FR2580277A1 - Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) FORMULE DANS LAQUELLE : -R A R REPRESENTENT INDEPENDAMMENT, H, OH, ALKYLE EN C-C OU ALCOXY EN C-C; ET - A REPRESENTE -COR, R ETANT H LORSQU'AU MOINS UN DES SUBSTITUANTS R A R EST DIFFERENT DE H; ALKYLE EN C-C; AMINO; (C-C)ALKYLAMINO; DI(C-C)ALKYLAMINO; ARYLAMINO; BENZYLAMINO; AMINO DERIVANT D'UNE AMINE CYCLIQUE OU HETEROCYCLIQUE; (-COR POUVANT, LORSQU'IL EST UNE FONCTION AMIDE, ETRE LA FONCTION AMIDE D'UN AMINO-ACIDE OU D'UNE GLUCOSAMINE) OU BIEN R REPRESENTE -OR, R ETANT H, (C-C)ALKYLE; MONO- OU POLYHYDROXYALKYLE EN C-C ARYLE OU BENZYLE, TOUS DEUX EVENTUELLEMENT SUBSTITUES; -OR POUVANT EGALEMENT ETRE DERIVE D'UN SUCRE; ET LES SELS ET ISOMERES DE CE COMPOSE. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT UN PROCEDE DE PREPARATION DE CE COMPOSE ET DES COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT.

Description

NOUVEAUX DERIVES NAPHTALENIQUES A ACTION RETINOIQUE, LEUR

PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET

COSMETIQUE LES CONTENANT.

L'invention concerne de nouveaux composés chimiques constitués par des dérivés 2-substitués du naphtalène ainsi qu'un procédé de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit comme

préparations pharmaceutiques dans le traitement des affec-

tions dermatologiques liées à un désordre de la kératinisa-

tion (différenciation-prolifération), dans le traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, ainsi, que comme préparations pharmaceutiques pour le domaine

ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornées.

L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa

forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermato-

logie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)>; cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues sera désignée ci-après par l'expression générique "action rétinoîque". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action rétinolque, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinolque recherché (voir à cet

égard "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-

Février 1980, 15, nO 1, pages 9-15); P. LOELIGER ET COLL.

ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (I):

OC02C2.5 (I)

H3C. La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (I) est identique à celle de l'acide rétinoîque naturel de formule (II): On connaît également, par la demande de brevet

allemand 2 437 607, une famille de composés à action réti-

noique correspondant à la formule générale (III): (X) 6{ formule dans laquelle les substituants R3 et R4 entre autres, forment ensemble un noyau benzénique accolé au premier, le composé de formule (III) correspondant alors à un dérivé du naphtalène substitué en position 2 par une chaîne diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle

des composés (I) et (II) précités.

On connat également, par le brevet allemand On conna:t. également, par le brevet allemand

no 3 121 091, un composé à action antiséborrhéique, corres-

pondant à la formule générale (IV): Rle COY formule dans laquelle n est égal à O ou 1, ce qui signifie que la chaîne latérale comporte au maximum deux doubles

liaisons, et dans laquelle R' et R'2 peuvent former ensem-

ble un noyau benzénique accolé au premier, de sorte que le composé résultant soit un dérivé du naphtalène substitué

en position 2.

On connaît également, par le brevet américain no 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum à l'aide d'un acide 2-trans-4-transpentanediénoique de formule: COOH R

R pouvant signifier l'hydrogène.

Enfin, M. AKHTAR et COLL. ont décrit, dans la publication "J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1982, page 44" l'aldéhyde de formule V):

(1)"CHO

Cette publication ne donne aucune indication sur le fait que l'aldéhyde de formule (V) pourrait présenter

une quelconque action médicamenteuse ou cosmétique.

On a constaté, selon l'invention, que l'aldéhyde de formule (V) présente une action rétinoique et que l'on pouvait synthétiser des composés de formule (V) modifiés par la présence de substituants sur le noyau naphtalénique

et/ou par le remplacement de la fonction aldéhyde par d'au-

tres fonctions, ces composés bénéficiant toujours de l'action

rétinoique.

L'invention a donc pour objet le produit industriel

nouveau que constitue un nouveau composé chimique corres-

pondant à la formule générale (VI): ^(E}

2

formule dans laquelle: - R1, R2, R3 et R4, oouvant être répartis sur l'un

ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représen-

tent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alky-

le, linéaire ou ramifié, en C1-C6, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy en C1-C6; et - A représente un groupement -COR5 dans lequel R5 est: a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants R1 à R4 est différent de l'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; un radical amino; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyle et/ou pouvant être interrompu par un ou plusieurs hétéroatome(s), tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un radical arylamino; un radical benzylamino;

ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétéro-

cyclique; le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine; b) un groupement -OR6 dans lequel R6 est un

atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono-

ou polyhydroxyalkyle en C1-C6, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre;

et les sels et isomères de ce composé chimique.

Parmi les radicaux alkyle en C1-C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R1 à R4 ci-dessus mentionnés, on peut citer les radicaux méthyle,

éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.

Les composés de formule (VI) ou leurs isomères, lorsqu'ils se présentent sous forme de leurs sels, sont

avantageusement les sels d'un métal alcalin ou alcalino-

terreux ou d'une amine organique, les composés de formule

(VI) comportant alors au moins une fonction acide libre.

Lorsque A représente un groupement -COOR6, le groupement -OR6 étant dérivé d'un sucre, ce dernier est pris notamment dans le groupe formé par le glucose, le mannitol

et l'érythritol.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés de formule (VI). Selon ce procédé, on réalise la synthèse par réaction de Wittig; le procédé consiste donc, à la dernière étape, à faire réagir,

en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphényl-

phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non, selon la réaction: C6H Xttz + RCHO 3 c6.5 - G

2 X R3 2

R1, R2, R3 et R4 ayant les significations indi-

quées plus haut, X représentant un atome d'halogène et R représentant la chaîne substituante de formule

(VII):

dans laquelle A a la signification indiquée précédemment.

Les sels de (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphta-

lène sont des composés connus que l'on peut avantageusement obtenir de la façon suivante:

a) dans une première étape, on acyle le noyau naph-

talène par une réaction de Friedel et Craft;

b) dans une deuxième étape, on réduit l'acyl-naphta-

lène obtenu au moyen de borohydrure de sodium pour obtenir l'alcool correspondant; c) dans une troisième étape, on fait agir sur ledit alcool, un trihalogénure de phosphore PX3 pour obtenir un (halogeno-1' éthyl)-2 naphtalène; d) dans une quatrième étape, on fait agir environ

un équivalent de triphénylphosphine pour obtenir le sel désiré.

L'ensemble de cette préparation peut être représenté par le schéma opératoire ci-dessous: RR

CH COC

AI Ct3

R3 R2 R3 R2

R4 Ri R4 x x PX3 P cH)3

R3 R2 R3 R2

R3 R1 C6H5

PCH

Parmi les aldéhydes RCHO que l'on peut utiliser, on peut citer le formyl5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle,

qui est synthétisé en deux étapes, comme indiqué dans la publi-

cation précitée EXPERIENTIA 1978, 34, pages 1105-1119 (voir également CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b et 58, 10066e); dans ce procédé, on fait réagir, en présence d'hydrure de sodium, dans le tétrahydrofuranne, l'aldéhyde pyruvique-diméthylacétal et le triéthylphosphonoacétate, qui sont tous les deux des produits commerciaux. On obtient ainsi un ester insaturé sur lequel on condense le vinyléther éthylique en présence de trifluoroéthérate de bore; le produit de condensation est alors hydrolysé par l'acide phosphorique et l'aldéhyde obtenu

est purifié par recristallisation.

Le composé de formule (VI) obtenu par le procédé de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant A. Parmi les modifications fonc- tionnelles de ce substituant Ai on citera, par exemple, la préparation d'alcoola d'acides et de leurs sels, et d'amides, à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires

connus en soi.

Les composés de formule (VI) sont obtenus à i'état-

de mélanges cis/trans qu'on peut séparer, si on le désire,

de manière connue en soi, en composés purs cis et trans.

Selon l'invention, on a constate que les comiposês de formule MEAI formule dans laquelle - R1, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un

ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, reDre-

sentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical

alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C6, un groupement hydro-

xyle ou un radical alcoxy en C 1-C6; et - A représente un groupement CORs, dans lequel R5 est a) un atome d'hydrogène; un radical alkyle en C1C6; un radical amino; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes

tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un radical dial-

kylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes

hydroxyle et/ou être interrompu par un ou plusieurs hété-

roatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre; un ra-

dical arylamino; un radical benzylamino; ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique; le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine; b) un groupement -OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical

mono-ou polyhydroxyalkyle en C1-C6, un radical aryle éventuel-

lement substitué ou un radical benzyle éventuellement-substi-

tué, le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre; et les sels et les isomères de ces composés ont une action rétinoique et conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciationprolifération), ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés

séniles,solaires et les acnés médicamenteuses ou profession-

nelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues;

ils sont également actifs pour certaines affections rhuma-

tismales, notamment le rhumatisme psoriasique; ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respiratoire; i-ls-peuvent

être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophi-

ques et dans la pathologie moléculaire du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits

par les ultra-violets (carcinogénèse solaire), dans l'épider-

modysplasie verruciforme et formes apparentées; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement

acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un compo-

sé de formule (VIA) et/ou au moins un de ses isomères

et/ou au moins un de ses sels.

On observe une bonne activité des composés de formule (VIA)sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005 % à 2 % en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations préférées en principe actif sont comprises entre 0,01 % et

i % en poids.

Lorsque les composés de formule (VIA) sont utili-

sés par voie topique, ils sont présentés, avantageusement, sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de suspensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélanges à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. On peut,

avantageusement, utiliser des solutions à environ 0,01%-

0,3 % en poids de substance(s) active(s) et des crèmes à

environ 0,02%-0,5% en poids de substance(s) active(s).

Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; uneposologie excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose

nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises.

Pour l'administration par voie orale, les formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré

consiste à utiliser des gélules contenant de 0,1 mg à envi-

ron 1 mg de substance active.

Les substances pharmaceutiquement actives peuvent également être administrées par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections -

intraveineuses ou intramusculaires. Dans ce cas, on adminis-

tre lesdites substances actives à raison d'environ 2 g jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ-de

substance(s) active(s) par ml.

Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à

diluer pour collyres.

Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon,

du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyal-

coylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des liants, des charges, des supports pulvérulents. Les solutions, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent

contenir des diluants, des solvants, des épaississants.

Dans le traitement des désordres de la kératini-

sation, les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions médicamenteuses ci-dessus définies, agissent en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la taille des glandes sébacées et inhibent partiellement la

sécrétion du sébum.

Les composés de formule (VL4), ---------------------

ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment dans le traitement de l'acné, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour la protection contre les effets néfastes du

soleil. --------------------- ---------------------------

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s) au moins un composé de formule (VIA) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotions, gels, crèmes, savons,

shampooings ou analogues.

La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids par rapport au

poids total de la composition.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydratants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des

agents anti-séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcys-

téine, le S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la thioxolone; des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycineles tétracyclines.ou les isothiazolones; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6

pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses déri-

vés, le diazoxyde, le phénytoin et l'iodure d'oxapropanium; l'acide mi-

cotinique et ses esters; des agents anti-inflammatoires (stéroïdiens Ou non-stéroidiens); des caroténoides et, notamment le -carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides éicosatétraynoique ,8,11,14 et -triynolque 5,8,11.

Les compositions selon l'invention peuvent égale-

ment contenir des agents de sapidité, des agents conserva-

teurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs

d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modifi-

cateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-B et UV-A et des anti-oxydants tels que

l'ô-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxy-

toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention,

on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation.

L'exemple A, qui est ci-après décrit, ne fait pas partie de l'invention et correspond à la préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2

naphtalène.

On prépare de la même façon, le bromure de (triphénylphosphonium-1' éthyl) -2 naphtalène, le bromure de diméthyl-1,4 (triphénylphosphonium-1' éthyl)2 naphtalène, le bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2

naphtalène et le bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl-

phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, en partant, au lieu de l'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène, respectivement de l'acétyl-2 naphtalène, de l'acétyl-2 diméthyl-1,4 naphtalène, de l'acétyl-2 diméthyl-3,7 naphtalène et de l'acétyl-2 diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtalène, ce dernier étant préparé

suivant une méthode décrite par M. FETIZON et coll., Bull.

Soc. Chim. Fr., 30 28, 1975 en traitant le diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro1,4 naphtalène dans le méthanol en présence

d'acide chlorhydrique concentré.

Ce diméthyl-1,4 époxy-1,4 dihydro-1,4 naphtalène est lui-même préparé par réaction de cycloaddition du benzyne sur le diméthyl-2,5 furanne suivant la méthode de M.S. Newmann et

coll.J.0.C.,40(2), 262-4 (1975).

Les exemples de préparation 1 à 8 conduisent à des

composés selon l'invention ayant tous la structure trans.

EXEMPLE A

Préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphényl-

phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène Première étape: _réparaton de l'acétyl2 diméthy -6_ __naph_ talène. A un mélange de 94 g de chlorure d'aluminium (10,70 mole) et de 50 cm3 de chlorure d'acétyle (0,70 mole) agité sous atmosphère inerte dans un litre de dichlorométhane, on ajoute, en environ une heure, par petites portions, 100g de diméthyl-2,3 naphtalène. L'agitation est maintenue pendant heures après la fin de l'addition. Le mélange réactionnel

est alors versé sous agitation dans l'eau.

La phase organique est décantée, lavée jusqu'à

neutralité des eaux de lavage et séchée sur sulfate de magné-

sium. _ \ Pa évaporation, à l'évaporateur rotatif, du chlorure de méthylène, on obtient, après séchage et recristallisation

dans l'hexane, 65 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène.

Deuxième étape: 1rart'_ï_u_]byr I' éthyl)-2 naphtalène. A une solution de 50 g d'acétyl-2 diméthyl-6,7 naphtalène (0,26 mole) dans 500 cm3 de méthanol agité à la température ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute,

par petites fractions, deux équivalents de borohydrure de so-

dium. A l'aide d'un bain de glace, la température est mainte-

nue inférieure à 50 C. Une heure après la fin de l'addition,

la totalité du produit de départ est transformée.

On ajoute alors au mélange 400 cm3 d'eau. Le métha-

nol est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est alors neutralisée par addition d'acide chlorhydrique,puis extraite à l'éther. La phase organique est lavée, séchée sur

sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 45 g d'un li-

quide visqueux dont le spectre de résonance magnétique nucléai-

re correspond à la structure attendue.

Troisième étape: préparation du (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute, goutte à goutte, 36 cm3 de tribromure de phosphore à une solution, dans 500 cm3 de dichlorométhane, de 50g de

l'alcool préparé à la deuxième étape.

Après trois heures d'agitation à la température ordinaire, le mélange réactionnel est abandonné pendant une nuit. Le réactif en excès est détruit par addition de 200cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée plusieurs fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. On obtient, après séchage prolongé, 60 g

de (bromo-1' éthyl)-2 diméthyl-6,7 naphtalène.

Quatrième étape: préparation du bromure de diméthyl-6,7 (triphénylphosphonium-1'éthyl)-2 naphtalène A une solution de 50 g du composé préparé à la

troisième étape dans 300 cm3 de toluène, on ajoute, à la tem-

pérature ordinaire, 1,1 équivalent de triphénylphosphine.

Le mélange est alors porté sous agitation à la température d'ébullition du toluène pendant 48 heures. Le bromure de triphénylphosphonium précipite au fur et à mesure de sa for-

mation. A la fin de la réaction, il est essoré puis séché.

On obtient ainsi 90g de bromure de diméthyl-6,7

(triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène.

EXEMPLE 1

Préparation du tout-trans(naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oate d'éthyle

1 COOC2H5

On met en suspension 30 g (0,06 mole) de bromure de

(triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, -------------

----à------ et 30 g de carbonate de potassium dans 750 cm3 d'isopropanol. On chauffe le mélange réactionnel à 60 C et

on additionne, sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumiè-

re, 10 g (0,06 mole) de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle. Après addition,on chauffe,pendant 5 heures au reflux de l'isopropanol, jusqu'à disparition de l'aldéhyde. Le milieu réactionnel est filtré à chaud. Le filtrat est concentré de

moitié sous pression réduite et refroidi dans un bain de glace.

Le produit attendu cristallise et on récupère 9,5 g d'ester

dont le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H est con-

forme à la structure attendue. Le point de fusion dudit ester

est de 99-101 C.

EXEMPLE 2

Préparation de l'acide tout-trans(naphtyl-2)-7

méthyl-3 octatriène-2,4,6 olque.

COOH

On met 9,5 g de l'ester de l'exemple 1 en suspension dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50 C à l'abri de

la lumière, jusqu'à disparition totale'de l'ester de départ.

On évapore l'éthanol sous pression réduite, on dilue de moitié la phase aqueuse et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère 6,6 g d'acide tout-trans pur, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/acide acétique. Le point de fusion du produit

est de 208-210 C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

C H O

Calculé pour C19H18O Calculé pour C19H1802 81,98 6,52 11,50 Trouvé 81,80 6,52 11,42

EXEMPLE 3

Préparation du tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène2,4,6 oate d'éthyle

COOC2H5

On met en suspension 39 g (0,0743 mole) de bromure de diméthyl-1, 4(triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à 0 C et on ajoute, sous atmosphère inerte, 40 cm3 de n-butyllithium 2,5 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 1 heure, puis on ajoute goutte à goutte, à l'abri de la lumière, 10 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de n-butyllithium, puis 15 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante pendant une nuit, puis on acidifie avec 15 cm3 d'acide acétique dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec 500 cm3 d'eau. Après

extraction à l'acétate d'éthyle et purification par chroma-

tographie sur gel de silice, on récupère 9,5 g de l'ester attendu dont le spectre de résonance magnétique nucléaire H est conforme à la structure attendue. Le point de fusion

dudit ester est de 72 C.

EXEMPLE 4

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-1,4 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oique COOH

On met 9 g de l'ester obtenu à l'exemple 3 en sus-

pension dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N. On porte le milieu réactionnel à 50 C, à l'abri de la lumière, jusqu'à disparition totale de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le résidu sur 250 cm3 d'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5N. Le produit attendu cristallise. On récupère g d'acide tout-trans pur après recristallisation dans le méthanol. Le point de fusion du produit est de 218-220 C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

C H O

1 alculé pour C21H2202 82,32 7,24 10,44 rrouvé 82,28 7,26 10,55

EXEMPLE 5

Préparation du tout-trans(diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2, 4,6 oate d'éthyle

COOC2H5

A une suspension de 10,5 g (0,02 mole) de bromure de diméthyl- 6,7(triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène, préparé à l'exemple A, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte

et à 0 C, 15 cm3 de n-butyllithium (1,6 M), jusqu'à solubi-

lisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute 1 cm3 de dichlorométhane pour détruire l'excès de n-butyllithium et 3,3 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à

température ambiante et, après 2 heures d'agitation, on acidi-

fie avec de l'acide acétique. Le mélange est versé sur 300 cm3

d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et purifié par chroma-

* tographie sur gel de silice. On récupère 3 g du produit atten-

du après recristallisation dans le méthanol. Le spectre de résonance magnétique nucléaire 1H est,conforme à la structure

attendue. Le produit fond à 104 C.

EXEMPLE 6

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-6,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène-2,4,6 oique

__ COOH

On chauffe,à 50 C,2,5 g de l'ester de l'exemple 5 en suspension dans 75 cm3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse

6 N (50/50),jusqu'à disparition totale de l'ester de départ.

On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le rési-

du dans 100 cm3 d'eau et on effectue une première extraction à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide

chlorhydrique 5N et le produit attendu est extrait à l'éther.

On récupère 1,1 g d'acide tout-trans pur, après recristallisa-

tion dans le méthanol. Le point de fusion de cet acide est

de 202-203 C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

C H 0

Calculé pour C21H2202 82,32 7,24 10,44 Trouvé 82,36 7,27 10,49

EXEMPLE 7

Préparation du tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriène2,4,6 oate d'éthyle b CO0C2H5 A une suspension de 5,2 g (0,01 mole) de bromure de diméthyl-3,7 (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène,

dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre,-----------------

on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte et à 0 C, 7 cm3 de nbutyllithium 1,6 M, jusqu'à solubilisation totale du sel de départ. On agite pendant 30 minutes, puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 1 cm3 de dichlorométhane, puis 1,7 g de formyl-5 méthyl-3 pentadiène-2,4 oate d'éthyle en solution dans le minimum de dichlorométhane. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et, après 3 heures d'agitation, on acidifie avec de l'acide acétique. On verse le mélange sur 150 cm3 d'eau, on extraità l'acétate d'éthyle et on purifie par chromatographie sur gel de silice. On récupère

1,2 g de produit pur après recristallisation dans le méthanol.

Le spectre de résonance magnétique nuclaire 1H est conforme

à la structure attendue. Le produit fond à 131-133 C.

EXEMPLE 8

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-3,7 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatri'ne-2,4,6 olque COOH On porte à 50 C, 1,1 g de l'ester de l'exemple 7 en suspension dans 35 cm3 d'un mélange éthanol/potasse aqueuse 6N (50/50) et on chauffe jusqu'à disparition de l'ester de départ. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on verse le résidu dans 100 cm3 d'eau et on extrait une première fois à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide

chlorhydrique 5N et le produit attendu cristallise. On récupè-

re 540 mg d'acide tout-trans pur après recristallisation dans

le méthanol. Le point de fusion du produit est de 226 C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

C H 0

Calculé pour C21H2202 82,32 7,24 10,44 Trouvé 82,40 7,21 10,30

EXEMPLE 9

Préparation du tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle po zoC O O C2HCOC25 CH30 et du tout-trans (diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriênoate-2,4,6 d'éthyle

COOC2H5

HO35 A une suspension de bromure de diméthyl-5,8 méthoxy-6 (triphényl phosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène dans 70cm3 de tétrahydrofuranne agitée sous atmosphère d'argon à -30 C, on

ajoute lentement 5cm3 de butyllithium (2,5 M dans l'hexane).

Après 30 minutes, l'excès de butyllithium est détruit par ajout de 2 cm3 de dichlorométhane. Puis à une température de -10 C, on ajoute en environ 30 minute; une solution de 1,91 g (11,3 mmoles) de formyl-5 méthyl-3 pentadiènoate-2,4 d'éthyle dans 20 cm3 de T.H.F.. Après 3 heures d'agitation à 0 C, la réaction est terminée. Au mélange à -30 C, on ajoute alors

cm3 d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décan-

tée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.

Après évaporation et séchage, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice. En éluant au mélange hexane/éther (80/20), le tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6

naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entrainé.

Après évaporation de l'éluant, on obtient 1,4 g de produit qui est recristallisé dans 40 cm3 de méthanol. On isole ainsi

1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 101 C.

En utilisant un éluant plus polaire toluène-dichloro-

méthane-acétate d'éthyle (5-3-2), le tout-trans (diméthyl-5,8 hydroxy-6 naphtyl-2)-7- méthyl-3 octatriènoate-2,4,6 d'éthyle est entraiîné. Après évaporation du solvant, on obtient 0,5 g de produit que l'on recristallise dans un mélange toluène/ hexane. On isole ainsi 0,35 g de cristaux jaunes dont le point

de fusion est de 139 C.

EXEMPLE 10

Préparation de l'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatriènoîque-2,4,6 3000H Une suspension de 0,7 g (2 mmoles) de tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoate d'éthyle est agitée 2 heures à 70 C dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 10 cm3 de potasse aqueuse 6N. On ajoute au mélange 50 cm3 d'eau et l'alcool est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est diluée par addition de 60 cm3 d'eau, puis à 5 C acidifiée par ajout de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité est essoré, lavé à l'eau, puis séché et recristallisé dans un mélange de 30 cm3 d'acétonitrile et 90 cm3 d'acétone. On isole ainsi 0,5 g d'acide tout-trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2)-7 méthyl-3 octatrienoique-2,4,6 sous forme de cristaux jaunes dont le

point de fusion est de 256 C.

ANALYSE ELEMENTAIRE:

C H 0

Calculé pour C22H2403 78,54 7,19 14,27 Trouvé 78,20 7,44 14,35

EXEMPLE 11

On prépare la suspension suivante, à 0,05% de produit actif, destinée à être conditionnée dans une capsule: - Composé de l'exemple 8..............

...... 0,25 mg - Huile de paraffine...q.s.p.................. 0,5 ml Les capsules utilisées sont des capsules molles dont l'enveloppe présente la formulation suivante: - Gélatine officinale......................... 53,0 g - Glycérine................................... 17,0 g - Sorbitol à 70%.............................. 17,0 g - Gomme arabique...................DTD: ........... 13,0 g..DTD: Edulcorant........... qs....................

- Opacifiant (TiO2).... q.s....................

- Conservateur......... q.s....................

Dans cette suspension, le composé de l'exemple 8 peut

être remplacé par celui de l'exemple 2.

Les constituants sont mélangés à chaud. On effectue

une concentration à chaud du mélange obtenu jusqu'à la consis-

tance voulue. Le remplissage de chaque capsule par la suspen-

sion sus-indiquée est fait par injection du liquide actif en-

tre deux parois d'enveloppe, puis soudure simultanée et découpage.

On administre à un individu adulte 2 capsules par jour pour le traitement du rhumatisme psoriasique et on constate

une amélioration significative au bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 12

On prépare la formulation suivante,constituée par une poudre à 0,1% de produit actif, conditionnée dans une gélule: - Composé de l'exemple 6.....

............. 0,3 mg - Stéarate de magnésium.....................3,0 mg..DTD: - Silice vendue sous la dénomination commer-

ciale "AEROSOL 200" par la société "IEGUSSA"... 30,0 mg - Lactose.......q. s.p. 0,3 ml Les gélules utilisées présentent une

enveloppe standard calibre n 3 opaque.

On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour pour le traitement du psoriasis et on constate une amélioration significative au

bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 13

On prépare la formulation suivante, constituée par une solu-

tion aqueuse i 0,3% de produit actif, destinée à être conditionnée

dans une ampoule de soluté buvable de 10 ml.

- Composé de l'exemple 4.................... 0,03 g _ Monooléate de sorbitol polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous la dénomination commerciale "POLYSORBATE 80" 0,10 g - Saccharinate de sodium.

.................. 0,07 g - Soluté isotonique de chlorure de sodium.... q.s.p........................... 10,00 g Les ampoules teintées sont remplies sous gaz inerte. On administre à un individu adulte 1 à 3 ampoules par jour pour le traitement des cas graves..DTD: d'acné ou de rhumatisme psoriasique et on constate une ame-

lioration significative au bout de 30 jours environ.

EXEMPLE 14

On prépare un gel hydroalcoolique en réalisant la for-

mulation suivante: - Composé de l'exemple 4................ 0,10 g Ethanol............................... 50,00 g - Eau......................

........... 48,00 g - Hydroxypropylcellulose................ 2,00 g..DTD: Ce gel est appliqué sur une peau du type acnéi-

que à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélio-

ration significative dans un délai compris entre 6 et 12 se-

maines selon la gravité du cas traité.

EXEMPLE 15

On prépare une lotion en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 6................ 0,01 g - Polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400.................................... 59,99 g - Ethanol.....

......................... 40,00 g Cette lotion anti-séborrhéique est appliquée 2 fois par jour sur l'ensemble d'une chevelure. On constate..DTD: une amélioration significative après 3 semaines de traitement.

Cette lotion peut être appliquée également sur peaux grasses.

EXEMPLE 16

On prépare un onguent hydroéliminable en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2................ 0,50 g

- Polyéthylèneglycol de poids molécu-

laire 400............................. 59,50 g

- Polyéthylèneglycol de poids molécu-

laire 4000............................ 25,00 g - Huile de vaseline........

........... 15,00 g..DTD: 2580277.

Cet onguent est appliqué 2 fois par jour

sur une peau ichtyosique et on constate une amélioration si-

gnificative dans un délai compris entre 3 et 4 semaines, suivant

la gravité du cas traité.

EXEMPLE 17

On prépare un onguent hydrophobe ayant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 8...................... 1,00 g - Silice micronisée...........

.............. 10,00 g - Huile de vaseline........................... 89,00 g Cet onguent est appliqué 2 fois par..DTD: jour sur une peau du type physiologiquement sèche et on cons-

tate une amélioration significative dans un délai de 15 jours.

Claims (22)

REVENDICATIONS

1 - Composé chimique correspondant à la formule générale (VI):

R

R 2 formule dans laquelle - R1, R2, et ' pouvant être repartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent,

indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alky-

le, linéaire ou ramifié, en C1-C6, un groupement hydroxyle ou un radical alcoxy en C1-C6; et - A représente un groupement -COR5 dans lequel R5 est: a) un atome d'hydrogène lorsqu'au moins un des substituants R1 à R4 est différent de l'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; un radical amino; un radical alkylamino ou un radical dialkylamino, le reste alkyle de ces radicaux monoalkylamino ou dialkylamino renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou être interrompu par

un ou plusieurs hétéroe. tome(s);-

un radical arylamino; un radical benzylamino

ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétéro-

cyclique; le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonction amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine; b) un groupement -OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical monoo ou polyhydroxyalkyle en C1-C6, un radical aryle éventuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué, le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre;

ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique.

2 - Composé selon la revendication 1, caractéri-

sé par le fait que les radicaux alkyle,qui y interviennent pour les significations des radicaux R1 à R4, sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle,

isopropyle, butyle, isobutyle et hexyle.

3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2,

ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (VI) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que ledit sel est un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique, le composé de formule (VI) comportant

au moins une fonction acide libre.

4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3,

dans lequel A représente un groupement -COOR6, le groupement -OR6 étant dérivé d'un sucre, caractérisé par le fait que le

sucre est pris dans le groupe formé par le glucose, le manni-

tol-et l'érythritol.

5 - Procédé de préparation des composés de formule (VI) caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu basique, sur un aldéhyde RCHO, un sel de (triphénylphosphonium-1' éthyl)-2 naphtalène substitué ou non de formule

R3 R5

C6H5

R3 R2 X

:30 R1, R2, R3 et R4 ayant les significations indiquées à la revendication 1, X représentant un atome d'halogène et R représentant la chaîne substituante de formule:

dans laquelle A a la signification indiquée à la revendica-

tion 1.

6 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé correspondant à la formule: (XtA)

R3 2

formule dans laquelle: - R1, R2, R3 et R4, pouvant être répartis sur l'un ou l'autre des noyaux ou sur les deux à la fois, représentent,

indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, li-

néaire ou ramifié, en C1-C6, un groupement hydroxyle ou un ra-

dical alcoxy en C1-C6; et - A représente un groupement -COR5, dans lequel R5 est: a) un atome d'hydrogène; un radical alkyle en C1-C6; un radical amino; un radical alkylamino dont le reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou

interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, un radical dial-

kylamino dont chaque reste alkyle renferme de 1 à 6 atomes de carbone et peut être substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle et/ou interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes; un radical arylamino; un radical benzylamino; ou un radical amino dérivant d'une amine cyclique ou hétérocyclique;

le groupement -COR5 pouvant, en outre, lorsqu'il est une fonc-

tion amide, être la fonction amide d'un amino-acide ou d'une glucosamine; b) un groupement -OR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical

mono- ou polyhydroxyalkyle en C1-C6, un radical aryle éven-

tuellement substitué ou un radical benzyle éventuellement substitué; le groupement -OR6 pouvant également être dérivé d'un sucre, et/ou au moins un sel de ce composé, et/ou au moins un isomère

de ce composé.

7 - Composition selon la revendication 6, carac- térisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques,ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment

au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou poly-

morphes, des acnés séniles,solaires et des acnés médicamen-

teuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou

sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératini-

sation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosiformes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan,

de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou mali-

gnes, sévères ou étendues, au traitement d'affections rhumatismales telles que le rhumatisme psoriasique, au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, et de

l'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses bul-

-geuses dystrophiques, de la -pathologie moléculaire du colla-

gène, de la carcinogénèse solaire, dans l'épidermodysplasie

verruciforme, ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmolo-

gique, notamment au traitement des cornéopathies.

8 - Composition selon l'une des revendications 6

ou 7, caractérisée par le fait que la concentration en substance(s) active(s) est comprise entre 0,0005 % et 2 %

en poids.

9 - Composition selon la revendication 8, carac-

térisée par le fait que la concentration en substance(s)

active(s) est comprise entre 0,01 % et 1 % en poids.

- Composition selon l'une des revendications 6

à 9, caractérisée par le fait qu'elle est utilisable par

voie entérale.

11 - Composition selon la revendication 10, utili-

sable par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle est

administrée à raison d'environ 2 "g jusqu'à 2 mg de substan-

ce(s) active(s) par jour et par kg de poids corporel.

12 - Composition selon la revendication 11, carac-

térisée par le fait qu'elle est présentée sous forme de gélules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active(s).

13 - Composition selon l'une des revendications

6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de solution ou suspension destinée à être administrée

par voie parentérale.

14 - Composition selon la revendication 13, carac-

térisée par le fait qu'elle est administrée à raison de 2 pg jusqu'à 2 mg de substance(s) active(s) par jour et par

kg de poids corporel.

- Composition selon l'une des revendications

13 ou 14, caractérisée par le fait qu'elle contient, par ml de solution ou suspension, de 0,01 à 1 mg de substance(s) active(s).

16 - Composition selon l'une des revendications

6 à 9, caractérisée par le fait qu'elle est administrable par voie topique, notamment sous forme d'onguent, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, de lotion, de spray, de timbre

et de tampon imbibé.

17 - Composition selon la revendication 16, présen-

tée sous forme de solution, caractérisée par le fait qu'elle

contient de 0,01 % à 0,3 % en poids de substance(s) active(s).

18 - Composition selon la revendication 16, présen-

tée sous forme de crème, caractérisée par le fait qu'elle

contient de 0,02 à 0,5% en poids de substance(s) active(s).

19 - Composition selon l'une des revendications 6

à 9, caractérisée par le fait qu'elle est administrée par

voie oculaire, notamment sous forme de collyre.

20 - Composition selon l'une des revendications 6 à

9, caractérisée par le fait que le support pharmaceutiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris

dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'ami-

don, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylè-

neglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges,

les diluants, les solvants, et les épaississants.

21 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement

acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un compo-

sé tel que défini à la revendication 6 et/ou au moins un

sel de ce composé et/ou au moins un isomère de ce composé.

22 - Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait qu'elle trouve une application en hygiene corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement de l'acné, des peaux sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour

la protection contre les effets néfastes du soleil.

à....__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

23 - Composition selon la revendication 21 ou 22, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) active(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence,

entre 0,01 et 1 % en poids.

24 - Composition selon l'une des revendications

21 à 23, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous

forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing.

- Composition selon l'une des revendications

6 à 24, caractérisée par le fait qu'elle contient des

additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmé-

tiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents - hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents

anti-inflammatoires, les caroténoides, les agents anti-

psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conserva-

teurs, les agents stabilisants, les agents régulateurs

d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modi-

ficateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants,

les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.