FR2509725A1 - 3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. - Google Patents
3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2509725A1 FR2509725A1 FR8113791A FR8113791A FR2509725A1 FR 2509725 A1 FR2509725 A1 FR 2509725A1 FR 8113791 A FR8113791 A FR 8113791A FR 8113791 A FR8113791 A FR 8113791A FR 2509725 A1 FR2509725 A1 FR 2509725A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- formula
- methyl
- compounds according
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 title abstract description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N hexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 50
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000444 normolipidemic effect Effects 0.000 claims 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 4
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 abstract description 2
- FVEHGQLDHXJKER-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanylpropan-1-ol Chemical class OCCCSC1=CC=CC=C1 FVEHGQLDHXJKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- VIDWNQCJTYKBSF-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfinylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)C1=C(C)C=C(C)C=C1C VIDWNQCJTYKBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHJOWQMSCYBOI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropylsulfanyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(SCCCBr)C=C1 XOHJOWQMSCYBOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPVCVNKLATKIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)sulfanyl-1,3-dimethylbenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1=C(C)C=CC=C1C ZTPVCVNKLATKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N Benzalacetone Natural products CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N OCc1ccccc1 Chemical compound OCc1ccccc1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- ZTOOVRVJWNJFSM-UHFFFAOYSA-N ethanol;sodium Chemical compound [Na].CCO.CCO ZTOOVRVJWNJFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000999 hypotriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001000 lipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
(HYDROXYALKYLtPHENYLSULFURES, LEURS PROCEDES OE PREPARATION
ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
L'invention a pour objet de nouveaux composé présentant une structure de base du type (hydroxyalkyl) phénylsulfure.(HYDROXYALKYL) PHENYLSULFIDES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
The invention relates to novel compounds having a basic structure of the (hydroxyalkyl) phenylsulfide type.
L'inveption vise également des procédés de préparation de ces composés, ainsi que leur application à titre de substance active pour la préparation de médicaments présentant notamment des propriétés normolipémiantes. The invention also relates to processes for the preparation of these compounds, as well as their application as active substance for the preparation of medicaments having, in particular, normolipemic properties.
L'invention concerne des composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante
dans laquelle - n vaut 1 ou 2 ; lorsque n vaut 1, R représente un hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome t lorsque n vaut 2, R représente un hydrogène ou un halogène notamment le chlore ou le brome ou un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un radical méthyle - R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes
de carbone, de préférence un radical méthyle ou aryle,
le cas échéant substitué, notamment par un groupe alcoyle
ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préfé
rence méthyle ou méthoxyle ;; - R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant
de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical
méthyle i - R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un
atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 ato
mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone,
ou un radical phényle, le cas échéant substitué, notam
ment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment méthyle ou méthyle ; ainsi que leurs esters correspondants, lipophiles, hydrolysables par l'organisme humain et physiologiquement acceptables.The invention relates to compounds characterized in that they correspond to the following formula
in which - n is 1 or 2; when n is 1, R represents a hydrogen or a halogen, in particular chlorine or bromine t when n is 2, R represents a hydrogen or a halogen, in particular chlorine or bromine or an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms , in particular a methyl radical - R1 represents an alkyl radical having from 1 to 5 atoms
carbon, preferably a methyl or aryl radical,
if necessary substituted, in particular by an alkyl group
or alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably
methyl or methoxyl content; R2 represents a hydrogen or an alkyl radical having
from 1 to 5 carbon atoms, preferably a radical
methyl-R3 and R4 independently of one another, represent a
hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 5 ato
carbon numbers, preferably from 1 to 3 carbon atoms,
or a phenyl radical, optionally substituted,
by an alkyl or alkoxyl group having from 1 to 5 carbon atoms, especially methyl or methyl; as well as their corresponding esters, which are lipophilic, hydrolysable by the human organism and physiologically acceptable.
Un groupe préféré de composés conformes.à l'invention est constitué par ceux de formule générale c dans laquelle n vaut 1 et qui peuvent être représentés par la formule suivante
dans laquelle - R représente un hydrogène ou un halogène, notamment le
chlore ou le brome i R1 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5-atomes
de carbone, de préférence un radical méthyle ou aryle,
le cas échéant substitué, notamment par un groupe alcoyle
ou alcoxyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, de préfé
rence méthyle ou méthoxyle i R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle ayant
de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un radical
méthyle X R3 et R4 indépendamment l'un de l'autre, représentent un
atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 5 ato
mes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone,
ou un radical phényle, le cas échéant substitué, notam
ment par un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 5
atomes de carbone, notamment méthyle ou méthoxyle.A preferred group of compounds according to the invention are those of the general formula c wherein n is 1 and which may be represented by the following formula
in which - R represents a hydrogen or a halogen, especially
chlorine or bromine R1 represents an alkyl radical having from 1 to 5-atoms
carbon, preferably a methyl or aryl radical,
if necessary substituted, in particular by an alkyl group
or alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms, preferably
Methyl or methoxyl, R 2 is hydrogen or alkyl having
from 1 to 5 carbon atoms, preferably a radical
methyl X R3 and R4 independently of each other, represent a
hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 5 ato
carbon numbers, preferably from 1 to 3 carbon atoms,
or a phenyl radical, optionally substituted,
by an alkyl or alkoxyl group having from 1 to 5
carbon atoms, especially methyl or methoxyl.
Dans une famille préférée, les composés selon 1 'invention répondent à la formule suivante
R. R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées.R. R3 and R4 having the meanings indicated above.
Dans encore une autre famille préférée, les composés selon l'invention répondent à la formule suivante
R, R3 et R4 ayant les significations ci-dessus indiquées. R, R3 and R4 having the meanings indicated above.
Une autre famille de composés préférés conformes
à l'invention est constituée par ceux de formule (T], (II) (III)ou(IV)dans lesquels R3 et R ont les significations cidessus indiquées, mais à l'exception de l'hydrogène, tant pour R3 que pour R4. Ces composés sont des alcools ter
tiaires.Another family of preferred compounds compliant
the invention consists of those of formula (T], (II) (III) or (IV) in which R3 and R have the meanings indicated above, but with the exception of hydrogen, for both R3 and R4 These compounds are ter
tiaries.
Une autre famille préférée de composés selon
l'invention est constituée par ceux de formule (I), (Il), (TII)
ou (TV), dans lesquelles au moins l'un des radicaux R3
ou R4 représente l'hydrogène.Another preferred family of compounds according to
the invention consists of those of formula (I), (II), (II)
or (TV), in which at least one of the radicals R3
or R4 represents hydrogen.
Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est constituée par ceux de formule ( V)
dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus,
sauf l'hydrogène. Ces composés sont des alcools secondaires.in which R3 has the meaning indicated above,
except hydrogen. These compounds are secondary alcohols.
Une autre famille de composés préférés confor
mes à l'invention est constituée par les composés de formule (I), (Il), (III) ou(IV) dans lesquelles R3 et R4 repré
sentent simultanément l'hydrogène. Ces composés sont des
alcools primaires répondant à la formule suivante
mes to the invention consists of the compounds of formula (I), (II), (III) or (IV) in which R3 and R4 represent
simultaneously smell hydrogen. These compounds are
primary alcohols corresponding to the following formula
Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est constituée par ceux répondant à la formule générale (I),(II),(III) ou (IV) et dans lesquelles les radicaux
R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre et pouvant être iden- tiques ou différents, sont choisis dans le groupe compre nant : H, CH3, nC3H7' iC3H7' 2 H
en particulier m-méthyl-phényle et m-méthoxy-phényle.Another family of preferred compounds according to the invention consists of those corresponding to the general formula (I), (II), (III) or (IV) and in which the radicals
R3 and R4, independently of one another and which may be the same or different, are selected from the group consisting of: H, CH3, nC3H7 'iC3H7' 2H
in particular m-methyl-phenyl and m-methoxy-phenyl.
Une autre famille de composés préférés conformes à l'invantion est constituée par les composés de formule
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de brome.Another family of preferred compounds in accordance with invantion is the compounds of the formula
in which R represents a hydrogen or bromine atom.
Une autre famille de composés préférés conformes à l'invention est cpnstituée par les composés de formule :
dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.Another family of preferred compounds according to the invention is formed by the compounds of formula:
wherein R represents a hydrogen atom or a chlorine atom.
L'invention concerne également les isomères optiques des composés de formule (I) ou (II), lorsque l'un au moins des deux atomes de carbone portant les substituants, R1 et
R2 d'une part, et R3 et R4,- d'autre part, sont asymétriques.The invention also relates to the optical isomers of the compounds of formula (I) or (II), when at least one of the two carbon atoms carrying the substituents, R1 and
R2 on the one hand, and R3 and R4, on the other hand, are asymmetrical.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont ceux de formule
<tb> <SEP> CH3 <SEP> Numéro <SEP> du <SEP> composé
<tb> <SEP> 3 <SEP> Numéro <SEP> du <SEP> 3
<tb> Br <SEP> C- <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH
<tb> -- <SEP> 43S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 706
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> CH <SEP> CH
<tb> /\ <SEP> I"
<tb> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 707
<tb> S <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> {4 < OCH3
<tb> Br <SEP> - <SEP> OS <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 708
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C <SEP> H
<tb> <SEP> CH3 <SEP> l <SEP> CH
<tb> <SEP> < , <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 515
<tb> <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> OH <SEP> 515
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C3 <SEP> 511
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> C1H
<tb> <SEP> k <SEP> OH
<tb> <SEP> CH.3 <SEP> nC <SEP> H
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> ~~~~ <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 512
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb>
<tb><SEP> 3 <SEP> Number <SEP> of <SEP> 3
<tb> Br <SEP> C- <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH
<tb> - <SEP> 43S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> 706
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> CH <SEP> CH
<tb> / \ <SEP> I "
<tb> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 707
<tb> S <SEP> ~ <SEP> ~ <SEP> I <SEP> I
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> {4 <OCH3
<tb> Br <SEP> - <SEP> OS <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 708
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> CH3 <SEP> C <SEP> H
<tb><SEP> CH3 <SEP> l <SEP> CH
<tb><SEP><,<SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 515
<tb><SEP> CH2 <SEP> - <SEP> OH <SEP> 515
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb><SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH
<tb><SEP> I
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> CH3 <SEP> C3 <SEP> 511
<tb><SEP> 9 <SEP> 1C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> C1H
<tb><SEP> k <SEP> OH
<tb><SEP> CH.3 <SEP> nC <SEP> H
<tb><SEP> I
<tb><SEP> ~~~~~ SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 512
<tb><SEP> H <SEP> OH
<Tb>
<tb> <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> Numéro <SEP> du <SEP> composé
<tb> I <SEP> I
<tb> <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> 575
<tb> <SEP> O <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CHZ <SEP> 3
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (t3S <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C\H2 <SEP> 702
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> CH
<tb> <SEP> I <SEP> i
<tb> L <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> 510
<tb> <SEP> là <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> CH3
<tb> <SEP> -S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> 514
<tb> <SEP> C <SEP> 1H <SEP> ~
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> I <SEP> C1H3
<tb> <SEP> t3 <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> COH
<tb> <SEP> QQ
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CHOH
<tb> <SEP> CHZ <SEP> - <SEP> I <SEP> 513
<tb> <SEP> C2N5
<tb> <SEP> H <SEP> CH
<tb> <SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> 574
<tb> <SEP> là <SEP> iÔ <SEP> OCH3
<tb>
<tb> I <SEP> I
<tb><SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> 575
<tb><SEP> O <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> CHZ <SEP> 3
<tb><SEP> CH3 <SEP> OH
<tb><SEP> H
<tb><SEP> (t3S <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C \ H2 <SEP> 702
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> H <SEP> CH
<tb><SEP> I <SEP> i
<tb> L <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> 510
<tb><SEP> there <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> CH3
<tb><SEP> -S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> CH <SEP> 514
<tb><SEP> C <SEP> 1H <SEP> ~
<tb><SEP> H
<tb><SEP> I <SEP> C1H3
<tb><SEP> t3 <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> COH
<tb><SEP> QQ
<tb><SEP> H
<tb><SEP> CH2 <SEP> CHOH
<tb><SEP> CHZ <SEP> - <SEP> I <SEP> 513
<tb><SEP> C2N5
<tb><SEP> H <SEP> CH
<tb><SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> H <SEP> 574
<tb><SEP> there <SEP> iÔ <SEP> OCH3
<Tb>
<tb> <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Numéro <SEP> du <SEP> composé
<tb> <SEP> I <SEP> 1 <SEP> I
<tb> <SEP> -S <SEP> s <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> 57
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> CH
<tb> <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C2H5 <SEP> 569
<tb> <SEP> ÉOIH
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> Br <SEP> - <SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> i <SEP> C3H7 <SEP> 709
<tb> <SEP> H2 <SEP> C <SEP> jC3H7
<tb> <SEP> CH3 <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb> Cl <SEP> < <SEP> - <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> ~ <SEP> nC3H7 <SEP> 705
<tb> <SEP> t <SEP> OH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> C1 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> CH, <SEP> 715
<tb> <SEP> 4 <SEP> OH
<tb>
Les activités illustrées plus loin par des résultats d'essais, que possèdent les produits selon l'invention sont d'autant plus remarquables que la plupart des produits dans lesquels R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène, se sont révélés pratiquement inactifs.A cet égard, les composés suivants constituent des exceptions notoires
<tb><SEP> I <SEP> 1 <SEP> I
<tb><SEP> -S <SEP> s <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> 57
<tb><SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> CH
<tb><SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> C2H5 <SEP> 569
<tb><SEP> EOIH
<tb><SEP> H <SEP> H
<tb><SEP> Br <SEP> - <SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> i <SEP> C3H7 <SEP> 709
<tb><SEP> H2 <SEP> C <SEP> jC3H7
<tb><SEP> CH3 <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> H
#### > 705
<tb><SEP> t <SEP> OH
<tb><SEP> H
<tb><SEP> C1 <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> CH, <SEP> 715
<tb><SEP> 4 <SEP> OH
<Tb>
The activities illustrated below by test results, which are possessed by the products according to the invention, are all the more remarkable since most of the products in which R 1 and R 2 are both hydrogen, have proved to be practically inactive. In this respect, the following compounds are notable exceptions
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> % <SEP> r3 <SEP> crjmposé
<tb> <SEP> ci/) <SEP> -S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> C2H5 <SEP> 583
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> CH
<tb> <SEP> Cl <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Ct <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> 564
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> CCIH3 <SEP> /.<SEP> OCH
<tb> <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> 1 <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> L5 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 561
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> CH
<tb> '3
<tb> CH <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> (CH) <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> 517
<tb> <SEP> 3 <SEP> C: <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 25
<tb> <SEP> 3 <SEP> < 3 <SEP> H <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> (CH232 <SEP> ~ <SEP> C <SEP> - <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb> <SEP> H <SEP> 9
<tb> 3 <SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> Z <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 518
<tb> <SEP> H <SEP> OH
<tb>
Ces composés -également actifs- sont par conséquent considérés comme faisant partie de la présente invention.<tb><SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>% <SEP> r3 <SEP> crmmposed
<tb><SEP> ci /) <SEP> -S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> C <SEP> C2H5 <SEP> 583
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> CH
<tb><SEP> Cl <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Ct <SEP> - <SEP> C3H7 <SEP> 564
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> CCIH3 <SEP> /. <SEP> OCH
<tb><SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> 1 <SEP> CH2 <SEP> C <SEP> L5 <SEP> 3 <SEP> 5 <SEP> 561
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> CH
<tb>'3
<tb> CH <SEP> S <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> (CH) <SEP> C <SEP> - <SEP> C <SEP> H <SEP> 517
<tb><SEP> 3 <SEP> C: <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 25
<tb><SEP> 3 <SEP><3<SEP> H <SEP> - <SEP> C <SEP> - <SEP> (CH232 <SEP> ~ SEP> C <SEP> - <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> OH
<tb><SEP> H <SEP> 9
<tb> 3 <SEP> O <SEP> S <SEP> - <SEP> Z <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 2 <SEP> - <SEP> CH <SEP> 518
<tb><SEP> H <SEP> OH
<Tb>
These compounds - also active - are therefore considered to be part of the present invention.
L'invention concerne égalément les esters obtenus par des procédés classiques, à partir des alcools de formule (I) et des alcools n 581, 583, 584, 517 et 518 envisagés ci-dessus, à l'aide d1 un acide, notamment d'un acide tel qu'il conduise à des esters hydrolysables par l'organisme humain, physiologiquement acceptables et lipophiles. The invention also relates to the esters obtained by conventional methods, starting from the alcohols of formula (I) and of the alcohols n 581, 583, 584, 517 and 518 envisaged above, with the aid of an acid, especially of an acid such as to lead to hydrolysable esters by the human organism, physiologically acceptable and lipophilic.
Ces esters conformes à l'invention sont avantageusement obtenus à partir d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, cyclopentyl propionique, hexahydrobenzoique, enanthique, succinique, pivalique, cette liste n'étant pas limitative.These esters in accordance with the invention are advantageously obtained from organic acids such as acetic, propionic, cyclopentylpropionic, hexahydrobenzoic, enanthanic, succinic or pivalic acid, this list not being limiting.
OBTENTION DES ALCOOLS CONFORMES A L'INVENTION, DE FORMULE (I), DANS LAQUELLE n VAUT 1
Obtention des alcools primaires de formule suivante
Obtaining the primary alcohols of the following formula
Les alcools primaires conformes à l'invention peuvent être obtenus par réduction
- soit d'un aldéhyde de formule (VII)
- soit un ester de formule (VIE) :
dans lesquelles - R, R1 et R2 ont les significations ci-dessus indiquées - R' représente un radical alcoyle ayant, par exemple, de
1 à 5 atomes de carbone.The primary alcohols according to the invention can be obtained by reduction
or an aldehyde of formula (VII)
or an ester of formula (VIE):
in which - R, R1 and R2 have the meanings indicated above - R 'represents an alkyl radical having, for example,
1 to 5 carbon atoms.
En ce qui concerne R', il est à noter qu'il peut avoir toute signification compatible avec la capac-ité de l'ester correspondant, à subir une réduction conduisant à l'alcool primaire correspondant. With regard to R ', it should be noted that it can have any meaning compatible with the capacity of the corresponding ester, to undergo a reduction leading to the corresponding primary alcohol.
La réduction de l'aldéhyde ou de l'ester est effectuée soit par hydrogénation catalytique, notamment en utilisant un catalyseur tel que le platine, soit par voie chimique, en présence d'un composé réducteur, de préférence au sein d'un solvant, compatible avec le composé réducteur et a la température de reflux de ce dernier.A titre de couples préféres de composés réducteur-solvant, on mentionnera les suivants
- borohydrure de sodium, en solution dans un alcool en C2-C4, notamment l'éthanol ;
- borohydrure de sodium, chlorure de lithium dans le diglyme :
- diborane dans le tétrahydrofuranne ;
- bis 3-méthyl 2-butylborane dans le tétrahydrofuranne ;
- triméthoxyaluminohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne ;
- tri-terbutyloxyaluminohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne i
- hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther.The reduction of the aldehyde or of the ester is carried out either by catalytic hydrogenation, in particular by using a catalyst such as platinum, or chemically, in the presence of a reducing compound, preferably in a solvent, compatible with the reducing compound and at the reflux temperature of the latter. As preferred couples of reducing-solvent compounds, the following will be mentioned:
sodium borohydride, dissolved in a C2-C4 alcohol, in particular ethanol;
- sodium borohydride, lithium chloride in diglyme:
diborane in tetrahydrofuran;
bis-3-methyl-2-butylborane in tetrahydrofuran;
lithium trimethoxyaluminohydride in tetrahydrofuran;
lithium tributyloxyaluminohydride in tetrahydrofuran
- double hydride of lithium and aluminum in ether.
On peut notamment avoir recours à la technique suivante, indiquée à titre d'exemple et telle qu'elle a été appliquée à la fabrication des composés "alcools primaires" selon l'invention. . In particular, it is possible to use the following technique, indicated by way of example and as applied to the manufacture of the "primary alcohol" compounds according to the invention. .
A une solution de 0,01 mole de l'aldéhyde de formule tVIZ dans de l'éthanol, est ajouté environ 0,02 mole de borohydrure. To a solution of 0.01 mole of the aldehyde of formula tVIZ in ethanol is added about 0.02 mole of borohydride.
On porte le mélange à ébullition à reflux pendant environ une heure trente. The mixture is boiled under reflux for about one hour and thirty minutes.
Après refroidissement, le milieu est acidifié au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique normal (environ 30 cm3Z, puis est extrait par un solvant non miscible à l'eau, tel que le chloroforme (2 extractions d'environ 30 cm3). After cooling, the medium is acidified using an acid such as normal hydrochloric acid (approximately 30 cm 3), and is then extracted with a solvent which is immiscible with water, such as chloroform (2 extractions of approximately 30 cm 3 ).
La phase organique obtenue est ensuite séchée par exemple sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur colonne telle qu'une colonne d'alumine neutre, à l'aide d'un éluant constitué notamment par un mélange hexane/chloroforme. The organic phase obtained is then dried for example on sodium sulphate and the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue thus obtained is chromatographed on a column such as a neutral alumina column, using an eluent consisting in particular of a hexane / chloroform mixture.
Obtention des alcools secondaires de formule suivante
Les alcools secondaires conformes à l'invention
peuvent être obtenus
- soit par action, sur un aldéhyde de formule (VII), d'un organomagnésien de formule R3MgX, dans lequel
R3 a la signification correspondant à celle du produit de
formule CIV) désirée
- soit par action d'un organomagnésien R3MgX
sur un ester de formule (VIII) : - soit par réduction d'une cétone de formule :
dans laquelle - R, R1, R2, R3 ont les significations ci-dessus indiquées.Secondary alcohols according to the invention
can be obtained
or by action, on an aldehyde of formula (VII), of an organomagnesium of formula R3MgX, in which
R3 has the meaning corresponding to that of the product of
desired CIV formula)
- either by action of an organomagnesium R3MgX
on an ester of formula (VIII): either by reduction of a ketone of formula:
in which - R, R1, R2, R3 have the meanings indicated above.
Les réactions avec le composé organomagnésien choisi, soit de l'aldéhyde, soit de l'ester, sont on général effectuées au sein d'un solvant anhydre inerte compatible avec 1 'organomagnésien choisi, de préférence à reflux. The reactions with the chosen organomagnesium compound, either aldehyde or ester, are generally carried out in an inert anhydrous solvent compatible with the chosen organomagnesium, preferably at reflux.
A titre indicatif, les molécules selon l'invention consistant en des alcools secondaires du type susdit, ont été obtenues en ayant recours au mode opératoire suivant. As an indication, the molecules according to the invention consisting of secondary alcohols of the above-mentioned type were obtained using the following procedure.
On verse goutte à goutte une solution de l'organomagnésien R3MgX, notamment dans du tétrahydrofuranne, dans une solution de l'aldéhyde de formule (VII), de préférence dans le même solvant (notamment à raison de 0,015 mole d'organomagnésien pour 0,01 mole d'aldéhyde). A solution of the organomagnesium R3MgX, in particular in tetrahydrofuran, is poured dropwise into a solution of the aldehyde of formula (VII), preferably in the same solvent (in particular at the rate of 0.015 mol of organomagnesium for 0, 01 mole of aldehyde).
Le mélange est ensuite porté à ébullition à reflux pendant environ une heure. The mixture is then boiled under reflux for about one hour.
Après refroidissement, le mélange réactionnel est traité comme précédemment pour la synthèse des alcools primaires. After cooling, the reaction mixture is treated as above for the synthesis of primary alcohols.
Lorsqu'on réalise la réduction d'une cétone, on peut avoir recours aux mêmes techniques que celles envisagées plus haut pour l'obtention des alcools primaires, par réduction d'un aldéhyde de formule (VII). When the reduction of a ketone is carried out, it is possible to use the same techniques as those envisaged above for obtaining the primary alcohols, by reducing an aldehyde of formula (VII).
Obtention des alcools tertiaires de formule suivante
dans laquelle R, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, à l'exception tant pour R3 que pour
R4 de l'hydrogène.Obtaining tertiary alcohols of the following formula
wherein R, R 1, R 2, R 3 and R 4 have the meanings given above, except for both R 3 and
R4 hydrogen.
Les alcools tertiaires conformes à l'invention peuvent être obtenus par action d'un organomagnésien
R4MgX sur une cétone de formule (IX) en appliquant le même type de procédé que celui qui permet d'accéder aux alcools secondaires, à partir des aldéhydes de formule (VII).Tertiary alcohols according to the invention can be obtained by the action of an organomagnesium
R4MgX on a ketone of formula (IX) by applying the same type of process as that which makes it possible to access the secondary alcohols from the aldehydes of formula (VII).
Lorsqu'on veut obtenir un alcool tertiaire dont les radicaux R3 et R4 sont identiques, c' est-à-dire de formule CX suivante
on peut également avoir recours à un ester de formule (VIII] sur lequel on fait réagir environ 2 moles de magnésien R3MgX. When it is desired to obtain a tertiary alcohol whose radicals R 3 and R 4 are identical, that is to say of the following formula CX
it is also possible to use an ester of formula (VIII) on which about 2 moles of magnesian R3MgX are reacted.
On a rassemblé dans le tableau suivant les alcools primaires, secondaires et tertiaires obtenus par les procédés indiqués ci-dessus. The following table shows the primary, secondary and tertiary alcohols obtained by the processes indicated above.
TABLEAU I
N <SEP> du <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Form. <SEP> brute <SEP> /P.M. <SEP> nD20 <SEP> Rdt. <SEP> %
<tb> compose
<tb> 706 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H13 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 261,2 <SEP> 1,600 <SEP> 76
<tb> 707 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C11H15 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 275,3 <SEP> 1,59 <SEP> 85
<tb> 708 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> # <SEP> C17H19 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 351,3 <SEP> 1,582 <SEP> 82
<tb> 515 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C12H18OS <SEP> 210,3 <SEP> 1,539 <SEP> 83
<tb> 516 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C11H16OS <SEP> 196,3 <SEP> 1,556 <SEP> 82
<tb> 511 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> # <SEP> C17H20O2S <SEP> 288,4 <SEP> 1,557 <SEP> 93
<tb> 512 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C13H20OS <SEP> 224,3 <SEP> 1,544 <SEP> 89
<tb> 575 <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C14H22OS <SEP> 238,4 <SEP> 1,547 <SEP> 95
<tb> 702 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> C15H16OS <SEP> 244,4 <SEP> 1,586 <SEP> 90
<tb> 510 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> nC3H7 <SEP> nC3H7 <SEP> C21H28OS <SEP> 328,5 <SEP> 1,570 <SEP> 97
<tb> 514 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C16H18OS <SEP> 258,4 <SEP> 1,592 <SEP> 98
<tb> 573 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> C3 <SEP> # <SEP> C23H24OS <SEP> 348,5 <SEP> 1,600 <SEP> 90
<tb> TABLEAU I (suite)
<tb> compose
<tb> 706 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> C10H13 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 261.2 <SEW> 1,600 <SEP> 76
<tb> 707 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C11H15 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 275.3 <SEA> 1.59 <SEP > 85
<tb> 708 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP>#<SEP> C17H19 <SEP> Br <SEP> OS <SEP> 351.3 <SEQ> 1.582 <SEP> 82
<tb> 515 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C12H18OS <SEP> 210.3 <SEQ> 1.539 <SEP> 83
<tb> 516 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C11H16OS <SE> 196.3 <SE> 1,556 <SEP> 82
<tb> 511 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP>#<SEP> C17H20O2S <SEP> 288.4 <SEQ> 1,557 <SEP> 93
<tb> 512 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C13H20OS <SEP> 224.3 <SEW> 1.544 <SEP> 89
<tb> 575 <SEP>#<SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C14H22OS <SEP> 238.4 <SEQ> 1.547 <SEP> 95
<tb> 702 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> C15H16OS <SEP> 244.4 <SEP> 1.586 <SEP> 90
<tb> 510 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> nC3H7 <SEP> nC3H7 <SEP> C21H28OS <SEP> 328.5 <SEP> 1.570 <SEP> 97
<tb> 514 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C16H18OS <SEP> 258.4 <SE> 1,592 <SEP> 98
<tb> 573 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> C3 <SEP>#<SEP> C23H24OS <SEP> 348.5 <SEP> 1,600 <SEP> 90
<tb> TABLE I (continued)
N <SEP> du <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Form. <SEP> brute <SEP> /P.M. <SEP> nD20 <SEP> Rdt.<SEP> %
<tb> compose
<tb> 513 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C17H20OS <SEP> 272,4 <SEP> 1,570 <SEP> 95
<tb> 574 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> C23H24O2S <SEP> 364,5 <SEP> 1,606 <SEP> 91
<tb> 570 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> C19H24OS <SEP> 300,2 <SEP> 1,575 <SEP> 95
<tb> 569 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C18H22OS <SEP> 286,2 <SEP> 1,580 <SEP> 93
<tb> 709 <SEP> # <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC3H7 <SEP> C13H19Br <SEP> OS <SEP> 303,2 <SEP> 1,586 <SEP> 90
<tb> 705 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C18H21Cl <SEP> OS <SEP> 320,8 <SEP> 1,600 <SEP> 82
<tb> 715 <SEP> # <SEP> H <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> C15H15Cl <SEP> OS <SEP> 278,8 <SEP> 1,620 <SEP> 91
<tb> 581 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> C17H20O2S <SEP> 288,4 <SEP> 1,584 <SEP> 92
<tb> 583 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C12H17ClOS <SEP> 244,6 <SEP> 1,563 <SEP> 96
<tb> 584 <SEP> # <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> C13H19ClOS <SEP> 258,6 <SEP> 1,559 <SEP> 94
<tb>
Obtention des matières premières /Coxo-3-alkyl) phénylsulfures / utilisées dans le procédé d'obtention des alcools primaires, secondaires et tertiaires de formule CI) dans laquelle n vaut 1
On décrit ci-après un mode de préparation permettant d'accéder aux susdites matières premières.N <SEP> of <SEP> Ar <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Form. <SEP> gross <SEP> / PM <SEP> nD20 <SEP> Yield <SEP>%
<tb> compose
<tb> 513 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> H <SEPARATE> C2H5 <SEP> C17H20OS <SEP> 272.4 <SEP> 1,570 <SEP> 95
<tb> 574 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> CH3 <SEP>#<SEP> C23H24O2S <SEP> 364.5 <SEW> 1,606 <SEP> 91
<tb> 570 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> C19H24OS <SEP> 300.2 <SE> 1,575 <SEP> 95
<tb> 569 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> CH3 <SEPARATE> C2H5 <SEP> C18H22OS <SEP> 286.2 <SEA> 1,580 <SEP> 93
<tb> 709 <SEP>#<SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> iC3H7 <SEP> C13H19Br <SEP> OS <SEP> 303.2 <SEW> 1.586 <SEP> 90
<tb> 705 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> H <SEP> nC3H7 <SEP> C18H21Cl <SEP> OS <SEP> 320.8 <SE> 1,600 <SEP> 82
<tb> 715 <SEP>#<SEP> H <SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> C15H15Cl <SEP> OS <SEP> 278.8 <SEP> 1.620 <SEP> 91
<tb> 581 <SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>#<SEP> C17H20O2S <SEP> 288.4 <SE> 1,584 <SEP> 92
<tb> 583 <SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C12H17ClOS <SEP> 244.6 <SEW> 1.563 <SEP> 96
<tb> 584 <SEP>#<SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> nC3H7 <SEP> C13H19ClOS <SEP> 258.6 <SEW> 1.559 <SEP> 94
<Tb>
Obtaining raw materials / Coxo-3-alkyl) phenylsulfides / used in the process for obtaining primary, secondary and tertiary alcohols of formula CI) in which n is 1
A method of preparation for accessing the aforementioned raw materials is described below.
Le thiophénol de formule
dans lequel R a l'une des significations ci-dessus indiquées, à raison par exemple d'environ 0,1 mole est mis en solution dans un alcool présentant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment l'isopropanol (par exemple environ 50 cm3). Y sont ajoutés un aldéhyde, une cétone ou un ester ta,ss) éthylénique en léger excès par rapport au thiophénol, par exemple environ 0,12 mole en présence d'une trace de sodium.Thiophenol of formula
in which R has one of the abovementioned meanings, for example about 0.1 mol is dissolved in an alcohol having from 1 to 4 carbon atoms, especially isopropanol (for example about 50 cm3). There is added an aldehyde, a ketone or an ethyl ester (ss) ethylenic in slight excess over thiophenol, for example about 0.12 mole in the presence of a trace of sodium.
A titre d'aldéhyde ( ,ss) éthylénique, on peut utiliser par exemple l'acroléine, le crotonaldéhyde ou le cinnamaldéhyde. As the ethylenic aldehyde (s), it is possible to use, for example, acrolein, crotonaldehyde or cinnamaldehyde.
A titre de cétone t ,ss) éthylénique, on peut utiliser par exemple la méthyl-vinylcétone, l'éthylvinylcétone, la méthyl-4 pentène-3-one-2 ou la benzalacétone. As ethylenic ketone, there may be used, for example, methyl vinyl ketone, ethyl vinyl ketone, 4-methylpenten-3-one-2 or benzalacetone.
Le mélange est porté pendant une durée de 10 à 20 heures (notamment environ 12 heures) à ébullition à reflux, sous un gaz inerte, notamment l'azote, pour éviter l'oxydation du thiophénate formé. The mixture is heated for a period of 10 to 20 hours (in particular approximately 12 hours) to boiling under reflux, under an inert gas, in particular nitrogen, to prevent oxidation of the thiophenate formed.
Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, puis distillée pour obtenir les oxo-3 alkylphényl sulfures. After cooling, the solution is concentrated under reduced pressure and then distilled to obtain the 3-oxo-alkylphenyl sulfides.
Dans le tableau suivant, sont rassemblés un certain nombre d'exemples concernant des esters et des aldéhydes [α, ss] éthyléniques obtenus par le procédé ci-dessus. TABLEAU II
Formule <SEP> développée <SEP> Formule <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rendement
<tb> <SEP> du <SEP> composé <SEP> brute <SEP> moléculaire <SEP> d'ébullition <SEP> (%)
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> # <SEP> C10H12OS <SEP> 180,3 <SEP> 103 <SEP> 76
<tb> <SEP> sous <SEP> 0,3 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> # <SEP> C17H18O2S <SEP> 286,4 <SEP> 200 <SEP> 21
<tb> <SEP> sous <SEP> 20 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> # <SEP> C10H11ClOS <SEP> 214,7 <SEP> 150 <SEP> 65
<tb> <SEP> sous <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> # <SEP> C15H13ClOS <SEP> 276,8 <SEP> 170 <SEP> 42
<tb> <SEP> sous <SEP> 0,7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> <SEP> # <SEP> C10H11BrOS <SEP> 258,2 <SEP> 160 <SEP> 76
<tb> <SEP> sous <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> * Ce composé est décrit dans le brevet allemand n 850 704 et les Chemical Abstrects
1858, tome 52, 15 5651 (Chamische Werk Hüls A. G.)
OBTENTION DES ALCOOLS CONFORMES A L'INVENTION, DE FORMULE tI] DANS LAQUELLE n VAUT 2
Procédé de préparation des composés de formule CXI)
<tb><SEP><SEP> Boiling Compound <SEP> Raw <SEP> Molecular <SEP><SEP> (%)
<tb><SEP> (C)
<tb><SEP>#<SEP> C10H12OS <SEP> 180.3 <SE> 103 <SEP> 76
<tb><SEP> under <SEP> 0.3 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb><SEP>#<SEP> C17H18O2S <SEP> 286.4 <SEP> 200 <SEP> 21
<tb><SEP> under <SEP> 20 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb><SEP>#<SEP> C10H11ClOS <SEP> 214.7 <SEP> 150 <SEP> 65
<tb><SEP> under <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb><SEP>#<SEP> C15H13ClOS <SEP> 276.8 <SE> 170 <SEP> 42
<tb><SEP> under <SEP> 0.7 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb><SEP>#<SEP> C10H11BrOS <SEP> 258.2 <SE> 160 <SEP> 76
<tb><SEP> under <SEP> 2 <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> * This compound is described in German Patent No. 850704 and Chemical Abstrects
1858, Vol. 52, 5651 (Chamische Werk Hüls AG)
OBTAINING ALCOHOLS CONFORMING TO THE INVENTION, FORMULA TI] IN WHICH N VAUT 2
Process for the preparation of compounds of formula CXI)
La préparation des composes de formule (yXI)
peut s'effectuer comme suit.The preparation of the compounds of formula (yXI)
can be done as follows.
Première étape : Préparation des thydroxy-3 alkyl)arylsulfure
La condensation d'un thiophénol avec un hydroxy-3 halogéno 1 alcane [de 3 à 10 atomes de carbone), de préférence un hydroxy-3 bromo-1 alcane ou un hydroxy-3 chloro-1 alcane, en présence d'une base forte telle que
l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium, un amidure,
NaOH, conduit à un thydroxy-3 alkyl)arylsulfure selon le schéma suivant
The condensation of a thiophenol with a 3-hydroxy-1-haloalkane (3 to 10 carbon atoms), preferably a 3-hydroxy-1-bromoalkane or a 3-hydroxy-1-chloroalkane, in the presence of a base strong such as
sodium ethoxide, sodium methoxide, an amide,
NaOH, leads to a 3-hydroxyalkyl) arylsulfide according to the following scheme
Dauxième étaps :Préparation des (halogéno-3 alkyl)arylsulfures
L'(hydroxy-3 alkyl)arylsulfure obtenu à l'étape 1 est traité par un agent halogénant tel qu'un acide halogéné HX, X représentant de préférence Br ou Cl, pour donner un (halogéno-3 alkyl)arylsulfure selon l'équation suivante
The (3-hydroxyalkyl) arylsulfide obtained in step 1 is treated with a halogenating agent such as a halogenated acid HX, X preferably representing Br or Cl, to give a (halo-3alkyl) arylsulphide according to US Pat. following equation
A titre d'agent halogénant, on peut également utiliser tout agent classique d'halogénation susceptible de substituer l'hydroxyle d'un alcool primaire par un atome d'halogène. A titre d'exemple, on peut citer le chlorure de thionyle. As a halogenating agent, it is also possible to use any conventional halogenation agent capable of substituting the hydroxyl of a primary alcohol with a halogen atom. By way of example, mention may be made of thionyl chloride.
Troisième étape : Préparation des composés de formule [XI]
L'(halogéno-3 alkyl)arylsulfure est transformé en organomagnésien, puis est traité par un aldéhyde ou une cétone pour conduire à un thydroxy-4 alkyl)arylsulfure selon l'équation
The (halo-3-alkyl) arylsulfide is converted to organomagnesium and is then treated with an aldehyde or a ketone to yield a 4-hydroxy-alkyl-arylsulfide according to the equation
Lorsque
représente
l'alcool obtenu est primaire.When
represent
the alcohol obtained is primary.
Lorsque
est un aldéhyde, l'alcool obtenu est secondaire.
Lorsque
est une cétone, l'alcool obtenu est tertiaire. When
is an aldehyde, the alcohol obtained is secondary.
When
is a ketone, the alcohol obtained is tertiary.
EXEMPLE 1 - Synthèse de l'thydraxy-4 méthyl-4 hexyl) tméthyl-4' phényltsulfure de formule (composé n 5173
Première étape
A une solution d'-éthylate de sodium (0,25 mole de
sodium dans 100 ml d'éthanolt, on ajoute 0,2 molede méthyl-4
thiophénol, puis goutte à goutte 0,22 mole de bromo-3
proponal-1 en opérant sous un gaz inerte tel que' l'azote. First stage
To a solution of sodium ethoxide (0.25 moles
sodium in 100 ml of ethanolt, 0.2 mol of methyl-4 is added
thiophenol, then dropwise 0.22 moles of bromo-3
proponal-1 operating under an inert gas such as nitrogen.
Une fois l'addition terminée, le mélange est versé
sur de la glace pilée, puis une extraction par le dichloro
méthane est effectuée.Once the addition is complete, the mixture is poured
on crushed ice, then extraction with dichloro
methane is carried out.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée,
évaporée, puis le résidu est distillé sous pression ré
duite.The organic phase is washed with water, dried,
evaporated, then the residue is distilled under pressure
pick.
Rendement : 64 %
Point d'ébullition : 1280C (sous 0,3 mm Hg)
Spectre IR : OH 3 340 cm- entre lames de NoCl
A l'issue de cette étape, le produit obtenu est l'thydroxy-3 propyl)tméthyl-4 phénylÇsulfure. Yield: 64%
Boiling point: 1280C (under 0.3 mm Hg)
IR spectrum: OH 3,340 cm- between NoCll slides
At the end of this step, the product obtained is 3-hydroxypropyl) -4-methylphenylsulphide.
Deuxième étape
A 0,2 mole d'thydroxy-3 propyl)(méthyl-4' phényl) sulfure,sont ajoutés 100 ml d'acide bromhydrique à 40 %, en
présence d'une trace d'acide sulfurique.Second step
To 0.2 mol of 3-hydroxypropyl) (methyl-4'-phenyl) sulfide is added 100 ml of 40% hydrobromic acid, in
presence of a trace of sulfuric acid.
Le mélange est porté deux heures à reflux. Le milieu est ensuite refroidit, puis extrait au chloroforme. The mixture is heated for two hours. The medium is then cooled and then extracted with chloroform.
La phase organique est lavée, séchée puis évaporée.The organic phase is washed, dried and then evaporated.
Le résidu est distillé sous pression réduite. The residue is distilled under reduced pressure.
Rendement : 75 %
Point d'ébullition : 1050C (sous 0,1 mm Hg)
Le produit obtenu à la suite de cette étape est
le tbromo-3 propyl)(méthyl-4' phényl)sulfure.Yield: 75%
Boiling point: 1050C (under 0.1 mm Hg)
The product obtained as a result of this step is
3-bromo-propyl) (methyl-4'-phenyl) sulphide.
Troisième étepe
A 0,01 mole de (bromo-3 propyl)(méthyl-4' phényl)
sulfure, sont ajoutés (en léger excès par rapport à cette
quantité) 0,012 mole de magnésien, puis 50 ml de tétrahydro
furanne.Third is extinct
0.01 moles of (3-bromo-propyl) (4-methylphenyl)
sulphide, are added (in slight excess to this
quantity) 0.012 mole of magnesium, then 50 ml of tetrahydro
furan.
Le mélange est porté à reflux jusqu a dissolution. The mixture is refluxed until dissolution.
Il est refroidit, puis 0,02 mole de méthyléthylcétone sont
ajoutés lentement. La solution est portée à reflux deux heures,
puis est refroidie, acidifiée par HCl 1/10 et on extrait par
du dichlorométhane. It is cooled, then 0.02 mole of methyl ethyl ketone are
added slowly. The solution is refluxed two hours,
then cooled, acidified with 1/10 HCl and extracted with
dichloromethane.
La phase organique est lavée, séchée, évaporée, puis le résidu est distillé à la pompe à palette. The organic phase is washed, dried, evaporated and the residue is distilled at the paddle pump.
Rendement : 90 %
Point d'ébullition : 1200C (sous 0,4 mm Hg) -1
Spectre IR : OH 3 450 cm 1 entre lames de NaCl
EXEMPLE 2
On a préparé de façon semblable le composé nO 518 de formule suivante
Boiling point: 1200C (under 0.4 mm Hg) -1
IR spectrum: OH 3 450 cm 1 between NaCl slides
EXAMPLE 2
Compound No. 518 of the following formula was similarly prepared
Point d'ébullition : 1340C tsous 0,2 mm Hg)
Les médicaments selon l'invention présentent un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques qui en font des composés de grande valeur.Boiling point: 1340C tsous 0.2 mm Hg)
The medicaments according to the invention have a set of pharmacological and therapeutic properties which make them valuable compounds.
Les propriétés les plus remarquables se manifestent dans le domaine des troubles de la lipidémie. Les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles à titre de normolipémiants pour le traitement de troubles tels que l'hypercholestérolémie ou l'hypertriglycéridémie. The most remarkable properties are manifested in the field of lipidemia disorders. The medicaments according to the invention are particularly useful as normolipaemic agents for the treatment of disorders such as hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia.
ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE
L'activité normolipémiante des tphénylalkyl)sulfures conformes à l'invention a été étudié chez le rat rendu hyperlipidémique par injection de produit commercialisé sous la désignation TRITON WR 1339 par la Société SERVA,
Heidelberg, RFA.NORMOLIPEMIENT ACTIVITY
The normolipemic activity of the tphenylalkyl) sulfides according to the invention was studied in the hyperlipidemic rat made by injection of a product marketed under the designation TRITON WR 1339 by the company SERVA.
Heidelberg, West Germany.
Matériel et méthode utilisés
Les essais ont été effectués chez le rat Wistar male EOPS d'un poids corporel de 175 à 200 g en provenance du CERJ t53680 LE GENET). Après au moins huit jours d'acclimatation à l'animalerie du laboratoire, les rats sont soumis à un jeûne pendant les 18 heures qui précèdent les essais. Le TRITON WR 1339 en solution aqueuse à 10 p. 100 est injecté par voie intra-veineuse t200-mg/kg) à l'instant zéro. flix minutes plus tard, les phénylsulfures selon l'invention sont administrés par voie digestive (tubage gastrique), à la dose unique de 250 mg/kg à raison de 1 cm3 pour 100 g de poids corporel, dans une suspension aqueuse à 3 p. 100 en gomme arabique.Le clofibrate est étudié dans les mêmes conditions, la dose de 250 mg/kg étant la dose liminaire active pour ce produit de référence visà-vis du test au TRITON. 6 heures après l'instant zéro, les animaux sont anesthésiés à l'éther et leur sang est prélevé à l'aorte abdominale sur tube sec. Le sérum est séparé par centrifugation à 2 500 tours par minute, pendant 20 minutes à 40C. Material and method used
The tests were carried out in male Wistar EOPS rat with a body weight of 175 to 200 g from CERJ t53680 LE GENET). After at least eight days of acclimatization to the laboratory animal house, the rats are fasted for 18 hours prior to testing. TRITON WR 1339 in 10% aqueous solution 100 is injected intravenously t200-mg / kg) at time zero. After 10 minutes, the phenylsulfides according to the invention are administered by the gastrointestinal tract (gastric tubing), at a single dose of 250 mg / kg at a rate of 1 cm3 per 100 g of body weight, in a 3% aqueous suspension. 100% gum arabic.Clofibrate is studied under the same conditions, the dose of 250 mg / kg being the active threshold dose for this reference product vis-à-vis the TRITON test. Six hours after the zero time, the animals are anesthetized with ether and their blood is taken from the abdominal aorta on a dry tube. The serum is separated by centrifugation at 2500 rpm for 20 minutes at 40C.
Selon ce protocole, on a étudié un certain nombre de phénylsulfures sur des lots d'au moins 5 rats, comparativement à des animaux sains ou hyperlipidémiques traités au clofibrate. According to this protocol, a number of phenylsulfides were studied on batches of at least 5 rats, compared to healthy or hyperlipidemic animals treated with clofibrate.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau III ci-après, relatif aux résultats moyens des divers essais pour les lots témoins sains, témoins TRITON et témoins clofibrate (c'est-à-dire des lots de 45 rats). The results are collated in Table III below, relating to the average results of the various assays for the healthy control batches, TRITON controls and clofibrate controls (i.e., batches of 45 rats).
TABLEAU III
<tb> LOTS <SEP> Lipides <SEP> Cholestérol <SEP> Cholestérol <SEP> Triglycérides
<tb> <SEP> Totaux <SEP> Total <SEP> Estérifié
<tb> <SEP> g/1 <SEP> g/1 <SEP> g/1 <SEP> g/1
<tb> TEMOINS <SEP> SAINS <SEP> 5,07 <SEP> 0,47 <SEP> 0,37 <SEP> 0,82
<tb> <SEP> + <SEP> 0,43 <SEP> + <SEP> 0,02 <SEP> + <SEP> 0,02 <SEP> + <SEP> 0,08 <SEP>
<tb> TEMOINS <SEP> TRITON <SEP> 12,71 <SEP> 1,22 <SEP> O,bB <SEP>
<tb> <SEP> # <SEP> <SEP> 0,52 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,05 <SEP> # <SEP> <SEP> 0,05 <SEP> #0,28
<tb> CLOFIBRATE <SEP> 10,30 <SEP> 1,07 <SEP> 0,58 <SEP> 3,72
<tb> <SEP> + <SEP> 0,52 <SEP> + <SEP> 0,05 <SEP> + <SEP> 0,04 <SEP> + <SEP> 0,26 <SEP>
<tb>
L'étude statistique a été réalisée en comparant les moyennes par le test "t" de Student Fis cher, après vérification de l'égalité des variances par le test F de Snedecor. Il existe une différence significative
(p < 0,001) entre les témoins sains et les animaux hyperlipidémiques traités ou non pour tous les paramètres mesurés. Il en est de même pour les deux lots TRITON, le clofibrate abaissant significativement la lipidémie et la cholestérolémie (p # 0,01) ainsi que les trigly- cérides (p < 0,0013. <tb> LOTS <SEP> Lipids <SEP> Cholesterol <SEP> Cholesterol <SEP> Triglycerides
<tb><SEP> Totals <SEP> Total <SEP> Esterified
<tb><SEP> g / 1 <SEP> g / 1 <SEP> g / 1 <SEP> g / 1
<tb> WITNESS <SEP> HEALTH <SEP> 5.07 <SEP> 0.47 <SEP> 0.37 <SEP> 0.82
<tb><SEP> + <SEP> 0.43 <SEP> + <SEP> 0.02 <SEP> + <SEP> 0.02 <SEP> + <SEP> 0.08 <SEP>
<tb> WITNESSES <SEP> TRITON <SEP> 12.71 <SEP> 1.22 <SEP> O, bB <SEP>
<tb><SEP>#<SEP><SEP> 0.52 <SEP>#<SEP><SEP> 0.05 <SEP>#<SEP><SEP> 0.05 <SEP># 0.28
<tb> CLOFIBRATE <SEP> 10.30 <SEP> 1.07 <SEP> 0.58 <SE> 3.72
<tb><SEP> + <SEP> 0.52 <SEP> + <SEP> 0.05 <SEP> + <SEP> 0.04 <SEP> + <SEP> 0.26 <SEP>
<Tb>
The statistical study was performed by comparing the averages by the Student Fis "t" test, after verifying the equality of the variances by the Snedecor F test. There is a significant difference
(p <0.001) between healthy controls and hyperlipidemic animals treated or untreated for all measured parameters. The same is true for the two TRITON lots, clofibrate significantly lowering lipidemia and cholesterolemia (p # 0.01) and triglycerides (p <0.0013).
Les pourcentages de diminution des paramètres lipidémiques calculés par rapport aux lots témoins TRITON
WR 1339 correspondants sont présentés dans le tableau IV dans lequel la première colonne concerne les résultats relatifs au cholestérol total, la deuxième colonne le cholestérol estérifié et la troisième colonne les triglycérides.The percentages of decrease in lipidemic parameters calculated with respect to TRITON control batches
Corresponding WR 1339 are shown in Table IV in which the first column relates to the results for total cholesterol, the second column for esterified cholesterol and the third column for triglycerides.
L'analyse statistique fait apparaître que plusieurs dérivés de l'invention ont une activité supérieure à celle du clofibrate dans au moins l'un des tests sus-mentionnés. On peut notamment distinguer
- des hypocholestérolémiants supérieurs au clofibrate, il s'agit des composés n 510, 570, 513 et 514 ;
- des hypotriglycéridémiants supérieurs au clofibrate: il s'agit des composes n 575, 581, 573, 705, 715, 707, 708
- des composés très actifs sur le cholestérol et triglycérides;il s'agit des composés n 583 et 584.
TABLEAU IV
hypocholesterolemics higher than clofibrate, these are compounds Nos. 510, 570, 513 and 514;
hypotriglyceridemics higher than clofibrate: these are the compounds n 575, 581, 573, 705, 715, 707, 708
compounds which are very active on cholesterol and triglycerides and are compounds 583 and 584.
TABLE IV
<tb> N <SEP> du <SEP> Cholestérol <SEP> Cholestérol <SEP> Triglycerides
<tb> compose <SEP> total <SEP> estérifié
<tb> 706 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 3,5 <SEP> - <SEP> 15,8
<tb> 707 <SEP> - <SEP> 13,2 <SEP> - <SEP> 15,5 <SEP> - <SEP> 30,1 <SEP> % <SEP>
<tb> 708 <SEP> - <SEP> 4,7 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 38,8**
<tb> 515 <SEP> - <SEP> 9,7 <SEP> - <SEP> 37,3 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 516 <SEP> - <SEP> 12,4 <SEP> - <SEP> 22,0 <SEP> 0
<tb> 511 <SEP> - <SEP> 15,2 <SEP> - <SEP> 44,1 <SEP> x <SEP> O
<tb> 512 <SEP> - <SEP> 19,3 <SEP> - <SEP> 20,3 <SEP> 0
<tb> 575 <SEP> - <SEP> 11,9 <SEP> - <SEP> 6,5 <SEP> - <SEP> 72,1 <SEP> ** <SEP>
<tb> 702 <SEP> - <SEP> 15,9 <SEP> - <SEP> 29,2 <SEP> - <SEP> 20,9
<tb> 510 <SEP> - <SEP> 39,3 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 54,2 <SEP> * <SEP> - <SEP> 17,7
<tb> 514 <SEP> - <SEP> 35,9 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 33,9 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 573 <SEP> - <SEP> 1,0 <SEP> - <SEP> 4,8 <SEP> - <SEP> 30,1 <SEP> * <SEP>
<tb> 513 <SEP> - <SEP> 24,1 <SEP> * <SEP> - <SEP> 35,6 <SEP> t <SEP> 0
<tb> 574 <SEP> - <SEP> 2,7 <SEP> - <SEP> 29,6 <SEP> - <SEP> 6,2 <SEP>
<tb> 570 <SEP> - <SEP> 24,0 <SEP> t <SEP> - <SEP> 37,8 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 569 <SEP> - <SEP> 7,9 <SEP> - <SEP> 16,1 <SEP> - <SEP> 9,2
<tb> 709 <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> - <SEP> 29,3 <SEP> - <SEP> 24,7
<tb> 705 <SEP> .<SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 10,3 <SEP> - <SEP> 36,7 <SEP> t <SEP>
<tb> 715 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 52,9 <SEP> ** <SEP>
<tb> 581 <SEP> - <SEP> 22,2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 67,6 <SEP> ** <SEP>
<tb> 583 <SEP> - <SEP> 29,6 <SEP> * <SEP> - <SEP> 41,9 <SEP> * <SEP> - <SEP> 49,2 <SEP> * <SEP>
<tb> 584 <SEP> - <SEP> 40,7 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 48,8 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 55,9 <SEP> **
<tb>
* P # 0,05 ** P # 0,01
Les médicaments selon l'invention sont avantageusement utilisés à titre de principe actif dans le traitement de certaines maladies du métabolisme des lipides qui sont à la base des manifestations de l'athérosclérose et dont on sait qu'elle correspond à un déséquilibre des lipoprotéines plasmatiques.<tb> N <SEP> of <SEP> Cholesterol <SEP> Cholesterol <SEP> Triglycerides
<tb> dial <SEP> total <SEP> esterified
<tb> 706 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 3.5 <SEP> - <SEP> 15.8
<tb> 707 <SEP> - <SEP> 13.2 <SEP> - <SEP> 15.5 <SEP> - <SEP> 30.1 <SEP>% <SEP>
<tb> 708 <SEP> - <SEP> 4.7 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 38.8 **
<tb> 515 <SEP> - <SEP> 9.7 <SEP> - <SEP> 37.3 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 516 <SEP> - <SEP> 12.4 <SEP> - <SEP> 22.0 <SEP> 0
<tb> 511 <SEP> - <SEP> 15.2 <SEP> - <SEP> 44.1 <SEP> x <SEP> O
<tb> 512 <SEP> - <SEP> 19.3 <SEP> - <SEP> 20.3 <SEP> 0
<tb> 575 <SEP> - <SEP> 11.9 <SEP> - <SEP> 6.5 <SEP> - <SEP> 72.1 <SEP> ** <SEP>
<tb> 702 <SEP> - <SEP> 15.9 <SEP> - <SEP> 29.2 <SEP> - <SEP> 20.9
<tb> 510 <SEP> - <SEP> 39.3 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 54.2 <SEP> * <SEP> - <SEP> 17.7
<tb> 514 <SEP> - <SEP> 35.9 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 33.9 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 573 <SEP> - <SEP> 1.0 <SEP> - <SEP> 4.8 <SEP> - <SEP> 30.1 <SEP> * <SEP>
<tb> 513 <SEP> - <SEP> 24.1 <SEP> * <SEP> - <SEP> 35.6 <SE> t <SEP> 0
<tb> 574 <SEP> - <SEP> 2.7 <SEP> - <SEP> 29.6 <SEP> - <SEP> 6.2 <SEP>
<tb> 570 <SEP> - <SEP> 24.0 <SEP> t <SEP> - <SEP> 37.8 <SEP> * <SEP> 0
<tb> 569 <SEP> - <SEP> 7.9 <SEP> - <SEP> 16.1 <SEP> - <SEP> 9.2
<tb> 709 <SEP> - <SEP> 7.8 <SEP> - <SEP> 29.3 <SEP> - <SEP> 24.7
<tb> 705 <SEP>. <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 10.3 <SEP> - <SEP> 36.7 <SEP> t <SEP>
<tb> 715 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 52.9 <SEP> ** <SEP>
<tb> 581 <SEP> - <SEP> 22.2 <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 67.6 <SEP> ** <SEP>
<tb> 583 <SEP> - <SEP> 29.6 <SEP> * <SEP> - <SEP> 41.9 <SEP> * <SEP> - <SEP> 49.2 <SEP> * <SEP>
<tb> 584 <SEP> - <SEP> 40.7 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 48.8 <SEP> ** <SEP> - <SEP> 55.9 <SEP> **
<Tb>
* P # 0.05 ** P # 0.01
The medicaments according to the invention are advantageously used as active principle in the treatment of certain diseases of lipid metabolism which are at the basis of the manifestations of atherosclerosis and which are known to correspond to an imbalance of plasma lipoproteins.
Les médicaments selon l'invention sont dépourvus de toxicité. The drugs according to the invention are devoid of toxicity.
Le rapport dose active/dose toxique peut être comparé favorablement à celui des substances connues presentant des propriétés de même nature, notamment le clofibrate. The active dose / toxic dose ratio can be compared favorably with that of known substances having properties of the same nature, in particular clofibrate.
En plus- des substances actives constituées par les composés de formule (I), les médicaments selon l'invention peuvent contenir d'autres substances actives compatibles avec les premières. In addition to the active substances constituted by the compounds of formula (I), the medicaments according to the invention may contain other active substances which are compatible with the former.
Dans ces médicaments.selon l'invention; les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utilisation, leur conservation, etc. In these drugs according to the invention; the active substances are combined, as far as necessary, with traditional excipients and adjuvants intended to facilitate and improve their use, preservation, etc.
En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'introduction. In particular, the active substances are associated with solid or liquid excipients facilitating their administration as a function of the introduction route.
De façon générale, il est avantageux d'avoir recours aux esters des composés de formule (I), car ils ont un caractère de lipophilie plus marqué que les alcools correspondants, ce qui permet ainsi d'améliorer le franchissement des membranes, ainsi que l'absorption par le tractus gastro-intestinal. In general, it is advantageous to use the esters of the compounds of formula (I), because they have a more pronounced lipophilicity character than the corresponding alcohols, which thus makes it possible to improve the crossing of the membranes, as well as the absorption by the gastrointestinal tract.
Le caractère de lipophilie des esters est d'autant plus élevé que leur poids moléculaire est plus élevé. The lipophilicity of the esters is all the higher as their molecular weight is higher.
En d'autres termes, le caractère liphophile des esters obtenus à partir des alcools de formule (I) croit avec le poids moléculaire de l'acide utilisé pour la préparation desdits esters. In other words, the lipophilic character of the esters obtained from the alcohols of formula (I) increases with the molecular weight of the acid used for the preparation of said esters.
Il est nécessaire que les acides utilisés, d'une part, conduisent à des esters susceptibles d'être hydrolysés par l'organisme humain, en libérant la substance active, c'est-à-dire l'alcool de formule (I), d'autre part, soient non toxiques et physiologiquement acceptables, puisqu'ils sont également libérés dans l'organisme humain. It is necessary that the acids used, on the one hand, lead to esters capable of being hydrolysed by the human body, by releasing the active substance, that is to say the alcohol of formula (I), on the other hand, are non-toxic and physiologically acceptable, since they are also released into the human body.
A titre d'exemples d'esters susceptibles d'être administrés, on peut citer les esters des acides organiques qui répondent aux conditions qui viennent d'être indiquées, notamment les esters choisis dans le groupe comprenant : l'acétate, le propionate, le cyclopentyl propionatte, l'hexahydrobenzoate,ltenanthate, le succinate, le pivalate. As examples of esters that may be administered, mention may be made of the esters of organic acids which satisfy the conditions just indicated, in particular the esters chosen from the group comprising: acetate, propionate, cyclopentyl propionate, hexahydrobenzoate, lnenthate, succinate, pivalate.
Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés, les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie parentérale. A cet effet, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées, pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions huileuses (dans une huile telle que le propylène glycol) ou en suspension dans un excipient approprié, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatif quant à la définition des produits physiologiquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions injectables. In view of their activities and the treatments for which they are used, the medicaments according to the invention can be administered parenterally. For this purpose, they are presented in the form of sterile or sterilizable solutions, injectable or suitable for use, for the extemporaneous preparation of injectable solutions. These solutions can be presented in the form of oily solutions (in an oil such as propylene glycol) or in suspension in a suitable excipient, the examples obviously not having any limiting character as to the definition of the physiologically acceptable products that can be used to form injectable solutions.
Les médicaments selon l'invention peuvent également être administrables par d'autres voies ou par voie orale. Administrés par voie orale, ils sont présentés sous des formes très variées : capsules, gélules, solutions, suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème, pommade, lotion, gel, etc. The medicaments according to the invention may also be administrable by other routes or orally. Administered orally, they are presented in very varied forms: capsules, capsules, solutions, suspensions, syrups, or topically such as cream, ointment, lotion, gel, etc.
Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale, la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0,5 à environ 25 mg. In pharmaceutical presentations for parenteral administration, the dose of product to be administered, per kilogram of patient weight, is from about 0.5 to about 25 mg.
Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 à environ 500, de préférence de 50 à 250 mg. Orally, the unit dose is from about 10 to about 500, preferably 50 to 250 mg.
Par voie topique, les présentations comportent. Topically, the presentations include.
de 1 à 20 % en poids de la présentation.from 1 to 20% by weight of the presentation.
Ils constituent également des réactifs de laboratoire particulièrement utiles, à titre de produits de référence, permettant l'étude par comparaison des activités d'autres substances étudiées, notamment pour leurs actions à l'égard des effets qu'ils sont susceptibles d'exercer sur la lipidémie, la cholestérolémie ou les triglycérides. They also constitute particularly useful laboratory reagents, as reference products, allowing the study by comparison of the activities of other substances studied, especially for their actions with regard to the effects they are likely to exert on lipidemia, cholesterolemia or triglycerides.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113791A FR2509725A1 (en) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | 3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8113791A FR2509725A1 (en) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | 3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2509725A1 true FR2509725A1 (en) | 1983-01-21 |
| FR2509725B1 FR2509725B1 (en) | 1984-09-07 |
Family
ID=9260514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8113791A Granted FR2509725A1 (en) | 1981-07-15 | 1981-07-15 | 3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2509725A1 (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104885A1 (en) * | 1982-09-23 | 1984-04-04 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them |
| EP0106565A1 (en) * | 1982-09-30 | 1984-04-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them |
| EP0132367A3 (en) * | 1983-07-18 | 1985-05-15 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| EP0218782A1 (en) * | 1985-05-20 | 1987-04-22 | G.D. Searle & Co. | Lipoxygenase-inhibiting composition and hydroxyphenylthioalkylcarbonyl compounds |
| US4764521A (en) * | 1983-07-18 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists and a method of use there as |
| US5229421A (en) * | 1985-05-20 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase |
| US5352654A (en) * | 1989-06-06 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Pyridyl sulfonylurea herbicides |
| WO2003055850A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | β-AMYLOID PROTEIN PRODUCTION/SECRETION INHIBITORS |
| US7932271B2 (en) | 2003-06-30 | 2011-04-26 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic methyl sulfone derivative |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880137A (en) * | 1956-03-26 | 1959-03-31 | Kendall & Co | Fungicidal preparations |
| FR2275451A1 (en) * | 1973-05-09 | 1976-01-16 | Carter Wallace | NEW DERIVATIVES OF ARYLTHIOALCANOIC ACIDS, AND THEIR PREPARATION PROCESS |
-
1981
- 1981-07-15 FR FR8113791A patent/FR2509725A1/en active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2880137A (en) * | 1956-03-26 | 1959-03-31 | Kendall & Co | Fungicidal preparations |
| FR2275451A1 (en) * | 1973-05-09 | 1976-01-16 | Carter Wallace | NEW DERIVATIVES OF ARYLTHIOALCANOIC ACIDS, AND THEIR PREPARATION PROCESS |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0104885A1 (en) * | 1982-09-23 | 1984-04-04 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them |
| EP0106565A1 (en) * | 1982-09-30 | 1984-04-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them |
| EP0132367A3 (en) * | 1983-07-18 | 1985-05-15 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| US4764521A (en) * | 1983-07-18 | 1988-08-16 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists and a method of use there as |
| EP0218782A1 (en) * | 1985-05-20 | 1987-04-22 | G.D. Searle & Co. | Lipoxygenase-inhibiting composition and hydroxyphenylthioalkylcarbonyl compounds |
| US4857558A (en) * | 1985-05-20 | 1989-08-15 | G. D. Searle & Co. | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase |
| US5229421A (en) * | 1985-05-20 | 1993-07-20 | G. D. Searle & Co. | Methods and compositions for inhibiting lipoxygenase |
| US5352654A (en) * | 1989-06-06 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Pyridyl sulfonylurea herbicides |
| WO2003055850A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | β-AMYLOID PROTEIN PRODUCTION/SECRETION INHIBITORS |
| RU2304140C2 (en) * | 2001-12-27 | 2007-08-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | INHIBITORS FOR PRODUCING/SECRETION OF β-AMYLOID PROTEIN |
| US7399775B2 (en) | 2001-12-27 | 2008-07-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | β-amyloid protein production/secretion inhibitor |
| US7932271B2 (en) | 2003-06-30 | 2011-04-26 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic methyl sulfone derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2509725B1 (en) | 1984-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0018342B1 (en) | Novel derivatives of glycerin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| LU80509A1 (en) | NOVEL 1,9-DIHYDROXYOCTAHYDROPHENANTHRENES AND MEDICAMENT CONTAINING THEM | |
| EP0012643A2 (en) | 1-Phenyl-3-(4-piperidyl)-propan-1-one derivatives, processes for their preparation, and medicaments containing them | |
| FR2509725A1 (en) | 3-Phenyl:thio-1-propanol normolipaemic cpds. - e.g. 3-4-chloro-phenyl-thio 1-methyl 1-ethyl or propyl-propanol, used to treat atherosclerosis etc. | |
| EP0239461A1 (en) | N-¬¬(hydroxy-2-phenyl)(phenyl)methylene amino-2 ethyl acetamide derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
| CH641347A5 (en) | ALCOHOL BETA, GAMMA-DIHYDROPOLYPRENYLIQUE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND HYPOTENSIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS ALCOHOL. | |
| MC1454A1 (en) | SUBSTITUTED BIARYLIC COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THE PREPARATION OF MEDICAMENTS CONTAINING SAME | |
| FR2662442A1 (en) | N-SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLPHENYLTETRAHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| EP0006789A1 (en) | Bis(aryloxy-alcanecarboxylic compounds, their preparation and their therapeutic use | |
| EP0429360A2 (en) | Inhibition of withdrawal syndrome | |
| EP0364350B1 (en) | 4-Methyl-5[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl] thiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2480286A1 (en) | NOVEL THEOPHYLLINYLMETHYLDIOXOLANE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
| EP0074873B1 (en) | Derivatives of 3-phenoxy-3-propanol, their preparation and their therapeutic use | |
| EP0089894A1 (en) | N-(2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-2-hydroxy-ethyl)-3-amino-1(1-benzimidazolyl) butane and salts and hydrates with beta-adrenergic activity, therapeutical applications and process for their preparation | |
| CH646425A5 (en) | THERAPEUTICALLY ACTIVE NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS, AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM. | |
| CH646682A5 (en) | TETRAMETHYL-HEXADECAPENTAENOIC ACID, PROCESSES FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS ACID. | |
| EP1230252B1 (en) | Beta-d-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| EP0294258A1 (en) | Hydrazine derivatives, process for obtaining them and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0008269B1 (en) | Medicines containing as active ingredients compounds of the benzene-sulfone type; compounds of this type and process for their preparation | |
| FR2518537A1 (en) | NOVEL DERIVATIVES OF PHENYLACETIC ACID, THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
| EP0007880B1 (en) | Medicines containing as active ingredients compounds of the benzene-sulfone type; compounds of this type and process for their preparation | |
| CH648483A5 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION AGAINST RHUMATOID ARTHRITIS. | |
| CH615171A5 (en) | ||
| CH629796A5 (en) | Therapeutically active compounds of 4-(2-thienylmethylamino)benzoic acid | |
| EP0082059A1 (en) | Alpha-Beta-unsaturated oxime ethers, process for their preparation and their use as medicines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |