FR2575750A1 - Derives de la piperidine et de la pyrrolidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
Derives de la piperidine et de la pyrrolidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- FR2575750A1 FR2575750A1 FR8600147A FR8600147A FR2575750A1 FR 2575750 A1 FR2575750 A1 FR 2575750A1 FR 8600147 A FR8600147 A FR 8600147A FR 8600147 A FR8600147 A FR 8600147A FR 2575750 A1 FR2575750 A1 FR 2575750A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- methyl
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- -1 CARBONYL-METHYLENE Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical class [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2C XLRPYZSEQKXZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VKRAXSZEDRWLAG-SJKOYZFVSA-N 2-bromo-lsd Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 VKRAXSZEDRWLAG-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000270272 Coluber Species 0.000 description 1
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241001633942 Dais Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N Tepraloxydim Chemical group C1C(=O)C(C(=N/OC\C=C\Cl)/CC)=C(O)CC1C1CCOCC1 IOYNQIMAUDJVEI-BMVIKAAMSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-PBWFPOADSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000003770 biliary dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K calcium;sodium;phosphate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O QXJJQWWVWRCVQT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 1
- 229940095758 cantharidin Drugs 0.000 description 1
- 229930008397 cantharidin Natural products 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N cantharidine Natural products O1C2CCC1C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002416 diarrheagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950002454 lysergide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N methylenetriphenylphosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=C)C1=CC=CC=C1 XYDYWTJEGDZLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229950006793 metitepine Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical group CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET LES COMPOSES CONTENANT UN SYSTEME CARBOCYCLIQUE OU HETEROCYCLIQUE LIE PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN GROUPE CARBONYL-METHYLENE OU CARBONYL-METHYLE A UN CYCLE PIPERIDINE OU PYRROLIDINE, LE RESTE CARBONYLE ETANT FIXE SUR LE SYSTEME CARBOCYCLIQUE OU HETEROCYCLIQUE ET LEDIT CYCLE PIPERIDINE OU PYRROLIDINE CONTENANT UN PONT ALKYLENE ET ETANT EVENTUELLEMENT INSATURE. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de
la pipéridine et de la pyrrolidine, leur préparation, leur utilisa-
tion conMe Médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On a proposé d'utiliser des conposés ayant des effets
sérotoninergiques antagonistes, c'est-à-dire qui bloquent l'activi-
té de la sérotonine, pour le traitement de la migraine [voir par exemple J.R. Fozard dans Advances in Neurology Vol. 33, Raven Press New York (1982)]. Les composés particulièrement intéressants sont ceux qui exercent un effet antagoniste sur les récepteurs 3. Un c:iporsé de ce type particulièrement actif est le métoclopramide (brevet américain 3177252) pour lequel J.B Hughes dans Med. J.
Australia 2 n 17, p. 580 (1977) a reporté qu'il provoque un soula-
gement immédiat des crises de migraine, après injection lente par
voie intraveineuse à la dose de 10 mg.
Par la suite, on a décrit des composés ayant un effet antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 3, en particulier une classe limitée de benzoates de tropyle (voir la demande de
brevet européen n 67770).
Le brevet belge n 897 117 décrit des esters et amides pipéridinyliques d'acides benzène, indène, indole, benzofuranne et
benzothiophène-carboxyliques dans lesquels les groupes pipéridiny-
liques contiennent un pont alkylène, ayant un effet antagoniste sur
les récepteurs sérotoninergiques 3. Ces composés peuvent être uti-
lisés pour combattre la douleur, comme anti-arythmiques et anti-
psychotiques.
La présente invention concerne un nouveau groupe de compo-
sés qui n'ont pas été décrits spécifiquement ni même suggérés jus-
qu'à présent dans la littérature et qui se signalent par des pro-
priétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, par
exemple par une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoni-
nergiqI;es 3 et par une activité antiarythmique, par exemple comme mis en évidence dans l'essai effectué sur le nerf vague mentionné ci-après. Ces composés sont également efficaces dans le traitement
des troubles gastro-intestinaux.
-2- L'invention concerne les composés contenant un système carbocyclique ou hétérocyclique lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyl-méthylène ou carbonyl-méthyle à un cycle pipéridine ou
pyrrolidine, le reste carbonyle étant fixé sur le système carbocy-
clique ou hétérocyclique et ledit cycle pipéridine ou pyrrolidine contenant un pont alkylène et étant éventuellement insaturé, i) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-tropanyle, et ii) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-miéthylène ou carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle ou benzoylméthylène lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3- quinuclidinyle,
ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium qua-
ternaires de ces composés.
Ces composés et leurs sels seront désignés ci-après les composés de l'invention. Les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués dans n'importe laquelle des
positions disponibles.
Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule I
A-CO-B I
dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III, R
2 4
R5 - 3 - dans lesquelles la valence libre, dans le groupe de formule II, est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH2-, -NR3-, -0- ou -S-, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène; un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle-en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, et
les symboles R4 à R7, indépendamment les uns des autres, représen-
tent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en Cl-C4, alkyle en C1-C4, alkanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, et B représente un groupe répondant à l'une des formules IV à XVIII suivantes R xcY.,y, M-R8
IV -V
VI IV VI/VI VI VIl
3(_N R8
VIII X
IIIAX
IIAX IAX
zED OZ
AX AIX
8XZ D Ste, St
IIIX IIX
ilix lix o
IX X S
x/sX \M z A - 5 - dans lesquelles n signifie 1, 2 ou 3, Z représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, X-Y représente un groupe -CH=C, ou -CH2-CH', R9 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 2 ou 3, et
la liaison dans le groupe de formule X ou XVII est située en posi-
tion 3 ou 4, B ne pouvant signifier un groupe de formule IV dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène, R8 représente un groupe méthyle et X-Y représente un groupe -CH2-CH, ou un groupe de formule V dans laquelle n = 2, Rg représente l'hydrogène et X-Y représente un groupe -CH=C' ou -CH2CH, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. Un groupe préféré de composés de formule I comprend ceux de formule Ia, A-CO-B' Ia dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et B' correspond à l'un des groupes IV à XI, dans lesquels n, Z, R8, R9 et m sont tels que définis cidessus et X-Y représente un groupe -CH=C', B" ne pouvant signifier un groupe de formile V dais l4 ualle n = 2 et R9 représente l'hydrogène, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires. -6- Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux de formule Ib, A-COB" Ib dans laquelle A est tel que défini ci-dessus et B" correspond à l'un des groupes IV à XI, dans lesquels n, Z, R8, Rg et m sont tels que définis ci-dessus et X-Y représente un groupe -CH2-CH., avec les cornditions énoncées pour les composés de formule I, ainsi
que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quater-
naires. Un aitre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux die F-rinule Ic, A-CO-B"' Ic dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, -et B"' correspond l'un des groupes XII à XVIII, dans lesquels n, Z, R8, R9 et mn sont tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition
d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
Les carbonylméthylène-pipéridines ou -pyrrolidines, par exemple les composés de formule I dans lesquels X-Y représente un
groupe -CH=C, se présentent sous forme d'un mélange de diastéréo-
isomères (isomères géométriques cis/trans). Les isomères géomé-
triques peuvent se présenter aussi bien sous forme de racémiques que sous forme d'énantiomères individuels. L'invention comprend
tous les énantiomières individuels possibles, les mélanges de racé-
miques, les diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges.
Tout reste alkyle est de préférence un groupe méthyle, éthyle ou propyle. Les groupes alcoxy sont de préférence des
groupes méthoxy ou éthoxy. Les groupes aralkyle sont avantageuse-
ment des groupes (aryl)-alkyle en C1-C4. Les groupes alcényle sont
de préférence des groupes allyle ou méthallyle.
-7 - Tout reste aryle est de préférence un groupe phényle non substitué ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, par exemple le fluor, et les groupes alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, hydroxy et alcoxy en C1-C4, par exemple méthoxy. Tout groupe aryle substitué est de préférence monosubsti-
tué. Le groupe aralkyle est avantageusement un groupe benzyle.
Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. A est
avantageusement un groupe de formule II.
Dans le groupe de formule II, le groupe -CO- peut être
fixé en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, de préfé-
rence en position 3. A représente de préférence un groupe indolyle
ou benzothiényle.
R1 est fixé en position 4, 5, 6 ou 7 du système cyclique, de préférence en position 5, et R2 est fixé en position 2 ou 3 du
système cyclique. L'invention comprend également les formes tauto-
mères, par exemple lorsque R2, dans la formule II, représente un
groupe hydroxy ou mercapto en position 2. R1 représente de préfé-
rence l'hydrogène ou un halogène.- R2 représente de préférence
l'hydrogène ou un groupe alkyle.
R8 représente de préférence un groupe alkyle, en particu-
lier un groupe méthyle.
Le groupe de formule III est de préférence un groupe de formule IIIa
R
Il a R5'
dans laquelle R4' représente un groupe alcoxy en Cl-C4, en particu-
lier un groupe méthoxy, R5' représente l'hydrogène, R6' représente un groupe amino ou alkylamino en C1-C4, en particulier méthylamino,
et R7' représente un halogène, en particulier le chlore.
- 8 -
Le reste B peut avoir deux configurations différentes se-
lon que le groupe A-CO- est situé au-dessus ou en dessous d'un plan de référence formé par les atomes de carbone de l'amine cyclique, l'atome d'azote de celle-ci étant situé au-dessus du plan et le pont alkylène en dessous de ce plan. Un groupe de formule IV à
XVIII a la configuration a lorsque le groupe A-CO se trouve en des-
sous du plan, du même côté que le pont alkylène; ceci correspond à la configuration endo et aussi à la configuration de la tropine, etc. Un groupe de formule IV à XVIII a la configuration B lorsque le groupe A-COse trouve au-dessus du plan, du même côté que l'atome d'azote; ceci correspond à la configuration exo et aussi à la configuration de la pseudotropine, etc. Ci-après, on utilisera
la nomenclature exo/endo. Les isomères endo sont préférés.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, ledit procédé comprenant a) la réaction d'un sel de magnésium d'un système carbocyclique
ou hétérocyclique avec un halogénure d'acide pipéridylidène-
méthylène-carboxylique ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxy-
lique dont le cycle pipéridine ou pyrrolidine contient un pont alkylène, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) la réduction éventuelle du composé résultant, ou c) l'isomérisation éventuelle du composé résultant de l'étape a), et la récupération du composé de l'invention sous forme de base ou
sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium qua-
ternaire.
En particulier, l'invention concerné un procédé de prépa-
ration des composés de formule I, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires, procédé selon lequel a) on prépare un composé de formule Ia A-CO-B' Ia 9 - dans laquelle A et B' sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, en faisant réagir un composé de formule XIX AMg hal XIX
dans laquelle A est tel que défini précédemment et hal repré-
sente le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé de formule XX B'-COhal XX dans laquelle B' et hal sont tels que définis précédemment, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) on prépare un composé de formule Ib A-CO-B" Ib dans laquelle A et B" sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de ce composé, en réduisant un composé de formule Ia, ou c) on prépare un composé de formule Ic A-CO-B"'- Ic dans laquelle A et B"' sont tels que définis précédemment, ou un sel d'addition d'acide ou un sel d'ammonium quaternaire de
ce composé, en isomérisant un composé de formule Ia dans la-
quelle B' correspond à l'un des groupes IV a VIII ou X ou XI, et on récupère le composé de formule I obtenu, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel
d'ammonium quaternaire.
- 10 -
On jeut effectuer l'étape a) selon les méthodes classi-
ques. On opère dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Les températures appropriées
sont comprises entre environ -20 C et 0 C.
On peut effectuer l'étape b) selon les méthodes classiques utilisées pour des réductions analogues, par exemple par hydrogénation catalytique. Comme catalyseur approprié, on peut citer le palladium sur charbon. On opère de façon appropriée dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol et à une température
comprise entre 20 et 30 C.
On peut effectuer l'étape c) selon les méthodes classiques utilisées pour des réactions d'isomérisation similaires. On peut par exemple soumettre un composé de structure appropriée, par exemple un composé de formule Ia, à un traitement thermique en l'absence d'un solvant, éventuellement sous vide. Les températures
préférées sont comprises entre environ 80 C et environ 100 C.
Le sel de magnésium du système carbocyclique ou hétérocy-
clique utilisé comme produit de départ pour l'étape a) tel que le composé de formule XIX, peut être préparé selon les méthodes
connues.
On peut obtenir les halogénures d'acides pipéridylidène-
méthylène-carboxyliques ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxyliques,
par exemple un composé de formule XX, en faisant réagir une pipéri-
done ou une pyrrolidone appropriée dont le cycle pipéridine ou
pyrrolidine contient un pont alkylène, avec la méthoxycarbonyl-
méthylène-triphénylphosphine pour obtenir l'ester méthylique de l'acide carboxylique correspondant qui est converti en halogénure
d'acide en passant par l'intermédiaire de l'acide carboxylique.
On peut, si on le désire, utiliser un précurseur d'un pro-
duit de départ. Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en
produit de départ selon les méthodes classiques; cependant, le pro-
cédé de l'invention est plutôt effectué avec le précurseur et l'au-
tre ou les autres produits de départ ou ses ou leurs précurseurs.
Le produit obtenu est transformé ensuite en composé de l'invention
selon les méthodes connues, par exemple en utilisant les mêmes con-
- 11 -
ditions de réaction que celles utilisées pour transformer le pré-
curseur en produit de départ. Les précurseurs caractéristiques com-
prennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple
dans lequel les groupes amino sont temporairement protégés.
Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite en détail, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue à des composés connus ou de manière
analogue à celle décrite dans la description, par exemple dans les
exemples, ou selon des procédés connus pour des composés analogues.
Tout mélange des-formes exo et endo peut être séparé par chromatographie. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être
transformées selon les méthodes connues en sels, et vice-versa.
Les sels d'addition d'acides peuvent par exemple être préparés se-
lon les méthodes classiques par réaction avec un acide approprié.
Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide
chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide ma-
léique, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfo-
nique, l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaires des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec
l'iodure de méthyle.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont
indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.
Exemple 1: 3-[(3-indolyl)-carbonyl-méthylényi]-8-méthyl-8-azabi-
cyclo-[3.2.1]octane [Composé de formule Ia, dans laquelle A =-II, position 3; X = NH; R1 = R2 = H; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH=C'; n =1; Z = H; R8 = CH3] a) 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octylidène-3méthylène-carboxylate de méthyle
On dissout à 40 76,5 g (0,225 M) de méthoxycarbonyl-
méthylényl-triphényl-phosphine et 61 g (0,5 M) d'acide benzoïque dans 500 ml de benzène anhydre. On ajoute rapidement une solution
- 12 -
constituée de 63 g (0,45 M) de 8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-
3-one (tropinone) dans 100 ml de benzène anhydre et le mélange est chauffé au reflux pendant 18 heures. On répartit ce mélange entre
une solution 2N de Na2C03 et du CH2Cl2. On évapore la phase orga-
nique, on dissout le résidu dans du CH2C12 et on dilue la solution
dans trois fois son volume d'hexane.
On filtre le précipité (oxyde de triphénylphosphine) et on chromatographie le filtrat sur 25 fois son volume de gel de silice
avec du CH2Cl2 contenant 10% de CH30H pour éliminer 55 g de pro-
duits secondaires. On élue le composé du titre avec du CH2Cl2 contenant 10 à 15% de CH30H et on le distille sous vide,
E = 55-58 /0,02 mm Hg; En]D20 = 1,5110.
b) Acide 8-méthyl -8-azabicyclo[3.2.loctylidène-3-méthylène-
carboxylique
A une solution de 22 g (113 mM) du produit obtenu à l'é-
tape a) dans 55 ml de CH30H, on ajoute 70,5 ml (141 mM) de NaOH 2N et on laisse reposer le mélange àla température ambiante jusqu'au
lendemain. On règle la valeur de pH du mélange à 10, puis on ex-
trait 3 fois avec du CH2C12. On acidifie la phase aqueuse à pH 1 avec une solution diluée de HC1 et on chromatographie sur amberlite par élution avec de l'ammoniaque pour obtenir le composé du titre, point de fusion 189-190e (recristallisé dans le système méthanol/
acétate d'éthyle).
c) Chlorure de 8-méthyl-8-azabic clo[3.2.loctylidène-3-
méthylène-carbonvle Sous agitation, on ajoute lentement goutte à goutte et à 10,6 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension de 17,8 g (98,5 mM) du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 70 ml de
CH2C12 anhydre. Le mélange réactionnel devient limpide après addi-
tion de la moitié du volume de chlorure d'oxalyle. Une heure après que l'addition est terminée, le produit du titre cristallise. On laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain, on le traite par ml d'hexane, on le filtre et-on lave le gateau de filtration avec du CH2Cl2/hexane (1:1) pour obtenir le composé du titre,
point de fusion 156-158 (décomposition).
- 13-
d) 3-[(3-indolyl)carbonyl-méthylényl]-8-méthyl-8-azabicyclo-
[3.2.1]octane A un réactif de Grignard préparé à partir de 4,8 g (0,2 M) de magnésium et 12,5 ml (0,2 M) d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte à la température d'ébul-
lition une solution de 11,7 g d'indole dans 30 ml d'éther anhydre.
Dès que cette addition est terminée, on agite le mélange à environ 28-34 pendant une heure. On refroidit ensuite le mélange à -20 et on ajoute lentement à l'abri de l'humidité 23,6 g du produit obtenu
à l'étape c). On chauffe le mélange à 0 , ce qui donne une suspen-
sion de couleur orange se transformant en résine de couleur brun-
jaune lorsqu'elle atteint la température ambiante. On laisse repo-
ser le mélange réactionnel jusqu'au lendemain, puis on le traite par une solution aqueuse de Na2C03 et du CH2Cl2. La phase organique est séchée, évaporée et chromatographiée sur 550 g de gel de silice
avec du CH2Cl2 contenant 7% de CH30H et de l'ammoniaque à 0,4%.
Après élution de 9,4 g d'indole et de produits secondaires, on ob-
tient le composé du titre qui, après deux recristallisations dans
CH30H/H20, fond entre 140 et 142 (décomposition).
Exemple 2: 3-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthylényl]-
8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane [Composé de formule Ia, dans laquelle A = II, position 3; X = S; Ri H; R2 = 2-CH3; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH=C\; n = 1; Z = H; R8 = CH3] En procédant de manière analogue à celle décrite à
l'exemple ld) mais en remplaçant l'indole par le 2-méthyl-benzo-
thiophène, on obtient le composé du titre, F = 89-90 .
- 14 -
Exemple 3: 3s-[(3-indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane [Composé de formule Ib, dans laquelle A = II, position 3; X = NH; R1 = R2 = H; B' = IV; X-Y représente un groupe -CH2-CH; n = 1; Z = H; R8 = CH3] On hydrogène 1,4 g (5 mM) du composé de l'exemple i dans ml d'éthanol en présence de 1 g de palladium à 10% sur charbon
à la température ambiante et sous pression normale. Après absorp-
tion d'environ 120 ml d'hydrogène (environ 1 heure), le mélange réactionnel est filtré et concentré, ce qui fait cristalliser le composé du titre. Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux,
il fond à 188-190 (décomposition).
Exemple 4: 3-[(3-indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-2,3-ène [Composé de formule Ic, dans laquelle A = II, position 3; X = NH; Rl = R2 = H; B"' = XII; n= 1; Z = H;
R8 = CH3]
On chauffe sous vide poussé (0,02 mm Hg) le composé de l'exemple i à 9095* pendant 18 heures, ce qui donne lieu à une
isomérisation. Le composé résultant est purifié sur du gel de si-
lice avec du CH2Cl2 contenant 15% de CH30H et de l'ammoniaque à 1%, puis recristallisé dans le système éthanol/acétate d'éthyle/hexane
pour obtenir le composé du titre, point de fusion 169-171' (décom-
position).
Exemple 5: 3s-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthyl]-
8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane
[Composé de formule Ib, dans laquelle A = II, posi-
tion 3; X = S; R1 = H; R2 = 2-CH3; B' = IV; X-Y repré-
sente un groupe -CH2-CH; n = 1; Z = H; R8 = CH3] En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 et en utilisant le composé de l'exemple 2 comme produit
de départ, on obtient le composé du titre, point de fusion 82-83".
- 15 -
Les composés de l'invention se signalent par d'intéres-
santes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être.utilisés en
thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés ont une activité antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, l'action inhibitrice des composés sur l'action de la sérotonine a été mise en évidence par la réduction de l'amplitude du potentiel d'action de la sérotonine dans l'essai
effectué sur le nerf vague isolé du lapin, suivant le principe dé-
crit par Riccioppo Neto dans European Journal of Pharmacology
(1978) 49 351-356, sous des conditions permettant la différencia-
tion entre les potentiels d'action produits dans les fibres ner-
veuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B. Oakley et R. Schater dans Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p. 85 à 96. La sérotonine exerce elle-même ses effets de façon sélectiveÀsur les fibres C et réduit progressivement l'amplitude du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose. Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metitepine, le méthysergide et le BOL-148 qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs D de la sérotonine, mais pas des récepteurs 3 (voir Gaddam et Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude du potentiel d'action transmis par les fibres C, ce qui s'effectue par médiation des récepteurs 3 de la sérotonine qui sont situés sur
ces fibres nerveuses.
L'essai peut être réalisé en établissant une courbe dose/ réponse pour la sérotonine (10-7 - 5 x 10-6 M) après avoir préparé
le nerf. On élimine la sérotonine par lavage et lorsque le poten-
tiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originale, on ajoute le composé de l'invention à une concentration donnée entre -16 M et 10-6 M et on le préincube avec le nerf pendant 30 à 60 minutes. Diverses concentrations de sérotonine (10-7 à 10-4 M) sont alors appliquées avec le composé de l'invention, ce dernier étant à
la même concentration que pendant la période de préincubation.
- 16 -
Les antagonistes des récepteurs 3 selon l'invention soit bloquent complètement l'action de la sérotonine (antagoniste non compétitif), soit provoquent un décalage parallèle vers la droite de la courbe dose/réponse de la sérotonine, des concentrations plus importantes de sérotonine étant nécessaires pour l'effet (antago-
niste compétitif). La valeur pD'2 ou la valeur PA2 peuvent être ob-
tenues selon les méthodes classiques.
L'activité antagoniste sur les récepteurs 3 de la séroto-
nine peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, selon la méthode décrite par J.R. Fozard et coll. dans European Journal of Pharmacology, (1978) 49, 109-112, à des concentrations comprises entre 10-1l1 et 10-5 M de composé de l'invention. Les valeurs pD'2
ou pA2 peuvent être calculées selon les méthodes classiques.
L'action des composés en tant qu'antagonistes des récep-
teurs 3 de la sérotonine pour le traitement des algies a été con-
firmée chez la souris dans l'essai de la plaque chaude, à une dose comprise entre 0,1 et 100 mg/kg administrée par voie orale ou par
voie sous-cutanée.
L'activité antagoniste sur les récepteurs 3 de la séroto-
nine a été mise en évidence également dans l'essai de la vésicule cantharidienne à une concentration d'environ 10-8 M. On provoque la
formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets vo-
lontaires avec de la cantharidine. Lorsque la sérotonine est appli-
quée à la base de telles vésicules, elle provoque une douleur qui
peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle h la concen-
tration de sérotonine appliquée. Le procédé a été décrit par C.A.
* Keele et D. Armstrong dans Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, p. 30 à 57. Cette action algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine, tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par médiation des récepteurs M.
- 17 -
Dans la méthode utilisée, on a mesuré la zone située sous
la courbe, et non le sommet de l'amplitude, avec un intégrateur li-
néaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur, lequel était
actionné par le volontaire. Lorsque les concentrations de séroto-
nine augmentent, on obtient une courbe dose/réponse cumulative de
la sérotonine. Lorsqu'aucune autre réponse n'est obtenue par l'aug-
mentation de la concentration de sérotonine, on élimine la séroto-
nine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physio-
logique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention. La substance à essayer est préincubée avec
la base de la vésicule pendant 30 minutes à une concentration d'en-
viron 10-8 M avant d'appliquer diverses concentrations de séroto- nine. Une valeur PA2 peut être obtenue selon les méthodes clas-
siques.
Grâace à ces propriétés, les composés de l'invention peu-
vent donc être utilisés comme antagonistes des récepteurs 3 de la
sérotonine, par exemple pour le traitement de la douleur, spéciale-
ment de la migraine, des algies vasculaires de la face et des né-
vralgies du trijumeau et aussi pour le traitement des troubles de
la circulation cardiaque, par exemple pour le traitement des ris-
ques de mort soudaine et en tant qu'antipsychotiques.
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de
l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise en-
tre environ 0,5 et environ 500 mg administrée avantageusement en
doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses uni-
taires contenant chacune de 0,2 mg environ à 250 mg environ de sub-
stance active, ou sous une forme à libération prolongée.
De plus, les composés de l'invention exercent une action antiarythmique, comme indiquée par leur activité antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, et par les essais classiques. Par exemple, les composés inhibent les arythmies provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésié. Dans cet essai, on injecte de
la noradrénaline (de 3 à 10,ug/kg) jusqu'à ce que la phase d'aryth-
mie dure plus de 10 secondes, comme le montrent les mesures de l'é-
lectrocardiogramme. Après avoir contrôlé 3 injections consécutives
- 18 -
de noradrénaline, on injecte le composé de l'invention à des doses
comprises entre 10 et 500 ug/kg, et on injecte à nouveau la nora-
drénaline. La phase d'arythmie est réduite ou supprimée en fonction
de la dose de composé administré.
Les composés sont donc indiqués pour être utilisés en tant
qu'agents antiarythmiques. Ils seront administrés à une dose quoti-
dienne comprise entre environ 0,5 et environ 500 mg, avantageuse-
ment en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous forme de doses unitaires contenant entre environ 0,2 et 250 mg de substance
active, ou encore sous une forme à libération prolongée.
Les composés de l'ivention exercent en outre une action bénéfique sur les troubles gastro-intestinaux provoqués par la
sérotonine en agissant sur les récepteurs 3 de la sérotonine.
Essai 1 Dans un premier essai, les composés se sont révélés actifs en inhibant l'hypersécrétion intestinale provoquée par la toxine
cholérique, à des doses comprises entre 100 et-500 pg/kg.
Essai 2 Dans un deuxième essai, on a observé un effet inhibiteur des composés de l'invention sur l'augmentation de la motilité gastrointestinale provoquée par le 5-hydroxytrytophane, à des
doses comprises entre environ 0,05 et 1 mg/kg par voie intravei-
neuse et environ 0,1 et 3,0 mg/kg par voie orale.
Essai 3 A des concentrations de 10-7 M et 10-9 M, les composés de
l'invention favorisent les contractions provoquées par la stimula-
tion locale de fragments de muscles provenant de différentes par-
ties-de l'estomac de cobaye et peuvent donc être utilisés pour aug-
menter les mouvements péristaltiques réduits de l'estomac et pour
augmenter la vidange gastrique in vivo.
Essai 4 Les co-iposés de l'invention induisent également la vidange gastrique comme l'ont montré les essais classiques in vivo, par
exemple chez le cobaye conscient dont l'estomac a été rendu ato-
nique (c'est-à-dire ayant des mouvements péristaltiques réduits) ?5750
- 19 -
par le jeUne et chez lequel le passage de petites sphères de verre
a pu être observé à l'aide des rayons X. Dans cet essai, les compo-
sés de l'invention augmentent la vidange gastrique a des doses comprises entre environ 0,03 et 1,0 mg/kg par voie intraveineuse et à des doses comprises entre environ 0,1 et 3,0 mg/kg par voie orale. L'effet des composés en augmentant la vidange gastrique se
traduit par un tonus accru du tractus gastro-intestinal.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des troubles gastro-intestinaux nécessitant une action antagoniste des récepteurs 3 de la sérotonine, par exemple pour le traitement (y compris le traitement adjuvant) de tous les
troubles de la sécrétion gastrique suivants, gastrite, ulcère pep-
tique, dyskinésie biliaire, colon spastique, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, syndrome carcinoïde et diarrhées d'étiologie variées, par exemple diarrhée provoquée par les bactéries ou le choléra, diarrhée du v-oyageur et diarrhées psychogènes. Les composés peuvent en outre être utilisés pour le
traitement (y compris le traitement adjuvant) des troubles nécessi-
tant une vidange gastrique, le traitement des troubles de la moti-
lité de l'oesophage, du reflux gastro-oesophagien et gastroduodé-
nal, de l'achalasie, des hernies hiatales, de l'insuffisance car-
diale, de l'hypotonie stomacale, de l'hyperplasie du pylore, de
l'iléus paralytique et de la maladie d'Hirschsprung.
Pour ces indications, les doses quotidiennes appropriées
sont comprises entre environ 0,5 et 500 mg, administrées avantageu-
sement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant par exemple entre environ 0,1 et environ
250 mg de substance active, ou sous une forme à libération prolon-
gée. Les composés peuvent, si on le désire, être administrés en
dose unique en cas de thérapie de choc.
Les composés de l'invention sont utilisés de préférence comme analgésiques. Les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 2.
- 20 -
Les composés de l'invention peuvent être administrés sous
forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement ac-
ceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'am-
monium quaternaire approprié. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. La présente invention concerne donc les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide
ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceu-
tique, pour l'utilisation comme antagonistes des récepteurs séroto-
ninergiques 3, analgésiques, anti-migraineux, anti-arythmiques et
agents pour le traitement des troubles gastro-intestinaux.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme de base
libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium qua-
ternaire acceptable du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés sont administrés de préférence sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant le composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'ammonium quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou un
diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compo-
sitions, qui font également partie de la présente invention, peu-
vent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter
par exemple sous forme de solutions ou de comprimés.
Dans un groupe préféré de composés de formule I, A repré-
sente un groupe de formule II, dans laquelle la valence libre est en position 3, X signifie -NH- ou -S-, R1 représente l'hydrogène,
R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, B repré-
sente un groupe de formule IV, dans laquelle n = 1, Z représente
l'hydrogène, R8 représente un groupe alkyle en C1-C4, X-Y repré-
sente un groupe -CH=C ou -CH2-CH, ou B représente un groupe de
formule XII dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène et R8 re-
présente un groupe alkyle en C1-C4, ainsi que leurs sels d'addition
d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
- 21 -
Claims (8)
1.- Les composés contenant un système carbocyclique ou
hétérocyclique lié par l'intermédiaire d'un groupe carbonyl-
méthylène ou carbonyl-méthyle à un cycle pipéridine ou pyrrolidine,
le reste carbonyle étant fixé sur le système carbocyclique ou hété-
rocyclique et ledit cycle pipéridine ou pyrrolidine contenant un pont alkylène et étant éventuellement insaturé, i) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-tropanyle, et ii) le système carbocyclique avec le groupe carbonyl-méthylène ou carbonyl-méthyle ne pouvant signifier un groupe benzoylméthyle ou benzoylméthylène lorsque le cycle pipéridine contenant le pont alkylène est un radical 3-quinuclidinyle,
ainsi que les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium qua-
ternaires de ces composés.
2.- Les composés répondant à Ta formule I
A-CO-B I
dans laquelle A représente un groupe de formule II ou III, R R5
II III
dans lesquelles la valence libre, dans le groupe de formule II, est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH2-., -NR3-, -0- ou -S-,
- 22 -
R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, alkylamino en C1-C4, di(alkyl en Cl-C4)-amino, mercapto ou alkylthio en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C5, aryle ou aralkyle, et
les symboles R4 à R7, indépendamment les uns des autres, représen-
tent l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, alkylamino en C1C4, di(alkyl en C1-C4)-amino, alcoxy en C1-C4, alkyle en C1-C4, alkanoylamino en C1-C4 ou pyrrolyle, et B représente un groupe répondant à l'une des formules IV à XVIII suivantes
IV V
-X >\
VI VII
VIII IX
- 23 -
CH2C N-R
' XXI
XII -XIII
-CH-I
XIV XV
XII xi i
/ 2
XVI XVII
>N-R8 XVII
XVIII
- 24 -
dans lesquelles n signifie 1, 2 ou 3, Z représente l'hydrogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, R8 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7, alcènyle en C3-C5, aryle ou aralkyle, X-Y représente un groupe CH=C. ou -CH2-CH, Rg représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, m signifie 2 ou 3, et
la liaison dans le groupe de formule X ou XVII est située en posi-
tion 3 ou 4, B ne pouvant signifier un groupe de formule IV dans laquelle n = 1, Z représente l'hydrogène, R8 représente un groupe méthyle et X-Y représente un groupe -CH2-CH' ou un groupe de formule V dans laquelle n = 2, R9 représente l'hydrogène et X-Y représente un groupe -CH=C, ou -CH2CH, lorsque A représente un groupe de formule III, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaires.
3.- Le 3-[(3-indolyl)-carbonyi-méthylényl]-8-méthyl-8-
azabicyclo-[3.2.1]octane, le 3-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-
méthylényl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.loctane, le 3s-[(3-indolyl)-
carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane, le 3-[(3-
indolyl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-azabicyclo[3.2.1loct-2,3-ène
et le 3s-[(2-méthyl-3-benzothiényl)-carbonyl-méthyl]-8-méthyl-8-
azabicyclo[3.2.1]octane, et leurs sels d'addition d'acides et leurs
sels d'ammonium quaternaires.
4.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un sel de magnésium d'un système carbocyclique
ou hétérocyclique avec un halogénure d'acide pipéridylidène-
méthylène-carboxylique ou pyrrolidylidène-méthylène-carboxy-
lique dont le cycle pipéridine ou pyrrolidine contient un pont alkylène, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou
- 25 -
b) la réduction éventuelle du composé résultant, ou c) l'isomérisation éventuelle du composé résultant de l'étape a), et la récupération du composé de l'invention sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
5.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2 et de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que a) on prépare un composé de formule Ia A-C0-B' Ia dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B' signifie l'un des groupes de formule IV à XI tels que définis à la revendication 2 et dans lesquels X-Y signifie -CH2=C', B' ne pouvant signifier un groupe de formule V dans laquelle n = 1 et Rg signifie l'hydrogène lorsque A représente un groupe de formule III, en faisant réagir un composé de formule XIX A-Mg-hal XIX dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et hal signifie le chlore, le brome ou l'iode, avec un composé de formule XX B'-C0-hal XX
dans laquelle B' et hal ont les significations données ci-
dessus, sous les conditions d'une réaction de Grignard, ou b) on prépare un composé de formule Ib A-CO-B" Ib
-. 26 -2575750
dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B" signifie l'un des groupes de formule IV à XI tels que définis à la revendication 2 et dans lesquels X-Y signifie -CH2-CHN, avec les conditions énoncées pour la formule I, en réduisant un composé de formule Ia défini ci-dessus, ou c) on prépare un composé de formule Ic A-CO-B"' Ic dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2 et B"' signifie l'un des groupes XII à XVIII tels que définis à la revendication 2, en isomérisant un composé de formule Ia défini ci-dessus, et on récupère le composé obtenu de formule I sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
6.- Un composé tel que défini à l'une quelconque des re-
vendications 1 à 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'ad-
dition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutique-
ment acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient comme
principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition d'acide
ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable.
8.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce
qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendica-
tions i ' 3, sous forme de base ou sous forme d'un sel d'addition
d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement ac-
ceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceuti-
quement acceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3500289 | 1985-01-07 | ||
| DE3500290 | 1985-01-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2575750A1 true FR2575750A1 (fr) | 1986-07-11 |
| FR2575750B1 FR2575750B1 (fr) | 1988-09-09 |
Family
ID=25828376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8600147A Expired FR2575750B1 (fr) | 1985-01-07 | 1986-01-06 | Derives de la piperidine et de la pyrrolidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826838A (fr) |
| BE (1) | BE903984A (fr) |
| CH (1) | CH667657A5 (fr) |
| FR (1) | FR2575750B1 (fr) |
| GB (1) | GB2169292B (fr) |
| IT (1) | IT1203724B (fr) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5122528A (en) * | 1983-12-22 | 1992-06-16 | Erbamont, Inc. | Analgesic use of benzobicyclic carboxamides |
| US4808581A (en) * | 1986-03-17 | 1989-02-28 | Glaxo Group Limited | Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists |
| GB8623819D0 (en) * | 1986-10-03 | 1986-11-05 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| EP0559297B1 (fr) * | 1986-12-17 | 1997-05-07 | Glaxo Group Limited | Utilisation des dérivés hétérocycliques pour la manufacture des médicaments |
| US5200414A (en) * | 1986-12-17 | 1993-04-06 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| US5190954A (en) * | 1986-12-17 | 1993-03-02 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| EP0278173B1 (fr) * | 1986-12-17 | 1993-11-03 | Glaxo Group Limited | Emploi de dérivés hétérocycliques pour le traitement de la dépression |
| GB8814277D0 (en) * | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5446050A (en) * | 1989-11-17 | 1995-08-29 | Pfizer Inc. | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists |
| FI922124A0 (fi) * | 1989-11-17 | 1992-05-11 | Pfizer | Azabicykloamider och -estrar som 5-ht3-receptorantagonister. |
| US5223613A (en) * | 1990-04-27 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds and process of preparing same |
| US5140023A (en) * | 1990-04-27 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds |
| JPH05507942A (ja) * | 1991-03-07 | 1993-11-11 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | 新規セロトニン作動性剤としての新規なｍｅｓｏ―アザ環式芳香族酸アミド化合物およびエステル化合物 |
| US5234921A (en) * | 1991-03-07 | 1993-08-10 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals |
| US5516782A (en) * | 1991-03-07 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| US5137893A (en) * | 1991-03-07 | 1992-08-11 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| US5227377A (en) * | 1991-03-07 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5219850A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| CA2105655A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Kent Neuenschwander | Inhibiteurs de la squalene synthetase, a base de composes polyaromatiques renfermant une amine tertiaire |
| US5385912A (en) * | 1991-03-08 | 1995-01-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors |
| US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| US5273972A (en) * | 1992-03-26 | 1993-12-28 | A. H. Robins Company, Incorporated | [(2-diakylaminomethyl)-3-quinuclidinyl]-benzamides and benzoates |
| CA2093778A1 (fr) * | 1992-04-10 | 1993-10-11 | George R. Brown | Composes heterocycliques |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5451596A (en) * | 1992-12-29 | 1995-09-19 | Rhone Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| US5455260A (en) * | 1993-05-21 | 1995-10-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| US5395846A (en) * | 1993-06-25 | 1995-03-07 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| US5561143A (en) * | 1995-01-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aliphatic amino bis-aryl squalene synthase inhibitors |
| US5849761A (en) | 1995-09-12 | 1998-12-15 | Regents Of The University Of California | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| US6573282B1 (en) | 1995-09-12 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Peripherally active anti-hyperalgesic opiates |
| CN1897947A (zh) * | 2003-10-17 | 2007-01-17 | 葛兰素集团有限公司 | 蕈毒碱乙酰胆碱受体拮抗剂 |
| CN104398482B (zh) * | 2014-10-30 | 2017-08-15 | 黄山中皇制药有限公司 | 应用复合乳糖的吲达帕胺缓释药物 |
| CN104324013B (zh) * | 2014-10-30 | 2017-09-26 | 黄山中皇制药有限公司 | 吲达帕胺缓释剂的制备工艺 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2800480A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | Ketone derivatives of 8-alkylnortropanes |
| EP0031219A1 (fr) * | 1979-12-20 | 1981-07-01 | Beecham Group Plc | Dérivés d'aniline |
| WO1984000166A1 (fr) * | 1982-06-29 | 1984-01-19 | Sandoz Ag | Derives d'ester piperidyl d'acide benzoique et procede de production et d'utilisation de ces composes |
| WO1984003281A1 (fr) * | 1983-02-19 | 1984-08-30 | Beecham Group Plc | Derives anylides et benzamides d'azabicycloalkyle |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1169543A (en) * | 1966-03-16 | 1969-11-05 | Whitefin Holding Sa | Tropyl Tropate Derivatives |
| FR2183565B1 (fr) * | 1972-05-10 | 1975-12-26 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | |
| SU495310A1 (ru) * | 1974-03-05 | 1975-12-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени |
| CA1220141A (fr) * | 1981-06-13 | 1987-04-07 | John R. Fozard | Traitement de la migraine avec des derives de benzoate de tropyle |
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| BE897117A (fr) * | 1982-06-29 | 1983-12-23 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| DE3306160A1 (de) * | 1983-02-22 | 1984-08-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wachstumsfoerdernde aminophenylethylamin-derivate |
-
1986
- 1986-01-02 CH CH6/86A patent/CH667657A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-03 GB GB08600095A patent/GB2169292B/en not_active Expired
- 1986-01-06 BE BE1/011412A patent/BE903984A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-06 FR FR8600147A patent/FR2575750B1/fr not_active Expired
- 1986-01-07 IT IT47505/86A patent/IT1203724B/it active
-
1987
- 1987-07-07 US US07/070,451 patent/US4826838A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2800480A (en) * | 1955-07-01 | 1957-07-23 | Smith Kline French Lab | Ketone derivatives of 8-alkylnortropanes |
| EP0031219A1 (fr) * | 1979-12-20 | 1981-07-01 | Beecham Group Plc | Dérivés d'aniline |
| WO1984000166A1 (fr) * | 1982-06-29 | 1984-01-19 | Sandoz Ag | Derives d'ester piperidyl d'acide benzoique et procede de production et d'utilisation de ces composes |
| WO1984003281A1 (fr) * | 1983-02-19 | 1984-08-30 | Beecham Group Plc | Derives anylides et benzamides d'azabicycloalkyle |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8600095D0 (en) | 1986-02-12 |
| IT1203724B (it) | 1989-02-23 |
| US4826838A (en) | 1989-05-02 |
| IT8647505A0 (it) | 1986-01-07 |
| GB2169292B (en) | 1988-09-21 |
| CH667657A5 (de) | 1988-10-31 |
| BE903984A (fr) | 1986-07-07 |
| GB2169292A (en) | 1986-07-09 |
| FR2575750B1 (fr) | 1988-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2575750A1 (fr) | Derives de la piperidine et de la pyrrolidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2551064A1 (fr) | Nouveaux esters et amides aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| CA1088939A (fr) | Medicaments derives de l'indole | |
| FR2557110A1 (fr) | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0562956B1 (fr) | Nouvelles naphtylalkylamines leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR100263414B1 (ko) | 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체 | |
| DE60309057T2 (de) | Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors | |
| EP0591040A1 (fr) | Amides basiques quaternaires comme tachykinines antagonistes | |
| DD264919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3-aminochromanen | |
| EP0003445B1 (fr) | Dérivés d'aza-1 bicyclo(2,2,2)octane, leur procédé de préparation et produits intermédiaires, et médicaments les contenant | |
| KR840001836B1 (ko) | 9-아미노알킬플루오렌의 제조방법 | |
| WO1994015916A1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| EP0635497B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| WO2000063215A2 (fr) | Derives d'indazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2495470A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol | |
| EP0443918A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la 20,21-dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| DE68919280T2 (de) | Alpha-adrenergische Rezeptorantagonisten. | |
| MC1105A1 (fr) | Derive de dibenzo(b,f)thiepine | |
| US5990104A (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists | |
| BE897117A (fr) | Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0294292B1 (fr) | Dérivé de l'acide benzo [B] thiophène - 7 carboxylique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1315708A1 (fr) | Aminoalkenylbenzoyl-benzofuranes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant | |
| FR2609715A1 (fr) | Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |