 5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2-thiazolyl) -carboxamide,, le 1-( 3-chloro-phèrnyl)-3-mêthyl7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 11 5-alpyrimi- dine-6-N-( 2-thiazolyl) carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 4-méthyl-phényl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-alp- 'rimi-
dine-6-N-( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-fluoro-phenyl)-3-mèthyl-7-oxo-l H,711-pyrazololl,5-alpyrîmi-
dine-6-N-( 6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phenyl)- 3-mé thyl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolo Ll, 5alpyrimi-
dinie-6-N-( 6-mêthyl-2-pyridyl)-car boxamide,
le 1-( 4-methoxy-phényl)-3-méthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1, 5-a Jpyrimi-
dine-6-N-( 6-mé thyl-2-pyridyl)-carboxamide-,
le 1,5-diphényl-7-oxo-l H, 71-1-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2pyridyl)-
carboxamide,
le 5-éthyl-1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyraz Dlol 1,5-alpyrimidile-6-N-( 2-
pyridyl) -carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phènyl)-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5 a)lpyrimfi-
dine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phényl)-5-méthyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5alpyrimidinle-
6-N-< 2-pyridyl) -carboxamide,
le 5-eéthyl-l-( 4-méthyl-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidile-
6-N-< 2-pyr idyl) -carboxamide,
le 5-méthyl-l-phényl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazololl, 5-alpyrimidine-6-N-( 6-
me thyl-2 -pyridyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo 4 l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrim{dine-6-N-( 2-
pyrimidinyl)-carboxamnide e t
le 3, 5-diméthyl-1-phényl-7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1, 5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 12
on fait réagir 3,5 g de 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-al-
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle avec 5,2 g de 2-amino-pyridine dans 87 g d'acide polyphosphorique en agitant, à 120 *C, pendant 5 h.
Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralisa-
tion avec de l'hydroxyde'de sodium à 35 7/, on sépare le précipité
par filtration et on le lave à l'eau; par cristallisation dans le di-
méthylformamide, on obtient 1,5 g de 1-benzylî 7-oxo-l H,7 H-pyrazolo-
ll,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, F 337-3400 C.
En opérant de façon analogue, on prépare les composés sui-
vents
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-allpyrimidine-6-N-( 3-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,3-a)pyrimidine-6-N-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carboxamide,
1 o le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 6-méthyl2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-5-mé-thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l II,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 5-
chloro 42-pyridyl) -carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-lfl,7 R-pyrazo lo(l,5-ajpyrimidîne-6-N-( 3-
pyridyl)-carboxamide et
le 1-ben*yl-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-a Jpyrimidîne-6-N-( 6-
mé thyl-2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 13
On fait réagir 3,4 g de 1-méthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrautolol 1,5-al-
pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle avec 2,9 g de 2-amino-pyrimidine dans 51 g d'acide polyphosphorique en agitant, à 110 ',0 pendant 3 h.
Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neutralî-
sation avec de l'hydroxyde de sodium à 35 7, on sépare le précipité par filtration et on lave à l'eau Par cristallisation dans un mêlange
de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient 2,6 g de 1-méthyl-7-
oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamiide,
F 222 226 'C.
RM 4 (CD Cl -CF 3 COOD)IC ppm 4 $ 71 (s) ( 3 H> 03), 6 > 197 (d) (Ili, proton
C-3), 7,80 (mi) ( 2 H, protons pyridyle C-4 et C-S), 8,50 (ni ( 3, pro-
ton C-2, protons pyridyle Cz 3 et C-6), 9,11 (s) ( 1 l H, proton C-5).
En opérant de façon analogue, on prépare les composés sui-
vantea
le 1-éethyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-U( 2-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-5-methyl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide.
le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2pyridyl) - carboxamide, F 212-214 o C,
le 1-uàéthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo(l,5-a)pyrimidine-6-N-( 3-pyridyl)-
carboxamide,
le 1-me thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carboxamide, F 270-273 "C, décomposition,
le 1 5-dimethyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 3-pyridyl) -
*carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-2-
pyridyl)-carboxamide, F 225-2270 C,
le 1,5-dimêthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidineé-6-N-( 5-chloro2-
pyridyl)-carboxamide, F 256-2590 C,
le 1,5-dim thyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo El,5-a Jpyrimfidifle-6-N-( 6-ethy 12-
pyridyl)-carboxamide, F 220-2210 C,
le 1-éthyl-,5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidinle-6-N-( 6-
méthyl-2-pyridyl)-carboxamide, le 1-éthyl -7-oxo-l Hl,7 H-pyrazolol 1,5-8 Jpyrimidinle-6-N-( 5-Chloro-2 pyridyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-l H,7 R-pyazolo E 1,5-a)pyrimidinle-6-N-( 6-Iéthyl-
2-pyridyl) -carboxamide,
le 1-éthyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimfidinle-6-N-( 2-
pyridyl) -carboxamide,
le 1-êthyl-5-methyl-7 oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-B)pyrimidifle-6-N-( 5-
chlorao-2-pyridyl) -carboxamide et
le 1-tert-butyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 5-chloro-
2-pyridyl) -carboxamide.
EXEMPIE 14
En opérant selon les exemples 12 et 13, en utilisant les amines héterocycliques appropriées, on prépare les composés suivants
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololll,5-a Jpyrimidine 8-6-N-( 2-thiazolyl) -
carboxamide,
le 1-beazyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-benzothia-
zolyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-IH,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4-méthyl-2-
thiazolyl)-carboxamide, le 1-benzyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5alpyrimidine-6-N-( 5-ehloro-2- thiazolyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4,5-diméthyl-2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-thiazolyl)-
carboxamide, F 265-268 "C, décomposition,
le 1-mÉthyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-benzothia-
zolyl)carboxamide, F 293-298 'C, décomposition,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-n-( 4-methyl-2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-ehloro-2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-methyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4,5-dimathyl-
2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-éthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-thiazolyl)-
carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 4,3-di-
méthyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-x-( 2-thia-
zolyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-bento-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-"-( 4-méthyl-
2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-tert-butyl-7-oxo-IP,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-
2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide, le 1-tert-butyl-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-M ( 2-thiazolyl)-carboxemide,
le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-thia-
zolyl)-carboxamide, F 243-2450 C,
le 1-benzyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 5-
chloro-th Siazolyl) -carboxarilide,
le 1-éthyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H pyrazolol 1,5-alpyrîmidine-6-N-( 5- chloro-2-thiazolyl)-carboxamide, le 1,5-diméthyl-7-oxo-l H, 7 H-
pyrazololl,5-ajpyrimnidine-6-N-( 5-chloro- 2 -thiazo lyl)-carboxamide,
le 1-benizyl-5 -methyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1 l,5-alpyrimidine-6-N-( 4,5-
diméthyl-2-thiazolyl) -carboxamide,
le 1-éthyl-7-oxo-l H, 7 H -pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6-N-( 4-methyl-2-
thiazolyl) -carboxamide,
le 1-êthyl-5-methyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 4, 5-
diméthyl-2-thtazolyl) -carboxamide,
le 1,5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimiidine-6-N-( 4,5-
dime thyl-2-thiazo lyl) -carboxamnide,
le 1 5-dimethyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimeidine-6-NT-( 4méthyl-
2-thiazolyl) -carboxamide,
le 1-benzyl-5-rnéthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidirne-6-N-( 4-
méthyl-2-thiazolyl) -carboxamnide,
le 1-tert-butyl-5-m Athyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidinle-6-N-
( 4-mê-thyl-2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-benzyl-5-methyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 2-
beezothiazolyl)-carboxamide,
le 1,5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidinle-6-N-( 2-beflzo-
thiazolyl) -carboxamide,
le 1-tert-butyl-5-mèthyl-7-oxodl H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidife-6-N-
( 2-benzothiazo lyl) -carboxamide,
le 1-êthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidinle-6-N-( 4,5-dîIflthyl2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-êthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidifle-6-N-( 2beflzothiazolyl)-
carboxamide,
le 1-e thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-2-thia-
zolyl)-carboxamide,
le 1-éthyl-5-mêthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimhidifle-6-N-( 2-
thiazo lyl) -car boxamide,
le 1-èthyl-5-mêthyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
benzothiazolyl)-carboxamlide et
le 1-éthyl-5-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 4-
methyl-2-thiazolyl)-carboxamide.
UEXEPLE 15
on fait réagir 4,86 g de 2-amino-pyridine dissous dans ml de pyridine anhydre, avec 1,24 g de trichlorure de phosphore à 550 C pendant 30 min; après refroidissement à 200 C, on ajoute 4 g d 'acid e 1-phényl-7-oxo-IH, 7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-carboxy- lique et on maintient le mélange à la température de reflux pendant
min Après refroidissement, dilution avec de l'eau glacée et neu-
tralisation avec de l'hydroxyde de sodium à 37 %, on sépare le pré-
cipité par filtration, on lave à l'eau et on purifie sur une colonne de silice en utilisant commne éluant un mélange 98/2 d'acétate d'éthyle et de méthanol Par cristallisation dans le méthanol, on obtient 2 g
de 1-phényl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-
carboxamide, Y 207-210 "Cà décomposition.
1 > 1 CCD Cl 3) Z ppm 63,74 Cd> (IR, proton C-3), 7,04 (m) ( 1 H, pro-
ton pyridyle C-5), 7,3-7,9 Cm) ( 6 H, proton pyridyle C-4 et protons phenyliques), 7,94 Cd) ( 1 R, proton C-2), 8,2-8,45 Cm) ( 2 H, protons
pyridyle C-3 et'C-6), 9,25 (s) ( 1, proton C-5), 11,2 (el) ( 1 H, COOI-).
En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants
le 3-methyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide, F 274-2770 C et
le 5-mêthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyrimidine-6-Ne( 2-
pyridyl)-carboxamide, F * 184-187 *C.
EXEMPLE 16
En opérant selon les exemples 3, 10 et Il, on prépare les composés suivants
le 1-C 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide, F 202-204 'C,
le 1-C 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-C 2-tbia-
zolyl)-carboxamide, F 218-2200 C,
le 1-C 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 Hi-pyrazololl,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-
2-pyridyl)-carboxamide, F 212-214 "Ci
le 1-C 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-C 2-benzo-
thiazolyl) -carboxamide,
le 1-C 3 -pyridyl) -7 -oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1 l,5-alpyrimidine-6-N-( 2pyri-
dyl)-carboxamide, F 291-293 *C (décomposition),
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-thiazo-
lyl)-carboxamide,
le 1-( 3 pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-
2-pyridyl)-carboxamide, la 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5alpyrimidine-6-N-( 2-benzo- thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-axo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-thiazo-
lyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-( 2-benzo-
thiazolyl)-carboxamide,
le 3-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
la 3-méthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 18 '5-alpyrimidine-6-m-
( 2-pyridyl)-carboxamide, F 183-1870 C, décomposition),
la 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolotl 5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l R,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 5-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 5-methyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 6-méthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-methyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine 6-N-
( 6-mèthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 6-methyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-IH,7 R-pyrazolofl,5-ajpyrimidine-6-N-( 6-méthyl-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1 15-a)pyrimidine 6- N-
( 6-uîéthyl-2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-< 2-pyridyl)-7-oxo-1 H,7 H-pyrazololI,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-benzothiazolyl)-carboxamide, le 3-niethyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolo Ll,5-ajpyrimidine-6-N- ( 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-
< 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6-N-
( 2-benzothiazolyl)-carboxamide,
le 2-rséthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol l 5-a)pyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl) -carboxamide, le 2-méthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 Hpyrazolo( 1,5-a Jpyrimidine-6 -N ( 2 -pyridyl)-carboxamide,
le 1-< 2-pyridyl)-7 -oxo H, 7 H-pyra:olo( 1,5-a) pyriadifdne 6-N-( 3pyridyl) -
carboxamide,
le 1-( 3-pyr:Ldyl)-7-oxo-l H,7 E-pyrazolofl,5-alpyrimidine-6-N-( 3-pyri-
dyl) -carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 Hf-pyrazolo( 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 3-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-a Jpyrimidine-6-N-< 5-chloro-
2-pyridyl)-carboxamide, P 292-2941 C (décomposition),
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyraaolofl,5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-a Jpyrimidina-6-N-( 5-chloro-
2-pyridyl)-carboxamide et
le 5-mêthyl-l-( 4-pyridyl)-7-oxo-pyrazolofl,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide.
EXEMPLE 17
On fait réagir 4,1 g de 1-( 4-nitro-phényl)-7-oxo-1 H,7 H-
pyrazolo( 1,5-aljpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide préparé selon l'exemple 11, avec 25 g de chlorure stanneux dihydraté dans 15 el d'acide chlorhydrique à 37 7 % et 45 ml d'acide acétique en agitant à 60 *C pendant 3 h Après refroidissement, on sépare le précipite
par filtration et on lave à l'eau puis on met an suspension en agi-
tant dans du bicarbonate de sodium aqueux à 2,5 %; on sépare le pro-
duit par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité puis on cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol pour
obtenir 2,9 g de 1-( 4-aminophényl)-7-oxo-l H,7 Ht-pyrazolol 1 l,5-alpyri-
midine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, F 235-2450 C, décomposition.
En opérant de façon analogue 3 on prépare les composés suivants
le 1-( 4-amino-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-amino-phényl)-3-miéthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-amino-phenyl)-5-méthyl-7-oxo-l H,711-pyrazololl,5 -a)pyrimidine-
6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide et
le 1-( 4-amino-phényl)-2-méthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-
6-N-( 2-pyridyl) -carboxamide.
EXEMPLE 18
On fait réagir 2 g de 1-( 4-amino-phényl)-7-oxo-l H,7 H-
pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide préparé selon
l'exemple 17 ave c 2 ml d'anhydride acétique dans 30 mil de diméthyl-
formamide en présence de 2 mil de pyridine à 1200 C pendant 1 h Après refroidissement, on sépare le précipite par filtration et on lave
avec du méthanol potr obtenir 1,7 g de 1-< 4-acétylamino-phényl)-7-
oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidinle-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
F 327-332 'C.
En opérant de façon analogue, on prépare lés composés suivants le 1-( 4acétylamino-phényl)-7 oxo-1 H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6 N-( 2thiazolyl)-carboxamide,
le 1-( 4-acétylamino-phényl)-3-méthyl-7-oxo 4 Hl,7 I Hpyra Zololl,5-a Jpyrî-
midine-6-N-( 2-pyridyl) -carboxamide,
le 1-( 4-acétylamino-phényl)-5-mthyl-7-oxol H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyri-
midine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxa Imid C et
le 1-( 4-acétylamino-phényl)-2-mthyl-7 oxo 4 Rl,7 H-pyrazolol 1,5-alpyri-
midine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide.
EXEMPLE 19
En opérant selon l'exemple 11, on prépare les composés suivante.
le 5-me thyl-1-phenyl-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 3pyrazolyl)-
carboxamide,
le 5-me thyi-1-phényl-IH, 7 H-pyrazolo 1,5-alpyrimidine-6-N-( l-methyl-3-
pyrazolyl) -carboxamide, le 1, 5-d iméthyl-7-oxo-IH, 7 H-pyrazolol 1 l,5alpyrimidine-6-N-( 3-pyri- dyl)-car boxamide,
le 1,5-diméthyl-7-oxo-IH, 7 H-pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6-N-( 6-méthoxy-3-
pylridyl)-carboxamide,
1 le 1-me thyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5-alpyr imidine-6-N-( 3-pyrazolyl) -
carboxamide, F 300-305 'C (decomposition),,
le 1-méthyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1 l,5-alpyrimidine-6-N-( l-mêthyl-3-
pyrazo lyl) -carboxamide,
le 1, 5-dimethyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-<l-methyl-
3-pyrazolyl)-carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-IH,7 H-pyrazololl,5-alpyrimidine-6-N-( 3-pyrazolyl)-
carboxamide, F 296-298 *C (décomposition),
le 1-mé thyl-7 -oxo-I 1 H, 7 H-pyrazolof 1, 5-alpyrimidinîe-6-N-( 5-bromo2-
pyridyl)-carboxamide, F 255-2600 C (décomposition),
le 1-umethyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo El,5-a Jpyrimidine-6-N-( 2-pyrazinyl)-
carboxamide,
le 1-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-alipyrimidine-6-N-( 2-pyrimidinyl) -
carboxamide, F 240-2450 C,
le 1,5-dimethyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo(l,5-ajpyrimidine-6-N-( 2-pyrimi-
dinyl)-carboxamide,
le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-( 2-p-yrazi-
nyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-cxo-l H,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyrimi-
d inyl)-carboxamide,
le 5-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-
( 2-pyrimidinyl)-carboxamide,
le 1 5-diméthyl-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 3pyrazolyl)-
carboxam ide,
le 5-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-
( 4-me thyl-2-thiazolyl) -carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 3pyraulo-
lyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-(l-méthyl-
3-pyrazolyl) -carboxamide,
* le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N-
( 3-pyrazolyl) -carboxamide, le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl) -7-oxo-l H,7 H 1pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N- ( 1-mé thyl-3-pyrazolyl)-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyra-
zinyl) -carboxamide,
le 5-méthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6N-
( 2 -pyrazl nyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 3-pyrazo-
lyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H, 7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 1mêthyl-
3 -pyrazolyl)-carboxamide,
le 5-méthyl-l-< 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-
( 3-pyrazolyl)-carboxamide et
le 5-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidine-6-N-
( 1-méthyl-3-pyrazolyl) -carboxamide.
EXEMPLE 20
On prépare come suit des comprimés pesant chacun m g contenant 50 mg de la substance active Composition (pour 10 000 comprimés) -méthyl-1-phènyl7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyri- midine-6-N-( 2- pyridyl)-carboxamide 500 g Lactose 710 g Amidon de mals 237 > 5 g Poudre de talc 35,5 g Stéarate de magnésium 15 g
On mélange le 5-méthyl-1-phènyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo-
l 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide, le lactose et la moitié de l'amidon de mals; on force ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,5 mm * On met en suspension 18 g d'amidon de mals dans 180 ml d'eau chaude On utilise l'empois
obtenu pour granuler la poudre On sèche les granules, on les frag-
mente sur un tamis ayant une ouverture de maille de 1,4 mm, puis on ajoute le reste d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés en utilisant des
poinçons de 8 mm de diamètre.
Bien entendu, diverses modifications peuvent être ap-
portées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans
sortir du cadre de l'invention.
R E V E N D ICATIONS
___________________________
1 Nouveaux composes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule génerale (I) O
R 1 NCOR
" 4
> (I)2
R 3 o R 1 est a) un radical pyridyle, non substitué ou substitué par un radical alkyle en C 1-C 6; b) un cycle phenyle, non substitué ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogéno, trihalogénoalkyles en C 1-C 4, alkyles en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 6, nitro, amino, formylamino et alcanoylamino en C 2-C 6; c) un radical benzyle; ou d) un radical alkyle en C 1-C 6; chacun de R 2 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 1-C 6; R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6 ou phenyle; R est a') -N-'R 6 o chacun de R 6 et R 7 représente indépendamment
R 7
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6, ou R 6 et R 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, pipéridino, N-pyrrolidinyle ou N-piperazinyle, tous les cycles etant non substituts ou substitués par un radical alkyle en C 1-C 6; b') un radical -EH R 8 o R 8 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical alcoxy en C 1-C 4 ou un atome d'halogène; c') un radical -NH-R 9, o R 9 est
un noyau hétérocyclique insaturée contenant un ou deux hétero-
atomes choisis parmi l'azote et le soufre, non substitué ou subs-
titué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halo-
gène et les radicaux alkyles en C 1-C 6, alcoxy en Ci-C 6, hydroxy et phnyle; d') -NH-(CH 2) -NR 6 o m est 1, 2 ou 3 et R et h m-N 6 R 7 sont comme définis ci-dessus; ou e') un radical hydroxy ou alcoxy en C -C non subscitue ou substitué par -N R 6 o R et
1 6 'R 7 6
R 7 sont comme définis ci-dessus; et o R 5 n'est pas comme défini cidessus en e') lorsque R 1 est un radical alkyle en C 1-C 6; et leur sels acceptables en pharmacie. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R 1 est un radical pyridyle, benzyle, alkyle en C 1-C 6, ou phényle non substitue ou substitue par un ou deux substituants choisis parmi O 10 un atome de chlore et un radical méthyle, amino ou acetylamino; chacun de R 2 et R 3 représente tndependamment un atome d'hydrogène, de chlore ou un radical méthyle; R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 2 ou phenyle; R 5 est a'l) -N"R 6 o chacun de R' et R' est indépenda mment
NRI 6 '7
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C -C 4, ou R'6 et R'7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un cycle morpholino, p 4 peridino ou N-pipérazinyle, o le cycle N-pipérazinyle est non substitué ou substitué par un radicl
alkyle en C 1-C 4; b") -Nl 8, o R 8 est un atome d'hydro-
gène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy; c") -NH, o R 9 est un radical pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzothiazolyle, o tous les groupes sont non substitues ou substitues par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore ou de brome et les radicaux méthyle et i,éthoxy; ou
d") -NH-(CH) -N R'6, R' et R' sont comme définis ci-
2 m R 6 7 7-
dessus; et leurs sels acceptables en pharmacie.
3 Composes de formule (I) selon la revendication 1, caractérises en ce que: R 1 est un radical pyridyle, benzyle, ou phényle non substitue ou substitue par un ou deux substituants choisis parmi un atome de chlore et un radical méthyle, amino ou acetylamino; chacun de R 2 et R 3 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle; R est un atome d'hydro-ène ou un radical alkyle en C -C ou phényle 4 a,1 2 R est a") -N,e 163 o chacun de R" et R" est indépendamment un R 7 l 6 7 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 i C 3 ou R" 6 et R " 7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes un. cycle morpholino, pipéridino ou N-pipérazinyle, o le cycle N-piperazinyle est non substitué ou substitué par un radical alkleen C -c 4 u-l b Y o R 8 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy; c") -NRR 9 o
R 9 est un radical pyridyle, pyrimidinyle, 2-thiazolyle ou 2-benzo-
thiazolyle o toua les radicaux sont non substitués ou substitués par un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore et de brome et les radicaux méthyle et màthc>xy; ou d"') W Ri' -KR-(CH S o *n R" et R" sont comme définis ci-dessus 2 m N"R" 7 6 7
et leurs sels acceptables eni pharmacie.
4 Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendi-
cati ons précédentes, caractérisés en ce qu'ils consistent en le 1-phényl7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a Jpyrimidine-6-N-< 3-pyridyl) carboxamide,
le 1-phênyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolo( 1,5-a J pyrimidine-6-N-2-pyridyl>-
carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N ( 6-Mé-thyl-2-
pyridyl) -carboxamide,
le 1-phényl-7-oxo-l U,7 H-pyrazolol 1,5-ajpyrimidinie-6-N-( 5-chloro-2-
pyridyl)-carbox 4 mide,
le 1-phényl-7 -oxo-l H,7 H-pyrazolotl,5-alpyrim idine-6-N-( 2-pyrimidinyl) -
carboxamide,
le 3-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H 1-pyrazolol 1, 5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
la l-phényl-7-oxo-l H,7 Hi-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 6-méthoxcy-3-
pyridyl)-carboxamide,
le 5-mé thyl-1-phényl-7 -oxo-li,7 H 1-pyrazolol 1, 5-a)pyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl) -carboxamide,
le 5-méthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-a)pyrimidine-6-N( 2-
pyrimidinyl) -carboxamide,
le 3 $ 5-diméthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazo'lol 1,5-&lpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 5 éthyl-1-phényl-7-oxo-l H,7 H-pyrazoloú 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
-5 le 1-( 3-chloro-phènyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolotl,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-chloro-phényl)-5-méthy'l-7-axo-l H,711-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le'1-( 4-chloro-phènyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-chloro-phényl)-5-methyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi-
dine-6-N-( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-amino-phenyl)-7-oxo-l H,7 R-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 4-acetylamino-phényl)-7-oxo-l H,7 H-pyr 4 zolol 1,5-alpyrimidine-6N-
( 2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-x-( 6-méthyl-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 3-méthyl-l-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-
( 2-pyridyl)-carb oxamide 3
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H" 7 H-pyrazolotl 5-alpyrimidine-6-N-( 5-chloro-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 1-( 3-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl 5-alpyrimidine-6-N-( 2-thi 4-
zolyl)-carboxaiaide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-ali>yrimidine-6-N-( 5chloro-
2-pyridyl)-carboxamide,
le 5-methyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-111,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-U-
( 2-thiazolyl)-carboxamide,
le 1-bencyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pyridyl)-
carbox 4 mide,
le 1-benzyl-5-methyl-7-oxo-l Hy 7 H-pyrazolol 1,5-&lpyrimidine-6-N-( 2-
pyridyl)-carboxamide,
le 1-phenyl-7-oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidine-6-N-( 2-pipéridino-
éthyl)-carboxamide,
le 1-méthyl-7-oxa-l H 37 H-pyrazololI 5-alpyrimidine-6 N-( 2-pyridyl)-
carboxamide, le 1-éthyl-'/-oxo-1 11,7 H-pyrazolofl,5-alpyrimidile-6-N-( 2pyridyl)" ca rboxamide, le 1-2 prdl x-H 7-yaool,-lyiiie 6 N(-yiy) carboxamide, le 1-éh 17 oo I,1-yaoo 15 aprmdn n(-haoy) carboxamide, le 1aty x-H 7-yaoo 15 aprmdn 2 bnoha zolyl)-carboxamide, le 1-2 prdl x-H 7yaoll,-lyiiie 6 N(-ha 'zolyl>-carboxamide,
le 1-( 2-pyridyl)-7-oxo-l H,7 H-pyrazololl,5 ajpyrimidine-6-Nl-( 2-benzo-
thiazo lyl) -carboxamide, le 1-éh 17 ool Hprzll,-aprmdn 2,iéiio ethyl) carboxamide,
le 1,5-dimèthyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimeidifle-6-N-( 2-pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-( 4-pyridyl)-7-oxo-ll H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimidinle-6-N" 2 'pyri-
dyl)-carboxamide,
le 1-méthyl-7 -oxo-ll, 7 H 1-pyrazolol 1, 5-ailpyrimidine-6-N-( 5-chloro2-
pyridyl)-carbexamide,
le 5-nméthyl-l-( 2-pyridyl)-7-oxo-IH,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi'dinle-6-N-
( 2-pyridyl)-carboxarnide,
l'acide 1-hn 17 oo I Hprzll,-aprmdn ab-lqi-
l'acide 5-methyl-1-phenyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazol OL 1,5-a Jpyrimidine-6-
carboxyl ique, l'acide 1-3 prdl-'x-H 7-yaoll,-lyiiie 6 cr 3 y lique et l'acide 5-methyl-l-( 3-pyridyl)-7 oxo-l H,7 H-pyrazolol 1,5-alpyrimi dine6-carboxylique; et
leurs sels acceptables en pharmacie.
Procédé pour la préparation d'un composé de for- mule ( 1) selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il consiste à cycliser un composé de formule (Il)
2 R 4
R 3 o R, R 2, R 3 et R 5 sont comme définis dans la revendication 1 et Rlo est un groupe nucleophile pouvant facilement éliminer le proton
lié à l'atome d'azote du cycle pyrazolyle, ou un sel correspondant.
6 Procédé pour la préparation d'un compose de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste a faire réagir un composé de formule (III) (III) R 3 o R, R 2, R 3 et R 4 sont comme définis dans la revendication 1 et Rll est un groupe carboxy libre ou esterifie, ou un sel correspondant, avec un composé de formule (IV) H N-R (IV) o R 9 est comme défini dans la revendication 1, ou un de ses dérives actifs, pour obtenir les composés de formule (I) o R 5 est comme
défini dans la revendication 1 en c').
7 Procède pour la préparation d'un compose de formule (I) selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il const:te à faire réagir un compose de formule (V) (V) R 3 o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont comme définis dans la revendication 1 et z est un radical carboxy réactif, avec un composé de formule (VI) R NH /6 ou de formule (VII)
H 2 N R
(VI) (VII) ou de formule (VIII) R 6
H N-(CH) -N (VIII)
2 2 m ( R 7 o R 6, R 7, R 8 et m sont comme définis dans la revendication 1, pour obtenir les composés de formule (I) o R 5 est comme défini dans la revendication 1, respectivement en a'), b') et d') et, si on le désire, transformer un composé de formule (I) en un autre composé de foemule (I) et/ou, si on le désire, transformer un composé de formule (I) en un de ses sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, obtenir un compose libre de formule (I) à partir d'un de ses sels et/ou, si on le désire, séparer un mélange d'isomères en
les isomères isoles.
8 Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-inflammatoires et analgésiques, caractérises en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un des composés selon
l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels accep-
tables en pharmacie.
9 Médicaments selon la revendication 8, caracte-
risés en ce qu'ils sont conditionnes en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 20 mg à 200 mg du produit actif
par voie orale.
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