FR2567126A1 - Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2567126A1 FR2567126A1 FR8410743A FR8410743A FR2567126A1 FR 2567126 A1 FR2567126 A1 FR 2567126A1 FR 8410743 A FR8410743 A FR 8410743A FR 8410743 A FR8410743 A FR 8410743A FR 2567126 A1 FR2567126 A1 FR 2567126A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- compound
- formula
- sep
- compounds
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 alkyl pyruvate Chemical compound 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSES, SOUS FORME DE RACEMATE OU D'ENANTIOMERES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE, ET R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL (C)ALKYLE OU (C)ALCENYLE, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION A DES ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de pyrrolo 1,2,3de1 benzoxazine et benzothiazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans l'annexe 1, formule dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)alkyle ou (C2-4)alcényle.
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)alkyle ou (C2-4)alcényle.
Les composés de l'invention comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous forme d'énantiomères ou de racémate.
Ces diverses.formes font partie de l'invention.
Les composés peuvent former des sels d'additions avec des acides. Ces sels, en particulier s'ils sont pharmaceutiquement acceptables, font également partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma donné dans l'annexe 1.
Le composé de départ de formule (II) dans lequel X est un atome d'oxygène est décrit dans le brevet belge n0 801 108.
Le composé de départ de formule (II) dans lequel X est un atome de soufre est décrit par Prasad R.N. et Tietje K.,
Canad. J. Chem. 44, 1247 (1966).
Canad. J. Chem. 44, 1247 (1966).
Selon le procédé de l'invention, on fait réagir le composé (II) avec un pyruvate CH3CO COO R' (R' étant un groupe (C1-4)alkyle, par exemple le groupe éthyle), dans un solvant alcoolique, à la température du reflux, puis on fait passer dans le mélange réactionnel un courant de gaz chlorhydrique.
On réduit ensuite le composé (III) par de l'étain en présence de chlorure d'hydrogène pour aboutir à l'ester (IV).
Si l'on veut obtenir le composé de formule (I) dans laquelle
R désigne l'hydrogène, on peut alors soumettre directement l'ester (IV) à l'action de l'éthylène-diamine en présence de triméthylaluminium, pour former le cycle d'imidazoline.
R désigne l'hydrogène, on peut alors soumettre directement l'ester (IV) à l'action de l'éthylène-diamine en présence de triméthylaluminium, pour former le cycle d'imidazoline.
Si l'on veut obtenir le composé de formule (I) dans lequel R est autre que H, on fait précéder cette étape par une alkylation ou une alcénylation, effectuée par exemple par action d'un composé de formule RY (R étant tel que défini ci-dessus et Y étant un groupe labile tel qu'un atome d'iode ou de brome) sur le dérivé lithié préparé in situ au moyen de diisopropylamidure de lithium (butyllithium + diisopropylamine).
L'ester alkylé de formule (V) est ensuite mis à réagir avec l'éthylène-diamine, comme indiqué ci-dessus à propos du composé de formule (IV).
Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus.
Exemple 1
(lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 tétrahydro-2,3,5,6
pyrrolo[1,2,3-de] benzoxazine-1,4 et son fumarate.
(lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 tétrahydro-2,3,5,6
pyrrolo[1,2,3-de] benzoxazine-1,4 et son fumarate.
a) On dissout dans 1,5 1 d'éthanol, 76,3 g (0,508 mole) de 2-H dihydro-3,4 benzoxazine-1,4 amine-4 : on ajoute, goutte à goutte, rapidement, 62,8 ml (0,563 mole) de pyruvate d'éthyle et on agite le mélange réactionnel une demi-heure.
On porte le mélange à la température du reflux, fait passer un courant de gaz chlorhydrique pendant une heure, et porte à la température du reflux pendant 2 h.
On laisse refroidir, filtre un insoluble et concentre le mélange.
On reprend'le résidu avec CH2C12 et lave à l'eau.
Après séchage, filtration de la solution chlorométhylènique sur silice, et concentration, on obtient une huile de formule (III) (X=O) que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
b) On dissout 30 g (0,13 mole) de l'huile obtenue précé- demment dans 270 ml d'éthanol. On refroidit le mélange par un bain d'isopropanol et de carboglace à -50eC on fait passer un courant de gaz chlorhydrique puis on introduit 92,6 g (0,78 at. g) de grenaille d'étain.
On laisse le mélange réactionnel revel r à la tempdrature ambiante en agitant fortement.
On concentre et reprend le résidu avec 320 ml d'éthanol ; on alcalinise le mélange en faisant passer un courant d'ammoniac.
On filtre, concentre, reprend le résidu à l'éther, lave à liteau saturée de Nazi. L'huile obtenue de formule (IV) (X=O) après séchage et concentration est employée brute dans l'étape suivante.
c) Dans un ballon de Keller de 100 mi muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux avec garde à chlorure
de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une
ampoule à introduction, et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit successivement 18 ml de toluène et 9,2 ml (0,022 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25t dans l'hexane.
de calcium, d'un thermomètre, d'une arrivée d'argon, d'une
ampoule à introduction, et d'un appareil de Dean-Stark, on introduit successivement 18 ml de toluène et 9,2 ml (0,022 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25t dans l'hexane.
On refroidit le mélange par un bain glacé, et on ajoute une solution de 1,5 ml (0,022 mole) d'éthylène-diamine dans 6 ml de toluène.
On agite le mélange pendant 5 minutes, puis on le chauffe vers 500C, on y ajoute une solution de 3,2 g (0,0137 mole) de l'ester précédemment obtenu dans 17 ml de toluène.
Ensuite on chauffe au reflux, en éliminant environ 15 ml de solvant.
Après 6 heures de chauffage, on refroidit le mélange à environ -150C et on l'hydrolyse avec 9,2 ml d'eau.
On filtre le mélange réactionnel, le rince avec CH2C12 et le lave à l'eau plusieurs fois.
On sèche sur MgSO4, filtre et concentre.
On obtient le produit (I) (X=O, R=H) sous forme cristalline blanche.
d) On transforme la base en fumarate en faisant réagir 2,4 g (0,01 mole) de base dissous dans 100 ml d'éthanol avec 1,09 g (0,0094 mole) d'acide fumarique dissous dans 60 ml d'éthanol.
Après recristallisation dans de l'éthanol le produit fond à 210-2120C.
Exemple 2
(lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 methyl-5
tetrahydro-2,3,5,6 pyrrolo [1 ,2,3-del benzoxazine-l,$
et son fumarate.
(lH-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-5 methyl-5
tetrahydro-2,3,5,6 pyrrolo [1 ,2,3-del benzoxazine-l,$
et son fumarate.
a) On méthyle le composé de formule (IV) obtenu sous b dans l'exemple 1.
A cet effet, sous argon, une solution de 5 ml (0,036 mole) de diisopropylamine et 30 ml de tetrahydrofuranne est refroidie vers -700C.
Puis, on introduit 22,5 ml (0,036 mole) de butyllithium, en solution 1,6 molaire dans de l'hexane.
On agite le mélange réactionnel 1 h puis on introduit 7 g (0,03 mole) de l'ester obtenu sous b dans l'exemple précédent, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne.
On agite encore 1 h à -700C puis on ajoute 9,4 ml (0,15 mole) de iodométhane.
On agite encore le mélange réactionnel une nuit h la température ambiante ; on le verse dans de l'eau, extrait à l'éther et lave à l'eau.
On sèche, filtre, et concentre pour obtenir l'ester de formule (V) (X=O, R=CH3) sous forme d'huile.
b) Dans un ballon, sous argon, on introduit 37 ml de toluène et 18,8 ml (0,045 mole) d'une solution de triméthylaluminium à 25S dans de l'hexane.
On refroidit le mélange par un bain de glace et ajoute 3,02 ml (0,045 mole) d'éthylène-diamine en solution dans 12 ml de toluène.
On chauffe le mélange à 50-600C et ajoute 6,9 g (0,028 mole) de l'ester méthylé obtenu précédemment en solution dans 34 ml de toluène.
On élimine 25 ml de solvant et maintient la température de reflux pendant 6 h.
On refroidit alors le mélange à environ -100C et l'hydrolyse par 18 ml d'eau.
On le filtre, rince avec CH2C12, et lave le filtrat avec de l'eau. On sèche et concentre.
On obtient un produit cristallisé jaune de formule (I) (X=O,
R=CH3) que l'on lave à l'éther.
R=CH3) que l'on lave à l'éther.
c) On prépare le fumarate de ce produit : on dissout 4,2 g (0,017 mole) de produit dans 75 ml d'éthanol et ajoute cette solution à 1,9 g (0,016 mole) d'acide fumarique en solution dans 95 ml j'êthsnol.
Le fumarate, recristallisé dan-s de l'éthanol, fond à 242-2440C en se décomposant.
Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant
TABLEAU
TABLEAU
<tb> <SEP> Composé <SEP> X <SEP> R <SEP> Sel <SEP> F(OC) <SEP>
<tb> l
<tb> <SEP> 1 <SEP> O <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> fumarate <SEP> 210-2
<tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> 1/2 <SEP> fumarate <SEP> 242-4
<tb> <SEP> 3 <SEP> C2115 <SEP> benzoate <SEP> 185-7
<tb> <SEP> 4 <SEP> O <SEP> CH2=CH-CH2- <SEP> fumarate <SEP> 198-200
<tb> <SEP> 5 <SEP> S <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 205-7
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que u2-antagonistes.
<tb> l
<tb> <SEP> 1 <SEP> O <SEP> H <SEP> 1/2 <SEP> fumarate <SEP> 210-2
<tb> <SEP> 2 <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> 1/2 <SEP> fumarate <SEP> 242-4
<tb> <SEP> 3 <SEP> C2115 <SEP> benzoate <SEP> 185-7
<tb> <SEP> 4 <SEP> O <SEP> CH2=CH-CH2- <SEP> fumarate <SEP> 198-200
<tb> <SEP> 5 <SEP> S <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 205-7
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que u2-antagonistes.
A cet effet les composés ont été étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro.
La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 300 nM de prazosine et de 1 ,uM de cocaine, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 12-130.
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 12-130.
Les pA2 des composés de l'invention vont de 6 à 8,1.
Les composés de l'invention sont des 2-antagonistes qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seuls, soit en association avec des produits qui inhibent les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés Iiquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale.
Claims (5)
1. Composés sous forme de racémate ou d'énantiomères répondant à la formule générale (I)
dans laquelle
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et
R représente un atome d'hydrogène, un radical (C1- 4)alkyle ou (C2-4)alcényle.
2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est H,
CH3, C2 H5 ou allyle.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II)
avec un pyruvate d'alkyle de formule CH3CO COO R' pour obtenir un composé de formule (III)
que l'on réduit en composé de formule (IV)
composé que l'on alkyle ou alcényle éventuellement en le faisant réagir avec du diisopropylamidure de lithium puis avec un composé de formule RY (Y étant un groupe labile), pour obtenir un composé de formule (V)
et enfin on fait réagir le composé (IV) ou le composé (V) avec de l'éthylène-diamine en présence de triméthylaluminium.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1 ou 2.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un excipient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410743A FR2567126B1 (fr) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8410743A FR2567126B1 (fr) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2567126A1 true FR2567126A1 (fr) | 1986-01-10 |
| FR2567126B1 FR2567126B1 (fr) | 1986-12-12 |
Family
ID=9305864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8410743A Expired FR2567126B1 (fr) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2567126B1 (fr) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990007505A1 (fr) * | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Sterling Drug Inc. | 2- ET 3-AMINOMETHYL-6-ARYLCARBONYL-2,3-DIHYDROPYRROLO[1,2,3,-de]-1,4-BENZOXAZINES |
| EP0387618A1 (fr) * | 1989-03-08 | 1990-09-19 | Kali-Chemie Pharma GmbH | N-(1,4-benzodiazépin-3-yl)amides 1H-indole-2-carboxyliques 1,7-pontés |
| EP0332364A3 (fr) * | 1988-03-11 | 1991-04-03 | Pfizer Inc. | Carboxamides de pyrroloquinoléine et de la pyrrolophénothiazine et composés apparentés |
| US5066803A (en) * | 1989-12-07 | 1991-11-19 | Sterling Drug Inc. | 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazines |
| US5109135A (en) * | 1988-12-29 | 1992-04-28 | Sterling Drug Inc. | 2- or 3-aminomethyl-4-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine intermediates |
| US5112820A (en) * | 1990-03-05 | 1992-05-12 | Sterling Drug Inc. | Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof |
| EP0614899A1 (fr) * | 1993-02-17 | 1994-09-14 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Dérivés de 5-phényl-pyrrolo-1,4-benzoxazine et -thiazine, procédé et intermédiaires pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5403839A (en) * | 1988-03-11 | 1995-04-04 | Pfizer Inc | Pyrrolophenothiazine carboxamides |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133954A (en) * | 1976-11-16 | 1979-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides |
-
1984
- 1984-07-06 FR FR8410743A patent/FR2567126B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133954A (en) * | 1976-11-16 | 1979-01-09 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0332364A3 (fr) * | 1988-03-11 | 1991-04-03 | Pfizer Inc. | Carboxamides de pyrroloquinoléine et de la pyrrolophénothiazine et composés apparentés |
| US5403839A (en) * | 1988-03-11 | 1995-04-04 | Pfizer Inc | Pyrrolophenothiazine carboxamides |
| WO1990007505A1 (fr) * | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Sterling Drug Inc. | 2- ET 3-AMINOMETHYL-6-ARYLCARBONYL-2,3-DIHYDROPYRROLO[1,2,3,-de]-1,4-BENZOXAZINES |
| US5109135A (en) * | 1988-12-29 | 1992-04-28 | Sterling Drug Inc. | 2- or 3-aminomethyl-4-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine intermediates |
| EP0387618A1 (fr) * | 1989-03-08 | 1990-09-19 | Kali-Chemie Pharma GmbH | N-(1,4-benzodiazépin-3-yl)amides 1H-indole-2-carboxyliques 1,7-pontés |
| US5010076A (en) * | 1989-03-08 | 1991-04-23 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides |
| US5066803A (en) * | 1989-12-07 | 1991-11-19 | Sterling Drug Inc. | 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazines |
| US5112820A (en) * | 1990-03-05 | 1992-05-12 | Sterling Drug Inc. | Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof |
| EP0614899A1 (fr) * | 1993-02-17 | 1994-09-14 | Kali-Chemie Pharma GmbH | Dérivés de 5-phényl-pyrrolo-1,4-benzoxazine et -thiazine, procédé et intermédiaires pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5474988A (en) * | 1993-02-17 | 1995-12-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 5-phenylpyrrolo-1,4-benzoxazine and 5-phenylpyrrolo-1,4-benzothiazine compounds, process and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2567126B1 (fr) | 1986-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2807039A1 (fr) | NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE LA 11-AMINO-3-CHLORO-6,11- DIHYDRO-5,5-DIOXO-6-METHYL-DIBENZO[c,f][1,2]-THIAZEPINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA TIANEPTINE | |
| EP0511074A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques antisérotonines, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0139584B1 (fr) | Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0092479B1 (fr) | Polymethylène diamines, n,n'-substituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2567126A1 (fr) | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2671350A1 (fr) | Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0613898A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques leurs procédés de préparation et les compositions qui les contiennent | |
| BE1000039A4 (fr) | Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| EP0141686B1 (fr) | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2634207A1 (fr) | Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0296048A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0125937A2 (fr) | Dérivés d'(indényl-2)-2 imidazoline, procédé pour les préparer, et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2528044A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0145591B1 (fr) | Dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0015786B1 (fr) | Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1131293A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| FR2565230A1 (fr) | Derives de (1h-dihydro-4,5 imidazolyl-2)-2 hexahydro-1,2,4,5,6,7 azepino (3,2,1-hi) indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2577223A1 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0057337A1 (fr) | Dérivés du 4H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)furanne, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |