FR2522000A1

FR2522000A1 - Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication

Info

Publication number: FR2522000A1
Application number: FR8303183A
Authority: FR
Inventors: Sachio Ohno; Kiyoshi Mizukoshi; Osamu Komatsu; Hajimu Yamamoto; Yasuo Kunou
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-02-25
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1983-08-26
Also published as: DE3306485A1; ES538649A0; IT1212855B; HU189666B; US4435566A; CH651305A5; ES8504810A1; ES8604597A1; NL8300656A; SE8301038L; IT8347764A0; GB2119368A; KR840003638A; SE8301038D0; GB2119368B; GB8305175D0; ES520075A0; CA1217186A; SE451135B; FR2522000B1

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE AMINO, METHYLAMINO, HYDROXY-ETHYLAMINO, PYRROLIDINO, MORPHOLINO, PIPERAZINO OU PIPERAZINO N-SUBSTITUE, ET R REPRESENTE UN GROUPE AMINO, METHYLAMINO, DIMETHYLAMINO, PIPERAZINO, PIPERAZINO N-SUBSTITUE, PYRROLIDINO, PIPERIDINO OU MORPHOLINO; ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES. APPLICATION: LES COMPOSES DE FORMULE (I) ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES NON TOXIQUES ACCEPTABLES EN PHARMACIE SONT INTERESSANTS COMME HYPOGLYCEMIANTS, INHIBITEURS D'AGGLUTINATION DES PLAQUETTES, ANTIHISTAMINIQUES ET ANTIALLERGIQUES.

Description

La présente invention concerne de nouvelles thiopyranno-

pyrimidines et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie ayant une excellente activité hypoglycémiante, une excellente activité inhibitrice de l'agglutination des plaquettes, une excellente activité antihistaminique et une excellente activité antiallergique, et qui sont donc intéressantes pour la prévention et le traitement de divers troubles provoqués par le diabète, les allergies, etc. Jusqu'à présent, diverses études ont été faites sur les activités pharmacologiques de thiénopyrimidines,comme décrit par exemple dans les brevets des EtatsUnis d'Amérique n 3 272 811, n 3 318 881 et n 3 318 883 et le brevet britannique n" 1 048 986, etc Cependant, la pharmacologie des thiopyrannopyrimidines n'a pas

été étudiée de manière approfondie dans la technique.

A la suite de recherches sur la synthèse et l'utilité de npuveaux dérivés de thiopyrannopyrimidine, la demanderesse a découvert que les thiopyrannopyrimidines représentées par la formule

(I) ci-après et leurs sels d'addition d'acides acceptables en phar-

macie présentent d'excellentes activités pharmaceutiques: activité hypoglycémiante, inhibition de l'agglutination des plaquettes,

activité antihistaminique et activité antiallergique.

Les thiopyrannopyrimidines de la présente invention sont représentées par la formule générale R 2 KY t (I) -s " N R 1

danq laquelle R 1 représente un groupe amino, méthylamino, hydroxy-

éthylamino, pyrrolidino, morpholino, pipérazino ou pipérazino N-

substitué, et R 2 représente un groupe amino, méthylamino, diméthyl-

amino, pipérazino, pipérazino N-substitué, pyrrolidino, pipéridino

ou morpholino.

Des exemples de groupes pipérazino N-substitués R 1 et

R 2 comprennent les groupes N-(alkyl en Cl-C 4)-pipérazino, N-benzyl-

pipérazino et N-formylpipérazino et les groupes N-halogénobenzyl-

pipérazino dans lesquels l'halogène est le chlore ou le brome.

Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) acceptables en pharmacie comprennent les sels d'addition d'acides inorganiques ou organiques non toxiques Des exemples préférés des

sels sont les chlorhydrates, sulfates, bromhydrates, méthanesulfo-

nates, maléates, fumarates, tartrates, etc On notera que les composés de formule (I) peuvent être monobasiques ou dibasiques et que, par conséquent, leurs sels peuvent etre des sels de mono ou di-addition d'acides. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent

être préparés par les procédés suivants.

On peut préparer les composés de formule (I), dans laquelle R 2 représente un groupe amino (-NH 2) par réaction'd'un

nouveau produit de départ, la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine de formule

(II)

SN Ci ó 1 avec un excès molaire (environ 2 d 10 moles) d'une amine (R 1 H) qui correspond au groupe amino R, par exemple ammoniac, méthylamine, éthanolamine, pyrrolidine, morpholine, pipérazine ou une pipérazine Nsubstituée, en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte, tel que dichlorométhane, chloroforme, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofuranne, etc, à une température d'environ O à environ 100 "C, pendant une durée d'environ 30 min à environ 10 h. On peut purifier le produit ainsi obtenu,de préférence par des procédés chimiques bien connus de l'homme de l'art, par exemple recristallisation ou chromatographie sur colonne, pour obtenir

un produit (I) purifié.

On peut également préparer lea composés de formule (I), dans laquelle R 2 est un groupe amino (-NH 2) et R 1 est un groupe

pipérazino N-substitué par réaction du composé pipérazino (R) cor-

respondant, la 2-amino-4-pipérazino-7, 8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimidine que l'on obtient comme décrit ci-dessus avec un halogé- nure d'alkyle, tel que bromure de méthyle, bromure d'éthyle, chlorure de propyle et analogues (alkylation), un halogénure de benzyle tel

que le chlorure de benzyle (benzylation) ou un halogénure d'halogéno-

benzyle tel que le chlorure de chlorobenzyle, le chlorure de bromo-

benzyle, le chlorure de fluorobenzyle, etc (halogénobenzylation), en présence d'une base telle que carbonate de potassium, carbonate de sodium, etc dans un solvant tel que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, tétrahydrofuranne, etc. On peut préparer les nouveaux produits de départ de formule (II) par réaction du 3-oxo-tétrahydropyranne-2-carboxylate d'éthyle de formule

COOC 2 H 5

avec le carbonate de guanidine en présence d'une base telle qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, méthylate de sodium, éthylate de

sodium, etc dans un solvant tel que méthanol, dthanol, alcool iso-

propylique,etc pour produire un nouveau composé, la 2-amino-4-

hydroxy-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de formule H s N et réaction du composé résultant avec l'oxychlorure de phosphore en

chauffant en présence d'une amine tertiaire telle que N,N-diméthyl-

aniline ou diéthylaniline.

On peut préparer les composas de formule (I), dans laquelle R est un substituant autre qu'un groupe amino par réaction de la 2,4-dichloro-7,8dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de formule t A Xq Cl(TI Sv N Cl avec un excès molaire (par exemple 2 à 6 moles) d'une amine (R 1 H)

qui correspond au substituant R 1, par exemple ammoniacs méthyl-

amine, éthanolamine, morpholine, pipérazine ou une pipérazine N-

substituée, en l'absence ou en présence d'un solvant, tel que

dichlorométhane, chloroforme, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydro-

furanne, eau, etc, & une température d'environ O à environ 1000 C, pendant une durée d'environ 30 min à environ 10 h, purification du

produit de réaction résultant par une technique classique de puri-

fication chimique, telle que recristallisation ou chromatographie

sur colonne,pour obtenir une nouvelle 2-chloro-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine 4-substituée de formule générale N c l I (IV) R 1 et ensuite réaction du composé (IV) résultant avec une amine (R H)

qui correspond au substituant R, par exemple méthylamine, diméthyl-

amine, pipérazine, pipérazine N-substituée, pyrrolidine, pipéridine ou morpholine,dans les conditions de réaction décrites ci-dessus pour la réaction entre le composé (III) et l'amine Le produit résultant peut être purifié par une technique classique de purification chimique telle que recristallisation ou chromatographie sur colonne, pour

obtenir un produit de formule (I) purifié.

On peut également préparer les composés de formule (I), dans laquelle R est un groupe pipérazino par réaction d'un composé

de formule (III) avec la N-formylpipérazine pour obtenir la 2-chloro-

4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine, réaction du composé résultant avec une amine correspondant au substi-

tuant R pour obtenir une 4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine 2-substituée et dé-formylation du

composé résultant par un acide inorganique, tel qu'acide chlorhy-

drique, acide sulfurique, etc. On peut également préparer les composés de formule (I), dans laquelle R 2 est un groupe pipérazino N-substitué à partir du composé pipérazino correspondant de la meme manière que décrit précédemment pour les composés (I), dans lesquels R est un groupe pipérazino N-substitué et R est un groupe -NH 2 c'est-à-dire par alkylation, benzylation, halogénobenzylation, etc. La 2,4dichlorothiopyrannopyrimidine de départ de formule (III) est un composé nouveau et peut Etre préparée selon le schéma réactionnel suivant:

+ CH 3 S -C -R

es S COOC 2 H 5 NH 2 oo 2 5

N SC N OH

4 <Z H+ il""" N

OH OH

(V) (VI)

POCHES N tc

P_.,, N

> 1 (I Iy D'après les équations de réaction ci-dessus, on fait réagir le 3-oxotétrahydrothiopyranne-2-carboxylate d'éthyle avec la S-m Ethylisothiourée en présence d'un catalyseur basique, tel

qu'hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium, carbonate de potas-

sium, carbonate de sodium, hydrure de sodium, éthylate de sodium, méthylate de sodium, etc, dans un solvant tel que méthanol, éthanol, alcool isopropylique, N,N-diméthylformamide, pour produire la 2méthylthio-thiopyrannopyrimidine (V), et on chauffe ensuite le composé (V) résultant en conditions acides, de préférence dans un

mélange d'acide acétique et d'eau, pour produire la 2,4-dihydroxy-

thiopyrannopyrimidine (VI) Ensuite, on fait réagir le composé 2,4dihydroxy (VI) résultant avec l'oxychlorure de phosphore en l'absence ou en présence d'une amine tertiaire, telle que N,N-diméthylaniline, N,Ndiéthylaniline, etc pour obtenir le

produit de départ de formule (III).

Le composé de formule (I) ainsi obtenu est une base

libre et peut etre facilement transformé en un sel de mono ou di-

addition par une technique classique, par exemple par réaction de la base avec n'importe quel acide non toxique souhaité dans un solvant, tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le dichlorométhane, le chloroforme, etc. Les composés selon l'invention peuvent être administrés aux mammifères, y compris l'homme, par voie orale ou parentérale, par exemple par voie intraveineuse, seuls ou en mélange avec des supports pharmaceutiques, des excipients, des liants, des lubrifiants, etc sous des formes de dosage,telles que tablettes, granules,

poudres ou capsules, préparations injectables et les analogues.

Des exemples de supports, excipients, liants, lubrifiants appropriés, etc pour la mise sous les formes de dosage ci-dessus comprennent l'amidon, la dextrine, le saccharose, le lactose, l'acide silicique,

la carboxyméthylcellulose, la cellulose, la gélatine, la polyvinyl-

pyrrolidone, le glycérol, la gélose, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, la par 4 ffine, l'alcool cétylique, les esters d'acide stéarique, le kaolin, la bentonite, le talc, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, l'eau, l'éthanol, l'alcool isopropylique, le propylèneglycol, etc. La dose ou teneur en composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie est ordinairement comprise dans l'intervalle d'environ 0,1 à 20 mg/kg de poids corporel et par Jour en administration orale et de 0,01 à 3 mg/kg de poids corporel et par jour par injection intraveineuse, soit en une dose unique, soit en doses multiples, mais la dose peut bien entendu être réduite ou augmentée de manière convenable selon la gravité de l'état à traiter, l'age des patients et divers autres facteurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

On dissout 11 g de 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine dans 150 ml de benzène et on y ajoute à chaud 30 g de pipérazine anhydre Après chauffage pendant 3 h, on

concentre le mélange sous pression réduite et on y ajoute de l'eau.

On alcalinise le mélange par le carbonate de potassium et on extrait par le chloroforme On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium et on distille le solvant pour obtenir des cristaux On transforme les cristaux résultants en chlorhydrate correspondant dans le méthanol et, après traitement par le charbon actif, on transforme à nouveau le chlorhydrate en base libre On recristallise la base libre dans un mélange chloroforme-éther éthylique pour

obtenir 11 g de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-djpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 176-178 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,80 ( 1 H, s, 1); 1,96-2,40 ( 2 H, m); 2,60-3, 15 ( 8 H, m); 3,22-3,53 ( 4 H, m);

4,99 ( 2 H, s, 1).

On transforme une portion de la base libre ainsi obtenue en maléate dans l'éthanol et on recristallise dans le mélange méthanol-eau-alcool isopropylique pour obtenir le dimaléate de 2-amino-4-pipérazino-7,8dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine,

F 185-187 C.

Dichlorhydrate: recristallisé dans le mélange

mithanol-alcool isopropylique Aiguilles incolores F 231-234 C.

On prépare la 2-amino-4-chloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine de départ de la manière suivante On ajoute 56,4 g de 3oxotétrahydrothtopyranne-2-carboxylate d'éthyle à une solution de 6,9 g de sodium métallique dans 300 ml d'éthanol à la température ambiante en agitant Apres agitation pendant une nuit, on ajoute de l'eau au mélange et on acidifie par l'acide acétique On filtre les cristaux précipités, on lave à l'eau et ensuite avec une faible quantité d'alcool isopropylique et on sèche à l'air pour obtenir g de 2-amino-4-hydroxy-7,8-dihydro-6 Hthiopyranno l 3,2-dlpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F > 300 C Spectre de RM (CDC 13) i: 1,70-2,25 ( 2 H, m); 2,30-2,66 ( 2 H, m);

2,69-3,03 ( 2 H, m); 6,10-6,83 ( 2 H, m).

On chauffe 14 g du produit ci-dessus, 65 ml d'oxychlo-

rure de phosphore et 10 mit de N,N-diméthylaniline à une température de bain de 135 C pendant 1 h et, après refroidissement, on décompose le milange de réaction en le versant sur de la glace On ajuste le mélange à un p H d'environ 4 par l'ammoniaque aqueuse et on sépare les cristaux précipités par filtration, on les lave à l'eau et ensuite avec une faible quantité d'éther éthylique et on sèche à l'air pour obtenir 14 g de cristaux bruns On recristallise dans le chloroforme

une portion des-cristaux ainsi obtenus pour obtenir la 2-amino-4-

chloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme de

prismes incolores, F 196-198 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,50 ( 2 H, m); 2,60-3,30 ( 4 H, m); ,32 ( 2 H, s, 1).

EXEMPLE 2

De la même manière que décrit à l'exemple 1, on prépare

la 2-amino-4-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimildine que l'on recristallise dans le mélange dichlorométhane-

éther diéthylique Prismes incolores F 156-159 C.

Spectre de RNM (CDC 13): 1,90-3,05 ( 10 H, m); 2,33 ( 3 H, s); 3,20-3,70

( 4 H, m); 5,10 ( 2 H, s, 1).

Dimaléate: recristallisé dans le méthanol aqueux.

Prismes incolores F 180-185 C (décomposition).

EXEMPLE 3

On dissout 3 g de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine obtenue comme décrit à l'exemple 1 dans ml de N,N-diméthylformamide et on chauffe la solution en présence de 7 g de carbonate de potassium en agitant On ajoute ensuite goutte à goutte 5 g de chlorure de benzyle et on fait réagir le mélange pendant 3 h Après refroidissement, on ajoute de l'éther éthylique

et de l'eau au mélange que l'on acidifie ensuite par l'acide chlorhy-

drique On sépare la couche aqueuse, on l'alcalinise par le carbonate de potassium et on extrait par le chloroforme On lave la couche organique par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille le solvant On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans

le mélange benzène-éther éthylique pour obtenir 3 g de 2-amino-4-

(N-benzylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thtopyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme de paillettes incolores, F 124-127 C. Spectre de R/N (CDC 13): 2,032,46 ( 2 H, m); 2,47-3,06 ( 8 H, m); 3,30-3,65 ( 4 H, m); 3,56 ( 2 H, s); 4,81

( 2 H, s, 1); 7,16-7,50 ( 5 H, m).

Dichlorhydrate: recristallisé dans le mélange méthanol-

alcool isopropylique Prismes incolores F 215-217 C.

EXEMPLE 4

On dissout 7 g de 2-chloro-4-(N-formylpipérazino)-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine dans 100 ml d'un mélange méthanol-éthanol ( 1:1 en volume) et on y ajoute 50 ml de solution aqueuse de méthylamine à 40 %, puis on agite doucement en chauffant pendant 7 h On ajoute une grande quantité d'eau au mélange que l'on extrait ensuite par le chloroforme On lave la couche organique par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On distille le solvant et on purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: acétate d'éthyle-n-hexane, 1:1 en volume)

pour obtenir 3 g de 2-méthylamino-4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme de prismes incolores,

F 149-151 C.

Spectre de RMN (CDC 13)3: 1,95-2,43 ( 2 H, m); 2,63-3,08 ( 4 H, m); 2,96 ( 3 H, m); 3,25-3,85 ( 8 H, m); 4,97

( 1 H, m); 8,10 ( 1 H, s).

On prépare la 2-chloro-4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ de la manière suivante On

dissout 40 g de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimi-

dine dans 200 ml de chloroforme et on ajoute goutte à goutte à la solution 87 g de N-formylpipérazine en refroidissant par la glace, puis on agite pendant 2 h On ajoute alors de l'eau au mélange et on sépare la couche chloroformique, on la lave à l'eau et on sèche sur

sulfate de magnésium On distille ensuite le solvant et on recris-

tallise le produit dans le mélange dichlorométhane-éther de pétrole

pour obtenir 40 g du produit désiré, F 138-140 C.

Spectre de RIH (CDC 13): 2,05-2,53 ( 2 H, m); 2,76-3,20 ( 4 H, m);

3,36-3,86 ( 8 H, m); 8,12 ( 1 H, s).

EXEMPLE 5

On chauffe pendant 2 h au bain-marie 2,5 g de 2-méthyl-

amino-4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyri-

midine obtenue à l'exemple 4, 50 ml d'éthanol et 4 ml d'acide chlorhydrique concentré Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on alcalinise le mélange par le carbonate de potassium et on extrait par le chloroforme On lave la couche chloroformique par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On distille le solvant et on transforme le résidu en -aléate correspondant dans 50 ml

d'éthanol On recristallise le maléate dans le mélange méthanol-

alcool isopropylique pour obtenir 2,5 g de dimaléate de 2-méthylamino-

4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme

d'aiguilles incolores, F 162-165 C.

EXEMPLE 6

De la même manière que décrit à l'exemple 4, on prépare

la 2-mrpholino-4-(N-formylpipèrazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine que l'on recristallise ensuite dans le mélange

dichloromdthane-éther de pétrole Aiguilles incolores F 131-134 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,90-2,40 ( 2 H, m); 2,52-3,06 ( 4 H, m);

3,23-3,90 ( 16 H, m); 8,06 ( 1 H, s).

EXEMPLE 7

On chauffe pendant 30 min au bain-marie 2,3 g de 2-morpholino-4-(Nformylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl- pyrimidine obtenue comme décrit à l'exemple 6, 10 ml d'éthanol et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et, après refroidissement, on

ajoute de l'eau On alcalinise le mélange par le carbonate de potas-

sium et on extrait par le chloroforme On sache l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le solvant pour obtenir 2 g de

2-morpholino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thtopyrannol 3,2-dlpyrimi-

dine sous forme d'une huile Jaune.

Spectre de R}E (CD Ci 3): 1,86 ( 1 H, s); 2,00-2,45 ( 2 H, m); 2,63-3,18

( 8 H, m); 3,23-3,56 ( 4 H, m); 3,72 ( 8 H, s).

Maleate: recristallisé dans le méthanol aqueux.

Aiguilles incolores F 202-204 C.

EXEMPLE 8

De la même manière que décrit à l'exemple 4, on prépare

la 2-pipéridino-4-(N-formylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-djpyrimidine que l'on recristallise dans le mélange dichloro-

méthane-éther de pétrole Aiguilles incolores F 103-105 C.

Spectre de RMN (CDC 13) 1,40-1,83 ( 6 H, m); 2,00-2,46 ( 2 H, m); 2,60-3, 13 ( 4 H, m); 3,20-3,90 ( 12 H, m);

8,06 ( 1 H, s).

EXEMPLE 9

De la même manière que décrit à l'exemple 7, on obtient

la 2-pipéridino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyri-

midine à partir de la 2-pipéridino-4-(N-formylpipérazino)-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine obtenue à l'exemple 8.

Huile incolore.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,46-1,80 ( 6 H, m); 1,86 ( 1 H, s); 2,03-2,46 ( 2 H 1, m); 2,63-3,16 ( 8 H, m); 3,23-3,53

( 4 H, m); 3,53-3,90 ( 4 H, m).

2522000 O

Dimaléate:recristallisé dans le mélange méthanol-eau-

alcool isopropylîque Aiguilles incolores F 198-2000 C. Er EMPLE 10 De la meme manière que décrit à l'exemple 4, on prépare la 2-diméthylamino-4-(Nformylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno- l 3,2-djpyrimidine On la recristallise dans le mélange dichloromé-thane éther de pétrole Prismes incolores F 132-133 e C. Spectre de RM (CDC 13) & 195-2,47 ( 2 H, mi); 2, 62-3,05 ( 4 H, ni);

3,09 ( 6 H, s); 3,23-3,85 ( 8 H, mi); 8,08 ( 1 H, s).

EXEMPLE il De la même manière que décrit à l'exemple 7 on prépare

la 2-diméthylamino-4-pipérazino-7, 8-dihydro-6 H-thiopyranno l 3,2-dl -

pyrii 4 dine à partir de la 2-diméthylamino-4-(N-formylpipérazino)

7 8-dihydro-6 H thiopyranno( 3,2 -d Jpyrimi Ldine obtenue à l'exemple 10.

Recristallisée dans le mélange dichlorométhane-éther de pétrole.

Prismes incolores.

Spectre de RHN (CDC 1 3 & 1,92 ( 1 H, s); 1,% 97-2,43 ( 2 H 1, m); 2,62-3, 20

( 8 H, mi); 3,09 ( 6 H, s); 3,25-3,65 ( 4 HI n).

On trans forme la base libre résultante en fumarate

correspondant Recristallisé dans l'éthanol aqueux Prismes incolores.

P 155-157 C.

E?<PLE 12

De la même manière que décrit à l'exemple 4, on prépare

la 2-pyrrolidino-4-(N-for Mylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3 2-d Jpyrîmidine Recristallisée dans le mélange acétate d'éthyle-

n-hexane Prismes incolores F 135-137 IC.

Spectre de R 1 'l (CD Cl 36 1,79-2,43 ( 6,m); 2,63-3,07 ni,);

3,27-3,83 ( 12 H, ni>; 8 $ 08,(l H, s).

EXCEM Po LE 13 De la même manière que décrit à l'exemple 7, on prépare

la-2-pyrrolidino-4-pipérazino-7,8-dihydro-,6 H-thiopyrannol 3,2-d J-

pyrimidine à partir de la 2-pyrrolidino-4-(N-formylpipérazino)-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine obtenue à l'exemple 12.

Recristallisée dans le mélange benzène-éther de pétrole Prismes

incolores F 130-132 C.

Spectre de RMN (CD C 13): 1,77-2,40 ( 7 H, m); 2,60-3,13 ( 8 H, m); 3,203,75 ( 8 H, m). Dimaléate: recristallisé dans l'éthanol aqueux Prismes incolores F 166-169 O C.

EXEMPL 9 14

De la meme manière que décrit à l'exemple 5, on prépare

la 4-(N-benzylpipdrazino)-2-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine à partir de la 2-pyrrolidino-4-piptrazino-7,38-

dihydro-6 H-thiopyrannolt 3,2-d)pyrimidine obtenue à l'exemple 13.

Paillettes incolores F 137-1390 C. Spectre de RMN (CDC 13) &: 1,80-2,42 ( 6 H, m); 2,45-3,02 ( 8 H, m),

3,30-3,70 ( 10 H, m); 7,18-7,50 ( 5 H, m).

Dichlorhydrate: recristallisé dans le mélange acétone-

méthanol Prismes jaune pale F 193-195 C.

EXEMPLE 15

On dissout 4 g de 2-chloro-4-(N-méthylpipérazino)-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine dans 50 ml d'éthanol et on chauffe la solution résultante avec 30 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine en tube scellé à une température de 90 à 100 C

pendant 5 h On concentre le mélange et on l'extrait par le chloro-

forme On lave l'extrait par l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium On distille le solvant et on transforme la substance huileuse résultante en maléate dans le mélange dthanol-éther

éthylique On recristallise le maléate dans le mélange éthanol-

alcool isopropylique pour obtenir 6 g de dimalêate de 2-diméthyl-

amino-4-(N-,éthylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyri-

midine sous forme de prismes incolores, F 143-144 C Un alcalinise une portion du dimaléate par le carbonate de potassium et on extrait par le dichlorométhane pour obtenir la base libre sous forme d'une

huile jaune.

Spectre de RMN (CDC 13) 3: 1,95-3,05 ( 10 H, m); 2,32 ( 3 H, s);

3,12 ( 6 H, s); 3,30-3,70 ( 4 H, m).

On prépare la 2-chloro-4-(N-méthylpipérazino)-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ à partir de la 2,4dichloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine et de la

N-méthylpipérazine selon le mode opératoire décrit à l'exemple 4.

Prismes incolores F 81-84 C. Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-2,70 ( 6 H, m) ; 2,37 ( 3 H, s); 2,73-3,16

( 6 H, m); 2,34-3,80 ( 4 H, m).

EXEMPLE 16

De la même manière que décrit à l'exemple 15, on prépare

la 4-(N-méthylpipêrazino)-2-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thîopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine Recristallisée dans le mélange éther éthylique-

éther de pétrole Aiguilles incolores F 114-115 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-3,06 ( 1 OH, m); 2,35 ( 3 H, s); 3,33-3,60

( 4 H, m); 3,70 ' ( 8 H, s, 1).

Dimaldate: recristallisé dans le mélange méthanol-

alcool isopropylique Aiguilles incolores F 150-151 C.

*EXEMPLE 17

On dissout 12 g de pipérazine anhydre dans 70 ml de

benzène et on ajoute à chaud & la solution 5 g de 4-amino-2-chloro-

7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine Apres chauffage du

mélange pendant 3 h, on concentre sous pression réduite, on alca-

linise par le carbonate de potassium et on extrait par le chloroforme.

On lave l'extrait par l'acide chlorhydrique à 10 % et on alcalinise la couche aqueuse et on l'extrait par le chloroforme On sache l'extrait sur sulfate de magnésium et on distille le solvant On transforme le résidu en maléate dans l'éthanol et on le recristallise

dans le mélange méthanol-alcool isopropylique pour obtenir 4 g de mono-

maléate de 4-amino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 163-165 C On trans-

forme en base libre une portion du maléate résultant et on recris-

tallise dans le mélange dichlorométhane-éther de pétrole pour obtenir

des prismes incolores, F 110-112 C.

Spectre de RU (CDC 13): 1,90-2,43 ( 3 H, m); 2,56-3,16 ( 8 H, m);

3,55-3,87 ( 4 H, m); 4,93 ( 2 H, s, 1).

On prépare la 4-amino-2-chloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine de départ en chauffant en tube scellé la 2,4-

dichloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine, de l'ammoniaque aqueuse et de l'éthanol à une température de bain d'environ 100 C pendant plusieurs heures et en recristallisant le produit résultant

dans l'éthanol F 196-197 C.

EXEMPLE 18

De la même manière que décrit à l'exemple 17, on obtient

la 4-amino-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimidine que l'on recristallise ensuite dans le mélange dichloro-

méthane-éther de pétrole Aiguilles incolores F 140-141 óC.

Spectre de RMN (CD C 13) S: 1,90-3,10 ( 1 OH, m); 2,28 ( 3 H, s); 3,47-3, 83

( 4 H, m); 4,98 ( 2 H, s, 1).

Dimaléate: recristallisé dans le méthanol Aiguilles

incolores F 168-170 'C.

EXEMPLE 19

De la même manière que décrit à l'exemple 17, on prépare

la 4-méthylamino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimidine à partir de la 2-chloro-4-méthylamino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine et de pipérazine anhydre Recristallisée

dans le mélange benzène-éther de pétrole Aiguilles incolores.

F 105-107 C.

Spectre de RMP (CDC 13): 1,88 ( 1 H, s); 1,95-2,40 ( 2 H, m); 2,50-3,06 ( 8 H, m); 2,95 ( 3 H, d); 3,60-3,80

( 4 H, m); 4,68 (l H, m). Dimaléate: recristallisé dans le mélange méthanol-

alcool isopropylique Aiguilles incolores F 172-174 C,

On prépare la 2-chloro-4-méthylamino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ en chauffant en tube scellé la 2, 4-dichloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine, une solution aqueuse de méthylamine et du tétrahydrofuranne à une tempétrature de bain d'environ 100 C pendant plusieurs heures, en traitant le mélange de réaction de la manière habituelle et en

recristallisant le produit résultant dans l'éthanol F 171-172 C.

Spectre de RMN (CDC 13) 8: 1,93-2,47 ( 2 H, m); 2,53-3,20 ( 7 H, m);

4,67-5,07 ( 1 H, m).

EXEMPLE 20

De la même manière que décrit à l'exemple 18, on prépare la 4méthylaminto-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro-6 H-thtopyranno- l 3,2dlpyrimidine, que l'on recristallise ensuite dans le mélange

dichlorométhane-n-hexane Aiguilles incolores F 171-173 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-3,17 ( 13 H, m); 2,33 ( 3 H, s);

3,67-3,97 ( 4 H, m); 4,43-4,83 ( 1 H, m).

EXEMPILE 21

De la même manière que décrit à l'exemple 3, on prépare

la 2 lN-(o-chlorobenzyl)pipérazinol-4-méthylamino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine à partir de la 4-méthylamino-2-pipéra-

zino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannot 3,2-d Jpyrimidine et du chlorure de

o-chlorobenzyle Recristallisée dans le mélange dichlorométhane-

éther éthylique Aiguilles incolores F 82-85 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,36 ( 2 H, m); 2,42-3,08 ( 8 H, m); 2,93 ( 3 H, d); 3,60-3,95 ( 4 H, m); 3,64

( 2 H, s); 4,60 ( 1 H, m); 7,07-7,65 ( 4 H, m).

Dichlorhydrate: recristallisé dans le mélange méthanol-

acétone Aiguilles incolores F 195-198 C.

EXEMPLE 22

On chauffe 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpryimidine, 10 g de pipérazine et 50 ml de benzène à une température de bain de 70-80 C pendant 4 h On distille

ensuite le solvant et on dissout le résidu résultant dans le dichloro-

méthane On lave la solution par l'eau et on sèche On distille le solvant et on lave vigoureusement les cristaux résultants par l'éther

éthylique pour obtenir 7,3 g (rendement 61 %) de 2-pipérazino-4-

pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine.

Spectre de RN (CDC 13): 1,57-2,30 ( 6 H, m); 1,83 ( 1 H, s);

2,40-2,97 ( 8 H, m); 3,37-3,83 ( 8 H, m).

On fait ensuite réagir les cristaux ainsi obtenus avec un léger excès d'acide maléique à chaud et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange éthanol-éther éthylique pour

obtenir le maléate de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 183 C.

On prépare la 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ de la manière suivante.

On ajoute 20 g de 3-oxo-tétrahydropyranne-2-carboxylate d'éthyle à 120 ml d'une solution méthanolique contenant 9 g d'hydroxyde de potassium à la température ambiante en agitant On ajoute ensuite au mélange une faible quantité de bromhydrate de S-méthylisothiourée et on continue à agiter pendant 2 h On verse ensuite la solution réactionnelle dans l'eau glacée et on acidifie le mélange par l'acide acétique On sépare les cristaux précipités par filtration et on

recristallise dans l'acide acétique pour obtenir la 4-hydroxy-2-

méthylthio-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrlmidine sous forme

d'aiguilles incolores, F 248 C.

Spectre de RMN (DMSO-d 6): 1,90-3,10 ( 6 H, m); 2,50 ( 3 H, m).

On ajoute 24 g des cristaux ainsi obtenus & un mélange de 120 ml d'acide acétique et 70 ml d'eau et on chauffe le mélange

au reflux pendant 50 h Après refroidissement, on sépare par filtra-

tion les cristaux précipités et-on les recristallise dans le N,N-

diméthylformamide pour obtenir 19 g (rendement 92 %/) de 2,4-dihydroxy-

7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine, F > 300 C.

Spectre de RMN (DMSO-d 6) &: 1,80-2,23 ( 2 H, m); 2,30-2,67 ( 2 H, m); 2, 70-3,00 ( 2 H, m); 10,84 ( 1 H, s, 1);

11,50 ( 1 H, s, 1).

On chauffe ensuite au reflux pendant 3 h un mélange de 6 g des cristaux ainsi obtenus, 15 ml d'oxychlorure de phosphore et 1 ml de NNdiméthylaniline Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans l'eau glacée et on extrait le mélange

par le dichlorométhane On lave l'extrait par l'eau et on le sèche.

On distille le solvant et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange dichlorométhane-n-hexane pour obtenir 6 g (rendement 83 %) de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine

sous forme de prismes incolores, F 110 C.

Spectre de RN (CDCI 3): 2,07-2,60 ( 2 H, m); 2,78-3,37 ( 4 H, m).

On dissout 20 g des cristaux ainsi obtenus dans 80 ml de dichlorométhane et on y ajoute goutte à goutte 20 mi de pyrrolidine en refroidissant par l'eau glacée, puis on agite pendant 3 h On lave la solution réactionnelle par l'eau, on sèche et on distille le solvant On recristallise le résidu résultant par l'acétate

d'éthyle pour obtenir 17 g (rendement 24 %) de 2-chloro-4-pyrrolidino-

7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrlmidine sous forme de prismes

incolores, F 76 C.

Spectre de RM (d DC 13): 1,50-2,43 ( 6 H, m); 2,50-3,10 ( 4 H, m);

3,53-4,03 ( 4 H, m).

EXEMPLE 23

On chauffe pendant 5 h à une température de bain de

à 80 C un milenge de 10 g de 2-chloro-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine et 25 ml de N-méthylpipérazine Après refroidissement, on ajoute du chloroforme puis de l'eau à la solution

réactionnelle, et on sépare et on sèche la couche chloroformique.

On distille le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne d'alumine (tluant: acétate d'éthyle) pour obtenir 9 g

(rendement 72 %) d'une substance huileuse jaune pale.

On dissout ensuite la substance huileuse résultante dans l'éthanol et on y ajoute un faible excès d'acide maléique pour faire réagir le mélange à chaud On recristallise les cristaux rdsultants dans un mélange éthanoléther éthylique pour obtenir le

maléate de 2-(N-éthylpipérazin,)-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 191 C.

EXEMPLE 24

De la même manière que décrit à l'exemple 22, on obtient

11 g (rendement 93 %) de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine à partir de 10 g de 2-chloro-4-morpho-

lino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannpl 3,2-dlpyrimidine et 30 g de pipérazine.

Poudre cristalline jaune pale.

Spectre de RM (CDC 13) 3: 1,80 ( 1 H, s); 1,93-2,33 ( 2 H, m); 2,53-3,02 ( 8 H, m); 3,17-3,50 ( 4 H, m);

3,52-3,87 ( 8 H, m).

On fait ensuite réagir la poudre cristalline ainsi obtenue avec l'acide maléique dans l'éthanol et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange éthanol-éther éthylique pour

obtenir le maléate de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 161 C.

On prépare la 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ de la mame manière que décrit a

l'exemple 22 par réaction de 6,5 g de 2,4-dichloro-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine avec 20 ml de morpboline et recristalli-

sation des cristaux résultants dans un mélange dichlorométhane-

n-hexane Prismes incolores F 91 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,90-2,40 ( 2 H, m); 2,60-3,10 ( 4 H, m);

3,27-3,93 ( 8 H, m).

EXEMPLE 25

On chauffe pendant 3 h à une température de bain de 70 à

C un mélange de 6,5 g de 2-chloro-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine et 15 ml de N-méthylpipérazine Après

refroidissement, on extrait la solution réactionnelle par le chloro-

forme et on lave l'extrait par l'eau et on sèche On distille le solvant et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange dichlorométhane-n-hexane pour obtenir 5,5 g (rendement 69 %) de

2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannor 3,2-dj-

pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 100 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 2,00-2,60 ( 6 H, m); 2,30 ( 3 H, s); 2,62-3,03 ( 4 H, m); 3,27-3,57 ( 4 H, m);

3,63-3,97 ( 8 H, m).

On fait ensuite réagir les cristaux ainsi obtenus avec l'acide maléique dans l'éthanol et on recristallise ensuite les cristaux résultants dans un mélange éthanol-éther éthylique pour

obtenir le dimalédate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-d Jpyrimidine sous forme de prismes incolores,

F 169 C.

EXEMPLE 26

On ajoute goutte à goutte 1,6 g de chlorure de benzyle

à 3 g de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dl-

pyrimidine, 4 g de carbonate de potassium et 30 ml de N,N-diméthyl-

formamide à la température ambiante en agitant, puis on agite pendant 5 h On extrait la solution réactionnelle par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait par l'eau et on le sèche On distille ensuite le solvant et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange éther éthyliqueéther de pétrole pour obtenir 3,1 g

(rendement 82 %) de 2-(N-benzylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme de prismes jaune pale,

F 125 C.

Spectre de RIM (CDC 13) 3: 1,82-3,03 ( 10 H, m); 3,08-3,93 ( 12 H, m);

3,47 ( 2 H, s); 6,95-7,40 (SH, m).

On fait ensuite réagir les cristaux ainsi obtenus avec l'acide maléique dans l'éthanol et on recristallise les cristaux résultants dans un mélange éthanol-éther éthylique pour obtenir le

malmate de 2-(N-benzylpip 4 razino)-4-morpholino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine sous forme d'aiguilles incolores, F 197 C.

EXEMPLEN 27

On fait réagir la 2-diméthylamino-4-pipérazino-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine obtenue à l'exemple 11 avec le bromure de benzyle de la même manière que décrit à l'exemple 3

pour obtenir la 4-(N-benzylpipérazino)-2-diméthylamino-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine que l'on recristallise ensuite dans

le mélange dichlorométhane-éther diéthylique Prismes incolores.

F 106-1086 C.

Spectre de RMP (CDC 13) 3 1,95-2,40 ( 2 H 5 m); 2,45-3,02 ( 8 H, m); 3,09 ( 6 H, s); 3,33-3,65 ( 4 H, m);

3,54 ( 2 H, s); 7,13-7,45 ( 5 H, m).

Dichlorhydrate: recristallisé dans le mélange méthanol-

acetone Prismes incolores; F 199-205 C.

EXEMPLE 28

De la meme manière que décrit à l'exemple 20, on fait

réagir 6 g de 2-chloro-4-( 2-hydroxyéthylamino)-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine avec 15 g de N-méthylpipérazine pour obtenir 7, 2 g de 4-( 2-hydroxyéthylamino)-2-(N-méthylpipérazino)-7,8-dihydro- 6 Hthiopyrannol 3,2-dlpyrimidine,que l'on recristallise ensuite dans

le mélange méthanol-éther éthylique Prismes incolores F 162-164 C.

Spectre de RMN (CDC 13) ç: 1,93-3,20 ( 10 H, m); 2,35 ( 3 H, s);

3,42-3,96 ( 9 H, m); 5,00-5,35 ( 1 E, m).

Dimaléate: recristallisé dans l'éthanol aqueux.

Prismes incolores F 169-172 "C.

On prépare la 2-chloro-4-( 2-hydroxyéthylamino)-7,8-dihydro-

6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine de départ à partir de la 2,4-dichloro-

7,8-dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine et de l'4thanolamine de la meme manière que décrit à l'exemple 4 Recristallisée dans le

méthanol Aiguilles incolores F 139-140 C.

EXEMPLE 29

De la même manière que décrit à l'exemple 17, on fait

réagir la 2-chloro-4-( 2-hydroxyéthylamino)-7,8-dihydro-6 H-thiopyrannro-

l 3,2-djpyrimidine avec la pipérazine anhydre pour obtenir la

4-( 2-hydroxyéthylamino)-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine que l'on recristallise ensuite dans l'éthanol.

Aiguilles incolores F 116-120 e C. Spectre de RMN (CDC 13): 1,95-2,43 ( 2 H, m); 2,56-3,22 ( 10 R, m);

3,43-3,97 ( 8 H, m); 5,00-5,33 ( 1 H, m).

Dimaléate: recristallisé dans le mélange méthanol-

éther éthylique Aiguilles incolores F 169-171 "C.

On décrit'ci-après en détail les activités pharmacolo-

giques et la toxicité aigul d'exemples caractéristiques des composés (I) de l'invention, en comparaison avec quelques composés

de la technique antérieure Les composés utilisés dans l'expérimen-

tation sont les suivants: Composé A: dimaléate de 4-amino-2-(Nméthylpipérazino)-7,8-dihydro 6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine (exemple 18)

2522000 O

Composé B composé C Composé D Composé E Composé F Composé G Composé H' :15

dimaléate de 4-méthylamino-2-pipérazino-7,> 8-dihydro-

6 H 1-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine (exemple 19)

dimaléate de 2-amino-4-pipérazino-7,8-dihydro-6 H 1-

thiopyrannol 3 > 2-dlpyrimidine (exemple 1)

dimaléate de 4-amino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine (exemple 17)

maléate de 2-pipérazino-4-pyrrolidino-7; 8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-djpyrimidine (exemple 22)

maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-pyrrolidino-7,8-

dihydro-6 H-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine (exemple 23)

maléate de 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine (exemple 24)

maléate de 2-(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-7,> 8-

dihydro-6 H 1-thiopyranno 13,2-d)pyrimnidine (exemple 25) Activité hypoglycémique a) Effet sur les souris atteintes de-diabète_ 2 r 2 yogué_Ear l'a Illoxane on administre de l'alloxane par voie intraveineuse à une dose de 40 mg/kg dans la veine caudale de souris dd Y mglespesan t 28,12 à 29 > 5 g Sept jours après l'administration, on administre par voie orale le composé essayé aux souris et on détermine la,

glycémie avant et 2 h après l'administration du composé essayé.

Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I. Composé essayé Témoin Composé E Composé G "l Buformine"f

< 1-butyl-

biguanide) "Tolbutamide"

(I'butyl-3-(p-

tolylsulfonyl-

urée)

TABLEAU I

Dose Nombre de (mg/kg, souris p.o)

8

7

8

500 7

Glycémie, mg/dl, ' moyenne C

322,6 30,'3

205,5 1 t 29,3 * ,2 k 39,7 *

273,3 28,7

278,4 25,7

Variation de la glycémie, 7 * 36,3 39,5 ,3 13,7 (Essai t de Student) Il ressort des résultats du tableau I que les composés E et G présentent une activité hypoglycémique significative à une dose de 200 mg/kg Par contre, la Buformine et le Tolbutamide utilisés comme témoin présentent une faible activité hypoglycémique à une dose de 150 mg/kg et de 500 mg/kg, respectivement, mais l'activité n'est pas significative, en comparaison avec les composés

de l'invention.

b) Effet sur les rats atteint de diabète provoqué par l'alloxane ( 1) On administre l'alloxane par voie intraveineuse à une dose de 30 mg/kg dans la veine caudale de rats Wistar males pesant 200 à 218 g Trois Jours après l'administration, on administre oralement aux rats le composé essayé et on détermine la glycémie avant et 2 h après l'administration du composé essayé Les résultats

obtenus sont indiqués dans le tableau II.

TABLEAU II

Composé essayé Dose Nombre de Glycémie, Variation (mg/kg, rats mg/dl, + de la p.o) moyenne C glycémie, %

Témoin 5 34,47 13,6 -

Composé G 100 6 286,3 + 76 * 30,2 Buformine 100 6 275,5 + 6, 22,9 Tolbutamide 300 6 285,2 2,89 18,6

P< 0,01 **P < 0,001

(Essai t de Student) Comme on le voit dans le tableau II, le composé G (à 100 mg/kg), la buformine (à 100 mg/kg) et le Tolbutamide ( à

300 mg/kg) présentent chacun une activité hypoglycémique significa-

tive, mais le composé G a la plus forte activité.

( 2) On administre l'alloxane par voie intraveineuse à une dose de 18 mg/kg à des rats m Sles Wistar de 9-10 semaines pesant 240 à 280 g Trois jours après l'administration, on administre oralement le composé essayé aux rats (après 4 h de je Gne) et on détermine la glycémie

252200 O-

avant l'administration et 1 h, 2 h et 3 h après l'administration du composé essayé, sur des échantillons de sang prélevés par la veine jugulaire, par la méthode o-toluidine-acide borique Les résultats

obtenus sont indiqués dans le tableau III.

TABLEAU III

Glycémie (mg/kg), moyenne ±o-

Composé Dose Avant Après 1 h Après 2 h Après 3 h essayé (mg/kg, p o) Témoin 187,5-9,8 207,5 + 12,1 189,2 + 17,0 183,3 ±24,7 pocl O 19,5 + 9 i 4,±*o + *+ * Composé G 100 189,5-9,4 141,3 + 10,4 130,6-12,6 130,3-10,3

*P < 0,05 ** P < 0,001

(Essai t de Student) c) Effet sur les souris atteintes de diabète _rovoqué ear l'alloxane On administre l'alloxane par voie intraveineuse & une dose de 50 mg/kg a des souris mitles dd Y de 5 semaines pesant 23 A 27 g (D souris par groupe) Sept jours après l'administration, on administre oralement aux souris le composé essayé et on recueille un échantillon de sang sur les souris sacrifiées après 3 h On détermine la glycémie de l'échantillon de sang par la méthode o-toluidine-acide borique On calcule le pourcentage d'inhibition à partir des valeurs dans le groupe d'essai et le groupe témoin et on détermine dtaprès la courbe dose/réponse la dose efficace inhibitrice à 20 % (DE 20) Les

résultats obtenus sont indiqués dans le tableau IV.

* c) Effet sur les souris normales On administre oralement le composé essayé à des souris miles dd Y de 6 semaines et, 3 h apres l'administration, on prélève un échantillon de sang sur les souris sacrifiées On détermine la glycémie de l'échantillon de sang et on calcule les valeurs de DE 20 de la mime manière que décrit en c) ci- dessus Les résultats obtenus sont

également indiqués dans le tableau IV.

TABLEAU IV

DE 20 Composé essayé Composé A Composé B Composé C Composé D Souris diabétiques à l'alloxane (mg/kg, p o) Souris normales (mg/kg, p o) Effet inhibiteur de l'agglutination des plaquettes On mélange un échantillon de sang prélevé par la veine jugulaire de lapins males non anesthésiés (poids corporel 2,2 a 2,6 kg) avec une solution aqueuse de citrate de sodium à 3,8 % dans la proportion 9:1 en volume et on centrifuge le mélange à 1000 tr/min pendant 10 min pour obtenir un plasma riche en plaquettes

3

(environ 5 x 10 plaquettes/mm 3, ci-après en abrégé "PRP") A /ug de PRP, on ajoute 10/ug d'une solution aqueuse du composé essayé et, après 2 h, on ajoute au mélange une solution d'adénosine diphosphate (ADP> concentration finale 5 x 106 M), une solution d'arachidonate de sodium (concentration finale 5 x 10 '4 M) ou une solution de collagène On détermine le pourcentage d'agglutination des plaquettes en utilisant un appareil de mesure de l'agglutination et on calcule l'inhibition de l'agglutination des plaquettes par le composé essayé Les résultats obtenus sont indiqués dans -le

tableau V.

TABLEAU V

Composé essayé ADP Ci 50 (M) F G H

Acide acétyl-

salicylique 1,5 x 104 1,0 x 10 '3 2,0 x 103 Acide arachidonique c I 50 (M) 3,0 x 105 7,5 x 10-4 8,4 x 10 '6 1,8 x 104 Col lagène ( 5.10-4 g/ml) Inhibition, % Les résultats du tableau V indiquent que les composés de l'invention présentent une forte inhibition de l'agglutination des plaquettes par chacun des agents agglutinant les plaquettes,

en comparaison avec l'acide acétylsalicylique.

Activité antihistaminique On extrait l'iléum d'un cobaye male Hartley (poids corporel 350-400 g) dans un tube de Magnus contenant 40 ml de solution de T Yxodis et on enregistre le mouvement musculaire sur un papier fumé par l'intermédiaire d'une solution de Hebel isotonique La solution dans le tube de Magnus est maintenue à 25 0,5 C pendant

l'essai et le composé essayé est ajouté préalablement à la solution.

On ajoute de l'histamine après 5 h et on calcule la valeur de p A 2 par la méthode de la technique cumulative Les résultats obtenus

sont indiqués dans le tableau VI.

TABLEAU VI

Composé essayé p A 2 Composé E 7,37 Composé F 7,69 "Diphényhydramine" 7, 40 Les résultats du tableau VI indiquent que les composés E et F ont une activité antihistaminique sensiblement égale à celle

de la diphénydramine.

Toxicité ai Ruë On administre le composé essayé oralement (p o) ou par voie intraveineuse (i v) dans la veine caudale de souris males dd Y pesant 24 T 2 g On calcule les valeurs de DL 50 par la méthode de Behrens- K Urber lArch exp Path Pharmak, 177, page 379 ( 1935)l dtaprès la mortalité une semaine après l'administration Les résultats

obtenus sont indiqués dans le tableau VII.

TABLEAU VII

Composé essayé A B C D E F G H DL 50 (mg/kg) iv p R. 1 450 1 400

1 170

1 250

960

1 580

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans

sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS i Nouvelles thiopyrannopyrimidines, caractérisées en ce qu'elles sont représentées par la formule générale R 2 N R 1 dans laquelle R reprdsente un groupe amino, méthylamino, hydroxy- éthyl&aino, pyrrolidino, morpholino, pipdrazino ou pipdraztino N- substitué, et R représente un groupe amino, méthylamino, diméthyl- amino, pip Erazino, pip 4 razino N-substitu E, pyrrolidino, pipéridino ou morpholino; et leurs sels d'addition d'acides.

2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu Iilconsiste en 4-amino-2-(N-méthylpipéra:ino)-7,8-dihydro-6 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
3 Compos E selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en 4-mdthylamino-2-pip Erazino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
4 Compose selon la revendication 1, caract Eris E en ce

qu'il consiste en 2-amino-4-pip Erazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.

Composé selon la revendication 1, caractdrisd en ce

qu'il consiste en 4-amino-2-pip Erazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en 2-pip Erazino-4-pyrrolidino-7,8-dihydro-6 H-thio-

pyrannol 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
7 Compos 6 selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en 2-(N-m Ethylpipdrazino)-4-pyrrolidîno-7,8-dihydro-
6 R-thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en 4-morpholino-2-pipérazino-7,8-dihydro-6 H-thiopyranno-

l 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.
9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 2(N-méthylpipérazino)-4-morpholino-7,8-dihydro-611 H-

thiopyrannol 3,2-dlpyrimidine ou un de ses sels d'addition d'acides.

Nouveaux médicaments, utiles notamment comme hypoglycé-

miants, caractérisés en ce qu'ils consistent en thiopyrannopyrimidines de formule (I) selon la revendication 1 et leurs sels d'addition

d'acides non toxiques, acceptables en pharmacie.
11 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament

selon la revendication 10.
12 Formes d'administration des compositions selon la reven-

dication 11 par voie orale, caractérisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, granules, poudres ou capsules contenant 7,5 mg à 1,5 g

d'ingrédient actif, en une ou plusieurs prises Journalières.
13 Formes d'administration des compositions selon la reven-

dication 11 par voie parentérale, caractérises en ce qu'elles se présentent en préparations pour injection intraveineuse contenant 0,75 mg à 0,25 g d'ingrédient actif, en une ou plusieurs doses Journalières.