FR2465723A1

FR2465723A1 - Nouvelles diphenylpropylamino-pyridines utilisables comme medicaments

Info

Publication number: FR2465723A1
Application number: FR8011944A
Authority: FR
Inventors: Paolo Masi; Angela Monopoli; Adone Carlo Saravalle; Cesare Zio
Original assignee: Italiana Schoum SpA
Current assignee: Italiana Schoum SpA
Priority date: 1979-05-30
Filing date: 1980-05-29
Publication date: 1981-03-27
Also published as: US4405627A; NL8003120A; DE3020407A1; FR2465723B1

Abstract

DERIVES DE LA DIPHENYLPROPYLAMINO-PYRIDINE REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) LES PROPRIETES SPASMOLYTIQUES, MYORESOLUTIVES, ET ANESTHESIQUES LOCALES DE CERTAINS D'ENTRE EUX ONT ETE ETUDIEES SUR LA BASE DE TESTS EFFECTUES SUR DES ANIMAUX ET DES ORGANES ISOLES. LES COMPOSES PREPARES PAR SYNTHESE ET ESSAYES SONT DOUES D'UNE FAIBLE TOXICITE, ILS REDUISENT LA MOTILITE SPONTANEE ET LES CONTRACTIONS INDUITES PAR LES MEDICAMENTS SANS EFFETS SECONDAIRES ANTICHOLINERGIQUES AU NIVEAU CENTRAL.

Description

La-présente invention se rapporte a une série de diphgnyl-propyljamino-

pyridine (DPP) nouvelles qui sont des

analogues de la phenpyramine et qui sont douées d'une activi-

té spasmolytique et myorgsolutive affectant le système mus-

culaire lisse, ainsi que d'une activité anesthésique locale. L'invention concerne plus particulièrement une

série de médicaments nouveaux répondant à la formule déve-

loppée générale:

I

CH-HH..NH I X O

nI. y t dans laquelle le groupe diphénylpropylamine est lié- la position 2, 3 ou 4 du cycle de la pyridine; R peut être

l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ra-

mifié en Cl à C4 ou un groupe arylalkyle tel que le groupe benzyle; X peut être un halogène choisi parmi C1, Br, et I Y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe méthoxyle, Z est O ou H2; etn peut être égal à 0 ou 1, sous réserve que Z soit H2

lorsque n = 1.

Parmi les composés répondant à la formule générale ci-dessus, celui dans lequel Y = H, Z = H2, n = 0 et dans lequel NH est lié en position 4, communément désigné sous

le nom de phenpyramine, est connu par la littérature spé-

cialisée.

Les composés de l'invention peuvent se préparer par le procédé de préparation original de la phenpyramine tel que décrit dans la demande de brevet français n 8001900

déposé le 29 Janvier 1980 au même nom que la présente de-

mande de brevet et incorporée au présent mémoire à titre de référence.

SR 1319 IT/GL

On sait que les médicaments qui sont doués d'une

activité spasmolytique plus ou moins importante sont prin-

cipalement constitués par les médicaments dits "neurotropes",

car leur action se manifeste au niveau synaptique ou gan-

glionnaire du système nerveux autonome afférent, de sorte que l'action spasmolytique fait généralement partie d'une série d'actions colatérales affectant divers organes et

diverses régions du corps. Ainsi, les médicaments atropi-

niques constituant les agents spasmolytiques d'origine na-

turelle les mieux connus, ont des effets secondaires à la fois sur le système nerveux autonome, affectant de ce fait des organes ayant une innervation parasympathique (coeur, yeux, glandes exocrines), et sur le système nerveux central avec une action globale qui n'est pas toujours prévisible,

et est parfois paradoxale. L'activité indésirable des mé-

dicaments atropiniques est considérée comme dûe à une action antagoniste sélective sur des récepteurs muscariniques, qui

est d'autre part nécessaire à l'accomplissement de l'activi-

té spasmolytique.

Il est donc évident que la variété d'effets se-

condaires indésirables que possèdent ces alcalo!des est un inconvénient lorsqu'on doit exploiter thérapeutiquement

leur action spasmolytique.

D'autre part, la papavériner qui est l'élément de base des médicaments papavériniques, également connus sous le nom de médicaments spasmolytiques myotropiques car ils agissent directement sur le système musculaire lisse, contrairement aux médicaments antimuscariniques dont l'action se manifeste par le système cholinergique, quelle que soit son efficacité sur les animaux, a perdu de son importance

en thérapie humaine car les doses thérapeutiques applica-

bles sont souvent dépourvues de marge par rapport aux doses

considérées comme toxiques.

SR 1319 IT/GL

En d'autres termes, le mécdicament spasmolytique idéal doit être doué d'une action sélective sur les organes creux à muscles lisses et ne pas avoir d'effets secondaires

s'étendant à d'autres emplacements.

Une activité anesthésique locale de ce médicament

améliorerait encore son efficacité thérapeutique.

On a trouvé à présent qu'une classe de composés

récemment préparés est douée d'une remarquable action spas-

molytique directe associée à une activité anesthésique lo-

cale tout en présentant une faible toxicité aigUe et des effets secondaires réduits. Certains représentants typiques

de cette classe ne présentent aucun effet secondaire indé-

sirable. Une série de composés conformnes a l'invention qui présentent au plus fort degré les actions pharmacologiques désirées possèdent la formule développée I. CH. CH2 i S Xn Q

H2 R'

n

dans laquelle R, X et n ont les significations ci-dessus.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés

à titre d'illustration de l'invention.

Exemple 1 Préparation du N-(2'-pyridyl)-3,3 - diphényl-pro-

pionamide.

On met en suspension 120 g (0,53 mole) d'acide 3,3-

diphényl-propionique dans 900 ml de benzène anhydre et on

les traite par une solution de 44 ml de SOC12 dans 150 ml-

de benzène anhydre. On chauffe le mélange jusqu'à son

SR 1319 IT/GLI

point d'ébullition et on le fait refluer pendant 8 heures, puis on élimine le solvant par distillation et on chasse le chlorure de thionyle en excès par essorage au moyen d'une trompe à 40 - 50 C. On dissout alors le chlorure d'acyle ainsi obtenu dans 500 ml de benzène sec, on le traite par une solution de 99,64 g (1,06 mole) de 2-amino-pyridine et on chauffe 8 heures à l'ébullition. On élimine le solvant sous vide, on traite le résidu par une solution de NaOH à

% et on l'extrait par le chloroforme.

Après évaporation sous vide du solvant, on fait

recristalliser le produit dans le chlorure de méthylène-

éther éthylique, et l'on obtient 120 g de produit pur (ren-

dement 8%). Pf = 126 -1280C.

Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec comme système éluant du chloroforme/acétate d'éthyle

96/4: Rf =0,35.

Spectre infrarouge (KBr): 3280, 3060, 3020, 1680, 1658,

1598, 1578, 1525, 1492, 1300, 1158, 972, 782, 760, 744,

728, 700 cm-1.

Résonance magnétique protonique (CDCl3): 8,9 - 6,5/ (m, 15H, (14H aromatique et NH)/; (t,j = 8 Hz, 1 H);

3,18 (d,j = 8 Hz, 2 H).

Les composés indiqués dans les exemples suivants ont été prépares par le procédé de l'exemple 1: Exemple 2: N - (3'-pyridyl)-3,3diphénylpropionamide Rendement 74 % Pf = 236 - 238 C Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F254 avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système éluant:

Rf = 0,41.

IR (KBr): 3430, 3300, 3240, 3175, 3060, 3045, 1690, 1640,

1610, 1585, 1550, 1290, 1195, 815, 760, 750, 730, 705,

697 cm-.

RMP (CF3COOH): 9,5 7,2/(m, 15H, (14H aromatique

et NH)/, 4,62 (t,J = 8 Hz, 1H); 3,456 (d,J = 8 Hz, 2H).

SR 1319 IT/GL

Exemple 3: N-(2'-pyridyl)-3-phényl-3-p-méthoxyphénylpro-

pionamide.

Rendement: 80 %.

Pf: 108-110 C.

Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système éluant:

Rf = 0,29.

IR (KBr): 3290, 3060, 3020, 2950, 293;0, 1660, 1610,, 155,

1575, 1525, 1510, 1455, 1430, 1300, 1245, 1180, 1150, 1030,

965, 825, 780, 755, 740, 700 cm-1.

RIP (CDC13): 8,85 (S élargi 1H, NH); 8,30 t 6,70 (m, 13H aromatique); 4, 62 (t,J = 8 Hz, 1H); 3,70 (S, 3H,

OCH3; 3,036 (d,J = 8 Hz, 2H).

Exemple 4: N-(2'-pyridyl)3-phényl-3-p-fluorophénylpropio-

namide.

Rendement: 76 %.

Pf = 128 - 130 C.

Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F254 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 94/6 comme éluant:

Rf = 0,29.

IR (KBr): 3285, 3060, 3025, 2930, 1665, 1595,

1580, 1530,1510, 1435, 1295, 1220, 1160, 965, 825, 775,

745, 695 cm1.

RP (CDC13): 8,7 (m, 1H, NH); 8,4 - 6,6 (m, 13H

aromatique); 4,75 (t,j = 8 Hz, 1H); 3,16 (d,J = 8Hz, 2H).

Exemple 5: Préparation de la N-(2'-pyridyl)-3,3-diphényl-

propylamine.

On ajoute lentement une solution de 20 g de N-

(2'-pyridyl)-3,3-diphénylpropionamide dans 150 ml de tétra-

hydrofurane sec à une suspension d'hydrure de lithium

et d'aluminium (LiAlH4) en excès dans 100 ml de tétrahydro-

furane sec en refroidissant dans un bain de glace. Dès que

l'opération est terminée, on chauffe le mélange à l'ébul-

lition et on le fait refluer pendant 4 heures. On sépare

SR 1319 IT/GL

le Li Ai NH4 en excès avec du tétrahydrofqrane aqueux et on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu avec

NaOH aqueux à 10 % et on l'extrait par du chloroforme. Lors-

que le solvant est évaporé, on fait recristalliser le ré-

sidu dans du chlorure de méthy-lène-éther éthylique et l'on obtient la N(2'-pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine avec un

rendement de 77 %.

Pf = 97 - 99 C.

Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec du chloroforme/méthanol comme système éluant:

Rf = 0,25.

IR (KBr): 3245,3080, 3050, 3025, 2940, 2920,

2875, 1600, 1575, 1525, 1492, 1485, 1160,.1062, 1030, 983,

770, 750, 740, 698 cm-1. X RMP (CDC13): 8,3 - 6,1 (m,14 H aromatique); 4, 75 (m élargi, 1H, NH); 4,07 (t,j = 8 Hz, 1H); 3,22 (m,

2H); 2,33d (m, 2H).

En faisant barboter du HC1 gazeux sec dans une solution de N-(2'-pyridyl)3,3-diphénylpropylamine dans du chlorure de méthylène et en versant le mélange réactionnel

dans de l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate cor-

respondant, fondant à 123-125 C.

Les composés suivants se préparent conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 5: Exemple 6: N-(3'-pyridyl)-3,3-diphényipropylamine, Rendement: 60 % Pf = 83 - 85 C Chromatographie sur plaques de gel de silice 60F254 avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme éluant: Rf = 0,50, IR (KBr): 3220, 3020, 1582, 1525, 1490, 1475,

1450, 1420, 1315, 1290, 1250, 1240, 793, 773, 752, 747,

698 cm-1 RMP (CDC13): 8,1 - 6,6 (m, 14 H aromatique)

SR 1319 IT/GL

4,09(t,j = 8 Hz, 1H); 3,7 (m très élargi, 1H, NH);

3,13 (m, 2H), 2,35e (m, 2H).

Le chlorhydrate fond à 205-207 C,

Exemple 7; N-(2'-pyridyl)-3-phényl-3-p-niéthoxyphénylpro-

pylamine.

Rendement: 75 %.

Pf: produit amorphe.

Chromatographie sur plaques de gel de silice 60F254 avec

du chloroforme/méthanol 95/5 comme éluant; Rf = 0,18.

IR (KBr): 3250, 3020, 2930, 1600, 1570, 1510, 1440, 1325, 1245, 1175, 1150, 1030, 770, 735, 695 cm 1 RMP (CDC13): 8,20 6,10 (m,13 H aromatique); 4,80 (m, 1H, JH); 4,01 (t,J = 8 Hz, 1H); 3,72 (S, 3H, OCH3)

3,20 (m,2H); 2,316(m, 2H).

Exemple 8: N-(2'-pyridyl)-3-phényl-3-p-fluoro-

phénylpropylamine.

Rendement: 70 %.

Point de fusion: produit amorphe.

Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 90/10 comme système

éluant: Rf = 0,26.

IR (KBr): 3250, 3080, 3020, 2940, 2915, 1600,

1570, 1525, 1505, 1450, 1440, 1330, 1225, 1155, 765, 735,

695 cm1 RMP (CDC13):8,4 - 6,2 (m, 13 H aromatique); 4,6 (m, élargi, 1H, NH); 4,07 (t,j = 8 Hz, 1H); 3,25 (mr

2H); 2,356 (m, 2H).

Exemple 9:Préparation de l'iodure de 2-(3',3'-

diphénylpropyl-l amino)-1-méthylpyridinium. On traite une solution de 5 g de N-(2'-pyridyl) -3,3-diphénylpropylamine dans 50 ml de toluene par un excès

d'iodure de méthyle et on la chauffe à l'ébullition.

Au bout de 3 heures d'ébullition sous reflux, on refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'éther méthylique et on le filtre, ce qui donne l'iodure

SR 1319 IT/GL

de 2-(3',3'-diphénylpropyl-l'-amino)-l-méthylpyridinium

avec un rendement de 90 %.

IR (KBr): 3220, 3025, 2955, 2935, 1645, 1588, 153g 1493, 1310, 1185, 1067, 780, 770, 750, 740, 705, 700 cm-1 RMP (CDC13): 8,2 - 6,5 (m, 14H aromatique);

4,1 (s, 3H et, recouvert, t, 1H); 3,5 (m, 2H); 2,656 (m,2H).

Les composés suivants se préparent par le procédé décrit & l'exemple 9:

Exemple 10: iodure de 2-(3',3'-diphényipropyl-lLamino)-l-

éthylpyridinium.

Rendement:90 %.

IR (KBr): 3240, 3030, 2935, 1644, 1588, 1535, 1495, 1178,

1158, 768, 750, 700 cm-1.

FMP (CDC13): 8,4 - 6,4 (m, 14H aromatique et NH); 4,56 (q,J = 7 Hz, 2H); 4,09 (t,j = 8 Hz, 1H); 3,52 (m, 2H);

2,55 (m, 2H); 1,45 (t,j = 7 Hz, 3H).

Exemple 11: bromure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-l'-amino)-l-

benzylpyridinium.

Rendement: 97 %.

IR (KBr): 3180, 3020, 1643, 1580, 1535, 1490, 1450, 1160,

750, 735, 700, 695 cm1.

RMP (CDC13): 9,1 (m, 1H, NH)F8,2. 6,4 (m, 19H aromatique); 6,1 (d,J = 1 Hz, 2H); 3,8 (t,j = 8 Hz, 1H);

3,35 (m, 2H); 2,45&(m, 2H).

Exemple 12: iodure de 3-(3', 3'-diphénylpropyl-1'-amino)-1-

méthylpyridinium.

Rendement: 80 %.

IR (KBr): 3230r 3140, 3105, 3065r 1625, 1600, 1545r 1510,

1495, 1470, 1175, 1028, 818, 797, 779, 767, 752, 730, 710,

703, 667 cm-1

Exemple 13: iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino)-1-

éthylpyridinium.

Rendement: 85 %.

SR 1319 IT/GL

IR (KBr): 3222, 3140, 3070, 3020, 2980, 2940, 2920, 2870

1625, 1600, 1590, 1550, 1510, 1495, 1170, 1155, 1028,

820, 795, 780, 764, 730, 705, 675 cm-1.

RMP (CDC13): 8,7 i 7 (m, 15H, (14H aromatique et NHi)); 4,4 (m, 3H); 3,15 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 1,076 (t,j =

7 Hz, 3H).

Exemple 14: iodure de 4-(3',3'-diphénylpropyl-1-l'amino)-l-

méthyl-pyridinium. Rendement: 91 % IR (KBr): 3235, 3135, 3055, 1652, 1580, 1560, 837, 817,

785, 752, 747,710, 695 c-1.

RMP (CDC13): 8,46 (m, 1H, (NHi)); 8,05 - 7 (-n. 14'H aro-

matique); 4,15 (t,j = 8 Hz, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,12

(m, 2H); 2,55 (m, 2H).

Exemple 15: iodure de 4-(3'-3'-diphénylpropy-l1--araino)-

1-éthyl-pyridinium. Rendement: 87 % IR (KBr): 3250, 3220, 3135, 3030, 1650, 1580, 1555,1190,

1040, 1030, 830, 810, 780, 752, 746, 710, 698 cm 1.

RMP (CDC13): 8,6 (m, 1H, (NH)); 8,2 + 7 (m, 14H aroma-

tique); 4,22 (m, 3H); 3,21 (m, 2H); 2,51 (m, 2H);

1,416 (t,j = 7 Hz, 3H).

Certains des composés préparés par synthèse ont été soumis à un test pharmacologique conformément aux modes opératoires décrits ci-après, et les résultats sont donnés dans les tableaux discutés ci-après. Les exemples suivants sont évidemment donnés eux-aussi à titre explicatif et

non limitatif.

Les composés examinés, sous forme de chlorhydrates,

ont été essayés, en ce qui concerne l'activité spasmol,-

tique et myorésolutive, tant in vitro qu'in vivo, en se référant en particulier à la papavérine, et les effets correspondants ont été signalés, tant sur la base de la motilité spontanée que sur celle de l'excitation induite sur des viscères isolés au moyen de certains agents spasmogènes (BaC12, acétylcholine), en utilisant pour

SR 1319 IT/GL

chaque essai les préparations les plus appropriées. Pour les doses auxquelles certains des composés examinés sont peu solubles, on a utilisé comme solvant du sulfoxyde de

diméthyle à des concentrations qui se sont révélées inac-

tives sur les préparations considérées. Enfin, pour déterminer la dose nécessaire pour

obtenir une réduction de 50 % de l'amplitude des contrac-

tions par rapport la dose de départ (CI50), on a utilis-

des concentrations équimolaires de chaque substance.

Activité spasmolytique et myorésolutive in vitro

Exemple 16: motilité spontanée de l'ilon de: lapin.

L'action des substances examinées sur la moti3ité spontanée a été évaluée sur six préparations d'iléon de

lapin suivant le mode opératoire de Magnus (Arch. Ges.

Physiol. 102, 123, 1904).

Les segments d'iléon ont été- prélevés sur des lapins mâles New Zealand d'un poids de 2,5 kg, suspendus dans des bains pour organes isolés contenant une solution saline tampon communément désignée sous le nom de Tyrode, qui a été maintenue à 37 C, et finalement oxygénée avec un mélange 02 - CO2 (95 - 5 %). La motilité spontanée des préparations a été mesurée au moyen d'un transducteur isotonique relié à un microdynamomtre. Chaque préparation a été plongée au préalable dans la solution pendant une heure environ jusqu'à ce que l'équilibre-osmotique ait

été atteint.

Au bout de ce temps, on a versé les divers compo-

sês dans le bain par doses progressives jusqu'à dispari-

tion absolument totale de l'activité spontanée dans l'organe. A titre de comparaison, on a effectué des essais

en parallèle avec de la papavérine.

Les valeurs de CI50 qui expriment la concentra-

tion nécessaire pour avoir une réduction de 50 % de l'amplitude de la contraction basale sont données dans le

tableau 1.

SR 1319 IT/GL

(Une composition typique de Tyrode est la sui-

vante:NaCl 136,9 mmoles 1-1; KC1 2,68 mmoles 1-1; MgC12 1,05 mmole 1 -1; CaC12 1,80 mmole 1-1; NaH2P04 0,42 mmole 11; NaHC03 11,9 mmoles 1-; glucose 5,56 moles 1- 1).

TABLEAU 1

Motilité spontanée de l'iléon de lapin Composés CI50 (Moles/î)

Chlorhydrate de N- (2 '-pyridyl) -3,3-diphényl-

propylamine 1,3 x 10 5

Chlorhydrate de N-(3' -pyridyl)-3,3-diphényl-

propylamine 1,2 x 10-5

Iodure de 4-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino) -

1-m.àthylplrridiniurm 1,8 x 10

Iodure de 4-(3',3'-diphénylpropyl-l'-amino)-l-

éthylpyridinium 2,4 x 10-5

Iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-1-amino)-l-

*méthylpiridinium 1,5 x 10 -5

Iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-l-amino)-1-

éthylpiridinium 1,6 x 10 5

Iodure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino-1-

méthylpyridinium 2,6 x 10 5

Iodure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-1 '-amino)-1-

éthylpyridinium 1,8 x 10 -5 Chlorhydrate de papavérine 3,9 x 10

L'examen du tableau 1 montre que tous les compo-

sés examinés sont efficaces pour arrêter les mouvements spontanés de l'iléon de lapin à des concentrations plus

faibles que la papavérine.

Exemple 17: Action in vitro sur l'iléon de lapin stimulé

par BaCl2.

On a étudié l'activité antagonisante des mêmes composés sur le spasme causé par du BaC12 introduit dans le bain à la concentration de 50 mcg/ml une minute avant

SR 1319 IT/GL

chaque essai. Pour cette préparation aussi, une comparai-

son a été faite avec la papavérine.

Les valeurs de CI50 qui expriment la concentra-

tion nécessaire pour avoir une réduction de 50 % de la contraction induite par BaC12 sont données pour chaque

composé dans le tableau 2.

TABLEAU 2

Contraction induite par BaC12 sur 1'iléon de lapin isolé Composés CI5 0(Mole/l)

Chlorhydrate de N-(2 '-pyridyl) -3,3-diphényl-

prcpylamrne 1,4 x 10

Chlorhydrate de N-(3 '-pyridyl)3-3-diphényl-

propylamine 2,8 x 10

Iodure de 4-(3',3 '-diphénylpropyl-1'-amino)-

1-mnéthylpyridinium 1,4 x 10

Iodure de 4-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino) -

1-éthylpyridinium 2,2 x 10-5 Iodure de 3-(31',3'-diphénylpropyl-1 '-amino) - 5 1-méthylpyridinium 1,4 x 10 Iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-1'amino)- _3

1-éthylpyridinium 3,5 x 10-

Iodure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino)- 5 1-méthylpyridinium 1,0 x 10 Chlorhydrate de papavérine 5,6 x 105 On remarque dans ce tableau que tous les composés

inhibent la contraction induite par BaCI2 à des concentra-

tions plus faibles que ne le fait la papavérine.

Exemple 18: Suppression in vitro du spasme induit par

BaCl2 et l'acétylcholine dans l'iléon du cobaye.

Sur l'iléon du cobaye, qui présente une motilité intrinsèque minimale, mais une sensibilité remarquable aux agents provoquant une contracture ou une relaxation du système musculaire lisse intestinal, il a été possible de procéder à une évaluation supplémentaire de l'activité

spasmolytique des substances examinees. Comme agents spas-

mogènes, on a utilisé l'acétylcholine et BaCl2, qui ont été respectivement ajoutés au bain aux concentrations

finales de 0,lmcg/ml et 50 mcg/ml.

SR 1319 IT/GL

On a préparé 10 iléon de cobaye pour chaque compo-

sé, tout en conservant le même intervalle de doses que pour

l'iléon de lapin.

Des cobayes femelles blanchâtres d'un poids de 400-

500 g ont été sacrifiés par traumatisme cranien, les segments d'iléon ont été prélevés, plongés dans des bains pour organes isolés contenant une solution de Tyrode à 37 C et oxygénés avec un mélange 02-CO2 (95-5). Les contractions ont été mesurées au moyen d'un transducteur isotonique relié à un

microdynamomètre. On a laissé tremper chaque préparation pen-

dant 30 minutes environ jusqu'à ce qu'elle ait atteint l'équilibre. Au bout de ce temps, les doses uniques de chaque substance à examiner ont été introduites 3 minutes avant la

substance spasmogène qui a été mise en contact avec la pré-

paration pendant une minute. Avant d'introduire la dose sui-

vante de médicament, on a laissé les organes essayes revenir aux conditions basales et ceci a été établi en utilisant seulement la substance spasmogène. Le processus a été répété pour toutes les autres concentrations. Ensuite, on a effectué la comparaison avec la substance spasmolytique de référence ayant une activité connue, à savoir la papavérine, tout en travaillant dans les mêmes conditions en suivant le même

mode opératoire.

Les valeurs de CI50 sont données dans les tableaux

3 et 4.

TABLEAU 3

Contraction induite par BaC12 sur l'iléon de cobaye in vitro Camposés CI50(Moles/1

Chlorhydrate de N-(2 '-pyridyl)-3,3-diphényl-

proq,3laine 5,6 x 10-6 Chlorhydrate de N-(3' -pyridyl)-3,3-diphényl- -6 propylamine 6,7 x 10

Iodure de 4-(3',3'-diphénylpropyl-l' -a-ino) -

1-éthyl-pyridinium 8,9 x 6 8,9 x 10-6 Iodure de 2-(31',3'-diphénylpropyll' -amino)- -6 1-méthyl-pyridinium 4,3 x 10

SR 1319 IT/GL

Iodure de 2-(3',3' -diphénylpropyl-1'-amino)-

1-éthyl-pyridinium Chlorhydrate de papavérine

TABLEAU 4

Contraction induite par l'acétylcholile sur 1 3,4 x 10-6 9,2 x 10-6 l'iléon de cobaye in vitro

Chlorhydrate de N-(2 '-pyridyl)-3,3-diphényl-

propylamine

Chlorhydrate de N-(3 '-pyridyl) -3,3-diphényl-

propylamine

Iodure de 4-(3',3 '-diphénylpropyl-1 '-amino)-

1-méthyl-pyridinium

Iodure de 4-(3',3 '-diphénylpropyl-1 '-amino)-

1-éthyl-pyridinium

Iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino)-

1-méthyl-pyridinium

Iodure de 3-(3',3'-diphénylpropyl-1'-amino)-

1-éthyl-pyridinium

Iodure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-1' -amino) -

1-mfthyl-pyridinium

Iodure de 2-(3',3'-diphénylpropyl-1 -amino)-

1-éthyl-pyridinium Chlorhydrate de papavérine Ci50 (1les/z) 1,1 x' o5; 1, 0 x 10 -5 1,6 x 10-5 1,0 x 10-5 1,7 x 10-5 1,2 x 10 -5 0,46 x 10-5 0,62 x 10-5 0,85 x 10 -5 Les tableaux ci-dessus montrent que tous les composés examinés font cesser efficacement la contraction

induite par BaC12 et l'acétylcholine.

Activité spasmolytique in vivo L'étude de l'activité spasmolytique in vivo des

composés examinés a été effectuée en déterminant la pro-

gression d'un bol de charbon végétal dans l'intestin d'un rat conformément au mode opératoire de Loewe (J.Am. Pharm.

Ass.28, 427, 1939).

EXEMPLE 19: effet sur la progression intestinale.

On a utilisé des rats mâles wistar d'un poids de 150 à 180 g, répartis en groupes de 10 sujets, qui ont

SR 1319 IT/GL

été maintenus à jean pendant 18 heures avant l'essai.

Deux voies d'administration ont été envisagées,

la voie orale et la voie intrapéritonéale.

Dans la première série d'essais, on a administré chacun des composés par voie orale à chaque groupe d'ani-

maux sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueu-

se dans de la gomme arabique (à 10 % dans l'eau) 40 minutes avant un repas opaque constitué d'une suspension de 5 % de charbon végétal dans de la gormne arabique (à 20 % dans

l'eau).

Les animaux ont été sacrifiés par traumatisme, cranien 40 minutes après l'administration orale du repas opaque et on a prélevé leur intestin grêle. Au groupe

témoin, on a administré un égal volume de sérum physiolo-

gique par la même voie d'administration. La seconde série d'essais a été effectuée en administrant les composés

par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le repas opaque.

Les animaux ont été sacrifiés 40 minutes après avoir avalé le bol alimentaire et on a prélevé leur intestin grêle. Au

groupe témoin, on a injecté un volume-égal de sérum physio-

logique, la longueur totale d'intestin grêle et la pro-

gression du repas opaque ont été mesurées sur chacun des

animaux sacrifiés.

Le tableau 5 montre les valeurs correspondant au pourcentage de progression du bol alimentaire 40 minutes après son ingestion par rapport à la longueur totale de

l'intestin grêle, obtenue en faisant la moyenne de 10 me-

sures, avec les écarts-types correspondants.

TABLEAU 5

Effet de la progression intestinale du repas opaque chez le rat

conr-osé-s Dose voie d' admi- progression-

(mg/kg) nistration t Témoins -- -- 81,76 2,33 Chlorhydrate de

N- (2' -pyridyl) -

3,3-diphényl-propy-

lamine. 50 os 67,65 2,54 Chlorhydrate de

N- (2 '-pyridyl) -3,3-

diphényl-propylamine 20 i.p 62,10 4,8'7 Chlorhydrate de N-(3' -pyridyl)3,3- diphényl-propylamine 100 os 79,10 5,3 Chlorhydrate de

N-(3'-pyridyl)-3,3-

diphényl-propylamine 20 i.p. 75,06 5,94

Iodure de 2-(3',3'-

diphénylpropyl-1l'-

amino)-miéthylpyridinium 100 os 73,63 4,33 Chlorhydrate de papavérine 200 os 70,2 2,61 Il ressort de ce tableau que le chlorhydrate de N-(2'pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine est le composé le plus actif pour réduire la progression d'un repas

opaque par les deux voies d'administration considérées.

Exemple 20: Effet sur la motilité intestinale stimulée

par le carbachol.

On a effectué ensuite une série d'essais pour évaluer la capacité de certains des composés examinés d'inhiber l'action stimulante sur la motilité intestinale d'une dose de carbachol à la concentration de 30 mcg/kg administrée par voie intrapéritonéale. Le carbachol ou chlorure de carbamyl-choline est une substance connue douée

d'une action parasympathomimétique.

On a adopté un mode opératoire conforme aux tests précédents en injectant par voie intrapéritonéale les composés examinés 30 minutes avant le carbachol et

en sacrifiant les animaux (rats) 20 minutes après l'ab-

sorption du repas opaque pour être sûr que le bol ali-

mentaire n'est pas passé dans le colon. Le groupe témoin

a reçu un égal volume de sérum physiologique.

Le relevé des données du tableau 6 a été effec-

tué comme il a été décrit précédemment en considérant le pourcentage de progression intestinale d'un repas opaque

par rapport à la longueur totale de l'intestin gréle.

SR 1319 IT/GL

TABLEAU 6

Effet sur la progression intestinale chez des rats après excitation avec du carbachol

(Moyenne de dix mesures avec les écarts-types correspon-

dants) Capmosés Dose voie d'admi- Progressii (mg/kg) nistration

T2OINS NON ST24.ES

TEMODINS STIMULES

Chlorhydrate de N-(2'-

pyridyl) -3-3-diphényl-

propylamine

Chlorhydrate de N-(3'-

- pyridyl) -3,3-diphényl-

i.p.

,7 2,23

77,95 1,72

42,25 - 3,34

propylamine 40 i.p. 49,85 3,34 Le tableau montre que les deux composés examinés ont une activité inhibitrice modérée sur la progression stimulée par le carbachol d'un repas opaque.

ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE CENTRALE ET PERIPHERIQUE

Pour évaluer les effets secondairessystémiques possibles, les essais d'activité anticholinergique centrale et périphérique ont été effectués sur deux espèces animales,

la souris et le rat.

Exemple 21

Dans la première série d'essais, on a utilisé des souris males SWISS d'un poids moyen de 25 g qui ont été réparties en trois groupes de huit animaux. Aux deux premiers groupes, on a administré la substance par voie

intrapéritonéale 30 minutes avant une injection de Tré-

morine (butynylène-dipyrrolidine, à la dose de 25 mg/kg

i.p.) aux doses respectives de 50 et 100 mg/kg. Le troi-

sième groupe (témoin) a reçu un égal volume de sérum physiologique.

SR 1319 IT/GL

on%

Dans l'examen des effets résultant du développe-

ment de l'action de la Trémorine, outre le temps d'appari-

tion de tremblements comme indice de l'activité centrale, on a envisagé d'autres paramètres, tels que salivation et myosis, comme indices de l'activité périphérique.

TABLEAU 7

Activité anticholinergique centrale et périphérique chez la souris après administration de Trémorine Composés Dose Tremble- Salivation M'osis LO (mg/kg) ments J.p.

TEMINS

Chlorhydrate de N-

2'-pyridyl) -3-3-

diphényl-propylamine

Chlorhydrate de N-

(2'-pyridyl) -3-3-

diphényl-propylamine

Chlorhydrate dc N-

(3'-pyridyl)-3,3-

diphényl-propylamine

Chlorhydrate de N-

(3 ' -pyridyl) -3,3-

diphényl-propylamine Sulfate d'atropine + + + + + + + + + + +: présence de l'effet (salivation, -: absence de l'effet (salivation, myosis, tremblements)

myosis, tremblements).

Ce tableau montre que le chlorhydrate de N-(2'-

pyridyl)-3,3 diphénylpropylamine aux doses utilisées ne s'oppose aux effets de la Trémorine ni au niveau central,

ni au niveau périphérique.

Exemple 22

Une autre série d'expériences a été effectuée sur des rats WISTAR mâles d'un poids moyen de 150 g pour mettre en évidence l'activité anticholinergique au niveau glandulaire. Un premier groupe (témoin) constitué de six animaux a reçu une injection sous-cutanée de 160 mcg

SR 1319 IT/GL

d'acétylcholine. Au bout de 3 minutes, on a introduit dans le sac conjonctif de chaque animal un petit morceau de papier-filtre: l'effet muscarinique s'est manifesté

sous la forme d'une tache rouge-brun sur le papier.

A un second groupe de rats, les substances à examiner ont été administrées par voie intrapéritonéale

aux doses précédemment utilisées 30 minutes avant l'in-

jection d'acétylcholine; au bout de 3 minutes, l'effet cholinergique périphérique a été observé comme il a été

décrit pour les témoins.

Les résultats des observations sont résumés dans

le tableau 8.

TABLEAU 8

Activité anticholinergique sur la chromodacryorrhée due à des composés de l'acétylcholine Comrposés dose Chrcmodacryorrhée

(mg/kg) i.p.

TEMOINS -

Chlorhydrate de N-

(2'-pyridyl) -3,3-

diphénylpropylamine 50 +

Chlorhydrate de N-

(3'-pyridyl)-3,3-

diphénylpropylamine 50 + Sulfate d' atropine 1 +: Présence de l'effet (chromodacryorrhée) -: absence de l'effet (chrcmcdacryorrhée)

Ce tableau montre que tant la N-(2'-pyridyl)-3-3-

diphénylpropylamine que la N-(3'-pyridyl)-3-3-diphényl-

propylamine sous forme de chlorhydrates à la dose de mg/kg ne modifient pas la chromodacryorrhée induite

par l'acétylcholine.

SR 1319 IT/GL

TOXICITE AIGUE (DL50)

La détermination de la dose léthale pour 50 % des animaux traités par les substances examinées a été effectuée en utilisant des souris SWISS mâles pesant en moyenne 22 g et en considérant deux voies d'administra-

tion: la voie orale et la voie intrapéritonéale.

Exemple 23

On a préparé des groupes de six animaux par dose.

Ces animaux ont été gardés en observation pendant sept jours et ont été mis à jeûner à partir du soir précédant l'expérience. Au cours de la période d'observation, on a contrôlé les modifications d'activité et de comportement possibles et nettes en utilisant le test d'Irwin: on a obtenu un profil de comportement des animaux traités par rapport à d'autres sujets ayant reçu des médicaments

de référence.

Le calcul de la toxicité aigUe a été effectué

par la procédure de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmac.

Exp. Ther. 96, 99, 1949).

Les valeurs de toxicité aigUe en mg/kg sont données dans le tableau 9 sous la forme de valeurs moyennes avec les limites de confiance correspondantes

par comparaison avec la papavérine.

TABLEAU 9

Toxicité aigUe (DL50) chez la souris

Composés DL502 (mg/kg) os L mgg) i.p.

Chlorhydrate de N-

(2'-pyridyl)-3,3-

diphénylpropylamine > 1500 360(321-403)

Chlorhydrate de N-

(3 ' -pyridyl)-3,3-

diphénylpropylamine > 800 340(257-449)

SR 1319 IT/GL

Iodure de 2-(3',3'-

diphénylpropyl-1 -

amino) -Mzthylpyridinium 350(269-456) Chlorhydrate de papavérine 315(258349) 66(46-95) Ce tableau montre que les substances examinées

ont une faible toxicité orale, et une toxicité intrapéri-

tonéale relativement faible.

Il ressort de ce qui précède que les dérivés examinés ont une activité myorésolutive et spasmolytique modérée et qu'ils réduisent la motilité spontanée et les contractions induites par BaC12 sur l'iléon de lapin à des

concentrations plus faibles que-la papavérine-

En particulier, le chlorhydrate de N-(2'-pyridyl) -3,3diphénylpropylamine, le chlorhydrate de N-(3'-pyridyl)

-3,3-diphénylpropylamine et l'iodure de 2-(3',3'-diphényl-

propyl-l'-amino)-l-méthylpyridinium paraissent également

plus actifs que la papavérine sur l'iléon de cobaye sti-

mulé par BaC12, et ils agissent aussi sur la contraction

induite par l'acétylcholine.

Ils sont en outre actifs par voie orale et intrapéritonéale "in vivo" à des doses qui sont de toutes façons plus faibles que celles de la papavérine pour

* réduire la progression spontanée ou stimulée par le car-

bachol du repas opaque.

On a déjà indiqué par ailleurs que certains des com-

posesexs.inés avaient une activité anesthésique locale:

cette caractéristique contribue à leur efficacité thé-

rapeutique. Les composés examinés présentent en même temps une faible toxicité aigUe tant par voie orale que par

voie intrapéritonéale.

Le composé le moins toxique sur la base des essais effectués s'est révélé être le chlorhydrate de N-(2'-pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine, qui ne présente pas d'effets secondaires anticholinergiques au niveau

central, même à des doses élevées.

SR 1319 IT/GL

ACTIVITE D'ANESTHESIQUE LOCAL-

Les tests sur l'activité d'anesthésique local ont été effectués sur deux espèces animales: le lapin

et la souris.

Dans la première série d'expériences, la réac- tion au réflexe cornéen chez le lapin après instillation des substances à examiner dans le sac conjonctif a té

évaluée (J. Bull. Sci. Pharmacoal.. 30, =$, 1923Y.

Les composés d'essai, le chlorhydrate de N-

(2'-pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine et le chlorhydrate

de N-(3'-pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine, ont été uti-

lisés à la dose maxima compatible avec la solubilité totale dans le sérum physiologique (0,1 %) et ont été comparés à un anesthésique local commun, la lidocaIne

(0,2 %).

Dans la seconde série d'expériences, la réac-

tion à une pulsion douloureuse a été évaluée en appli-

quant une pince hémostatique à la base de la queue,15 minutes après l'injection intradermique des substances

(Brit. J. Pharmacol. 11, 104, 1956).

Les composés essayes, le chlorhydrate de N-(2'-

pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine et le chlorhydrate de N-(3'-pyridyl)-3,3diphénylpropylamine ont été utilisés à une concentration de 1 % et comparés à la lidocaine

(2 %).

Les résultats montrent que les substances exa-

minées présentent aux concentrations utilisées une acti-

vité anesthésique locale en ce qui concerne à la fois

l'anesthésie de surface et l'anesthésie d'infiltration.

Bien que la présente invention ait été décrite en se référant particulièrement aux chlorhydrates pour l'utilisation pharmacologique, il est évident que l'on

pourrait utiliser des acides pharmacologiquement accep-

tables autres que l'acide chlorhydrique pour salifier

les bases actives de l'invention.

SR 1319 IT GL

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivés de la pyridine répondant à la formule générale CH.CH2 NH- 41 9 n Y dans laquelle le groupe diphénylpropylamine est lié à la position 2, 3, ou 4 du cycle de la pyridine; R peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4 ou un groupe arylalkyle tel que le groupe benzyle; X peut être un halogène choisi parmi Cl, Br et J; Y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe méthoxyle; Z est O ou H2; et n peut être égal à O ou

à 1, sous réserve que Z soit H2 lorsque n = 1.

2. Dérivés de la pyridine suivant la revendi-

cation 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'oxygène

et n est égal à zéro.

3. Dérivés de la pyridine suivant la revendi-

cation 1, caractérisés en ce que Z désigne deux atomes

d'hydrogène et n est égal à zéro.

4. Dérivés de la pyridine suivant la revendi-

cation 1, caractérisé en ce que Z désigne deux atomes

d'hydrogène et n est égal à 1.

5. Utilisation des dérivés de la pyridine répondant à la formule générale suivant la revendication

1 en tant que médicaments spasmolytiques et myorésolutifs.

6. Utilisation de dérivés de la pyridine répondant à la formule générale suivant la revendication 1 dans

laquelle Y est l'hydrogène et Z est H2.

SR 1319 IT GL

7. Utilisation selon la revendication 5

caractérisée en ce que les dérivés sont la N-(2'-

pyridyl)-3,3-diphénylpropylamine, la N-(3'pyridyl)-

3-3-diphénylpropylamine et l'iodure de 2-(3',3'-

diphényl-1'-amino)-1-méthyl-pyridinium.

SR 1319 IT GL