FR2499987A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF O-INDOL-3-YL-ALKANOL COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention est relative a un procédé pour la préparation des composés de w-indol-3-yl-alkanol. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé amélioré pour la pré- paration des composés de w -indol-3-yl-alkanol dans une réaction à une seule étape. The present invention relates to a process for the preparation of w-indol-3-yl-alkanol compounds. More particularly, the present invention relates to an improved process for the preparation of w-indol-3-yl-alkanol compounds in a single step reaction.
Il est connu que les divers composés w-indol-3-yl-alkanol sont trouvés dans les substances naturelles et sont utilisables comme substances pour la préparation des différents dérivés indol, indol aikaloides et drogues. It is known that the various w-indol-3-yl-alkanol compounds are found in natural substances and can be used as substances for the preparation of the various indol derivatives, indol aikaloides and drugs.
Plusieurs procédes sont connus pour la préparation des composés de w-indol-3-yl-alkanol. Parmi les procédés connus, certains procédés, dans lesquels la synthèse de l'indol de Fischer est utilisée, sont réalisés comme suit. Several procedures are known for the preparation of w-indol-3-yl-alkanol compounds. Among the known methods, certain methods, in which the synthesis of Fischer indol is used, are carried out as follows.
1. Un mélange de sel acide phénylhydrazine-chlorhydrique substitué et un dihydrofurane est chauffé dans de l'eau contenant du dioxane pendant une longue période, tel que décrit dans Khim,
Geterotsikl. Soedin, 1972, No 2, 1366-1967.1. A mixture of substituted phenylhydrazine-hydrochloric acid salt and a dihydrofuran is heated in water containing dioxane for a long time, as described in Khim,
Geterotsikl. Soedin, 1972, No 2, 1366-1967.
2. Un mélange d'un phénylhydrazine substitué et un 2-hydroxytetrahydrofurane, est refondu dans du benzène tandis que l'eau engendrée est enlevée du mélange par azéotropie, et le produit de condensation résultant est décomposé par la chaleur à une température élevée et sous une pression réduite, tel que décrit dans Khim, Geterotsikl
Soldin., 1972, No 8, 1083-1084.2. A mixture of a substituted phenylhydrazine and a 2-hydroxytetrahydrofuran is remelted in benzene while the generated water is removed from the mixture by azeotropy, and the resulting condensation product is decomposed by heat at an elevated temperature and under reduced pressure, as described in Khim, Geterotsikl
Soldin., 1972, No 8, 1083-1084.
3. Un mélange de phénylhydrazine substitué avec un c -formwl-
1'-butylolactone est chauffé dans un solvant d'alcool hydraté en presence de chlorure d'hydrogène pendant une longue période, tel que décrit dans
Khim, Geterotsikl. Soedin., 1974, No 1, 90-91.3. A mixture of phenylhydrazine substituted with a c -formwl-
1'-butylolactone is heated in a hydrated alcohol solvent in the presence of hydrogen chloride for a long period, as described in
Khim, Geterotsikl. Soedin., 1974, No 1, 90-91.
Les méthodes décrites ci-dessus sont désavantageuses dans ce sens que la réaction nécessite une durée assez longue pour être complète, les procédés de réaction sont compliqués, ou quelques unes des substances pour les réactions ne sont pas disponibles facilement. Ainsi, les procédés connus ne sont pas satisfaisants sur le plan de la disponibilité industrielle. The methods described above are disadvantageous in that the reaction requires a time long enough to be complete, the reaction methods are complicated, or some of the substances for the reactions are not readily available. Thus, the known methods are not satisfactory from the standpoint of industrial availability.
Un des buts de la présente invention est de proposer un procédé pour la préparation des composés de w -indol-3-yl-alkanol en une réaction à une seule étape et pendant un temps court. One of the aims of the present invention is to provide a process for the preparation of w-indol-3-yl-alkanol compounds in a single step reaction and for a short time.
Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé pour la préparation des composés de uJ -indol-3-yl-alkanol à partir de substances disponibles facilement et avec un rendement satisfaisant. Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of uJ -indol-3-yl-alkanol compounds from readily available substances with satisfactory yield.
Les buts précédents sont atteints avec le procédé de la pré sente invention dans laquelle un composé de # -indol--3-yl-alkanol de la formule (I)
dans laquelle R1 représente un membre choisi à partir du groupe comprenant un atome d'hydrogène, les radicaux alkyl inférieurs, les radicaux aryl et les radicaux arakyl ;R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl inférieurs, des radicaux aryl, des radicaux arakyl, des radicaux alkoxyl infrieurs, des radiaux aryloxyl, des radicaux aralkoxyl, et des atomes d'halogrne ;
R3 représente un membre choisi dans le groupe compreant un atome d'hydrogene et des radicaux alkyl inférieurs ; et n représente un nombre soit 0 ou 1, est préparé par reaction d'un composé phénylhydrazine de la formule (II) :
dans laquelle R1 et R2 sont respectivement definis précédemment, avec au moins un composé oxacycloalkane-2-ol choisi dans le groupe comprenant ceux des formules (IIIa), (IIIb) et (IIIc) :
wherein R1 represents a member chosen from the group comprising a hydrogen atom, lower alkyl radicals, aryl radicals and arakyl radicals; R2 represents a member chosen from the group comprising a hydrogen atom, lower alkyl radicals , aryl radicals, arakyl radicals, lower alkoxyl radicals, aryloxyl radicals, aralkoxyl radicals, and halogen atoms;
R3 represents a member selected from the group comprising a hydrogen atom and lower alkyl radicals; and n represents a number, either 0 or 1, is prepared by reaction of a phenylhydrazine compound of formula (II):
in which R1 and R2 are respectively defined above, with at least one oxacycloalkane-2-ol compound chosen from the group comprising those of formulas (IIIa), (IIIb) and (IIIc):
dans lesquelles R3 et n cont respectivement définis précédemment ; et
R4 représente un membre choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl inferieurs et des radicaux acyl ; R5 représente un radical alkyl inférieur ;R6 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical methyl ; k représente un nombre entier de 0 2 ; t représente un entier soit 0 ou 1 ; et m représente un entier de 2 a 4, dans un solvant comprenant au moins un composé alcoolique, la réaction étant realisée en présence d'un acide fort en quantité nécessaire pour transformer au moins une mole du composé de phénylhadrazine par mole de compose oxacycloalkane-2-ol dans le mélange en réaction, en un sel par l'intermédiaire du dit acide fort.
in which R3 and n cont respectively defined above; and
R4 represents a member chosen from the group comprising lower alkyl radicals and acyl radicals; R5 represents a lower alkyl radical; R6 represents a member chosen from the group comprising a hydrogen atom and a methyl radical; k represents an integer of 0 2; t represents an integer either 0 or 1; and m represents an integer of 2 to 4, in a solvent comprising at least one alcoholic compound, the reaction being carried out in the presence of a strong acid in an amount necessary to transform at least one mole of the phenylhadrazine compound per mole of oxacycloalkane compound- 2-ol in the reaction mixture, into a salt via the said strong acid.
Selon le procédé de la présente invention, les composés de
# -indol-3-yl-alkanol de la formule (I) :
sont préparés par la réaction d'un compose de phénylhydrazine de la formule (11)
avec au moins un composé oxacycloalkane-2-ol choisi dans le groupe comprenant ceux des formules (IIIa), (IIIb), et (IIIc)
dans un solvant alcoolique.According to the process of the present invention, the compounds of
# -indol-3-yl-alkanol of formula (I):
are prepared by the reaction of a phenylhydrazine compound of formula (11)
with at least one oxacycloalkane-2-ol compound chosen from the group comprising those of formulas (IIIa), (IIIb), and (IIIc)
in an alcoholic solvent.
Dans les formules (I), (II), (IIIa), (IIIb) et (IIIc), R1 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux-alkyl inférieurs, des radicaux aryl et des radicaux aralkyl ;
R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hy irogêne, des radicaux alkyl faibles , des radicaux aryl, des radicaux aralkyl, des radicaux alkoxyl inférieurs, des radicaux aryloxyl, des
radicaux aralkoxyl, et des atomes d'halogene ; R3 représente un membre
choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et des radicaux
alkyl inférieurs, R4 représente un membre choisi dans le groupe compre
nant des radicaux alkyl inférieurs, et des radicaux acyl ; Rg représente
un radical alkyl inférieur ;R6 représente un membre choisi dans le groupe
comprenant un atome d'hydrogène, et un radical méthyl ; k représente un entier compris entre 0 et 2 ; t représente un entier soit 1 ou 2 ; m
représente un entier de 2 à 4, et n représente un entier soit 0 ou 1.In formulas (I), (II), (IIIa), (IIIb) and (IIIc), R1 represents a member chosen from the group comprising a hydrogen atom, lower alkyl radicals, aryl radicals and radicals aralkyl;
R2 represents a member chosen from the group comprising a hydrogen atom, weak alkyl radicals, aryl radicals, aralkyl radicals, lower alkoxyl radicals, aryloxyl radicals,
aralkoxyl radicals, and halogen atoms; R3 represents a member
chosen from the group comprising a hydrogen atom and radicals
lower alkyl, R4 represents a member chosen from the group compre
nant lower alkyl radicals, and acyl radicals; Rg represents
a lower alkyl radical; R6 represents a member chosen from the group
comprising a hydrogen atom, and a methyl radical; k represents an integer between 0 and 2; t represents an integer either 1 or 2; m
represents an integer from 2 to 4, and n represents an integer either 0 or 1.
Le radical alkyl inférieur représente par R1 aura de preférence
1 à 4 atomes de carbone et peut être choisi à partir des radicaux méthyle,
éthyle, propyle et butyle.The lower alkyl radical represented by R1 will have preference
1 to 4 carbon atoms and can be chosen from methyl radicals,
ethyl, propyl and butyl.
Le radical aryl représenté par RI peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux phyényl et tolyl, et le radical aralkyl représenté par R1 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyle etphényléthyle. The aryl radical represented by R1 can be chosen from the group comprising the phyenyl and tolyl radicals, and the aralkyl radical represented by R1 can be chosen from the group comprising the benzyl and phenylethyl radicals.
Le radical alkyl inférieur représenté par R2 aura de préférence 1 à 4 atomes de carbone et peut être choisi à partir des radicaux methyle,éthyle ,propyleet butyle; le radical aralkyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyle et phényléthyle ; le radical aryl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux phényle et tolyl ; le radical alkoxyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux mèthoxy, éthoxyl et propoxy ; le radical aryloxyl représenté par
R2 peut etre choisi danç le groupe comprenant les radicaux phénoxy et tolyloxy ; et le radical aralkoxyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyloxy et phénylethyloxy. The lower alkyl radical represented by R2 will preferably have 1 to 4 carbon atoms and can be chosen from methyl, ethyl, propyl and butyl radicals; the aralkyl radical represented by R2 can be chosen from the group comprising the benzyl and phenylethyl radicals; the aryl radical represented by R2 may be chosen from the group comprising the phenyl and tolyl radicals; the alkoxyl radical represented by R2 may be chosen from the group comprising the methoxy, ethoxyl and propoxy radicals; the aryloxyl radical represented by
R2 can be chosen from the group comprising the phenoxy and tolyloxy radicals; and the aralkoxyl radical represented by R2 can be chosen from the group comprising the benzyloxy and phenylethyloxy radicals.
Le radical inférieur représenté par R3 aura de préférence 1 à 3 atomes de carbone et peut être choisi dans les radicaux méthyle, éthyle et propyle. The lower radical represented by R3 will preferably have 1 to 3 carbon atoms and can be chosen from the methyl, ethyl and propyl radicals.
La radical alkyl inférieur représenté par R4 aura de préférence 1 à 6 atomes de carbone et peut être choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, heptyle et hexyle, et le radical acyl représenté par R4 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux acétyle et propionyl. The lower alkyl radical represented by R4 will preferably have 1 to 6 carbon atoms and can be chosen from the methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl and hexyl radicals, and the acyl radical represented by R4 is chosen from the group comprising the radicals acetyl and propionyl.
Le radical inférieur alkyl représenté par R5 aura de préférence 1 à 3 atomes de carbone et peut etre choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle et propyle. The lower alkyl radical represented by R5 will preferably have 1 to 3 carbon atoms and can be chosen from the group comprising the methyl, ethyl and propyl radicals.
Ainsi, les composés phénylhydrazine de la formule (Il) utilisable pour la présente invention comprennent la phénylhydrazine, la tolylhydrazine, la p-benzylphénylhydrazine, la méthoxyphénylhydrazine, la benzyloxyphénylhydrazine, la chlorophénylhydrazine,lal ,1-diphénylhydra- zine, la 1-benzyl-1-phényl-hydrazine et la 1-méthyl-1-phénylhydrazine. Thus, the phenylhydrazine compounds of formula (II) which can be used for the present invention include phenylhydrazine, tolylhydrazine, p-benzylphenylhydrazine, methoxyphenylhydrazine, benzyloxyphenylhydrazine, chlorophenylhydrazine, lal, 1-diphenylhydrazine, 1-benzine 1-phenyl-hydrazine and 1-methyl-1-phenylhydrazine.
Les composés de oxacylcloalkane-2-ol de la formule (IIIa) utilisable pour la présente invention comprennent le 2-alkoxy-ou - acyloxytetrahydrofurane, -tétrahydropyrane et -4-méthyl -tétrahydropyrane. The oxacylcloalkane-2-ol compounds of formula (IIIa) which can be used for the present invention include 2-alkoxy-or-acyloxytetrahydrofuran, -tetrahydropyran and -4-methyl -tetrahydropyran.
Les composés de la formule (IIIb) comprennent le 2-(alkoxyalkyleneoxy)-tetrahydrofurane, 2-(alkoxyalkyleneoxy)-tetrahydropyrane, et le 2-(alkoxyalkyleneoxy)-4-methyl -tetrahydropyrane. The compounds of formula (IIIb) include 2- (alkoxyalkyleneoxy) -tetrahydrofuran, 2- (alkoxyalkyleneoxy) -tetrahydropyrane, and 2- (alkoxyalkyleneoxy) -4-methyl -tetrahydropyrane.
Les composés de la formule (IIIc) comprennent le 2, 2' alkylenedioxy) - ditetrahydrofurane, 2, 2'-(alkyl-enedioxy)-ditetrany-
dropyrane, et le 2, 2'-(alkylenedioxy)-di(4-methyltetrahydrofurane).The compounds of formula (IIIc) include 2,2 'alkylenedioxy) - ditetrahydrofuran, 2,2' - (alkyl-enedioxy) -ditetrany-
dropyrane, and 2, 2 '- (alkylenedioxy) -di (4-methyltetrahydrofurane).
Soit, dans le composé oxacycloalkane-2-ol, l'anneau oxacycloalkane est choisi dans le groupe comprenant les anneaux tetrahydrofurane et tetrahydropyrane. Le radical alkoxy représenté par R40- peut être choisi parmi les radicaux methoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, heptoxy et hexoxy et le radical acyloxy peut etre choisi parmi les radicaux acetoxy, et propioxy. Le radical alkoxyalkyleneoxy repre- sente par R5O#CH2#m-O- peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux methoxyethyleneoxy, ethoxyethyleneoxy, propoxyethyleneoxy, methoxypropyleneoxy, ethoxypropyleneoxy, propoxypropyleneoxy, methoxybutyleneoxy, ethoxybutyleneoxy et propoxybutyleneoxy. Or, in the oxacycloalkane-2-ol compound, the oxacycloalkane ring is chosen from the group comprising the tetrahydrofuran and tetrahydropyran rings. The alkoxy radical represented by R40- can be chosen from methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, heptoxy and hexoxy radicals and the acyloxy radical can be chosen from acetoxy and propioxy radicals. The alkoxyalkyleneoxy radical represented by R5O # CH2 # m-O- can be chosen from the group comprising the methoxyethyleneoxy, ethoxyethyleneoxy, propoxyethyleneoxy, methoxypropyleneoxy, ethoxypropyleneoxy, propoxypropyleneoxy, methoxybutyleneoxy, ethoxybutyleneoxy and propoxybutyleneoxy radicals.
Le radical alkylenedioxy représenté. par #O-CH2-CH(R6)#CH2)k dans lequel t = 1, peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux éthylène dioxy, propylene-dioxy et butylene-dioxy. The alkylenedioxy radical represented. by # O-CH2-CH (R6) # CH2) k in which t = 1, can be chosen from the group comprising the ethylene dioxy, propylene-dioxy and butylene-dioxy radicals.
Le radical oxydialkylenedioxy représenté par f0-Cfl2CH(R6) #CH2)k#l-O- dans lequel l = 2, peut être choisi à partir du groupe comprenant les radicaux oxy-di ethyl enedi oxy, oxydipropylenedioxy. The oxydialkylenedioxy radical represented by f0-Cfl2CH (R6) # CH2) k # l-O- in which l = 2, can be chosen from the group comprising the radicals oxy-di ethyl enedi oxy, oxydipropylenedioxy.
La réaction entre le compose phenylhydrazine et le composé oxacycloalkane-2-ol est réalisée dans un solvant comprenant au moins un compose alcoolique. Le compose alcoolique peut être choisi parmi les alcools monohydriques aliphatiques, par exemple, alcool methylique, alcool éthylique, alcools propyliques et alcools butyliques ; les alcools aliphatiques dihydriques, par exemple, le glycol ethylène et le glycol propylene, les alcools aliphatiques ether, par exemple, le methylether glycol ethylène et le monoetylether glycol ethylene, et des mélanges d'au moins un membre des composés mentionnes précédemment dans l'eau.Le type de solvant peut être choisi en considérant la pro priété du compose #-indol-3-yl-alkanol qui doit être préparé. Le solvant peut être un compose alcoolique unique, un mélange de deux ou plus composés alcooliques, ou un mélange d'au moins un composé alcoolique et d'eau. Le pourcentage en poids de composes alcooliques par rapport à l'eau sera de préférence 1 : 10 ou plus. The reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkane-2-ol compound is carried out in a solvent comprising at least one alcoholic compound. The alcoholic compound can be chosen from aliphatic monohydric alcohols, for example, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohols and butyl alcohols; dihydric aliphatic alcohols, for example, ethylene glycol and propylene glycol, ether aliphatic alcohols, for example, methylether glycol ethylene and monoetylether glycol ethylene, and mixtures of at least one member of the compounds mentioned above in The type of solvent can be chosen by considering the property of the compound # -indol-3-yl-alkanol which must be prepared. The solvent can be a single alcoholic compound, a mixture of two or more alcoholic compounds, or a mixture of at least one alcoholic compound and water. The percentage by weight of alcoholic compounds relative to water will preferably be 1: 10 or more.
Dans le procédé de la présente invention, le compose de phenylhydrazine sera utilisé de préférence en quantité d'une mole ou plus, de préférence, de 1,1 mole à 3 moles, par mole de composé oxacycloalkane-2-ol
Dans ce cas, il est important que la réaction du composé de phénylhydrazine avec le composé oxacycloalkane-2-ol soit réalisée en présence d'ufl acide fort en quantité nécessaire pour transformer au moins une partie du composé de phénylhydrazine utilisé, qui correspond à au moins une mole de composé phénylhydrazine par mole de composé oxacycloalkane-2-ol utilisé, en un sel par l'intermédiaire de l'acide fort::
L'acide fort peut être au moins un composé choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide sulfonique toluène, qui sont capables de former des sels avec les composes phénylhydrazine de la formule (II). In the process of the present invention, the phenylhydrazine compound will preferably be used in an amount of one mole or more, preferably from 1.1 mole to 3 moles, per mole of oxacycloalkane-2-ol compound.
In this case, it is important that the reaction of the phenylhydrazine compound with the oxacycloalkane-2-ol compound is carried out in the presence of a strong acid ufl in an amount necessary to transform at least part of the phenylhydrazine compound used, which corresponds to the minus one mole of phenylhydrazine compound per mole of oxacycloalkane-2-ol compound used, to a salt via the strong acid:
The strong acid can be at least one compound chosen from the group comprising hydrochloric acid, sulfuric acid and toluene sulfonic acid, which are capable of forming salts with the phenylhydrazine compounds of formula (II).
Quand le composé phénylhydrazine est utilisé en quantité superieure à une mole par mole de composé oxacycloalkane-2-ol, il est préférable que le taux molaire du composé de phénylhydrazine, sous forme de sel d'acide fort sur la quantité restante de composé d'hydrazine qui n'est pas sous forme de sel d'acide fort soit de 2 ou plus. When the phenylhydrazine compound is used in an amount greater than one mole per mole of oxacycloalkane-2-ol compound, it is preferable that the molar level of the phenylhydrazine compound, in the form of a strong acid salt, over the remaining amount of compound of hydrazine which is not in the form of a strong acid salt of either 2 or more.
Le compose de phênylhydrazine, qui n'est pas sous forme d'acide fort, peut etre sous forme d'une base libre ou sous forme d'unael avec un acide faible, par exemplel'acide acétique.The phenylhydrazine compound, which is not in the form of a strong acid, can be in the form of a free base or in the form of ael with a weak acid, for example acetic acid.
En présence d'acide fort , le mélange de reaction est maintenu dans des conditions acides qui sont essentielles pour effectuer la réaction entre le composé de phenylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol. In the presence of strong acid, the reaction mixture is maintained under acidic conditions which are essential for carrying out the reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkane-2-ol compound.
Cependant, il est préférable que la quantité d'acide fort qui est additionnée au mélange de réaction ne soit pas excessive audelà de la quantité nécessaire pour la conversion de la quantité totale de composé de phénylhydrazine dans le mélange de réaction en sel d'acide fort. However, it is preferable that the amount of strong acid which is added to the reaction mixture is not excessive beyond the amount necessary for the conversion of the total amount of phenylhydrazine compound in the reaction mixture to the strong acid salt. .
La raison pour laquelle la réaction entre le composé de phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol est améliorée en présence d'une quantité spécifique d'acide fort, n'a pas encore été completement éclaircie. Cependant, il a été trouvé que si la quantité d'acide fort contenu dans le mélange en réaction est excessive, audelà de la quantité nécessaire pour convertir la quantité totale de composé de phénylhydrazine du mélange de réaction en sel avec l'acide fort, le composé de oxacycloalkane-2-ol, est un type de composé acétal intramoléculaire, est décomposé, et le produit de la décomposition est polymérisé ou polymérisé par condensation de sorte que le rendement du produit désiré diminue, c'est-à-dire, le composé de -indol-3-yl- alkanol (composé trytophol ).Si le mélange de réaction est dans des conditions basiques, aucune réaction ne se produit entre le composé c phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol. Seulement dans cas ou l'acide fort est utilisé en quantité spécifique nécessaire pour transformer au moins une mole de composé phénylhydrazine par mole de composé oxacycloalkane-2-ol dans le mélange en réaction, en un sel, mais non excessive au-delà de la quantité nécessaire pour achever la transformation de la quantité totale de composé de phenylhydrazine, le composé de phénylhydrazine peut être directement condense avec le composé de oxacycloalkane-2-ol pour former un anneau indol, tout en évitant tes réactions annexes indésirables. The reason why the reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkane-2-ol compound is improved in the presence of a specific amount of strong acid, has not yet been fully clarified. However, it has been found that if the amount of strong acid contained in the reaction mixture is excessive, beyond the amount necessary to convert the total amount of phenylhydrazine compound from the reaction mixture to salt with the strong acid, the oxacycloalkane-2-ol compound, is a type of intramolecular acetal compound, is decomposed, and the product of decomposition is polymerized or polymerized by condensation so that the yield of the desired product decreases, i.e., the -indol-3-yl- alkanol compound (trytophol compound) .If the reaction mixture is under basic conditions, no reaction occurs between compound c phenylhydrazine and oxacycloalkane-2-ol compound. Only in cases where the strong acid is used in a specific amount necessary to transform at least one mole of phenylhydrazine compound per mole of oxacycloalkane-2-ol compound in the reaction mixture, into a salt, but not excessive beyond the amount necessary to complete the transformation of the total amount of phenylhydrazine compound, the phenylhydrazine compound can be directly condensed with the oxacycloalkane-2-ol compound to form an indol ring, while avoiding unwanted side reactions.
La réaction entre le composé de phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkine-2-ol est realisee de préférence à une température comprise entre 70 et 170 C pendant un temps necessaire pour achever la reaction, habituellegent 30 minutes ou plus, par exemple, de 30 minutes à plusieurs heures. Quand la réaction est réalisée & une température inférieure à 70 C, le taux de réaction est faible et non- satisfaisant. The reaction between the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkine-2-ol compound is preferably carried out at a temperature between 70 and 170 C for a time necessary to complete the reaction, usually 30 minutes or more, for example 30 minutes to several hours. When the reaction is carried out at a temperature below 70 ° C., the reaction rate is low and unsatisfactory.
Le taux de réaction atteint une pointe à une température d'environ 170 OC. Donc la température de réaction supérieure à 170 C n'est pas efficace pour améliorer le taux de reaction.The reaction rate peaks at a temperature of around 170 OC. Therefore the reaction temperature above 170 C is not effective in improving the reaction rate.
Quant un composé de phénylhydrazine ayant un substituant du type ether, par exemple un- radical methoxy ou benzyloxy, fixe 3 l'anneau de benzène, et montrant une réactivité augmentee est utilisée, il est préférable que la température de réaction soit plutt inférieure que celle pour les autres composes phénylhydrazine, par exemple dans la gamme de 70 à 90 C. When a phenylhydrazine compound having an ether-type substituent, for example a methoxy or benzyloxy radical, fixes the benzene ring, and showing increased reactivity is used, it is preferable that the reaction temperature is rather lower than that for the other phenylhydrazine compounds, for example in the range of 70 to 90 C.
Selon le procédé de la présente invention, la réaction peut être realisee de telle sorte que le compose de phênylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol soient dissouts séparémement respectivement dans une certaine quantité de solvant alcoolique et indifféremment l'une des solutions resultantes peut être additionnée au goutte-à-goutte dans l'autre solution, pendant que l'on maintient la température du mélange au niveau désiré. According to the process of the present invention, the reaction can be carried out in such a way that the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkane-2-ol compound are dissolved separately in a certain amount of alcoholic solvent respectively and without distinction one of the resulting solutions can be added dropwise in the other solution, while maintaining the temperature of the mixture at the desired level.
D'une autre manière, le composé de phenylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol sont dissouts ensemble dans un solvant et la solution résultante est chauffée à-une température désirée. Alternatively, the phenylhydrazine compound and the oxacycloalkane-2-ol compound are dissolved together in a solvent and the resulting solution is heated to a desired temperature.
Le produit résultant, le compose de w-indol-3-yl-alkanol, peut être isolé du mélange de la réaction selon les procédés d'isolement traditionnels. Par exemple, le mélange de réaction est mélange avec de l'eau et, ensuite, avec un solvant organique insoluble dans l'eau, pa exemple du chloroforme, pour extraire le produit de la réaction avec le solvant organique. L'extrait résultant est soumis à une distillation pour retirer le solvant organique. Le résidu de distillation est soumis à une distillation sous pression réduite ou à une recristallisation pour obtenir un produit de réaction purifié. The resulting product, the compound of w-indol-3-yl-alkanol, can be isolated from the reaction mixture according to traditional isolation methods. For example, the reaction mixture is mixed with water and then with an organic solvent insoluble in water, eg chloroform, to extract the reaction product with the organic solvent. The resulting extract is distilled to remove the organic solvent. The distillation residue is subjected to distillation under reduced pressure or to recrystallization to obtain a purified reaction product.
Le type de composez -indol-3-yl-alkanol de la présente invention dépend des types de composés phénylhydrazineet de composés oxacycloalkane-2-ol qui réagissent ensemble. Le composé an-indo-3-yl- alkanolde la presente invention comprend du 2-(indo-3-yl) éthanol qui est habituellement désigné par le tryptophol, 4-methyltryptophol, 5-methyltryptophol, 6-methyltryptophol , 7-methyltryptophol, 5-chlorotryptophol, 7-chlorotryptophol, 5-bromotryptophol,
N-methyltryptophol, N-phenyltryptophol, N-benzyltryptophol, 5-methoxytryptophol, 5-benzyloxytryptophol, 3-(indol-3-yl) propanol, et 3-(indol-3-yl) butanol.The type of compound -indol-3-yl-alkanol of the present invention depends on the types of phenylhydrazine compounds and oxacycloalkane-2-ol compounds which react together. The compound an-indo-3-yl-alkanolde the present invention comprises 2- (indo-3-yl) ethanol which is usually designated by tryptophol, 4-methyltryptophol, 5-methyltryptophol, 6-methyltryptophol, 7-methyltryptophol, 5-chlorotryptophol, 7-chlorotryptophol, 5-bromotryptophol,
N-methyltryptophol, N-phenyltryptophol, N-benzyltryptophol, 5-methoxytryptophol, 5-benzyloxytryptophol, 3- (indol-3-yl) propanol, and 3- (indol-3-yl) butanol.
La présente invention peut être illustrée par les exemples présentés ci-dessous, qui ne sont pas destinés à limiter le champ de la présente invention. Dans les exemples, le rendement en pourcent du produit résultant est le taux en pourcent du rendement réel du produit sur le rendement theorique du produit calculé à partir de la quantité du composé de oxacycloalkane-2-ol utilisé. The present invention can be illustrated by the examples presented below, which are not intended to limit the scope of the present invention. In the examples, the yield in percent of the resulting product is the percentage rate of the actual yield of the product over the theoretical yield of the product calculated from the amount of the oxacycloalkane-2-ol compound used.
EXEMPLE 1
Une solution de 2,17 g (15 m moles) de sel d'acide chlorhydrique phénylhydrazine dans 50 ml de monométhylether glycol ethylène a été chauffée tout en étant agitee. Quand la température de la solution de sel de phenylhydrazine atteignit 123 "C, une solution de 1,02 g (10 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de monomethylether ethylénéglycol fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut mélangé pendant 1 heure pendant que la température du mélange de réaction fut maintenue à un niveau compris entre 122 et 124 "C. Après que la réaction fut achevée, le mélange de reaction fut refroidi à la température ambiante.Le mélange de réaction refroidi fut mélange avec 100 ml d'eau et, ensuite, soumis à deux procedures d'extraction, chaque fois avec 100 ml de chloroforme. Les deux extraits dans le chloroforme furent mélangés ensemble et l'extrait mélangé fut lavé avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre.EXAMPLE 1
A solution of 2.17 g (15 moles) of phenylhydrazine hydrochloric acid salt in 50 ml of ethylene monomethyl ether glycol was heated while being stirred. When the temperature of the phenylhydrazine salt solution reached 123 "C, a solution of 1.02 g (10 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran in 20 ml of monomethylether ethylene glycol was added dropwise to the salt solution of phenylhydrazine for a period of 30 minutes. The reaction mixture was mixed for 1 hour while the temperature of the reaction mixture was kept between 122 and 124 "C. After the reaction was completed, the reaction mixture was cooled to room temperature. The cooled reaction mixture was mixed with 100 ml of water and then subjected to two extraction procedures, each with 100 ml of chloroform. . The two chloroform extracts were mixed together and the mixed extract was washed with water until the aqueous phase became neutral.
L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu brun gras de distillation résultant fut soumis à ure distillation sous pression réduite. Le tryptophol fut obtenu comme partie distillée à une température de distillation comprise entre 167 C et 173 C sous une pression de 2 mmHg, en une quantité de 1s32 g qui correspond à un rendement en pourcent de 82 %. Le tryptophol résultant a une température de fusion de 56 OC. The washed extract was distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The resulting fatty brown distillation residue was subjected to distillation under reduced pressure. Tryptophol was obtained as a distilled part at a distillation temperature between 167 C and 173 C under a pressure of 2 mmHg, in an amount of 1332 g which corresponds to a yield in percent of 82%. The resulting tryptophol has a melting temperature of 56 OC.
EXEMPLES 2 à 8
Dans chacun des exemples 2 à 8, les mimes procédures que celles décrites dans l'exemple 1 sont réalisées, sauf que l'acide fort utilisé est changé par l'acide indiqué dans le tableau 1,le composé indiqué au tableau 1 fut utilise comme le composé d'oxacycloalkane-2-ol et le solvant fut un composé alcoolique indique au tableau 1.EXAMPLES 2 to 8
In each of Examples 2 to 8, the same procedures as those described in Example 1 are carried out, except that the strong acid used is changed by the acid indicated in Table 1, the compound indicated in Table 1 was used as the oxacycloalkane-2-ol compound and the solvent was an alcoholic compound shown in Table 1.
Le rendement en pourcent de tryptophol résultant fut celui indiqué au tableau 1. The yield in percent of tryptophol resulting was that indicated in table 1.
TABLEAU 1
Exemple Type Type de composé Type de solvant Rendement en pourcent
No d'acide fort oxacycloalkane-2-ol alcoolique de tryptophol 2 Acide chiorhy- 2-methoxytetrahydro- n-hexanol 82
drique furane 3 " " n-propanol 52 4 " 2-propoxytetrahydro- monomethylether 64
furane ethyleneglycol 5 Acide sulfu- 2-methoxytetrahydro- " 50
rique furane 6 Acide sulfuri- 2-propoxytetrahydro- n-propanol 39
que p-toluène furane 7 Acide chlorhy- 2-acetoxytetrahydro- monomethylether 56
drique furae ethyleneglycol 8 " 2-methoxytetrahydro- mélange de n-propanol 60
furane avec de l'eau (7::3)
EXEMPLE 9
Les mènes procédures que celles decrites dans l'exemple 1 furent réalisées, sauf que la solution de 2,89 g (20 m moles) de hydrochlorure de phénylhydrazine dans 50 ml de n-propanol et une so- lution de 1,02 g (10 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de n-propanol furent soumises au procédé de reaction, et que le tryptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une temperature de distillation comprise entre 160 et 165 C sousXune pression de 0,5 mmHg. La quantité de tryptophol resultant fut de 0,84 g correspondant à un rendement en pourcent de 52 X et avait un point de fusion de 57 OC. TABLE 1
Example Type Type of compound Type of solvent Yield in percent
Strong acid number oxacycloalkane-2-ol alcoholic tryptophol 2 Chiorhy- 2-methoxytetrahydro-n-hexanol acid 82
drique furane 3 "" n-propanol 52 4 "2-propoxytetrahydro- monomethylether 64
furan ethyleneglycol 5 Sulfuric acid 2-methoxytetrahydro- "50
risk furan 6 Sulfuric acid-2-propoxytetrahydro-n-propanol 39
as p-toluene furan 7 Chlorhy-2-acetoxytetrahydro-monomethylether acid 56
drique furae ethyleneglycol 8 "2-methoxytetrahydro- mixture of n-propanol 60
furan with water (7 :: 3)
EXAMPLE 9
The same procedures as those described in Example 1 were carried out, except that the solution of 2.89 g (20 moles) of phenylhydrazine hydrochloride in 50 ml of n-propanol and a solution of 1.02 g ( 10 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran in 20 ml of n-propanol were subjected to the reaction process, and the resulting tryptophol was obtained as a distilled fraction at a distillation temperature between 160 and 165 C under a pressure of 0.5 mmHg . The amount of tryptophol resulting was 0.84 g corresponding to a percent yield of 52 X and had a melting point of 57 OC.
EXEMPLE 10
Les mêmes procedures que celles décrites dans l'exemple 9 furent réalisées sauf que l'hydrochlorure de phenylhydrazine fut utilisé en quantité de 12,5 m moles. . EXAMPLE 10
The same procedures as those described in Example 9 were carried out except that the phenylhydrazine hydrochloride was used in an amount of 12.5 moles. .
Le rendement en pourcent de tryptophol résultant fut de 40 Z. The yield in percent of resulting tryptophol was 40%.
EXEMPLE 11
Une solution de 8,50 g (58,8 m moles) de hydrochlorure de phenylhydrazine dans 175 ml de monomethylether ethyleneglycol fut chauffée tout en étant remuée. Quand la température de la solution de sel de phénylhydrazine atteignit 120 C, une solution de 5,02 g (39,2 m moles) de 2-methoxy-4-methyltetrahydropyrane dans 25 ml de monomethyleter éthyleneglycol dut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine sur une période de temps de 30 minutes. Le mélange de réaction fut porté à ébullition pendant 1 heure tout en etant remué.EXAMPLE 11
A solution of 8.50 g (58.8 moles) of phenylhydrazine hydrochloride in 175 ml of monomethylether ethyleneglycol was heated while being stirred. When the temperature of the phenylhydrazine salt solution reached 120 C, a solution of 5.02 g (39.2 moles) of 2-methoxy-4-methyltetrahydropyrane in 25 ml of monomethyleter ethyleneglycol had to be added dropwise to the phenylhydrazine salt solution over a period of 30 minutes. The reaction mixture was brought to the boil for 1 hour while being stirred.
Après que la réaction fut achevée, la moitié de la quantité de solvant fut retirée au moyen d'une distillation. Le résidu fut refroidi à la température ambiante, mélangé avec 50- ml d'eau et ensuite soumis à deux procédures d'extraction, chaque fois avec 100 ml de chloroforme. After the reaction was complete, half of the amount of solvent was removed by distillation. The residue was cooled to room temperature, mixed with 50 ml of water and then subjected to two extraction procedures, each with 100 ml of chloroform.
Les deux extraits dans le chloroforme furent mélangés ensemble et lavés avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre.The two chloroform extracts were mixed together and washed with water until the aqueous phase became neutral.
L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu brun et gras de distillation fut distillé sous pression réduite. Le 3-(indol-3-yl)butanol résultant fut obtenu comme fraction distillée àune température de distillation comprise entre 182 C et 185 C sous une pression réduite de 0,5 mmHg, en quantité de 5,19 g (rendement en pourcent = 70 ). Ce composé était liquide à la température ambiante. The washed extract was distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The brown and fatty distillation residue was distilled under reduced pressure. The resulting 3- (indol-3-yl) butanol was obtained as a distilled fraction at a distillation temperature between 182 ° C. and 185 ° C. under a reduced pressure of 0.5 mmHg, in an amount of 5.19 g (yield in percent = 70). This compound was liquid at room temperature.
EXEMPLE 12
Les noèmes procédures que celles décrites dans l'exemple 11 furent réalisées, sauf que 4,55 g (39,2 m moles) de 2-methoxytetrahydropyrane furent utilisées a la place du 2-methoxy-4-methyltetrahydrofurane. EXAMPLE 12
Noema procedures than those described in Example 11 were carried out, except that 4.55 g (39.2 moles) of 2-methoxytetrahydropyrane were used in place of 2-methoxy-4-methyltetrahydrofuran.
Le 3-(indol-3-yl) propanol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une température de distillation comprise entre 162 OC et 166 C sous une pression de 0,5 mmHg, en quantité de 6,04 g (rendement en pourcent = 88 %). Le composé était liquide à la température ambiante. The resulting 3- (indol-3-yl) propanol was obtained as a distilled fraction at a distillation temperature between 162 ° C. and 166 ° C. under a pressure of 0.5 mmHg, in an amount of 6.04 g (yield in percent = 88%). The compound was liquid at room temperature.
EXEMPLES 13 à 17
Dans chacun des exemples 13 à 17, les mêmes procédures que celles décrites dans l'exemple 11 furent réalisées, sauf que les procédures de réaction furent réalisées comme suit.EXAMPLES 13 to 17
In each of Examples 13 to 17, the same procedures as those described in Example 11 were carried out, except that the reaction procedures were carried out as follows.
Une solution du type et de la quantité de l'anneau substitue d'hydrochlorure de phénylhydrazine indiqués au tableau 2 dans 300 ml de monomethylether éthyleneglycol fut chauffée à la température d'ebullition tout en étant remuée. Dans cette solution, une solution de 5,10 g (50 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de monomethylether ethyleneglycol fut additionnée au goutte- -goutte sur une période de 30 minutes pendant que le mélange de réaction résultant bouillait. A solution of the type and amount of the substituted ring of phenylhydrazine hydrochloride shown in Table 2 in 300 ml of monomethyl ether ethyleneglycol was heated to boiling temperature while being stirred. In this solution, a solution of 5.10 g (50 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran in 20 ml of monomethylether ethyleneglycol was added dropwise over a period of 30 minutes while the resulting reaction mixture was boiling.
La réaction fut poursuivie pendant une heure pendarit que le mélange de réaction bouillait. Le produit résultant montré au tableau 2 fut obtenu comme fraction distillee à la température de distillation indiquée au tableau 2 sous une pression de 0,5 mmHg, selon un rendement en pourcent indiqué au tableau 2, et présentait une température de fusion indiquée au tableau 2. The reaction was continued for one hour while the reaction mixture was boiling. The resulting product shown in Table 2 was obtained as a distilled fraction at the distillation temperature indicated in Table 2 under a pressure of 0.5 mmHg, according to a percent yield indicated in Table 2, and had a melting temperature indicated in Table 2. .
TABLEAU 2
Sel HCl de composè de P r o d u i t
Exemple phenylhydrazine subsitué Température d'ébul- Rendement Température
No Type de R2 Quantité utilisée Type de produit lition ( C) en pour- de
g m mole (sous 0,5 mmHg) cent fusion 13 p-methyl 11,9 75 5-methyltryptophol 154 - 158 84 53 14 o-methyl 11,9 75 7-methyltryptophol 155 - 160 51 82 - 83,5 15 p-chloro 13,43 75 5-chlorotryptophol 172 - 180 58 74 - 76 16 o-chloro 14,43 75 7-chlorotryptophol 172 - 177 72 34 - 35
Mélange de 6-chloro- 160 - 165 85 17 m-chloro 13,43 75 tryptophol et (1- mmHg)
4-chlorotryptophol
EXEMPLES 18, 19 et 20
Dans chacun des exemples 18, 19 et 20, une solution du type et quantité indiquée au tableau 3 de hydrochlorure N-substitue -1phenylhydrazine dans 470 nil de monomethylether ethylene glycol fut chauffée tout en étant remuee. Quand la température de cette solution atteignit 123 OC, une solution de 8,16 g (80 m moles)'de 2-methoxytetrahydrofurane dans 30 ml de monomethylether ethyleneglycol fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution mentionnée précédemment, pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction résultant fut remué à la température d'ébullition pendant une heure.TABLE 2
P roduct compound HCl salt
Example phenylhydrazine substituted Boiling temperature - Efficiency Temperature
No Type of R2 Quantity used Type of product lition (C) as counter
gm mole (below 0.5 mmHg) cent fusion 13 p-methyl 11.9 75 5-methyltryptophol 154 - 158 84 53 14 o-methyl 11.9 75 7-methyltryptophol 155 - 160 51 82 - 83.5 15 p- chloro 13.43 75 5-chlorotryptophol 172 - 180 58 74 - 76 16 o-chloro 14.43 75 7-chlorotryptophol 172 - 177 72 34 - 35
Mixture of 6-chloro-160 - 165 85 17 m-chloro 13.43 75 tryptophol and (1- mmHg)
4-chlorotryptophol
EXAMPLES 18, 19 and 20
In each of Examples 18, 19 and 20, a solution of the type and amount shown in Table 3 of N-substituted hydrochloride -1phenylhydrazine in 470 nil of monomethylether ethylene glycol was heated while being stirred. When the temperature of this solution reached 123 OC, a solution of 8.16 g (80 moles) 'of 2-methoxytetrahydrofuran in 30 ml of monomethylether ethyleneglycol was added dropwise to the solution mentioned above, over a period 30 minutes. The resulting reaction mixture was stirred at the boiling temperature for one hour.
Apres que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut distillé pour réduire la quantité de mélange de réaction a un quatrieme de la quantité originale en retirant une partie du solvant. Le mélange de réaction distillé fut mélangé avec 100 ml d'eau et ensuite, extrait deux fois, chaque fois avec 150 ml de chloroforme. Les extraits obtenus furent mélangés ensuite et laves avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne-neutre. L'extrait lave fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu de distillation fut soumis a une distillation suivante pour isoler le produit résultant, comme indiqué au tableau 3, comme fraction distillée , à la température d'ébullition indiquée au tableau 3 sous pression indiquée au tableau 3. After the reaction was complete, the reaction mixture was distilled to reduce the amount of reaction mixture to a fourth of the original amount by removing some of the solvent. The distilled reaction mixture was mixed with 100 ml of water and then extracted twice, each with 150 ml of chloroform. The extracts obtained were then mixed and washed with water until the aqueous phase became neutral. The washed extract was distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The distillation residue was subjected to a further distillation to isolate the resulting product, as indicated in Table 3, as a distilled fraction, at the boiling temperature indicated in Table 3 under pressure indicated in Table 3.
Le produit fut obtenu dans un rendement en pourcent indiqué au tableau 3. The product was obtained in a percent yield indicated in Table 3.
TABLEAU 3
Composé de phenylhydrazine P r o d u i t
substituée Température d'ébullition Rendement en
Exemple Quantité Température Pression pourcent
No Type de R1 g m moles Type ( C) (mmHg) 18 Pheny 26,23 119 N-phenyltryptophol 187 - 195 0,5 67 19 Benzyle 28,17 120 N-benzyltryptophol 187 - 196 2 58 20 Methyle 19,04 120 N-methyltryptophol 145 - 150 1 62
EXEMPLE 21
Une solution de 2,26 g (9 m moles) de hydrochlurure de p-benzyloxyphenyl-hydrazine dans 40 ml d'alcool éthylique fut chauffée tout en étant remuée.Quand la température de la solution atteignit 76 C, une solution de 0,61 g (6m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml d'alcool éthylique fut additionnée au goutte- -goutte à la solution mentionnée ci-dessus pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut chauffé à une température comprise entre 76 et 78 C pendant une heure tout en étant remué. Après que la réaction fut achevée, 50 ml d'eau furent additionnés au mélange de réaction et, ensuite, le mélange résultant fut soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 100 ml de chloroforme. Les deux extraits furent mélangés ensemble. L'extrait résultant fut lavé avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre.L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu gras et brun,de distillation fut soumis à une colonne chromatographique, du 5-benzyloxytriptophol ayant une température de fusion comprise entre 93 et 93,5 C fut obtenu en quantité de 0,71 g qui correspond à un rendement en pourcent de 44 Ó. TABLE 3
Phenylhydrazine compound P roduct
substituted Boiling temperature Yield in
Example Quantity Temperature Pressure percent
No Type of R1 gm moles Type (C) (mmHg) 18 Pheny 26.23 119 N-phenyltryptophol 187 - 195 0.5 67 19 Benzyl 28.17 120 N-benzyltryptophol 187 - 196 2 58 20 Methyl 19.04 120 N -methyltryptophol 145 - 150 1 62
EXAMPLE 21
A solution of 2.26 g (9 moles) of p-benzyloxyphenyl-hydrazine hydrochloride in 40 ml of ethyl alcohol was heated while being stirred. When the temperature of the solution reached 76 C, a solution of 0.61 g (6 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran in 20 ml of ethyl alcohol was added dropwise to the solution mentioned above over a period of 30 minutes. The reaction mixture was heated to a temperature between 76 and 78 C for one hour while being stirred. After the reaction was complete, 50 ml of water was added to the reaction mixture, and then the resulting mixture was subjected to two extraction procedures each time with 100 ml of chloroform. The two extracts were mixed together. The resulting extract was washed with water until the aqueous phase became neutral. The washed extract was distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The fatty and brown residue from distillation was subjected to a chromatographic column, 5-benzyloxytriptophol having a melting temperature between 93 and 93.5 C was obtained in an amount of 0.71 g which corresponds to a yield in percent of 44 Ó.
EXEMPLE 22
Une solution de 21,6 g (0,15 moles) de hydrochlorure de phenylhydrazine et 3,24 g (0,03 moles) de phenylhydrazine dans un solvant comprenant 90 ml d'eau et 90 ml de n-propanol, fut chaufé à une température de 90 C tout en étant remué. A la température de 90 "C, une solution de 12,3 g (0,12 moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans un solvant comprenant 20 mi d'eau et 20 ml de n-propanol, fut additionné au goutte-à-goutte à la solution précédente sur une période de deux heures. Le mélange de réaction fut remué pendant trois heures à la température d'ebullition.EXAMPLE 22
A solution of 21.6 g (0.15 moles) of phenylhydrazine hydrochloride and 3.24 g (0.03 moles) of phenylhydrazine in a solvent comprising 90 ml of water and 90 ml of n-propanol was heated to a temperature of 90 C while being stirred. At a temperature of 90 "C, a solution of 12.3 g (0.12 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran in a solvent comprising 20 ml of water and 20 ml of n-propanol, was added dropwise to the previous solution over a period of two hours The reaction mixture was stirred for three hours at boiling temperature.
Après que la réaction fut achevée, environ la moitié de la quantité originale de solvant fut éliminée du mélange de réaction au moyen d'une distillation. Le mélange de réaction restant fut extrait deux fois, chaque fois avec 70 ml de chloroforme. Les extraits furent mélangés ensemble et ensuite, lavés avec de l'eau. L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme de l'extrait. After the reaction was complete, about half of the original amount of solvent was removed from the reaction mixture by distillation. The remaining reaction mixture was extracted twice, each with 70 ml of chloroform. The extracts were mixed together and then washed with water. The washed extract was distilled under reduced pressure to remove the chloroform from the extract.
Le résidu de distillation brun et gras fut distillé. Le triptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une température comprise entre 175 et 178 C sous une pression de 2 mmHg, dans une quantité de 14,i g (rendement en pourcent = 74 ,) et presentait une température
de fusion de 56 C.The brown and oily distillation residue was distilled. The resulting triptophol was obtained as a distilled fraction at a temperature between 175 and 178 C under a pressure of 2 mmHg, in an amount of 14, ig (yield in percent = 74,) and had a temperature
56 C.
EXEMPLE 23
Une solution de 24,5 9'(0,17 moles) de hydrochlorure de
phenylhydrazine et 1,09 g (0,01 moles) de phenylhydrazine dans un sol
vant comprenant 40 ml d'eau et 120 ml de glycol éthylene fut chauffée
tout en etant remuée. Quand la température de la solution atteignit
108 C, une solution de 2,3 g (0,12 moles) de 2-methoxytetrahydrofurane
dans 25 ml de glycol éthylène fut additionnée au goutte-à7goutte à la
solution mentionnée précédemment pendant une période de 1,5 heures.EXAMPLE 23
A 24.5 9 'solution (0.17 moles) of hydrochloride
phenylhydrazine and 1.09 g (0.01 moles) of phenylhydrazine in soil
with 40 ml of water and 120 ml of ethylene glycol was heated
while being stirred. When the temperature of the solution reached
108 C, a solution of 2.3 g (0.12 moles) of 2-methoxytetrahydrofuran
in 25 ml of ethylene glycol was added dropwise to the
previously mentioned solution for a period of 1.5 hours.
Ce mélange de réaction fut porté a ébullition pendant trois heures tout
en etant remue. Après que la réaction fut achevée, le mélange de réaction
fut refroidi à la tempe lture ambiante et mélangé avec 300 ml d'eau. Le
mélange fut extrait trois fois, chaque fois avec 200 ml de chloroforme.This reaction mixture was boiled for three hours while
being stirred. After the reaction is complete, the reaction mixture
was cooled to room temperature and mixed with 300 ml of water. The
mixture was extracted three times, each time with 200 ml of chloroform.
L'extrait résultant fut lavé avec de l'eau et, ensuite distille sous
pression réduite pour retirer le chloroforme de l'extrait. Le résidu
de distillation gras et brun fut distille sous pression réduite. Le
triptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une tempé-
rature comprise entre 173 et 178 C sous une pression comprise entre
1,5 et 2,5 mmHg, dans une quantité de 11,2 g correspondant à un rende
ment en pourcent de 58 %.The resulting extract was washed with water and then distilled under
reduced pressure to remove chloroform from the extract. The residue
of fatty and brown distillation was distilled under reduced pressure. The
resulting triptophol was obtained as a distilled fraction at a temperature
erasure between 173 and 178 C under a pressure between
1.5 and 2.5 mmHg, in an amount of 11.2 g corresponding to one rendition
in percent of 58%.
EXEMPLE COMPARATIF
Les memes procedures que celles décrites dans l'exemple 22
furent réalisées sauf que l'hydrochlorure de phenylhydrazine et la
phenylhydrazine furent respectivement utilisées en quantité de 10,1 g (0,07 moles) et 12,0 g (0,11 moles). C'est-à-dire que la quantité
d'hydrochlorure de phenylhydrazine-utilîsée fut inférieure à une mole
par mole de 2-methoxytetrahydrofurane.COMPARATIVE EXAMPLE
The same procedures as those described in Example 22
except that phenylhydrazine hydrochloride and
phenylhydrazine were used in an amount of 10.1 g (0.07 moles) and 12.0 g (0.11 moles), respectively. That is, the quantity
used phenylhydrazine hydrochloride was less than one mole
per mole of 2-methoxytetrahydrofuran.
Dans le mélange de réaction resultant, aucun triptophol ne
fut trouvé. Ce fut confirmé au moyen d'une chromatographie à couche fine
que le mélange de réaction résultant contient un composé qui fut suppose
etre l'hydrazone.In the resulting reaction mixture, no triptophol
was found. This was confirmed by thin layer chromatography
that the resulting reaction mixture contains a compound which was believed
be hydrazone.
EXEMPLE 24
Une solution de 6,51 g (45 m moles) d'hydrochlorure de
phenylhydrazine dans 150 ml de monomethyletner glycol éthylène fut cnauf-
fée tout en etant remuée. Quand la température de la solution de sel
de phenylhydrazine atteignit 123 'C, une solution de 3,45 g (15 m moles)
de 2,2'-(buthylendioxy)ditetrahydrofurane dans 30 ml de monomethyletrer
glycol éthylène fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut remué pendant une heure pendant que la température. du mé
lange de réaction fut maintenue à un niveau compris entre 122 et 124 "C. EXAMPLE 24
A solution of 6.51 g (45 moles) of hydrochloride
phenylhydrazine in 150 ml of ethylene glycol monomethyletner was created
fairy while being stirred. When the temperature of the salt solution
of phenylhydrazine reached 123 ° C, a solution of 3.45 g (15 moles)
2,2 '- (buthylendioxy) ditetrahydrofuran in 30 ml of monomethyletrer
ethylene glycol was added dropwise to the phenylhydrazine salt solution over a period of 30 minutes. The reaction mixture was stirred for one hour while the temperature. some
The reaction line was kept at a level between 122 and 124 "C.
Apres que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut refroidi à la température ambiante. Le mélange de réaction refroidi fut mélangé
avec 200 ml d'eau et, ensuite soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 200 ml de chloroforme. Les deux extraits du chloro
forme furent mélangés ensemble et l'extrait melangé fut lavé avec de
l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait lavé
fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le
résidu de distillation gras et brun fut soumis d une distillation sous pression réduite.Le tryntophol fut obtenu comme fraction distillée à une température de distillation comprise entre 168 "C et 173 OC sous
une pression de 2 mmHg avec une production de 4,4 g qui correspond à
un rendement en pourcent de 91 . Le triptophol résultant avait une
température de fusion de 55 "C. After the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature. The cooled reaction mixture was mixed
with 200 ml of water and then subjected to two extraction procedures each time with 200 ml of chloroform. The two chloro extracts
form were mixed together and the mixed extract was washed with
water until the aqueous phase becomes neutral. Washed extract
was distilled under reduced pressure to remove the chloroform. The
fatty and brown distillation residue was subjected to distillation under reduced pressure. Tryntophol was obtained as a distilled fraction at a distillation temperature between 168 "C and 173 OC under
a pressure of 2 mmHg with a production of 4.4 g which corresponds to
a yield in percent of 91. The resulting triptophol had a
melting temperature of 55 "C.
EXEMPLE 25
Une solution de 6,51 g (45 m moles) d'hydrochlorure de
phenylhydrazine dans 150 ml de monomethylether glycol éthylène fut chauf
fée tout en étant remuée. Quand la température de la solution de sel de
phenylhydrazine atteignit 123 "C, une solution de 3,45 g (15 m moles) de
2,2'-(ethylenedioxy)ditetrahydropyrane dans 30 ml de monomethylether
glycol éthylène fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel
de phenylhydrazine pendant une période d'une heure. Le mélange de réac
tion fut remué pendant deux heures pendant que la température du mé
lange de réaction fut maintenue à un degré compris entre 122 et 124 OC. EXAMPLE 25
A solution of 6.51 g (45 moles) of hydrochloride
phenylhydrazine in 150 ml of ethylene glycol monomethyl ether was heated
fairy while being stirred. When the temperature of the salt solution
phenylhydrazine reached 123 "C, a solution of 3.45 g (15 moles) of
2,2 '- (ethylenedioxy) ditetrahydropyrane in 30 ml of monomethylether
ethylene glycol was added dropwise to the salt solution
of phenylhydrazine for a period of one hour. The reaction mixture
was stirred for two hours while the temperature of the mé
The reaction line was maintained at a level between 122 and 124 OC.
Après que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut refroidi à la température ambiante. Le mélange de réaction refroidi fut mélangé avec 200 ml d'eau et, ensuite, soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 200 ml de chloroforme . Les deux extraits dans le
chloroforme furent mélangés ensemble et l'extrait résultant fut lavé avec de l'eau jusqu ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait
lavé fut distillé sous une pression réduite pour retirer le chloroforme.After the reaction was complete, the reaction mixture was cooled to room temperature. The cooled reaction mixture was mixed with 200 ml of water and then subjected to two extraction procedures each time with 200 ml of chloroform. The two extracts in the
chloroform were mixed together and the resulting extract was washed with water until the aqueous phase became neutral. The extract
washed was distilled under reduced pressure to remove chloroform.
Le résidu de distillation brun et gras fut soumis à une distillation
sous pression réduite. Le 3-(indol-3-yl)-propane-1-ol fut obtenu comme
une fraction distillée à une température de distillation comprise entre
181 OC et 185 C sous une pression de 1 mmHg avec une production de
4,9 g qui correspond à un rendement en pourcent de 93
EXEMPLE 26
Les mêmes procédures que celles décrites dans l'exemple 1 furent réalisées, sauf que 1,46 g (10 m moles) de 2-methoxytyleneoxytetrahydrofurane furent utilisés à la place du 2-wethoxytetrahydrofu- rane. Le trytopohol résultant fut obtenu comme un distillat à une température de distillation comprise entre 192 C et 197 OC sous une pression de 5 mmHg, dans une quantité de 6,04 g (rendement en pourcent = 77 X) et avait une température de fusion de 56 C. The brown and oily distillation residue was subjected to distillation
under reduced pressure. 3- (indol-3-yl) -propane-1-ol was obtained as
a fraction distilled at a distillation temperature between
181 OC and 185 C under a pressure of 1 mmHg with a production of
4.9 g which corresponds to a yield in percent of 93
EXAMPLE 26
The same procedures as those described in Example 1 were carried out, except that 1.46 g (10 moles) of 2-methoxytyleneoxytetrahydrofurane were used in place of 2-wethoxytetrahydrofuran. The resulting trytopohol was obtained as a distillate at a distillation temperature between 192 C and 197 OC under a pressure of 5 mmHg, in an amount of 6.04 g (yield in percent = 77 X) and had a melting temperature of 56 C.
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