FR1840M - - Google Patents

Description

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RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTERE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPECIAL DE MEDICAMENT

P.y. n° 893.528 N° 1.840 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 c

Médicament stimulant de l'activité psychique et antidépressif à base de dérivé de l'acide p-chlorophénoxyacétique. (Invention : Jean-Eugène Thuillier, Paul Rumpf et Germaine Thuillier.)

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE et INSTITUT NATIONAL D'HYGIÈNE résidant en France (Seine). ' -

Demandé le 6 avril 1962, à llh 21™, à Paris.

Délivré par arrêté du 4 juin 1963.

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 27 de 1963.)

Le jarésent médicament comprend, comme sub-, stance active, un composé nouveau qui est un phé-nylisopropylamide de l'acide p-chlorophénoxyacétique répondant à la formule :

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dans laquelle R désigne H ou CH3.

On peut obtenir ces composés par application des méthodes générales de préparation d'amides, en particulier par réaction d'un halogénure de l'acide p-chlorophénoxyacétique avec la phényl-2 méthyl-1 éthylamine ou la N-(phényl-2 méthyî-1 éthyl) N-' méthylamine. La réaction est, de préférence, conduite à basse température, avec agitation, dans un solvant organique de l'halogénure d'acide dans lequel Tamide cherchée est insoluble, en particulier le chloroformé ou l'éther.

Les exemples suivants illustrent la préparation.

Exemple I. — On dissout 102,5 g (0,5 mol) de chlorure de p-chlorophénoxyacétyle dans 300 ml de chloroforme elf'.ôn traite, à une température inférieure à 10°, par 67,5 g (0,5 mol) de phénylisopro-pylamine racémique dans 100 ml de chloroforme avec agitation mécanique. On continue à agiter encore pendant trente minutes et on essore le phé-nyl-2 méthyl-1 éthylamide de l'acide p-chlorophénoxyacétique.

Ce dernier, après recristallisation dans l'alcool éthylique à 90°, fond à 118° au bloc Maquenne.

Le produit se présente sous la forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, solubles dnnu le benzène et dans l'éther, peu solubles dans l'alcool éthylique.

Exemple 2. — On dissout 102,5 g (0,5 mol) de chlorure de p-chlorophénoxyacétyle dans 300 ml de chloroforme et on traite, à une température inférieure à 10°, par 67,5 g (0,5 mol) de d-phényliso-propylamine dans 100 ml* de chloroformé avec agitation mécanique pendant trente minutes. On essore le phényl-2 méthyl-1 éthylamide de l'acide p-chlo- , rophénoxyacétique.

Après recristallisation dans l'alcool éthylique à 90°, on détermine le point de fusion au bloc Maquenne, qui est de 93 °C. ; ^

Exemple 3. — On soumet à un*"traitement analogue à celui des exemples 1 et 2 ci-dessus,-du chlorure de p-chlorophénoxyacétyle, mais en utilisant comme réactif de la d-N-méthyl phénylisopro-pylamine. On obtient le méthyl phénylisopropjla-mide correspondant (PF : 116 °C).

Exemple 4. — On dissout 102,5 g (0,5 mol) de chlorure de p-chlorophénoxyacétyle dans 200 ml d'éther et on traite, comme précédemment, à une température, inférieure à 10° par 74,5 g (0,5 mol) • de N-méthyl N-phenylisopropylamine racémique.

Le N-(phényl-2 méthyl-1 éthyl) N-méthyl amide de l'acide p-chlorophénoxyacétique fond à 113° au bloc Maquenne, après recristallisation dans l'alcool éthylique à 80°. ^

. Le composé se présente sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau.

Les propriétés pharmacologiques des deux composés nouveaux sont exposées ci-après :

1°. Phényl-2 méthyl-1 éthylamide (R = H dans I). Cette substance se présente Comme un excitant du système nerveux central utilisable pour le traitement des états dépressifs et surtout comme un excitant psychomoteur. La toxicité aiguë de ce produit, administré par voie intraveineuse chez la souris, en utilisant une émulsion de lécithine à 10 % comme véhicule ou de Tween 80 est de 95 mg par kg. La toxicité par voie buccale est de 400 mg par kg chez le même animal. L'administration chronique par voie buccale, de 40 mg par kg par jour n'entraîne aucun trouble chez des groupes de

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Prix du fascicule : 2 francs

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5. dix animaux observés pendant 'plus de quarante-cinq jours,. (examens anatomo-pathologiques normaux).
6. Action du produit comme excitant du système nerveux central :
7. Le produit administré, soit par voie parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée) ou par voie orale, provoque, chez les animaux, une excitation avec tremblements, des crises convul-sives avec soubresauts et extensions des membres et, à fortes doses, une paralysie des pattes de derrière. On observe également une démarche anormale à reculons qui marque l'action particulière du produit sur le système nerveux central.
8. Ces résultats sont obtenus avec des doses de 30 à 50 mg par kg par voie intraveineuse et 150 à 250 mg par kg par voie orale (souris et rats). Action du produit sur la pression artérielle et sur la respiration : . . . . . - - .
9. Sur le lapin anesthésié à l'uréthane par voie intraveineuse (1 g/kg) le produit provoque, à-partir de la dose 5 mg/kg (administration orale) une accélération du rythme respiratoirë avec augmentation de l'amplitude des mouvements respiratoires. L'ac-" tion -est constante et dure environ soixante-quinze minutes pour des doses comprises entre 10 et 25 mg/kg. -
10. - Sur la pression artérielle on note une hypotension légère à l'injection, et, progressivement, une hypertension présentant le maximum immédiat (augmentation 10 à 30 mm de mercure) suivi d'une •hypotension légère par diminution progressive de la tension de base.
11. Action sur lé système nerveux central : L'augmentation de l'activité motrice "peut être observée chez l'animal par l'administration orale de doses égales à 50 mg par kg; au bout de cinq minutes on obtient chez les animaux un début d'agitation qui peut persister pendant plusieurs heures.
12. 2° N-(Bhényl-2 méthyl-1 éthyl) N-méthyl amide (R =JCH3 dans I) :
13. Là toxicité de ce produit, calculée d'après la méthode de Litchfield est de 75 mg/kg par voie intraveineuse chez la souris. La toxicité par voie orale est "supérieure à 300 mg par kg.
14. - Ce produit se présente comme un excitant du système nerveux central. Les animaux, après injection intraveineuse ou intrapéritonéale, présentent des convulsions, des contractions des pattes postérieures, des crises avec soubresauts extrêmement violents avec extensions des pattes et une sialor-rhée importante.
15. , Le produit n'a pas d'action très nette sur la tension artérielle. L'administration à l'animal de doses de l'ordre de 5 à 10 mg par kg par voie intraveineuse (lapin anesthésié à l'uréthane) ne provoque pas systématiquement des modifications de la tension artérielle.
16. -Le produit possède également une activité aiiti-hypnotique. L'administration de doses de 50 mg de produit s'oppose au sommeil provoqué chez la souris par 75 mg de diéthylamide de l'acide eugé-nol-glycolique administré par voie intrapéritonéale.
17. Le phényl-2 méthyl-1 éthylamide peut être utilisé d'une façon générale, pour le traitement des dépressions, des narcolepsies, des syndromes déficitaires post-opératoires et des troubles survenant après traumatismes crâniens.
18. En fait, les essais cliniques entrepris jusqu'ici, avec administration de doses quotidiennes de 2 à 15 mg en moyenne, ont décelé une augmentation nette de l'activité motrice et une meilleure activité psychique avec augmentation de l'activité intellectuelle.
19. De son côté, le N-(phényl-2 méthyl-1 éthyl) N-méthyl amide-peut-être utilisé pour, le traitement des syndromes dépressifs et des narcolepsies. Les essais cliniques, avec administration à la dose quotidienne de 5 à 10 pig en moyenne, par la voie orale, ont donné lieu à de bons résultats dans les états dépressifs et les troubles caractériels. . -
20. Enfin, les nouveaux amides peuvent être appliqués l'un et l'autre, au maintien de l'état de veille, à îa lutte contre la fatigue, à l'amélioration du rendement intellectuel et à la modération de l'appétit.
21. Ils peuvent, sans risque d'action défavorable sur le système nerveux autonome, être associés à des analgésiques tels que l'aspirine et le pyramidon à l'égard desquels ils jouent le rôle de potentialiaa* teurs.
22. Chacun des nouveaux composés peut être administré par la voie orale ou par 1a voie parentérale.
23. Ils peuvent être présentés en comprimés dosés à 2,5 et 5 mg d'amide en association avec un excipient à base de carbonate de calcium ou .en ampoules de 2 ml dosées à 2 ou 5 mg d'amide, l'excipient pour l'injection intramusculaire étant un mélange de Tween 80 et d'eau ou tout autre solvant physio-logiquement acceptable.
24. Ces exemples de compositions pharmaceutiques n'ont pas un caractère limitatif. . • / ~ -
25. RÉSUMÉ '■ s /'
26. 1° Médicament utilisable comme psycho-stimulant et anti-dépressif, notamment pour le traitement des .syndromes dépressifs et des narcolepsies, la lutte contre la fatigue, le maintien de l'état de veille, l'amélioration du rendement intellectuel et la modération de l'appétit, ce médicament comprenant comme substance active un phénylisopropyla-mide de l'acide p-chlorophénoxyacétique répondant à la formule :
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32. dans laquelle R désigne H ou CH3.
33. 2° Variétés du médicament spécifié sous 1°, représentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :
34. a. L'amide est associé à un excipient solide pour comprimés comprenant du carbonate de calcium;
35. b. L'amide est associé à un excipient liquide pour l'administration parentérale, plus particulièrement un mélange de Tween 80 et d'eau pour l'adminis-
36. — , [1.840 M]
37. tration intramusculaire;
38. c. L'amide est associé à un analgésique tel que l'aspirine ou le pyramidon.
39. CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE et INSTITUT NATIONAL D'HYGIÈNE
40. Par procuration :
41. H. VOLKRINGER
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44. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
45. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant. Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
46. — /. Am. Chem. Soc., vol. 80, p. 6067 (1958), L. Seymour et coll.
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58. Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15').