FR2574792A1 - Procede pour la preparation de derives de pyrrolidine - Google Patents
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Abstract
PROCEDE POUR PREPARER LES DERIVES DE PYRROLIDINE DE FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) PAR REACTION D'UN COMPOSE DE FORMULE II : (CF DESSIN DANS BOPI) AVEC UNE SOLUTION AQUEUSE D'UN COMPOSE DE FORMULE III : OU X EST UN HALOGENE, M EST UN METAL ALCALIN ET Z EST LE SOUFRE OU L'OXYGENE, PUIS HYDROLYSE EN PRESENCE D'UN ACIDE; LES COMPOSES OBTENUS SONT UTILES COMME MEDICAMENTS.
Description
La présente invention concerne un procédé pour la
préparation de dérivés de pyrrolidine.
Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation des composés de formule (I) qui sont utiles pour abaisser la pression sanguine et éviter l'hypertension.
CH3 - CH - CO - N COOH (I)
CH2SH Les dérivés de la pyrrolidine sont connus et peuvent être obtenus selon des modes opératoires décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 046 689. Pour cela, on traite un
ester alkylique de 1-(3-alkylcarbonylthio-2-méthylpropionyl)-L-
proline avec l'anisole et l'acide trifluoroacétique pour obtenir
l'acide libre. On soumet l'acide libre ainsi obtenu à une ammonio-
lyse par réaction de l'ammoniac alcoolique ou une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, ou à une hydrolyse par réaction avec une
solution d'un hydroxyde de métal alcalin, pour obtenir la 1-(3-
mercapto-2-méthylpropionyl)-L-proline désirée. Le brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 4 297 282 décrit un procédé pour la préparation
des composés désirés par désacylation de la N-(D-a-méthyl-9-acétyl-
thiopropionyl)-L-proline avec de l'ammoniac alcoolique.
La demande de brevet japonais publiée non examinée n 56-100760 décrit un procédé qui comprend la réaction de l'acide 1-(3-bromo-(2S)méthylpropionyl)-pyrrolidine-(2S)-carboxylique avec le thiosuLfate de sodium pour obtenir le sel de Bunte et l'hydrolyse du sel de Bunte avec de l'acide chlorhydrique pour produire le composé désiré. Les procédés précités ont pour inconvénients que le sulfure non réduit n'est pas facilement séparé mais demeure sous forme d'impuretés dans le produit obtenu et que le rendement de production n'est pas très élevé. L'invention supprime ces inconvénients et fournit un nouveau procédé avantageux pour la
préparation des composés désirés de formule (I).
L'invention fournit un nouveau procédé pour La préparation des composés de formule (I) par réaction du composé de formule (II) avec le compsoé de formule (III) puis l'hydrolyse du composé
intermédiaire obtenu en présence d'un acide.
CH3 - CH - CO - NC COOH (II)
CH2X
S NH
MS -C- z - (III) NH2 o X est un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome, M est un métal alcalin, et
Z est un oxygène ou un soufre.
De plus, l'invention fournit un nouveau procédé par
lequel on obtient le composé de formule (III) par réaction du disul-
fure de carbone avec l'urée oula thiourée en présence d'une solution de base minérale. La base utilisée pour la préparation du composé de formule (III) peut être l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires. Le solvant que l'on peut utiliser dans la réaction comprend les solvants organiques solubles dans l'eau, mais on préfère une solution aqueuse. La réaction est de préférence effectuée à une
température dans la gamme de 20 à 50 C.
Le composé de formule (III) ainsi obtenu peut être utilisé directement dans le stade de réaction suivant sans que le composé de formule (III) soit séparé de sa solution aqueuse. De plus, l'invention fournit un procédé pour la production du composé
intermédiaire et L'hydrolyse ultérieure du composé intermédiaire.
On fait ainsi réagir le composé de formule (III) en une quantité de 1 à 4 moles par mole du composé de formule (II) et on effectue la réaction, de préférence à une température dans la gamme de 30 à C. Il faut noter que, si le composé de formule (II) n'est pas neutralisé avec une base avant sa réaction avec le composé de formule (III), il se produit une consommation excessive du composé de formule (III). La base que l'on peut utiliser comprend par exemple l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires ou
la triéthylamine, la pyridine et similaires.
Le mélange réactionnel ainsi obtenu par réaction du composé de formule (II) et du composé de formule (III) est de plus soumis à une hydrolyse avec un acide minéraL, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique, tel que l'acide formique et similaires, à un pH compris entre 0,5 et
2,5 pour fournir le composé désiré de formule (I).
Les exemples suivants illustrent les détails de l'invention.
Il convient de noter qu'ils ne sont pas conçus pour limiter la
portée de l'invention.
Préparation du composé réagissant. -
(a) Préparation de la solution d'uréidodithiocarbonate de sodium.
On ajoute 6,06 g d'urée et 4,30 g d'hydroxyde de sodium à 80 ml d'eau distillée. En agitant à la température ordinaire, on ajoute goutte à goutte 18,3 ml de disulfure de carbone puis on chauffe lentement la solution à 45%C et on la maintient pendant 6 h à cette température. On chasse l'excès de disulfure de carbone pour;
obtenir une solution rouge transparente.
(b) Préparation d'une solution de thiouréidodithiocarbonate de sodium. On ajoute 4,02 g de thiourée et 2,15 g d'hydroxyde de sodium à 40 ml d'eau distillée. En agitant, on ajoute goutte à goutte 9,2 ml de disutfure de carbone puis on chauffe la solution à une température dans la gamme de 40 à 45 C et on fait réagir
pendant 5 h. On chasse l'excès de disulfure de carbone par distil-
lation sous vide et on obtient une solution rouge transparente.
(c) Préparation d'une solution d'uréidodithiocarbonate de potassium.
On dissout 3,03 g d'urée et 3,30 g d'hydroxyde de potas-
sium dans 40 ml d'eau distillée. Avec agitation, on ajoute goutte à goutte 9,2 ml de disulfure de carbone et on chauffe lentement à une température comprise dans La gamme de 40 à 450C et on maintient à cette température pendant 5 h. On obtient une solution rouge transparente par distillation sous vide de l'excès de disulfure de carbone.
Exemple 1
On ajoute 5,64 g d'acide 1-(3-bromo-2S-méthylpropionyL)-
pyrrolidine-2S-carboxyLique à 20 ml d'eau distillée. Avec agitation, on ajoute 1,68 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 40 ml de solution d'uréidodithiocarbonate de sodium, on chauffe à une température entre 65 C et 700C et on fait réagir pendant 5 h. On ajuste Le pH du mélange réactionnel à 1,0 par addition d'acide chlorhydrique concentré et on agite pendant encore 1 h puis on extrait trois fois avec chaque fois 50 ml de chlorure de méthylène. On obtient un
sirop jaune par distillation sous vide de L'extrait.
On ajoute au sirop 20 ml d'H2S04 1 N et 0,2 g de poudre de zinc et on agite énergiquement pendant 2 h à la température ordinaire. On extrait trois fois le mélange réactionnel avec chaque fois 25 ml d'acétate d'éthyle puis on lave avec 30 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On dissout le sirop restant après concentration par
distillation sous vide dans 20 ml d'acétate d'éthyle et on filtre.
On ajoute de l'hexane au filtrat, on filtre le précipité obtenu et on sèche à une température de 40 C pendant une nuit pour
obtenir 4,0 g d'acide 1-(3-mercapto-2S-méthylpropionyl)-pyrroLidine-
2S-carboxylique sous forme de cristaux blancs.
Point de fusion: 105 C lu] 25: -131,8 (c=1,7; éthanoL) 2]5 CCM: benzène/butanol/acide acétique = 25/3/3; Rf = 0,5
Exemple 2
On ajoute 2,82 g d'acide 1-(3-bromo-2S-méthylpropionyl)-
pyrrolidine-2S-carboxytique à 4 ml d'eau distillée. Avec agitation, on ajoute 25 ml de solution de thiouréidodithiocarbonate de sodium
2S74792
et on fait réagir à une température comprise entre 80 et 85 C pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire et on ajuste le pH à 1,0 par addition d'acide chlorhydrique puis on agite pendant 1 h. On extrait la solution obtenue trois fois avec chaque fois ml d'acétate d'éthyle et, par concentration de l'extrait sous pression réduite, on obtient un sirop jaune verdâtre. On ajoute 15 ml d'H2S04 1 N et 0,1 g de poudre de zinc au sirop et on agite à la température ordinaire pendant 2 h. On extrait trois fois le mélange réactionnel avec chaque fois 15 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on concentre par distillation sous pression réduite pour obtenir un sirop incolore. On ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle à ce sirop et on précipite la solution avec de l'hexane. On filtre le précipité et on sèche pour obtenir 1,8 g de
cristaux blancs qui sont identiques à ceux de l'exemple 1.
Point de fusion: 104,3 C [e]D 5: -131,5 (c=1,7; éthanol) CCM: benzène/butanol/acide acétique = /3/3; Rf = 0,5 Exemle 3 Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant la solution d'uréidodithiocarbonate de potassium, on
obtient un produit identique à celui de l'exemple 1.
Point de fusion: 104,4 C cX]D25: -131,8 (c=1,7; éthanol) CCM: benzène/butanol/acide acétique = /3/3; Rf = 0,5 Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non
limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (5)
1. Procédé pour la préparation de dérivés de pyrrolidine de formule (I):
CH3 - CH - CO - COOH (I)
CH2SH
caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II):
CH3 - CH -C- COOH (II)
CH2X dans laquelle X est unatome d'halogène tel que le brome ou le chlore avec une solution aqueuse du composé de formule (III)
S NH
MS - C - Z - C (III)
NH2 dans laquelle M est un métal alcalin, et Z est le soufre ou l'oxygène;
puis on hydrolyse en présence d'un acide.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (III) en une quantité
de 1 à 4 moles par mole du composé de formule (II).
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que la température de réaction est entre 30 et 100 C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à un pH compris entre 0,5 et 2,5 par emploi d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide
sulfurique dilué ou d'un acide organique tel que l'acide formique.
5. Procédé pour la préparation du composé de formule (III), caractérisé en ce que l'on fait réagir du disulfure de carbone avec NH2 une urée de formuLe Z=C N en présence d'un hydroxyde de métal
NH2
alcalin à une température comprise entre 20 et 50 C.
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