FR2553774A1 - Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires - Google Patents
Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires Download PDFInfo
- Publication number
- FR2553774A1 FR2553774A1 FR8416092A FR8416092A FR2553774A1 FR 2553774 A1 FR2553774 A1 FR 2553774A1 FR 8416092 A FR8416092 A FR 8416092A FR 8416092 A FR8416092 A FR 8416092A FR 2553774 A1 FR2553774 A1 FR 2553774A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- acid
- compounds according
- dimethyl
- oxabicyclol
- hept
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 title description 3
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 title description 3
- DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyloxepane Chemical group C1CCCCCC1C1OCCCCC1 DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 1,1-dimethylpentyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC WIYMDOCSCMPUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N methoxyperoxymethane Chemical compound COOOC OFXSXYCSPVKZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPLWNADMMSFBNN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-dimethoxyphosphorylethyl)cyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound O=C1C(CCP(OC)(OC)=O)C=CC=C1 QPLWNADMMSFBNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N bromo propanoate Chemical compound CCC(=O)OBr UCKZQZDVQVFOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- WYSFRNJKNNETIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-[(2-bromophenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1COCOCOCC1=CC=CC=C1Br WYSFRNJKNNETIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOPDMGNERLFFAW-UHFFFAOYSA-N bromo butanoate Chemical compound CCCC(=O)OBr YOPDMGNERLFFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFXPEMZFTKVZQV-UHFFFAOYSA-N bromo pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OBr KFXPEMZFTKVZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1 MGZFVSUXQXCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSVFJIXSNRBLE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(3-bromophenoxy)benzene Chemical compound BrC1=CC=CC(OC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 ALSVFJIXSNRBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSAPWRDJWGZGQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-[(4-bromophenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(Br)C=C1 AYSAPWRDJWGZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFEOGYJAWSBEFU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-methylbutane-1,4-diol Chemical compound CCCCC(CO)C(C)CO QFEOGYJAWSBEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JOJMQRPFXIKGJG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbonic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(O)=O JOJMQRPFXIKGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AHFYYJLIKYKOEG-UHFFFAOYSA-N argon;toluene Chemical compound [Ar].CC1=CC=CC=C1 AHFYYJLIKYKOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLORIIGDPMMDW-UHFFFAOYSA-N bromo hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OBr CKLORIIGDPMMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003403 chloroformylation reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- BLEMRRXGTKTJGT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1C BLEMRRXGTKTJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
LES COMPOSES SELON L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) COMPRENANT TOUS LES STEREOISOMERES, DANS LAQUELLE:A EST UN GROUPE -CHCH- OU -(CH)-, M EST 1 A 4, N EST 1 A 8, R EST H OU UN METAL ALCALIN OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ET R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ARYLE, ARYLALKYLE, CYCLOALKYLE OU CYCLOALKYLALKYLE. APPLICATIONS : LES COMPOSES SONT UTILES COMME INHIBITEURS D'AGGLUTINATION DES PLAQUETTES ET VASODILATATEURS. ILS PEUVENT ETRE ADMINISTRES PAR VOIE ORALE OU PARENTERALE A UNE DOSE JOURNALIERE DE 1 A 100 MGKG EN 1 OU 2 A 4 PRISES.
Description
La présente invention concerne de nouveaux analogues interphénylène de
prostaglandines à substitution 7-oxabicycloheptane qui sont utiles comme agents cardiovasculaires,par exemple dans le traitement des maladies thrombolytiques Ces nouveaux composés répondent à la formule développée: (CH 2)m O 0-(CH 2)n-COOR
-CHFI-R 1
o comprenant tous leurs stéréoisomères, dans laquelle A est un groupe CH=CH ou -(CH 2)2-, m est 1 à 4, n est 1 à 8, R est H ou un métal alcalin ou un groupe alkyle inférieur; et R 1 est un groupe alkyle inférieur, aryle, arylalkyle,
cycloalkyle ou cycloalkylalkyle.
Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" s'entend ici pour désigner à la fois les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée jusqu'en C 12,de préférence en Cl-C 8 tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 2,2,420 triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée et les analogues,ainsi que ces groupes comprenant un substituant halogène;tel que F, Br, C 1 ou Iou CF 3 ou un substituant alcoxy, aryle, alkylaryle, halogénoaryle,
cycloalkyle ou alkylcycloalkyle.
Le terme "cycloalkyle" comprend les groupes hydrocarbone et cyclique: en C 3-C 12 >de préférence C 3-C 8)qui comprennent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, l'un quelconque de ces
groupes pouvant être substitué par 1 ou 2 halogènes ou groupes 30 alkyles inférieurs et/ou alcoxy inférieurs.
Le terme "aryle" ou "Ar" s'entend ici pour désigner les groupes aromatiques mono ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes dans le noyautels que phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, dans lesquels le substituant au noyau phényle ou naphtyle peut être un halogène (C 1, Br, ou F) ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. Le terme "arylalkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle" inférieur" s'entend ici pour désigner des groupes alkyles inférieurs
tels que discutésci-dessus ayant un substituant aryle, par exemple 10 benzyle.
Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "arylalcoxy" comprend l'un quelconque des groupes alkyle inférieur, alkyle ou
arylalkyle ci-dessus lié à un atome d'oxygène.
Le terme "halogène" ou "halogéno" s'entend ici pour 15 désigner le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, de préférence
le chlore.
Les termes "(CH) "et "(CH 2) désignent des radicaux 2 m 2 n à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2) "et 1 à 8 atomes de carbone 2 n dans la chaîne normale dans le cas de "(CH 2)" et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyles inférieurs Des exemples de groupes (CH 2) et (CH 2)n comprennent: CH 2,
CH 2 CH 2 (CH 2)3, (CH 2)4, (CH 2)5 (CH 2)6 CH 3
(CH) ( (H) CH-, -CH 2-CH-, -CH -CH CH-CH
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
-CH -CH-CH -CH et les analogues.
21 2 i '
CH 3 CH 3
C 3 3 On préfère les composés de formule I dans lesquels 30 A est CH=CH, m est égal à 1, Rest H, nest égal à 1 ou 2, et R 1 est un groupe alkyle inférieur, aryle tel que phényle ou
arylalkyle tel que benzyle.
Les divers composés de l'invention peuvent etre préparés comme décrit cidessous.
Les composés de formule I dans laquelle m est égal à 1 et A est CH=CH, c'es-à-dire CH 2 O-(CH 2)n-CO 2 R IA
CH=CH-CH-R 1
\ OH
O
peuvent être préparés selon les réactions suivantes.
Le mésoanhydride O A
O
O O
préparé comme décrit dans les brevets des EUA n 4 143 054 et 4 220 594 est réduit par réaction avec un agent rdducteur,tel qu'hydrure de lithiumaluminium ou hydrure de diisobutylaluminium, en présence d'un solvant organique inerte,tel que tétrahydrofuranne, toluène ou étherpour former le diol
CH 2 OH
\ CH 2 OH
O Le diol B est ensuite soumis à une réaction de chloroformylation par réaction avec le phosgène en présence d'un solvant organique inerte>tel que têtrahydrofuranne, éther ou chlorure de méthylène et un solvant aromatique tel que toluène ou benzènepour former le chloroformiate-alcool C CH OC-Cl C
CH 2 OH
O qui est converti en un carbonate cyclique D par traitement de l'alcool C avec la pyridine ou une autre base organique telle que triéthylamine ou diazabicycloundécane,en présence de dichlorométhanejd'éther ou de chloroforme pour former le composé D XN C=O D Le carbonate cyclique D est ensuite mis à réagir 20 avec un alcanol (alkyl-OH), tel qu'isopropanol, éthanol ou méthanol, pour former le carbonate-alcool I Il
/ CH OH
/' _-j 2 II CH -O-C-O-alkyle O qui est ensuite oxydé par réaction avec le chlorochromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium et de dichlorométhane pour former le carbonate-alcool III H C=O CH 2 l 0-C-Oalkyle III O
O
L'aldéhyde III est ensuite soumis à une réaction de Grignard avec le magnésium et un dérivé aromatique halogéné tel qu'éther, 3bromophénylméthoxyméthylique ou un autre composé de formule Br Br - O Oalcoxyalkyle E, pour former un mélange d'alcools isomères CH 0alcoxyalkyle à
OH IV
CH -0-C-0-alkyle 15 2 O CH O * 0-alcoxyalkyle CH 2 o-C-0-alkyle Les isomères IV et V sont séparés par des moyens classiques,tels que la chromatographie de colonne sur gel de silice, et l'isomère désiré est acylé par réaction avec l'anhydride acétique en présence de diméthylaminopyridine et d'un solvant organique basique tel que la pyridine pour former les acétates VI et VII /" A CH O-alcoxyalkyle Oc VI \-.c CH 2-O-C-O-alkyle o \ 2 i O O CH O O O-al coxyalkyle O Ac K CH 2-OC-0 O-alkyle VII o O
qui sont séparés par chromatographie de colonne ou d'autres moyens 15 classiques en les isomères VI et VII.
L'isomère désiré est ensuite soumis à hydrogénolyse par traitement de VI ou VII avec le charbon palladié et l'hydrogène dans l'acide acétique pour former le composé VIII CH 2 O 0-alcoxyalkyle CH-O-C-O-allkyle VIII O o Le composé VIII est ensuite hydrolysé par traitement avec un acide tel que HC 1 en présence d'un solvant organique inerte 25 tel que tétrahydrofuranne pour former le composé IX
CH 2 X OH
CH 2-Oi-C-O-alkyle IX O O qui est ensuite soumis à une 0-alkylation par réaction avec une base,telle qu'hydrure de sodium, hydrure de potassium ou carbonate de potassium,en présence d'un ester d'acide halogénoalcanoïque de formule Hal-(CH 2)n-C 00 alkyle E et d'un solvant organique inertetel que le diméthoxyéthanepour former l'ester X CH 2 O (CH 2)n-CO Oalkyle X CH -O-C-O-alkyle 2 il O
O
L'ester X est ensuite hydrolysé par traitement avec une base telle qu'hydroxyde de lithium, carbonate de potassium ou hydroxyde de sodium;en présence d'un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne, méthanol ou diméthoxyéthane-eau)pour 20 former l'acide XI CH 2 Xo 7 'O- (CH 2)n-COOH XI
CH -OH
L'acide XI est ensuite estérifié par traitement avec 25 le diazométhane ou un autre diazoalcane en présence d'éther comme solvant pour former l'ester XII XII Cf 2- O-(C H 12)n-CO Oalkyte XI CH OH o L'ester XII est ensuite soumis à une oxydation de Collins par réaction avec le trioxyde de chrome en présence d'un solvant basique comme la pyridine et le dichlorométhane pour former l'aldéhyde XIII CH 2 O-0 _(CH 2)n-CO 2 alkyle
C=O XIII
\ H
Ensuite, l'aldéhyde XIII est soumis à une réaction avec un phosphonate
P O
N II 1
(CH 3 O)2 P-CH 2-C-R F
en présence d'une base telle qu'hydrure de sodium, t-butoxyde de potassium ou hydrure de potassium pour former l'ester-énone XIV CH 2 O (C 12)n 2 C 2 alkyle
\ CH=CH-C-R XIV
I
\
qui est ensuite réduit par un agent réducteur tel que borohydrure de sodium, cyanobor Ohydrure de sodium ou un autre agent réducteur, en présence de chlorure de césium et d'un alcanol tel que méthanol 25 ou éthanol pour former les esters-alcools XV et XVI CH 2 O-_(CH 2) n-CO 2 alkyle XV Of \N -CII=CFI-Cf I-Rt \\d -CH O CH QCH) -CO 2 alkyle XVI
2 O-C 2 ' 2
CH CCH-CHI-R
\ \ O Les isomères ci-dessus peuvent ensuite Etre convertis 10 en les acides correspondants XVII et XVIII, respectivement, par simple hydrolyse par une base telle qu'hydroxyde de lithium, hydroxyde de sodium ou hydroxyde dep Otassium pour former le sel de métal alcalin correspondant et ensuite neutralisation par un
acide tel que HC 1 dilué ou acide oxalique pour former les acides15 alcools correspondants.
CH-12 O (CH 2) n Co 2 H t l XVII CH=CH-CH-R \ \ OH CH 2 O (CH 2)n-CO 2 HI XVIII
CH=CH-CH-R OH -
Les composés de formule I dans laquelle m est autre que 1, c'est-à-dire, m est égal à 2, 3 ou 4, peuvent être préparés en soumettant (m-l) fois l'aldéhyde III à une suite de réactions d'homologation comme une réaction de Wittig avec (C 6 H 5)3 P=CHO Me suivie d'hydrolyse L'aldéhyde IIIA, H
(CH 2) -C=O
CH -O-C-OR 1
\ 2 1 o dans lequel m est de 2 à 4,est ainsi transformé en composés de l'invention dans lesquels m est de 2 à 4 en soumettant IIIA à une réaction de Grignardet ainsi de suite, comme décrit ci-dessus en rapport avec la conversion de l'aldéhyde III en les composés de l'invention. Les composés de formule I dans lesquels A est -CH 2-CH 2peuvent être préparés par réduction de l'ester XIV par le borohydrure de sodium dans un solvant basique tel que pyridine, triéthylamine, collidine ou 2,6-diméthylaniline pour former l'ester (CH 2) o 0-(CH 2)n-Co 2 alkyle
CH -CH -C-R XIX
\ 2 2
o L'ester XIX peut ensuite être réduit en l'alcool correspondant (CH 2)m r 0-(CH 2)n-CO 2 alkyle f XX O comme décrit pour le composé XV ou XVI,et ensuite hydrolysé en
le sel de métal alcalin et enfin neutralisé en l'acide final.
Les composés de l'invention possèdent cinq centres d'asymétrie indiqués par les astérisques dans la formule I Cepen5 dant, il est évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comprennent pas d'astérisque représentent encore tous les
stéréoisomères possibles La totalité des diverses formes stéréoisomères font partie du cadre de l'invention.
Les diverses formes stéréoisomères des composés de 10 l'invention, à savoir cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans et les paires stéréoisomères,peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples de mise en oeuvre ci-après et en utilisant les matières premières et en suivant les modes opératoires décrits dans
le brevet des EUA n 4 143 054 Des exemples de ces stéréoisomères 15 sont indiqués ci-dessous.
(CH 2)m 0-(C H 2)n-CO 2 R H la
X , XA-CH-R 1
OH
O H
(cis-endo) H (CH 2)M X O-(CH 2)n-C 2 R H Ib
\ O A-CH-R
OH (cis-exo) H (CH 2)m O (CH 2)n-CO 2 R
A-CH-R 1
OH H H Ic (trans) (CH 2)M- 4 O (CH 2)n-O 2 R Id H I
O A-CH-R 1
OH (trans) La liaison ondulée (t) dans les formules ci-dessus indique que le groupe hydroxy dans chacun des composés de formules
Ia à Id est soit R(P),soit S(a).
Le noyau dans chacun des composés de l'invention est représenté par commodité comme; on notera également que le noyau des composés de l'invention peut être représenté comme o Les composés de l'invention sont des agents cardiovasculaires utiles comme inhibiteur d'agglutination des plaquettes, par exemple pour le traitement des maladies thromboly5 tiques, comme les thromboses coronaire ou cérébrale Ils sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de thromboxane A 2 et des inhibiteurs sélectifs de synthétase, ayant par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des maladies ischémiques du myocarde comme l'angine de poitrine Ils peuvent être administrés 10 par voie orale ou parentérale à diverses espèces mamifères connues comme étant sujettes à ces maladies, par exemple chats, chiens etc. en quantité efficaces dans la gamme de dosages d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg,et spécialement d'environ
2 à 25 mg/kg,dans un traitement en une seule prise ou en,2 à 4 prises 15 journalières.
La substance active peut être utilisée dans une composition telle qu'une tablette, une capsule, une solution ou suspension contenant environ 5 à environ 500 mg par unité de dosage d'un composé ou mélange de composés de formule I Ils peuvent être 20 incorporés de manière classique avec un véhicule ou support, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un arôme acceptable en pharmacie etc selon l'usage dans la'pratique pharmaceutique admise Comme indiqué dans la discussion cidessus
également, certains composés servent en outre d'intermédiaires pour 25 la préparation d'autres composés du groupe.
Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale pour traiter les maladies vasculaires périphériques et dans ce cas peuvent être composés sous forme d'une
crème ou pommade.
Les exemples suivant illustrent l'invention sans
toutefois en limiter la portée.
Exemple 1
lla, 2 p, 30 ( 1 E,3 R), 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4 4-diméthyl-l-octényl) 7-oxabicyclol 2,2,1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle.
A (la, 2, 3 P, 4 a)-cis-exo-7-oxabicyclo-l 2 2 ll heptane-2,3-diméthanol. A une suspension de 11,4 g ( 300 mmol égalent 1,6 équivalent) d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml de THF anhydre à O C, on a ajouté goutte à goutte en 1 h une solution de 32 g ( 190 mmol) de cis-exohexahydro-4,7-époxyisobenzofuranne-1,3-dione (mésoanhy10 dride) dans 400 ml de THF anhydre On a agité le mélange de réaction à 25 C pendant 18 h, refroidi à O C et arrêté la réaction par addition lente d'une solution saturée de Na 2504 et filtré On a lavé le solide avec 3 portions de 100 ml de CH 2 Cl 2 On a séché les
couches organiques combinées sur Mg SO 4 et concentré pour donner 15 32 g du diol recherché sous forme d'un solide incolore.
B (la,2,3, 4 a)-cis-exo-2-hvdroxyméthyl-3chlorocarbonyloxyméth 1 yl-7oxabicyclo-l 2 2 1 l heptane et
C Carbonate de (la 2 p 3 p,4 a)-cis-exo-7-oxabicyclo 20 l 2 2 1 lheptane2,3-diméthanol.
A une solution de 10 g ( 63,2 mmol) du diol obtenu en A dans 40 ml de THF anhydre à O C, on a ajouté goutte à goutte en min en agitant 55 ml ( 63, 2 mmol égalent 1 équivalent) d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans le toluène On a alors fait barboter de l'argon dans le mélange de, réaction pendant min On a concentré le mélange pour donner le composé B sous
forme d'une huile brute.
On a dissous cette huile dans 30 ml de CH 2 C 12 22 anhydre et refroidi à -50 C A cette solution, on a ajouté goutte à goutte une solution de 10 ml de pyridine dans 10 ml de CH 2 C 12 On a agité pendant 10 min et arrêté la réaction par H 20 On a extrait le mélange à fond par CH 2 C 12 On a séché l'extrait organique sur Mg SO 4 et concentré pour donner 10,7 g du carbonate
cyclique C sous forme d'un solide cristallisé.
D (la,2,3,4 a)-cis-exo-2-hydroxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 1 lheptane.
On a chauffé au reflux pendant 24 h un mélange de 10,7 g ( 58,1 mmol) de carbonate cyclique C dans 100 O ml d'isopro5 panol On a éliminé l'excès d'isopropanol sous pression réduite pour donner 14,4 g du carbonatealcool D sous forme d'une huile visqueuse.
E (la,2,3,4 a)-cis-exo-2-formyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 llheptane.
A 5,0 g ( 20,5 mmol) du carbonate-alcool D dans 65 ml de CH 2 C 12 anhydre à 25 C, on a ajouté 13,2 g de "Celite", 1,7 g ( 6,15 mmol égalent 30 mol %) de Na O Ac et 13,2 g ( 61,5 mmol égalent 3 équivalents) de chlorochromate de pyridinium On a agité le mélange à 25 C pendant 2 h puis dilué par 100 ml d'éther et filtré sur un lit de "fluorosil" On a concentré le filtrat pour donner 3,8 g
( 78 %) du carbonate-aldéhyde E sous forme d'une huile limpide que l'on a utiliséedans la réaction suivante sans autre purification.
F Ether lla,20 ( 1 R),3 P,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yll 20 hydroxyméthyllphényll-méthoxyméthylique et G Eter lla,23 ( 1 S) 3 f,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllhydroxyméthyl lphényl l-méthoxyméthylique A 498,1 mg ( 20,5 mmol égalent 3 équivalents) de tournures 25 de magnésium dans 30 ml de THF anhydre à 45 C, on a ajouté 4,4 g d'éther 3bromophényl-méthoxyméthylique (oxyde de 3-bromophényle et de méthoxyméthyle) et un cristal d'iode On a agité le mélange à 45-50 C pendant 4 h. A une solution de 3,8 g ( 15,7 mmol) du carbonate30 aldéhyde E dans 1 ml de THF anhydre à -78 C, on a ajouté au moyen d'une canule la solution de Grignard ci-dessus On a agité le mélange à -78 C sous argon pendant 1,5 h, on a arrêté la réaction par une solution saturée de NH 4 C 1 et séparé les couches On a
extrait la couche aqueuse par trois portions de 50 ml de CH 2 C 12.
On a séché sur Mg SO 4 anhydre les couches organiques combinées et concentré pour donner un mélange brut qui a été séparé sur une colonne de gel de silice, en éluant par l'éther à 50 % dans un 5 mélange d'hexanes pour donner 1,9 g de l'isomère F et 800 mg de l'isomère G. H Ether lla,2 P(l R),3 p,4 al-l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2yl lacétoxyméthyl lphényl l-méthoxyméthyligue A 1,9 g ( 5 mmol) du carbonate-alcool F dans 50 ml de pyridine, on a ajouté 2,5 g ( 25 mmol égalnt 5 équivalents) d'anhydride
acétique et une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine.
On a agité le mélange à 25 C pendant 1 h et ensuite concentré Le résidu a été purifié sur une colonne de gel de silice en éluant par 15 l'éther à 40 % dans un mélange d'hexanes pour donner 1,4 g de l'acétate (ou carbonate-acétate) de benzyle H sous forme d'un
solide blanc ( 66,3 %).
I Ether (la,2 p,3 P,4 a)-1 l 3-ll 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll 20 phényl l-méthoxyméthylique.
On a agité dans une bouteille de Parr pendant 24 h un mélange de 1,2 g de l'acétate de benzyle H et 1,2 g de charbon palladié à 10 % dans 30 ml d'acide acétique sous 280 k Pa d'hydrogène à 25 C La chromatographie sur couche mince (CCM) indiquait un 25 degré de réaction d'environ 30 % On a séparé le produit et la matière première non transformée sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 30 % dans l'hexane On a soumis à nouveau la matière première non transformée à l'hydrogénolyse dans les mêmes conditions Rendement total: 520 mg du composé I. J (la,2 P,3 P,4 a)l 3-ll( 3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2yllméthyll phénol
On a agité à 25 C pendant 48 h un mélange de 420 mg du composé I ( 1,43 mmol), 10 ml de HC 1 1 N et 10 ml de THF.
On a neutralisé le mélange par Na HCO 3 solide et extrait par trois portions de 50 ml de CH 2 C 12, séché sur Mg SO 4 et concentré pour donner 480 mg du phénol J sous la forme d'une huile brute qui a été
utilisée directement dans l'étape suivante.
K (la 2, 3,4 a)-l 3-ll 3-isopropyloxycarbonvloxy
méthyl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll phénoxylacétate d'éthyle.
A une suspension de 39,7 mg ( 1,6 mmol égale 1 équivalent) d'hydrure de sodium prélavé dans 3 ml de diméthoxyéther 10 (DME) à O C, on a ajouté une solution de 480 mg ( 1,5 mmol) du phénol J dans 2 ml de DME On a agité le mélange à O C pendant 15 min. A ce mélange à O C, on a ajouté 375 mg ( 2,25 mmol égalent 1,5 équivalent) de bromoacétate d'éthyle On a chauffé le mélange de réaction à 25 C et agité pendant encore 20 min, puis dilué par 30 ml d'éther et filtré On a concentré le filtrat et on l'a purifié sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 40 % dans un mélange d'hexanes pour donner 420 mg du phénoxyacétate K sous forme d'une huile. L Acide (la,2,3 4 a)-l 3-ll 3-h Ydroxyméthyl-720 oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll-phénoxylacétique et
M (la,2, 3 P,4 a)-l 3-ll 3-hydroxyméthyl-7-oxabic Yclo l 2.2 1 l-hept-2yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle.
A 420 mg ( 1,03 mmol) du phénoxyacétate K dans 2 ml de H 20 et 8 ml de THF à O C, on a ajouté 10 ml de solution de Li OH IN On a agité le mélange tout en chauffant à 25 C en 3 h On a évaporé le THF On a extrait la couche aqueuse contenant un peu du composé L par trois portions de 10 ml d'éther, puis on a acidifié 30 à p H 3 par l'acide oxalique saturé, on a saturé par Na CI solide et extrait par trois portions de 20 ml de CH 2 C 12 On a séché l'extrait sur Mg SO 4 et concentré pour donner une mousse qui a été traitée directement avec un excès de CH 2 N 2 dans l'éther pour donner
260 mg de l'ester-alcool M sous forme d'une huile.
N (la 2 P? 3 P,4 a)-l 3-ll 3-formyl-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2yllméthyllphénoxyl-acétate de méthyle.
A 1,3 ml de pyridine ( 8,5 mmol égalent 10 équivalents) dans 30 ml de CH 2 C 12 à 25 C, on a ajouté 850 mg de trioxyde de chrome ( 8,5 mmol galmt 10 équivalents) On a agité le mélange à 25 C pendant 30 min A ce mélange, on a ajouté une solution de 260 mg ( 0,85 mmol) de l'ester-alcool M dans 5 ml de CH 2 C 12 On a agité le mélange de réaction pendant 30 min, puis dilué par 100 ml d'éther
filtré sur un lit de "fluorosil" et on a concentré le filtrat pour 10 donner 170 mg de l'ester-aldéhyde N sous forme d'une huile.
O (la,2 P,3 p,4 a)-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyl-1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllméthyll phénoxylacétate de méthyle.
A une suspension de 29,1 mg ( 0,61 mmol égale 1 i 1 15 équivalent) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale dans ml de DME à O C sous argon, on a ajouté 215 mg ( 0,84 mmnol égal 1,5 équivalent) de 2-oxo3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle On a agité le mélange à 25 C pendant 1 h, puis refroidi à O OC et on a ajouté une solution de 170 mg ( 0,56 mmol) de 20 l'ester-aldéhyde N dans 5 ml de DME On a agité le mélange de réaction pendant 2 h, arrêté la réaction par l'acide acétique glacial et concentré On a repris le résidu dans 50 ml d'éther et on l'a lavé avec deux portions de 20 ml de Na HCO 3 saturé, ml de H 20, on a séché sur Mg SO 4 et concentré pour donner une 25 huile brute que l'on a purifiéesur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 40 % 7 dans un mélange d'hexanes pour donner
mg de l'énone (ou ester-énone) O sous forme d'une huile.
P l 1 a,2 P,3 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl l-octényl) -7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yllméthyll 30 phénoxylacétate de méthyle et
Q lla,2 p,3 p( 1 E,3 S),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl 1-octényl)7-oxabicyclo-l 2 2 1 llhept-2-yllméthyll phénoxylacétate de méthyle.
A 180 ml ( 0,42 mmol) de l'ester-énone O dans 2 ml 35 de Me OH et 5 gouttes de THF, on a ajouté 155 mg ( 0,42 mmol égalel équivalent) de Ce C 13 On a agité le mélange à 25 C pendant min, refroidi à O C et on a ajouté 15,8 mg ( 0,42 mmol égale 4 équivalents) de Na BH 4 On a agité le mélange de réaction à O C pendant 10 min, puis on l'a versé dans 100 ml de NH 4 C 1 saturé, on a extrait par trois portions de 30 ml d'éther, on a séché sur Mg 504 et concentré pour donner une huile brute que l'on a séparée sur une colonne de gel de silice en éluant par l'éther à 50 % dans un mélange d'hexanes pour donner 120 mg de l'esteralcool P et 30 mg de l'ester-alcool Q. Exemple 2
Acide lla,2 P,3 p(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthylloctényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétique.
A 120 mg ( 0,28 mmol) de l'ester de l'exemple 1 P dans 16 ml de THF et 4 ml de H 20 à O C, on a ajouté goutte à goutte 15 2,8 ml de Li OH 1 M On a chauffé le mélange à 25 C et agité pendant 1 h On a évaporé le THF et dilué le résidu par 10 ml d'H 20, acidifié à p H 3 par l'acide oxalique et extrait par trois portions de 20 ml d'éther On a lavé les extraits éthérés avec deux portions de 10 ml de H 20 et 20 ml de saumure, on a séché sur Mg 504 et
concentré pour donner le composé recherché sous forme d'une huile.
On a placé cette huile sous vide poussé pendant 1 jour pour donner 101 mg de l'acide-alcool éthylénique recherché.
Analyse élémentaire C (%) H (%) Calculé pour C 25 H 3605 0,2 H 20 71,46 8, 73 Trouvé 71,41 8,78 CCM, gel de silice, Me OH à 10 %/CH 2 C 12: Rf 0,44
Exemple 3
(l P,2 P,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)-7-oxabicyclo
l 2.2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxvlacétate de méthyle.
A (l:20,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyloctyl)-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétate de méthyle.
A une solution de 428 mg ( 1 mmol) de l 1 P,2 p,3 a( 1 E),
4 Pl-l 3-ll 3-( 3-oxo-4,4-diméthyl-1-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-
yllméthyll-phénoxylacétate de méthyle dans 15 ml de pyridine, on ajoute en agitant 38 mg ( 1 mmol) de borohydrure de sodium Après 3 jours à la température ambiante, on verse en agitant le mélange de réaction dans 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution à 10 % d'acétate de potassium On extrait le mélange de réaction par l'éther On lave l'extrait éthéré par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et enfin on concentre sous vide pour donner la cétone mentionnée dans le titre A.
B Acide ( 1 p,2 p,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyloctyl)-7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll méthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, P et Q, sauf qu'on remplace l'ester-énone de l'exemple 1, O, par la 15 cétone de l'exemple 3, paragraphe A, on obtient le composé recherché.
Exemple 4
Acide (l P,2 P,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,jsauf qu'on remplace l'ester de l'exemple 1 par l'ester de l'exemple 3,
on obtient le composérecherché.
Exemple 5
lla,2 p,3 p(l E,3 R) 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1-octényl)725 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpropionave de méthyle.
En suivant le mode opératoire de l'exemple lsauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate
d'éthyle, on obtient le composé recherché.
Exemple 6
Acide llc,25,35 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1 octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthylphénoxylpropionique En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,sauf qu'on remplace l'ester de l'exemple 1 par l'ester de l'exemple 5, on obtient le composé recherché.
Exemple 7
Acide lla,2 f,30 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthylloctényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylacétique.
A (la,2 r 3,3 f,4 a)-lcis-exo-3-isopropyl-oxycarbonyloxyméthyl-7oxabicyclol 2 2 1 l-hept-2-yllacétaldéhyde.
Dans un ballon tricol à fond rond sec de 1000 ml contenant un barreau agitateur, on ajoute 12,9 g ( 37,7 mmol) de
chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium sec (C 6 H 5)3 P±CH 20 CH 3 C 1 ' 15 et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire).
On agite la suspension résultante au bain de glace sous argon jusqu'à ce qu'elle soit refroidie et on ajoute ensuite goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml ( 28,3 mmol) de t-amylate de potassium dans le toluène Il se forme une solution rouge brillant que l'on 20 conserve à O C pendant encore 35 min On ajoute ensuite en 35 min au moyen d'une ampoule à brome une solution de 4,81 g ( 18,8 mmol) du carbonate-aldéhyde de l'exemple 1 E dans 60 ml de toluène en maintenant le bain de glace Onarrête ensuite la réaction par addition de 2,3 g ( 39 mmol) d'acide acétique dans 5 ml d'éther Le 25 mélange de réaction vire immédiatement au jaune pâle et on le verse immédiatement dans 200 ml de NH 4 C 1 saturé et on extrait par 4 x 200 ml d'éther On lave les phases éthérées combinées par une S lution saturée de Na Cl et on sèche sur Mg SO 4 et on concentre pour obtenir une huile dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine) On triture le mélange de réaction par l'éther et on sépare par filtration l'oxyde de phosphine précipité On concentre la solution éthérée sous pression réduite, on dissout dans le THF et on traite par une solution aqueuse à 10 % 7 d'acide chlorhydrique Apres agitation pendant 1 h à la température ambiante, on ajoute au mélange de réaction du bicarbonate de sodium solide On sèche la solution dans le THF sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite On purifie le résidu brut sur une colonne de gel de silice '"PS-1 " avec l'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir
l'aldéhyde mentionné en titre.
B Acide l(la,2 p,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll éthyllphénoxylacétique. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, Parties F à Qet de l'exemple 2, sauf que l'on remplace l'aldéhyde de 10 l'exemple 1 Partie E par l'aldéhyde obtenu en A ci-dessus, on
obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 8
Acide lla,2 p,3 p(l E,3 R); 4 al-l 3-ll-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-propyllphénoxylacétique. 15 A (la,2 p,3 D,4 al-lcis-exo-3-isopropyl-oxycarbonyloxyméthylt-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropionaldéhyde.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 Partie A, sauf qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple 1 E par l'aldéhyde 20 de l'exemple 7 A, on obtient l'aldéhyde mentionné en titre.
B Acide lla,2 p,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll propyllphénoxylacétique En suivant le mode opératoire des exemples I et 2,sauf 25 qu'on remplace l'aldéhyde de l'exemple 1 E par l'aldéhyde de la
Partie A ci-dessus, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 9
Acide lla,2 P,3 P(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylbutano que.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate
d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 10
Acide llc,22,33 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpentanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 11
Acide lla,2:,3 P(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)7-oxabicyclol 2 2 1 jhept-2-yll-méthyllphénoxylpropionique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate
d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 12
Acide lla,2:,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)15 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylhexanoqgue.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2; sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromohexanoate
d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 13
Acide lla,2 O,30 (l E,3 R),4 al-'l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl-méthyllphénoxyloctanoïque.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromooctanoate
d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 14
Acide ( 11,25,3 a,4 l)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylbutano Tque.
En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 J sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate 30 d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 15
Acide (lp,2 p,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylpropyl)-7-oxabicyclo
l 2.2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate de diméthyle, on obtient
le composé mentionné en titre.
Exemple 16
Acide (l P,2 P,3 a,4 p)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylpropyl)-710 oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle,
on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 17 Acide (l,2 P:3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7
oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylpentanolque.
En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 > sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate 20 d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 18
Acide ( 1,20,3 a,4 P)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllméthyll-phénoxylpropionique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1, 3 et 4 > 25 sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate
d'éthyle, on obtient le composé mentionné en titre.
Exemple 19
lla,2 P,3 D(l E,3 R),4 al-l 4-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 4-bromophénylméthoxyméthylique, on obtient le composé mentionné en titre.
255377-4
Exemple 20
Acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 2-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2,sauf qu'on remplace l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 2-bromophénylméthoxyméthylique, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 21
Acide lla,25,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 4-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)10 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-méthyllphénoxylpropioniqueEn suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopropionate
d'éthyle et l'éther 3-bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 4bromophényl-méthoxyméthylique, on obtient l'acide mentionné en 15 titre.
Exemple 22
Acide lla,2,3 P(l E 3 R),4 al-l 2-ll 2-( 3-hydroxy-phényl-prop Ll)7oxabicyclol 2 2 llhept-2-yllméthyllphénoxyl-acétique En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, 20 sauf qu'on remplace l'éther 3bromophényl-méthoxyméthylique par l'éther 2-bromophénylmnéthoxyméthylique et le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate
de diméthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 23
Acide lla 25,30 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-1octényl) -7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylbutanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate
d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 24
Acide lla,2,3 P( 1 E, 3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yl l-éthyllphénoxylpentano'que En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, 5 sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate
d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 25
Acide lla,2 P, 3 ( 1 E 3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylpropyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthylphosphonate de diméthyle, on obtient
*l'acide mentionné en titre.
Exemple 26
Acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylpropyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-éthyllphénoxylbutanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 7, 1 et 2, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle et le 2-oxo-3,3diméthylheptylphosphonate de diméthyle 20 par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle, on obtient
l'acide mentionné en titre.
Exemple 27
Acide ( 1 l,2 P,3 a,4)-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyloctyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-ylléthyllphénoxyl-pentanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 7,-1,3 et 4, sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate
d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 28
Acide lla,2 p,3 ( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-loctényl)30 7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-butyllphénoxylacétique.
A (la,2,3,4 a)-lcis-exo-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7-oxabicyclol 2 2 1 llhept-2-yllbutyraldéhyde En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, Partie A, sauf qu'on remplace le carbonate-aldéhyde de l'exemple 1,Partie E. par le carbonate-aldéhyde de l'exemple 8,Partie A,(préparé à l'exemple 7 Partie A), on obtient le carbonate-aldéhyde mentionné
en titre.
B Acide lla,2 ^,3 ^( 1 E,3 R) 4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4diméthyl-loctényl)-7-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-2-yll 10 butyllphénoxylacétique.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, Partie B, sauf qu'on remplace le carbonate-aldéhyde de l'exemple 8, Partie A. par le carbonatealdéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient
l'aldéhyde mentionné en titre.
Exemple 29
Acide lla,2 ç,3 p(l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl1octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yll-butyllphénoxylbutanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromobutanoate 20 d'éthyle, on obtient l'acide mentionné en titre.
Exemple 30
Acide lla,20,3 (l E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-3-phénylbutyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropyllphénoxyl-butanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 et 2, 25 sauf qu'on remplace le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxophénéthyiphosphonate de diméthyle, on obtient
l'acide mentionné en titre.
Exemple 31
Acide lla,2 p,3 p( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3-hydroxy-cyclohexylbutyl)7oxabicyclol 2 2 1 lhept-2-yllpropyllphénoxyl-pentanoique.
En suivant le mode opératoire des exemples 28, 1 5 et 2,sauf qu'on remplace le bromoacétate d'éthyle par le bromopentanoate d'éthyle et le 2oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle par le 2-oxocyclohexyléthylphosphonate de diméthyle,
on obtient l'acide mentionné en titre.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux 10 modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications
sans sortir du cadre de l'invention.
Claims (12)
1 Nouveaux analogues interphénylène de prostaglandines à substitution 7oxabicycloheptane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (CH 2)m O 0-(CH 2)n CO 2 R
A-CH-R
o y compris tous les stéréoisomères, dans laquelle A est -CH=CH ou -(CH 2) 2; m est un nombre de 1 à 4, N est un nombre de 1 à 8, R est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin ou un groupe alkyle et R 1 est un groupe alkyle inférieuraryle, arylalkyle, cycloalkyle
ou cycloalkylalkyle.
2 Composés selon la
ce que A est -CH=CH-.
3 Composés selon la ce que A est -(CH 2)2-.
4 Composés selon la 20 risés en ce que m est égal à 1.
Composés selon la caractérisés en ce que N est égal
revendication 1, caractérisés en revendication I, caractérisés en revendication 1, 2 ou 3, caractérevendication 1, 2, 3 ou 4, à 1.
6 Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 5, caractérisés en ce que R est l'hydrogène.
7 Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 6, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle'inférieur.
8 Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 6, caractérisés en ce que R est un groupe butyle, pentyle
hexyle, heptyle ou 1,1-diméthylpentyle.
9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en
ce qu'il consiste en acide lla,2 P,3 P( 1 E,3 R),4 al-l 3-ll 3-( 3hydroxy-
4,4-diméthyl-l-octényl)-7-oxabicyclol 2 2 1 lhept-2yllméthyllphénoxylacétique, ou son ester de méthyle, comprenant tous les stéréoisomères Nouveaux médicaments, utiles notamment comme 5 inhibiteurs d'agglutination des plaquettes et vasodilatateurs, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie et un support ou
excipient pharmaceutique.
11 Médicaments selon la revendication 10, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous une forme orale ou parentérale appropriée pour l'administration à l'homme d'une dose journalière
de 70 mg à 7 g en 1 ou 2 à 4 prises.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/543,681 US4522949A (en) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin interphenylene analogs useful as cardiovascular agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2553774A1 true FR2553774A1 (fr) | 1985-04-26 |
Family
ID=24169118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8416092A Pending FR2553774A1 (fr) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4522949A (fr) |
| JP (1) | JPS60105673A (fr) |
| DE (1) | DE3437903A1 (fr) |
| FR (1) | FR2553774A1 (fr) |
| GB (1) | GB2148293A (fr) |
| IT (1) | IT1177013B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2553775A1 (fr) * | 1983-10-19 | 1985-04-26 | Squibb & Sons Inc | Procede de preparation d'intermediaires utilisables pour la preparation de 7-oxabicycloheptane prostaglandines |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4658033A (en) * | 1985-09-23 | 1987-04-14 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs |
| US4695585A (en) * | 1986-09-23 | 1987-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane analogs useful as inhibitors of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase |
| DE3638761A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-26 | Schering Ag | Verbesserte ketoreduktion von carbacyclinzwischenprodukten |
| US4883809A (en) * | 1988-11-17 | 1989-11-28 | Misra Raj N | 7-Oxabicycloheptane imino interphenyleneoxy substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US4883811A (en) * | 1988-11-17 | 1989-11-28 | Misra Raj N | 7-Oxabicycloheptane imino interphenylene substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease |
| US5153327A (en) * | 1988-12-23 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5100889A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US4977174A (en) * | 1989-06-12 | 1990-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5126370A (en) * | 1990-12-24 | 1992-06-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs |
| US5135939A (en) * | 1991-01-28 | 1992-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic ketone prostaglandin analogs |
| US5158967A (en) * | 1991-06-12 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
| US5280034A (en) * | 1991-08-23 | 1994-01-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs |
| US5827868A (en) * | 1991-10-07 | 1998-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Prostaglandin analogs |
| US20030129186A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-07-10 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| WO2008036682A2 (fr) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Traitement des troubles hépatiques par l'administration de conjugués de protéine associée au récepteur (rap) |
| DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
| EP2427178B1 (fr) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Compositions pour libération dermique comprenant des complexes principe actif-particule de phosphate de calcium et procédés d'utilisation associés |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933900A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGEo oxa-phenylene compounds |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187236A (en) * | 1977-11-04 | 1980-02-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane compounds |
| US4220594A (en) * | 1977-11-04 | 1980-09-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol |
| US4254044A (en) * | 1977-11-04 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
| WO1980001381A1 (fr) * | 1979-01-05 | 1980-07-10 | R Jones | Bicyclo (2,2,1) heptanes et hep-2-enes substitues |
| US4228180A (en) * | 1979-11-01 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs |
| ZA814307B (en) * | 1980-07-01 | 1983-02-23 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
| US4463015A (en) * | 1982-08-18 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl substituted 7-oxabicycloheptane compounds, useful in inhibiting platelet aggregation |
-
1983
- 1983-10-20 US US06/543,681 patent/US4522949A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-10-15 GB GB08426030A patent/GB2148293A/en not_active Withdrawn
- 1984-10-16 DE DE19843437903 patent/DE3437903A1/de not_active Withdrawn
- 1984-10-18 JP JP59220323A patent/JPS60105673A/ja active Pending
- 1984-10-19 FR FR8416092A patent/FR2553774A1/fr active Pending
- 1984-10-19 IT IT23244/84A patent/IT1177013B/it active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933900A (en) * | 1972-10-30 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | PGEo oxa-phenylene compounds |
| US4143054A (en) * | 1977-11-04 | 1979-03-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2553775A1 (fr) * | 1983-10-19 | 1985-04-26 | Squibb & Sons Inc | Procede de preparation d'intermediaires utilisables pour la preparation de 7-oxabicycloheptane prostaglandines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2148293A (en) | 1985-05-30 |
| DE3437903A1 (de) | 1985-05-02 |
| JPS60105673A (ja) | 1985-06-11 |
| US4522949A (en) | 1985-06-11 |
| IT1177013B (it) | 1987-08-26 |
| GB8426030D0 (en) | 1984-11-21 |
| IT8423244A1 (it) | 1986-04-19 |
| IT8423244A0 (it) | 1984-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2553774A1 (fr) | Analogues interphenylene de prostaglandines a substitution 7-oxabicycloheptane, utiles notamment comme agents cardiovasculaires | |
| FR2497203A1 (fr) | Nouveaux 7-oxa-bicycloheptanes et -bicycloheptenes utiles notamment comme agents cardiovasculaires, et leur procede de preparation | |
| FR2468607A1 (fr) | Analogues de 7-oxabicycloheptane et 7-oxabicycloheptene prostaglandines, utiles comme agents cardiovasculaires | |
| FR2553773A1 (fr) | Derives d'acides prostaglandine-phenylalcanoiques 7-oxabicyclo-substitues utiles notamment comme agents cardiovasculaires et medicaments les contenant | |
| FR2526025A1 (fr) | Analogues des prostaglandines constitues par des 7-oxabicycloheptane hydrazones a action therapeutique | |
| FR2665441A1 (fr) | Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EP0051917B1 (fr) | Dérivés de benzofuranne-éthanolamine, leurs procédés de préparation et leur usage en médicine | |
| BE1003843A4 (fr) | Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo (3,4-c) pyridine et composes ainsi obtenus. | |
| FR2574794A1 (fr) | Analogues de prostaglandines tetrahydrothienyl-substitues a action cardiovasculaire | |
| BE898524A (fr) | Analogues d'amino-prostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane, ayant des propriétés thérapeutiques. | |
| FR2554818A1 (fr) | 7-oxabicycloheptane thio ethers a action therapeutique | |
| US4533673A (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease | |
| FR2539744A1 (fr) | Composes analogues aux prostaglandines, du type carbamate a substituant 7-oxabicycloheptane, utilisables en tant que medicaments cardiovasculaires | |
| LU85249A1 (fr) | Analogues substitues de 7-oxabicycloheptane-prostaglandine | |
| FR2568248A1 (fr) | Nouveaux composes naphtaleniques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2584073A1 (fr) | Analogues d'amino-prostaglandines a substituant 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptane, utilisables pour le traitement des thromboses | |
| FR2551065A1 (fr) | Composes analogues a des prostaglandines, du type thiocarbamate a substituant 7-oxabicycloheptane et leurs applications therapeutiques, notamment dans le traitement de la maladie thrombolytique | |
| FR2577927A1 (fr) | Analogues de prostaglandines a substituant 7-oxabicycloheptane, a proprietes therapeutiques | |
| FR2558836A1 (fr) | Analogues d'oxaprostaglandines a substituant 7-oxabicyloheptane, a action therapeutique | |
| FR2563522A1 (fr) | Analogues de 7 oxabicycloheptane prostaglandines, a action anti-inflammatoire, analgesique et cardiovasculaire | |
| US4588743A (en) | 7-oxabicycloheptane-substituted oxa prostaglandin analogs and their use in the treatment of thrombolytic disease | |
| FR2598419A1 (fr) | Analogues d'amido-carbamoyl prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| FR2580651A1 (fr) | Analogues de thio-prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitues, a action therapeutique | |
| FR2581997A1 (fr) | Analogues de prostaglandines a substituant thiabicycloheptane, a proprietes therapeutiques | |
| FR2577928A1 (fr) | Analogues d'amino-prostaglandines a substituant thiabicycloheptane |