FI98887C - Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaalisen, farmaseuttisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaalisen, farmaseuttisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98887C FI98887C FI890995A FI890995A FI98887C FI 98887 C FI98887 C FI 98887C FI 890995 A FI890995 A FI 890995A FI 890995 A FI890995 A FI 890995A FI 98887 C FI98887 C FI 98887C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polymer
- layer
- morphinan
- drug
- polymer matrix
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 title claims description 33
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 title claims description 31
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 title claims description 18
- 229920003168 pharmaceutical polymer Polymers 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 122
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 96
- -1 morphinan compound Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 34
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 34
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 34
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 21
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 12
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 10
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)dodecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N1CCCCCC1 MXDYUONTWJFUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N Amide-Hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(N)=O HSEMFIZWXHQJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 81
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 12
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 10
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 9
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 9
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- SENMPMXZMGNQAG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,5-benzodioxocine-1,6-dione Chemical compound O=C1OCCOC(=O)C2=CC=CC=C12 SENMPMXZMGNQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 216978-79-9 Chemical compound C1CC(C)(C)C2=CC(C=O)=CC3=C2N1CCC3(C)C FDVCQFAKOKLXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 3
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 3
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- OHKCLOQPSLQCQR-MBPVOVBZSA-N nalmexone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(CC=C(C)C)[C@@H]3CC5=CC=C4O OHKCLOQPSLQCQR-MBPVOVBZSA-N 0.000 description 3
- 229950008297 nalmexone Drugs 0.000 description 3
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 3
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 3
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 3
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N propyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC DPBVJRXPSXTHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 3
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- OIJXLIIMXHRJJH-KNLIIKEYSA-N Diprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)C(C)(C)O)OC)CN2CC1CC1 OIJXLIIMXHRJJH-KNLIIKEYSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 2
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 229950002494 diprenorphine Drugs 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N oxilorphan Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CC1 STBZIDOIKQNFCQ-HSALFYBXSA-N 0.000 description 2
- 229950011178 oxilorphan Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N phenomorphan Chemical compound C([C@]12CCCC[C@H]1[C@H]1CC3=CC=C(C=C32)O)CN1CCC1=CC=CC=C1 CFBQYWXPZVQQTN-QPTUXGOLSA-N 0.000 description 2
- 229950011496 phenomorphan Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N (+)-cyclazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CC1CC1 YQYVFVRQLZMJKJ-JBBXEZCESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJNHUAPTJVVNQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxypyrene Chemical compound C1=C2C(O)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 BIJNHUAPTJVVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICFXCSLDPCMWJI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-enoic acid;2-ethyl-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CC(C)=C(C)C(O)=O.CCC(CO)(CO)CO ICFXCSLDPCMWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUGCQKESINERB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-propylpyrrolidin-3-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCC)CCN(C)C1 VFUGCQKESINERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- IBYKYYZAEVHVLS-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenglykol-dipalmitat Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC IBYKYYZAEVHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037374 absorbed through the skin Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N acetic acid elaidylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 229950002213 cyclazocine Drugs 0.000 description 1
- VSKIOMHXEUHYSI-KNLIIKEYSA-N cyprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11C=C[C@]3([C@H](C1)C(C)(C)O)OC)CN2CC1CC1 VSKIOMHXEUHYSI-KNLIIKEYSA-N 0.000 description 1
- 229950011021 cyprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920005558 epichlorohydrin rubber Polymers 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920006244 ethylene-ethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N metazosin Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)OC)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 YEOTYALSMRNXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CNCBAEHAEKNSPZ-UHFFFAOYSA-N n-methylpentadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCNC CNCBAEHAEKNSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011519 norlevorphanol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQKKXPTQUDRCG-UHFFFAOYSA-J octanoate titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HLQKKXPTQUDRCG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N oleyl acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)=O GYGAZRPDUOHMAF-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002808 pholcodine Drugs 0.000 description 1
- GPFAJKDEDBRFOS-FKQDBXSBSA-N pholcodine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCCN1CCOCC1 GPFAJKDEDBRFOS-FKQDBXSBSA-N 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229950004859 profadol Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- ZMYXZXUHYAGGKG-UHFFFAOYSA-N propoxysilane Chemical compound CCCO[SiH3] ZMYXZXUHYAGGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHBLVYDNJDWNO-UHFFFAOYSA-N propyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCCC IDHBLVYDNJDWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N tetrapropyl silicate Chemical compound CCCO[Si](OCCC)(OCCC)OCCC ZQZCOBSUOFHDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000012974 tin catalyst Substances 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
Description
1 98387
Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaallsen, farmaseuttisen poly-meerlmatrlkslannosteluyksikön valmistamiseksi 5 Tekninen kenttä Tämän keksinnön kohteena on menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaallsen, farmaseuttisen polymeerlmatrlksiannosteluyk-sikön valmistamiseksi.
10 Hydromorfonla ja muita narkoottisia morfinaanianal- geettejä käytetään lievittämään ankaraa ja kroonista kipua potilaissa, kuten terminaalivaiheessa olevia sairauksia, kuten erilaisia syöpiä, potevissa potilaissa. Morfinaani-antagonistit ovat käyttökelpoisia annettujen morfiinityyp-15 pisten huumaavien analgeettien vaikutusten salpaamisessa tai peittämisessä.
Tausta
On havaittu, että tietyt lääkeaineet imeytyvät jossakin määrin ihon läpi. Tätä kutsutaan lääkeaineen trans-20 dermaaliseksi absorptioksi. Eräs keino transdermaallsen absorption aikaansaamiseksi on ollut lääkeaineen jakaut-taminen polymeerilevyyn tai geelisäiliöön, joka saatetaan kosketukseen lääkeaineella hoidettavan kohteen jonkin ihoalueen kanssa. Myös haluttua lääkeainetta sisältäviä sal-·.· · 25 voja tai lotioneja on levitetty hoidettavan henkilön jol- : : lekin ihoalueelle. Tällaisessa hoidossa kohdattaviin on- • · · gelmiin kuuluvat transdermaallsen absorption nopeuden ja keston riittämätön kontrolli, tai absorptionopeus voi olla • · liian pieni tiettyjen annostelumuotojen kohdalla, erityi-30 sesti lääkeainetta sisältävistä levyistä tai lääkeainetta • · · \..# sisältävistä geelisäiliöannosteluyksiköistä tai tyynyistä.
• · ·
On havaittu, että tiettyjen lääkeaineiden transdermaalista imeytymisnopeutta voidaan parantaa käyttämällä imeytymistä edistäviä yhdisteitä (joita kutsutaan myös ihon läpäi-35 syä edistäviksi aineiksi) yhdessä imeytettävän lääkeaineen • · O G o o 7 2 >0og/ kanssa valmistettaessa polymeerilevyä tai lääkeainetta sisältävää hyytelöä.
On toivottavaa parantaa annosteluyksikkömuotoj a tai välineitä, joilla lääkeaineita imeytetään transdermaali-5 sesti, erityisesti otettaessa huomioon tällä tavalla tapahtuvan lääkeaineiden annon tärkeys. Toivotulla lääkeaineiden transdermaalisella absorptiolla vältettäisiin ruoansulatuskanavan ja lääkeaineiden välinen yhteensopimattomuus ja lääkeaineen epätoivottu tuhoutuminen ruoan-10 sulatuskanavassa tapahtuvan metabolian tai maksassa tapahtuvan "first pass" -metabolian kautta. Transdermaalinen absorptio minimoi potilaiden väliset ja potilaan sisäiset vaihtelut tällaisten yhteensopimattomuuksien ja metabolioiden suhteen. Transdermaalisella absorptiolla uskotaan 15 mahdollistettavan lääkeaineen tasaisempi pitoisuus elimistössä ja saavutettavan lääkeaineen parempi teho. Asianmukaisella transdermaalisella absorptiolla on mahdollista pienentää annostelutiheyttä. Transdermaalinen anto tarjoaa useimmat laskimonsisäisen annostelun edut ilman sairaala-20 hoitoa ja siihen liittyvää epämukavuutta ja hankaluutta.
Mitä tulee niihin spesifisiin lääkeaineisiin, joita , . tämä keksintö koskee, narkoottinen morfinaanianalgeetti hydromorfoni on eräs kuvaava esimerkki narkoottisesta mor- finaanianalgeetistä tai antagonistisesta lääkeaineesta, v : 25 jonka yhteydessä tapahtuu oraalisesti annetun lääkeaineen • · · suuri häviö sen kulkiessa ensimmäisen kerran maksan läpi.
’ : Siksi hydromorfonin anto suun kautta on puutteellinen me- netelmä hydromorfonin samoin kuin muiden morfinaanianal- • · geettien ja -antagonistien antamiseksi. Hydromorfonia ja :\ 30 muita morfinaanianalgeettejä ja -antagonisteja voidaan antaa myös parenteraalisesti, mutta tämän menetelmän hait- • · · tapuolina ovat injektoinnin epämukavuus ja epämiellyttä-vyys samoin kuin injektointiin liittyvät vaarat. Hydromor-f onia ja muita huumaavia morfinaanianalgeettejä ja niiden 35 antagonisteja voidaan US-patenttijulkaisun 4 464 378 mu-kaan antaa nasaalisesti.
* · li 3 98887
On olemassa selvästi tarve saada aikaan parannuksia välineisiin ja menetelmiin morfinaanianalgeetti- ja anta-gonistiterapian antamiseksi. Tällainen tarve voitaisiin täyttää tehokkailla transdermaalisilla annosteluyksikkö-5 muodoilla ja hoitomenetelmillä, erityisesti otettaessa huomioon annon helppous ja mukavuus ja hoidon keskeyttäminen.
Yhteenveto keksinnöstä
Keksinnön kohteena on menetelmä narkoottista morfi-10 naanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaa-lisen, farmaseuttisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että (a) tehokas määrä yhtä tai useampaa morfinaaniyh-distettä, joka on valittu narkoottisista morfinaanianal- 15 geetti- ja antagonistiyhdisteistä, ja tehokas määrä yhtä tai useampaa ihon läpäisyä edistävää ainetta mikrodisper-goidaan biologisesti hyväksyttävään polymeeriin, joka mahdollistaa morfinaaniyhdisteen siirtymisen transdermaali-sesti absorboitavaksi, jolloin mainitut morfinaaniyhdis-20 teet ovat stabiileja mainitussa polymeerimatriksissa ja imeytyvät transdermaalisesti samanaikaisesti, niin että saadaan aikaan vähintään pienimmät tehokkaat päivittäiset annokset mainittua morfinaaniyhdistettä, (b) polymeeristä ja mikrodispergoidusta morfinaa- ·.· 1 25 niyhdisteestä tai -yhdisteistä sekä ihon läpäisyä edistä- ·«· ϊ.,,ί vistä aineista muodostetaan polymeerilevykerros sopivan kokoiselle taustakerrokselle tehokkaan transdermaalisen • annosteluyksikön muodostamiseksi, ja • e (c) polymeerilevykerrokselle sovitetaan lisäksi ;·. 30 liimamateriaalia, jonka läpi mainitut morfinaaniyhdisteet • · · ja ihon läpäisyä edistävät aineet siirtyvät iholle ja joka • · · kiinnittää annosteluyksikön läheiseen kontaktiin hoidettavan kohteen ihon kanssa narkoottisen, farmaseuttisen mor-: : finaaniyhdisteen transdermaalisen absorption mahdollista- • ·
« I
4 98887 miseksi, jolloin mainitut ihon läpäisyä edistävät aineet ovat yhteensopivia mainitun liimamateriaalin kanssa.
Taustakerros valmistetaan materiaaleista, jotka ovat transdermaalisen annosteluyksikön sisältävää narkoot-5 tista morfinaanilääkeainetta suurin piirtein läpäisemättömiä. Se voidaan valmistaa polymeereistä, kuten polyetee-nistä, polypropeenista, polyvinyylikloridista, polyuretaaneista tai polyestereistä, kuten poly(etyleeniftalaatista) tai folioista, kuten polymeerikalvojen laminaateista me-10 tallifolioiden, kuten alumiinifolion kanssa.
Polymeerimatriksilevykerroksen valmistukseen soveltuvat biologisesti hyväksyttävät lipofiiliset polymeerit. Polymeerimatriksilevykerroksen, jossa narkoottinen morfi-naanilääkeaine on jakautettuna, valmistukseen soveltuu 15 lääkelaatua oleva silikonipolymeeri, kuten polydimetyyli-siloksaanipolymeeri. Silikonipolymeeri voi myös olla segmentti- tai oksas- tai muuntyyppinen kopolymeeri. Narkoottinen morfinaanilääkeaine voidaan dispergoida silikonipolymeeri in ja tähän seokseen voidaan lisätä kovetinta. Po-20 lymeerin ja narkoottisen lääkeaineen seoksesta muodostetaan sitten kerros, jolla on sopiva paksuus ja pinta-ala, ja tehdään haluttaessa kovetus. Matriksikerros kiinnitetään taustakerrokseen. Muita soveltuvia polymeerejä, joita voidaan käyttää polymeerimatriksilevykerroksen formuloin- ·.* * 25 tiin, ovat elastomeerit ja termoplastiset muovit. Tulee • · · huolehtia siitä, että valittu polymeeri on yhteensopiva : narkoottisen morfinaanilääkeaineen kanssa, mahdollistaa sen vapautumisen transdermaalista absorptiota varten ja on • · vapaa tai riittävän vapaa mahdollisista biologisista ei- :·. 30 hyväksyttävistä komponenteista.
♦ · · ]·;·. Eräs narkoottinen morfinaanianalgeetti, joka sovel- • · · tuu käytettäväksi formuloitaessa polymeerimatriksilevyker-rosta, on hydromorfoni. Voidaan käyttää myös muita narkoottisia morfinaanianalgeettejä ja -antagonisteja, jotka » · 5 98387 ovat biologisesti yhteensopivia ja joita voidaan tehokkaasti imeyttää ihon läpi. Narkoottisia morfinaanianal-geettejä ja -antagonisteja, joita ajatellaan käytettäviksi tämän keksinnön yhteydessä, kuvataan osassa "Keksinnön ja 5 edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus". Formuloitaessa polymeerikerrosta on joskus toivottavaa käyttää kahta tai useampaa yhteensopivaa lääkeainetta, esimerkiksi yhdessä hydromorfonin kanssa.
Lopuksi annosteluyksikön liimamateriaali liitetään 10 muihin kerroselementteihin, jolloin muodostuu annosteluyk-siköitä. Valittu liimamateriaali voi vaihdella monista tekijöistä riippuen, joihin kuuluvat taloudelliset tekijät, kuten helpoimmin saatavilla olevan valmistuslaitteis-ton tyyppi, haluttu imeytymisnopeus tai muut tekijät.
15 Liimakerros voidaan esimerkiksi levittää suoraan polymee-rimatriksilevykerrokseen. Ihon läpäisyä edistävää yhdistettä voidaan sekoittaa kaikkialle liimapolymeeriin, joka soveltuu kiinnitettäväksi ihonkohtaan, johon transdermaa-linen matriksiannostusyksikkö asetetaan. Liimapolymeeriä 20 ja ihon läpäisyä edistävää ainetta sisältävä kerros voidaan levittää polymeerimatriksilevykerrokseen suihkutta-, . maila, liuotinvalulla tai laminoimalla. Ihon läpäisyä edistävän yhdisteen pitoisuutta voidaan pienentää osassa liimakerrosta, erityisesti 1ilmakerroksen tarttumisen ol- *.** 25 lessa haluttua heikompi, käyttämällä erikseen liimakerrok- • · · sen pintaosaa, jossa liimakoostumus sisältää pienempänä i l : pitoisuutena ihon läpäisyä edistävää yhdistettä. Liimaker- roksen paksuus on edullisesti pieni, mikrometrialueella, • · soveltuvasti 10 - 200 ym, mielellään noin 20 - 180 pm ja 30 edullisesti noin 30 - 150 ym. Vaikuttava määrä ihon läpäi- * · · #*j·. syä edistävää yhdistettä voidaan sisällyttää myös lääkeai- • · · netta sisältävään levykerrokseen. Liimamateriaali voi ha-luttaessa olla myös taustakerrokseen kiinnitetyn ja levy-kerroksen reunan yli ulottuvan renkaan muodossa. Kun käy- • · · 6 96287 tetään tällaista samankeskisen renkaan muodossa olevaa liimakerrosta, lääkealnepltoisen levykerroksen paljas pinta pysyy läheisessä kosketuksessa hoidettavan kohteen ihon kanssa.
5 Keksinnön mukaisesti käytettyjen transdermaalisten lääkeaineiden imeytysannostusyksiköiden imeytysnopeutta voidaan suurentaa, esimerkiksi siten, että edistyskerroin on vähintään 1,2, edullisesti vähintään 1,3 ja edullisemmin vähintään noin 1,5. Edistyskerroin on määritelmän mu-10 kaan keksinnön mukaisen ihon läpäisyä edistävää ainetta sisältävän annostusyksikön normalisoidun läpäisynopeuden (pg · cm"2 · h'1) suhde vastaavan edistysainetta sisältämättömän annostusyksikön normalisoituun läpäisynopeuteen.
Piirrosten lyhyt kuvaus 15 Kuvio 1 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia ( pg · cm'2 · h'1) polymeerimatriksiannostusyksiköihin, joissa ei käytetä ihon läpäisyä edistävää ainetta, lisättyjen hydromorfoniannosten (paino-%) vaihdellessa.
Kuvio 2 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia 20 (pg · cm-2 · h'1) annostusyksiköstä, jossa polymeerimatriksi- kerros sisältää 10 paino-% hydromorfonia ja 10 % ihon läpäisyä edistävää ainetta, jolla on kaava CH3(CH2)nCOOH, jossa n vaihtelee alueella 4-16.
Kuvio 3 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia *.* * 25 (pg·cm'2 · h'1) annostusyksiköistä, joissa polymeerimatrik- « m · sikerros sisältää 10 paino-% hydromorfonia ja vaihtelevina · pitoisuuksina erilaisia ihon läpäisyä edistäviä aineita.
:V: Kuvio 4 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia • · (pg · cm'2 · h'1) annos tusyksiköistä, joissa polymeerimatrik- ;·. 30 sikerros sisältää 10 paino-% hydromorfonia ja vaihtelevina pitoisuuksina erilaisia ihon läpäisyä edistäviä aineita.
• · «
Kuvio 5 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia (pg·cm'2·h'1) annosteluyksiköistä, joissa polymeerimatrik-sikerros sisältää 10 paino-% hydromorfonia ja vaihtelevina 35 pitoisuuksina erilaisia ihon läpäisyä edistäviä aineita.
« · · • * · li 98887 7
Kuvio 6 on käyrä, joka kuvaa läpäisynopeuksia (pg · cm-2 · h-1) annostusyksiköistä, joissa polymeerimatrik-sikerros sisältää 10 paino-% hydromorfonia ja vaihtelevina pitoisuuksina pelkkää etyylikaprylaattia tai sen yhdistel-5 mää muiden ihon läpäisyä edistävien aineiden kanssa.
Keksinnön ja edullisten suoritusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus
Taustakerros voidaan valmistaa mistä tahansa soveltuvasta materiaalista, joka on polymeerimatriksikerroksen 10 lääkeainetta läpäisemätön. Taustakerros toimii matriksi-kerroksen suojapäällyksenä ja sillä on myös tukemistehtä-vä. Taustakerros voidaan muodostaa siten, että se on suurin piirtein samankokoinen kuin lääkeainetta sisältävä matriksilevykerros tai se voi olla mitoiltaan suurempi, 15 niin että se voi ulottua matriksilevykerroksen reunan yli tai peittää lääkeainetta sisältävän levykerroksen reunan tai reunat ja ulottua sitten ulospäin sillä tavalla, että taustakerroksen ulokkeen pinta voi olla 1ilmakerroksen alustana. Liimakerros pitää annostusyksikön läheisessä 20 kosketuksessa hoidettavan henkilön ihon kanssa. Esimerkkejä taustakerroksen valmistukseen soveltuvista materiaa-, , leista ovat LD- ja HD-polyeteenistä, polypropeenista, po-
I I
lyuretaanista, polyvinyylikloridista ja polyestereistä, kuten poly(etyleeniftalatista), valmistetut kalvot, metal- V * 25 lifoliot, tällaisten soveltuvien polymeerikalvojen lami- ·«· *...· naatit metallifolion kanssa tms. Taustakerroksena käytet- M » *,*· tävät materiaalit ovat edullisesti tällaisten polymeeri- :V: kalvojen laminaatteja metallifolion, kuten alumiinifolion kanssa. Tällaisissa laminaateissa laminaatin polymeerikal- 5*. 30 vo on tavallisesti kosketuksessa polymeerimatriksikerrok- « sen kanssa. Taustakerroksella voi olla mikä tahansa sopiva « · · paksuus, jolla saadaan aikaan halutut suojaus- ja tukivai-kutukset. Sopiva paksuus on noin 10 - 200 pm. Paksuus on mielellään noin 20 - 150 pm ja edullisesti noin 30 -35 100 pm.
• · « * · * i « · 3 9838?
Polymeerimatriksikerros voidaan valmistaa silikoni-elastomeereistä, joilla on yleinen polydimetyylisiloksaa-nirakenne, kuten silikonipolymeereistä, joilla on seuraava yleinen kaava: 5 Γ Ί CH0 chq r ch0 ch0 CH- I 3 I 3 I I 3 3 f 3 — 0 — Si— 0 — Si—0—Si 0 —Si —O —Si — O Si i i i i 1 CH3 CH3 0 CH3 CH3 CH3 n CH0 — Si — CH0 i w oio 10 Ö « CH0 — Si — CH-O | o 0 n CHg — Si — CH3 15 jossa R on alkyyli- tai alkoksyyliryhmä, joka sisältää 1 -7 hiiliatomia tai vinyyli- tai fenyyliryhmä ja n on noin 100 - 5 000.
Valitut silikonipolymeerit ovat edullisesti silloitettavissa kohtuullisissa lämpötiloissa, kuten huoneen 20 lämpötilassa, käyttämällä silloituskatalysaattoreita, jotka ovat biologisesti hyväksyttäviä lopullisessa polymeeri-. . matriksissa ja yhteensopivia polymeerimatriksiannostusmuo- tojen valmistuksessa käytettävän lääkeainekomponentin kanssa. Edellä mainitun polymeerin silloitukseen voidaan '·' * 25 käyttää erilaisia sopivia silloitusaineita, kuten tetra- • · · :...* propoksisilaania [Si(OCH2CH2CH3 )4], jos silikonipolymeerissä • · « · on vapaita hydroksyyliryhmiä, kuten päätehydroksyyliryh- • · miä. Tällaiseen silloitusreaktioon voidaan käyttää tinaka-talysaattoria. Jos silikonipolymeerikomponentissa on vi-30 nyyliryhmiä, se voidaan silloittaa dimetyylisilikonipoly-meerillä käyttämällä katalysaattoria, kuten platinakataly- • · · saattoria. Jotkut soveltuvat silikonipolymeerit ovat silloitettavissa olevia kopolymeerejä, joissa on dimetyyli-ja metyylivinyylisiloksaaniyksiköitä ja jotka voidaan sil-
II
9 9888/' loittaa käyttämällä soveltuvaa peroksidikatalysaattoria. Käytettävissä polysiloksaanielastomeereissä voi olla läsnä muitakin silloituskohtia. Soveltuvia lääkelaatua olevia silikonipolymeerejä myydään nimillä Silastic 382, Q7-4635, 5 Q7-4650, Q7-4665, Q7-4735, Q7-4750, Q7-4765 ja MDX-4-4210.
Valituilla polymeereillä voi myös olla segmentti-tai oksasrakenne tai molemmat. Segmenttirakenteella tarkoitetaan, että polymeerissä voi olla polymeeriketjuraken-nejakso eli -segmentti, joka on polymeeriä, jonka toistu-10 vat yksiköt ovat yhtä tyyppiä, kuten dimetyylisiloksaania ja seuraava segmentti, joka koostuu toisentyyppisistä toistuvista yksiköistä, kuten metyylivinyylisiloksaani-, difenyylisiloksaani-, di-isopropyyli- tai muista siloksaa-ni- tai silaaniyksiköistä tai jopa monomeeriyksiköistä, 15 jotka ovat yhteensopivaa ei-siloksaani- tai ei-silaani-tyyppiä. Segmenttien pituudet voivat vaihdella ja ne voivat toistua halutulla tavalla. Jos segmenteistä käytetään merkintöjä "A" ja vastaavasti "B", voi segmenttikopolymee-ri olla esimerkiksi A - B tai A - B - A tai A - B - A - B 20 jne. Oksasrakenne tarkoittaa yksinkertaisesti sitä, että pääpolymeeriketjuun liitetään yksi tai useampia polymeeri-ketjuja. Oksastettujen ketjujen polymeeriyksiköt voivat olla samoja kuin pääketjun, tai erilaisia, kuten edellä kuvattiin segmenttikopolymeerien yhteydessä. Käytettävä V 25 polymeeri voi olla myös erilaista tyyppiä, jolloin kopoly- :...: meroitavissa olevia monomeerejä laitetaan yhdessä polyme- • · · V : rointireaktoriin, niin että pääketjussa voi olla tietty • · : populaatio kutakin monomeeristä yksikköä.
Seuraavat ovat esimerkkejä segmenttikopolymeereis- j·. ^ 30 tä, jotka ovat tämän keksinnön yhteydessä käyttökelpoista .·;·. tyyppiä.
• · · • · » 10 98037 "A"-segmentti p p 5 - O- Si-0---Si- O— -
I I
CH3 CH3 y 10 "B"-segmentti -ch2 -ch2-O- -ch2-ch2-O-- z 15 tai CH0 CH- I 3 I 3 -CH0 C- —CH-—C- -
2 I 2 I
<p=o c=o 20 0-C2H5 i-C2H5 y joissa y ja z edustavat toistuvien yksiköiden lukumääriä, jotka ovat riittäviä antamaan polymeerille halutut ominai-‘ 25 suudet, kuten noin 10 - 5 000.
• · ·
Yleensä polymeerit, joita käytetään biologisesti • · * :/· · hyväksyttävän polymeerimatriksin muodostamiseen, ovat po- lymeerejä, joilla on kyky muodostaa ohuita seinämiä tai päällysteitä, joiden läpi lääkeaine voi kulkea kontrolloi-;·. 30 dulla nopeudella. Soveltuvat polymeerit ovat biologisesti ja farmaseuttisesti yhteensopivia, ailergisoimattomia ja • · · liukenemattomia elimistön nesteisiin tai kudoksiin, joiden kanssa väline saatetaan kosketukseen, sekä yhteensopivia niiden kanssa. Liukenevien polymeerien käyttöä tulee vält- li 9838/ 11 tää, sillä matriksin liukeneminen tai kuluminen vaikuttaisi lääkeaineen vapautumisnopeuteen samoin kuin annostusyk-sikön kykyyn pysyä paikallaan tai sen poistamisen helppouteen. Esimerkkejä biologisesti hyväksyttävän polymeerimat-5 riksin valmistusmateriaaleista ovat polyeteeni, polypropeeni, eteeni-propeenikopolymeerit, eteeni-etyyliakrylaat-tikopolymeerit, eteeni-vinyyliasetaattikopolymeerit, sili-konielastomeerit, erityisesti lääkelaatua ovat polydime-tyylisiloksaanit, neopreenikumi, polyisobuteeni, kloorattu 10 polyeteeni, polyvinyylikloridi, vinyylikloridi-vinyyliase-taattikopolymeeri, polymetakrylaattipolymeeri (hydrogee-li), polyvinylideenikloridi poly(etyleenitereftalaatti), butyylikumi, epikloorihydriinikumit, eteeni-vinyylialkoho-likopolymeeri, eteeni-vinyylioksietanolikopolymeeri; sili-15 konikopolymeerit, esimerkiksi polysiloksaani-polykarbo- naattikopolymeerit,polysiloksaani-polyetyleenioksidikopo-lymeerit, polysiloksaani-polymetakrylaattikopolymeerit, polysiloksaani-alkeenikopolymeerit (esimerkiksi polysilok-saani-eteenikopolymeerit), polysiloksaani-alkeenisilaani-20 kopolymeerit (esimerkiksi polysiloksaani-eteenisilaaniko- polymeerit) tms; selluloosapolymeerit, esimerkiksi metyy li- tai etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa ja selluloosaesterit; polykarbonaatit, polytetrafluori-eteeni; tms. Parhaiden mahdollisten tulosten aikaansaami-25 seksi biologisesti hyväksyttävä polymeerimatriksi tulisi » « valita polymeereistä, joiden lasiutumislämpötilat ovat • · · V 1 huoneen lämpötilan alapuolella. Polymeerillä voi, mutta ei • · ί.ϊ.1 tarvitse välttämättä olla tietty kiteisyysaste huoneen lämpötilassa. Tällaisiin polymeereihin voidaan sisällyttää ·1·.. 30 silloitusmonomeeriyksiköitä tai -kohtia. Polyakrylaattipo- lymeereihin voidaan esimerkiksi sisällyttää silloitusmono-meerejä, jotka tarjoavat kohtia matriksin silloittamisek-si, kun lääkeaine on mikrodispergoitu polymeeriin. Tunnettuja silloitusmonomeerejä polyakrylaattipolymeerejä varten 35 ovat polyolien polymetakryylihappoesterit, kuten butylee- « « · · · · » · 9838/' 12 nidiakrylaatti ja -dimetakrylaatti, trimetylolipropaani-trimetakrylaatti tms. Muihin tällaisia kohtia antaviin monomeereihin kuuluvat allyyliakrylaatti, allyylimetakry-laatti, diallyylimaleaatti tms.
5 Liimamateriaalikerros voidaan hyvin valmistaa lää keainetta sisältävän levyn peittävän kerroksen muotoon ja käyttämällä silikoniliimaa, kuten polydimetylisiloksaani-liima, jolla on seuraava kaava:
10 R
O
R ROSiOR H
Me Me Me Me Me O O 0
H0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0H 15 Me Me Me Me Me O O O
H R R
jossa Me on metyyliryhmä ja R on ryhmä Si(CH3)3.
Esimerkiksi liimatuotteet tai amiineja kestävät 20 liimatuotteet, joita myy Dow Corning, kuten nimellä DC-355 myytävä tuote, soveltuvat 1ilmakerroksen valmistukseen. Liimapolymeerin tulee olla biologisesti hyväksyttävä ja yhteensopiva lääkeaineen ja ihon läpäisyä edistävän aineen kanssa, mikäli sitä käytetään. Tiettyjä polyakryy-‘ 25 liliimapolymeerejä (alkyyliesterin, amidin, vapaan hapon ’.··1 tms. muodossa olevia) tai polyisobuteeniliimapolymeerejä • · ·
II
voidaan myös käyttää joidenkin lääkeaineiden yhteydessä.
• · V.· Muitakin soveltuvia hypoallergeenisiä, paineherkkiä koske- tusliimakoostumuksia voidaan käyttää. Edullinen liimaker- ·1·.. 30 ros on paineherkkä kerros.
Taloudellisten ja muiden tekijöiden vaatiessa lii-makerros voi kuitenkin haluttaessa olla renkaan muodossa, joka kiinnitetään esimerkiksi taustakerroksen ulkonevaan osaan, niin että liimakerros on lääkeainetta sisältävän 35 levykerroksen sivuseinän vieressä. Tällaisen vieressä ole- • ♦ 1 • · 13 96887 van renkaan leveyden tulee olla riittävä annosteluyksikön pitämiseksi varmasti kiinni hoidettavassa kohteessa. Tällaisen liimarenkaan soveltuva leveys voi yleensä olla noin 0,2 - 1,2 cm, edullisesti noin 0,3 - 1,0 cm.
5 Liimakerros peitetään sitten lopuksi tavanomaisessa hoitokäytännössä irrotettavissa olevalla suojakalvokerrok-sella, joka valmistetaan materiaaleista, jotka ovat suurin piirtein lääkeainetta, ihon läpäisyä edistävää ainetta, jos sellaista käytetään, ja polymeerimatriksiannosteluyk-10 sikön mahdollisia muita komponentteja läpäisemättömiä. Taustakerrokseen käytettäviä polymeerimateriaaleja ja me-tallifoliolaminaatteja voidaan käyttää myös suojakerroksen valmistukseen sillä edellytyksellä, että kerroksesta tehdään irrotettavissa oleva esimerkiksi käyttämällä tavan-15 omaista silikonikäsittelyä. Eräs soveltuva irrotettavissa oleva materiaali käytettäväksi silikonipolymeeriliiman DC-355 yhteydessä on Scotchpak 1022 -materiaali, jota myy 3M Company.
Liimamateriaalikerros, johon edellä viitattiin, voi 20 olla erillinen päällä oleva, soveltuvasta polymeeristä, laminaatista tai muusta materiaalista valmistettu liima-kerros. Liima peitetään irrotettavissa olevalla kerroksella terapeuttisen puhtauden aikaansaamiseksi. Se poistetaan ja heitetään pois juuri ennen päälle laitettavan liimaker-‘ 25 roksen käyttöä polymeerimatriksikerroksen asettamiseen ja kiinnittämiseen ihoon hoidon yhteydessä.
• · « V · Lääkeainetta sisältävän polymeerimatriksilevyker- • * : : : roksen valmistukseen soveltuvat silikonielastomeerit, ku- ten edellä esitetyn kaavan mukainen polydimetyylisiloksaa-30 ni. Dispergoitua narkoottista morfinaanilääkeainetta si-sältävien polymeerimatriksilevyannosteluyksiköiden valmistuksessa on havaittu soveltuvaksi käyttää polyolia, kuten polyetyleeniglykolia dispergointiaineena. Sen sijasta voidaan käyttää muita soveltuvia dispergointiaineita, kunhan 35 ne ovat tehokkaita. Vesiliukoiset polyolit ovat yleensä • « 14 98837 soveltuvia. Voidaan esimerkiksi käyttää polyetyleeniglyko-leja, kuten sellaisia, joiden molekyylimassa on noin 400; molekyylimassa voi vaihdella, esimerkiksi alueella 300 -500. Muita formulointialalla tunnettuja dispergointiainei-5 ta voidaan myös käyttää. Morfinaanilääkeaineen ja halutun lääkekuorman mukaan sopiva dispergointiaineen määrä voi vaihdella nollasta noin 50 paino-%:iin polymeerimatriksi-levyn massasta. Yleensä polyoli lisätään vesiliuoksena, jossa polyolisisältö on alueella 10 - noin 50 % lopullisen 10 polymeerimatriksin massasta. Vesiliuokset, jotka sisältävät noin 40 % polyolia, ovat yleensä soveltuvia; pitoisuus vaihtelee jonkin verran halutun läpäisynopeuden, kyseessä olevan narkoottisen morfinaanianalgeetin tai sen antagonistin ja joskus muiden tekijöiden mukaan. Lääkeaineen ja 15 dispergointiaineen yhdistelmä lisätään sitten käytettävään polymeeriin matriksilevykerroksen valmistamiseksi. Lisättävän lääkeaineen määrä riippuu lääkeaineannoksesta, joka halutaan sisällyttää kuhunkin annosteluyksikköön, ja määrästä, joka voidaan sisällyttää polymeerimatriksilevyyn, 20 niin että säilytetään valmiin matriksilevyn sopivat rakenteelliset, diffuusio- ja muut ominaisuudet. On esimerkiksi , , havaittu, että jos morfinaanilääkeaine on analgeettinen
I I
hydromorfoni, on polymeerimatriksin valmistuksessa sopiva lääkeainemäärä 10 % polymeerin painosta. Enemmänkin voi- V 1 25 daan kuitenkin lisätä, kuten 20 - 30 %. On havaittu sovel- ».· tuvaksi liuottaa ja dispergoida käytettävä lääkeaine jo- • · · V· honkin määrään valittua polyolin, kuten PEG 400:n, vesi- : liuosta tai muuta dispergointiainetta. Voidaan myös sisäl lyttää polymeeriin yhtä tai useampaa ihon läpäisyä edistä-30 vää ainetta ja ne lisätään edullisesti polymeeriin, niin /;·. että muodostuu lääkemikrosäiliöitä. Joskus ihon läpäisyä • * · edistävää ainetta voidaan käyttää myös dispergointiainee- • i * na, kuten esimerkiksi etyylikaprylaattia tai etyylikapry-laatin yhdistelmiä muiden ihon läpäisyä edistävien ainei-35 den, kuten kapryylialkoholin kanssa. On edullista sekoit- « « * I I • ' « • t • ♦ li ,, 98387 taa vaikuttava määrä yhtä tai useampaa ihon läpäisyä edistävää ainetta perusteellisesti polymeerin kanssa. On esimerkiksi havaittu tehokkaaksi lisätä noin 2 - 50 % polymeerin massasta tai enemmän soveltuvaa ihon läpäisyä edis-5 tävää ainetta tai niiden yhdistelmää käytettävästä polymeeristä, lääkeaineesta ja ihon läpäisyä edistävästä aineesta riippuen. Tavallisesti on sopivaa käyttää noin 5 -50 % polymeerin massasta tätä ainetta.
Polymeeri ja lääkeaine tai lääkeaine-dispergointi-10 liuosseos sekoitetaan sitten perusteellisesti käyttämällä suuren vääntömomentin kehittävää sekoitinta, niin että muodostuu lääkeaineen homogeeninen mikrodispersio polymeerissä. On edullista lisätä sekoitusta jatkaen jokin määrä silloituskatalysaattoria yhdessä molekyylimassaltaan suh-15 teellisen pienen, kemialliselta rakenteeltaan yhteensopivan polymeerin kanssa. Kun esimerkiksi käytetään polymeerinä polydimetyylisiloksaanipohjaista polymeeriä, lisätään molekyylimassaltaan suhteellisen pientä polydimetyylisi-loksaania ja silloituskatalysaattoria (kuten 10 paino-osaa 20 polydimetyylisiloksaania, jolla on pieni molekyylipaino ja 30 pisaraa tina(II)oktanoaattia/100 g valmista polydime-tyylisiloksaanin ja lääkeaineen seosta) edellä mainittuun keksintöä valaisevaan koostumukseen, joka sisältää 20 osaa lääkeainedispersiota ja 70 osaa polydimetyylisiloksaanipo- :1·1: 25 lymeeriä. Seosta sekoitetaan jälleen suuren vääntömomentin .1·1. kehittävällä sekoittimella, niin että muodostuu yhtenäinen • · · seos. Kunkin sekoitusvaiheen jälkeen koostumus saatetaan • · · 'I.·. alipaineen alaiseksi siihen sulkeutuneen ilman poistami seksi.
30 Seos, josta ilma on poistettu, sijoitetaan sitten • · • 1' välineen valmistuslaitteeseen ja kuumennetaan sopivaan ?·’ korotettuun lämpötilaan silloittumisen edistämiseksi. Kun käytettävä polymeeri on edelleen esitetyn kaavan mukainen, polydimetyylisiloksaani ja silloituskatalysaattori on ti- 4 · « •t 35 na(II)oktanoaatti, soveltuva lämpötila silloituksen kan- · · 98887 16 naita on noin 10 - 200 °C, mielellään noin 20 - 100 eC. Käytettävä lämpötila ei saisi aiheuttaa lääkeaineen merkittävää hajoamista. Polymeerimatriksilevyn paksuus on noin 0,05 - 5 mm, edullisesti noin 0,1 - 3 mm. Tuloksena 5 oleva silloitettu polymeerimatriksilevy poistetaan valmistusvälineestä ja se voidaan leikata halutun muotoisiksi ja kokoisiksi paloiksi. Levypalat voidaan kiinnittää edellä mainitulla tavalla valmistettuun taustalevyyn liimaa käyttämällä. Levy voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa suoraan 10 käytettävällä taustalevyllä. Levyjen pinta-alan ei yleensä pitäisi olla suurempi kuin noin 100 cm2; sopiva pinta-ala on noin 5 - 100 cm2, edullisesti noin 8-80 cm2, yleensä edullisemmin noin 10 - 60 cm2. Levyjen muoto voi vaihdella; ne voivat olla pyöreitä, neliömäisiä, suorakaiteen muotoi-15 siä tai muuta haluttua muotoa.
Lääkeainepitoisen polymeerimatriksilevykerroksen tulisi yleisesti ilmaistuna sisältää dispergoitua lääkeainetta jonkin verran ylimäärin annostusmäärään nähden, jonka hoidettavan kohteen toivotaan absorboivan transdermaa-20 lisesti. Tavallisesti tämä ylimäärä on pieni, kuten alle kaksinkertainen ylimäärä. Yleisesti ilmaistuna riittävä lääkeainemäärä on vähemmän kuin 2 - noin 10 kertaa haluttu annos; määrä, joka on pienempi kuin noin 2-5 kertaa haluttu transdermaalisesti absorboituva annos, on riittävä :1·1: 25 lääkeaineen fysiokemiallisista ominaisuuksista samoin kuin matriksilevykerroksen sisältämän polymeerin luonteesta ja • · « muista tekijöistä riippuen.
• · · 'I,·, Jos liimakerros sisältää ihon läpäisyä edistävää • ai ainetta, se valmistetaan liuottamalla edistävä yhdiste .. 30 tälle soveltuvaan liuottimeen, joka on yhteensopiva ihon • · • läpäisyä edistävää ainetta sisältävän 1ilmakerroksen val- V 1 mistukseen käytettävän liimapolymeeriliuoksen kanssa. Voi- daan käyttää mikä tahansa sopiva määrä liuotinta, joka tarvitaan liuottamaan käytettävään liimapolymeeriliuokseen 35 sekoitettava edistysainemäärä. Voidaan esimerkiksi käyttää · · 17
Qfcnpy 3-10 osaa liuotinta liuottamaan yksi osa ihon läpäisyä edistävää ainetta, edistysaineen liukoisuuden mukaan. Käytettäessä polydimetyylisiloksaaniliimaliuosta, on havaittu sopivaksi käyttää 2-20 osaa ihon läpäisyä edistävää ai-5 netta 20 - 50 osassa liuotinta (kuten asetonia, metyyli-etyyliketonia, trifluoritrikloorietaania tai muuta soveltuvaa liuotinta) ja lisätä tämä liuos 100 osaan liima-liuosta. Edistysaineen ja liiman yhdistelmä sekoitetaan perusteellisesti ja levitetään sitä kalvopäällystyslaitet-10 ta käyttämällä päällysteeksi suoraan polymeerimatriksille tai poistettavissa olevalle irrokeliuskalle ennen lami-nointia polymeerimatriksille edellä kuvatulla tavalla. Eräs soveltuva irrokeliuska on alumiinifolion kanssa lami-noitu poly(etyleeniftalaatti) tai Teflon-päällysteinen 15 polyesterikalvo, kuten nimellä Scotchpak 1022 myytävä tuo te. Poly(etyleeniftalaatti)kerroksen siitä puolesta, jolle liima-edistysainepäällyste levitetään, tehdään irrotettavissa oleva tavanomaisella silikonikäsittelyllä tai muulla soveltuvalla keinolla. Sopiva liima-edistysainekerroksen 20 paksuus on noin 10 - 200 pm, edullisesti noin 30 - 150 pm. Edistysaineen määrä liimakerroksessa riippuu osaksi nopeudesta, jolla lääkeaineen toivotaan imeytyvän. Yleisesti ilmaistuna noin 1 - 30 % ihon läpäisyä edistävää ainetta liiman massasta on sopiva; määrä riippuu edistysaineesta, 25 liimapolymeeristä, halutusta tarttuvuudesta ja muista te-kijöistä. Edellä mainittujen tekijöiden mukaan käytetään mielellään noin 5 - 20 % ihon läpäisyä edistäviä aineita.
• · ·
Ihon läpäisyä edistävää ainetta sisältävä liimakerros • « » siirretään polymeerimatriksilevypinnoille käyttämällä la- .. 30 minointimenetelmää vakiopaineessa. Jotta taataan liimapo- • · *"" lymeerikerroksen riittävä tarttuminen hoidettavan kohteen « · · ’ ihoon, käytetään edullisesti edistysaine-liimapolymeeri- liuosta, jossa edistysainepitoisuus on suhteellisen pieni, esimerkiksi 1 - 2 % liimapolymeerin painosta, päällysteen *, 35 levittämiseen irrokeliuskalle. Tämän päällysteen paksuus • » - 18 9808/ on tavallisesti pieni osa lopullisen 1ilmakerroksen paksuudesta, kuten 20 - 40 % liimapolymeerikerroksen kokonaispaksuudesta. Loppuosalla liimapolymeerikerrosta, jossa vallitsee sopiva korkeampi edistysainepitoisuus, päällys-5 tetään matriksilevykerros. Sopiva suurempi edistysainepitoisuus on tavallisesti noin 10 - 30 % liimapolymeerin painosta, liukoisuudesta, ihon läpäisyä edistävän aineen halutusta lopullisesta määrästä ja muista tekijöistä riippuen. Näiden päällysteiden liuotin poistetaan haihdutta-10 maila. Asianmukaiset päällysteet yhdistetään lopulliseksi liimapolymeeri-edistysainekerrokseksi käyttämällä lami-nointimenetelmää ja vakiopainetta.
Nelikerroksiset transdermaaliset lääkeaine-polymee-rimatriksiannosteluyksiköt irrotetaan. Taustakerros voi-15 daan haluttaessa muotoilla annostusyksikön reunojen ympäri polymeerimatriksikerros mukaan luettuna, jos tällaista suojausta halutaan. Tuloksena olevat lääkeaine-polymeeri-matriksiannosteluyksiköt laitetaan sitten sopivaan pakkaukseen säilytettäviksi siihen asti, kunnes ne on määrä 20 käyttää transdermaalisessa hoidossa.
Polymeerimatriksilevykerrokseen dispergoidaan vähintään yhtä narkoottista morfinaanianalgeettiä tai -antagonistia. Narkoottisten lääkeaineiden, joita voidaan dispergoida polymeerimatriksilevykerrokseen, piiriin kuu-25 luvat kaikki narkoottiset mor f inaani lääkeaineet, joita voidaan antaa transdermaalisesti tai paikallisesti hoidet-
• «I
tavalle kohteelle ja jotka ovat biologisesti hyväksyttä- • · · viä. Kun narkoottista morfinaanilääkeainetta vapautuu • « · kontrolloidusti suhteellisen tasaisella nopeudella pitkä-30 aikaisesti, tyypillisesti 24 tunnin ajan tai pidempään, • · : “ potilas hyötyy narkoottisen morfinaanilääkeaineen tasai- • · · V ' sesta pitkäaikaisesta saannista. Tavallisesti on toivot- ·*·’: tavaa, että hoidettavaan kohteeseen vapautuu transdermaa- .··. lisesti noin 2 - 10 mg hydromorfonia. On havaittu, että 35 noin 5 mg on usein tyydyttävä annos suun kautta annettuna.
19 96887
Otaksutaan, että transdermaalisesti Imeytynyt pienempi määrä on yhtä tehokas. Kun oletetaan käytettävän annostus-yksikköä, jonka pinta-ala on 10 cm2, on toivottavaa, että transdermaalinen imeytymisnopeus on vähintään noin 5 5 pg*cm"2 tunnissa (vuorokausiannos noin 1,2 mg), edulli sesti noin 10 - 50 pg*cm‘2*h_1 (vuorokausiannos noin .2,4 - 12,0 mg). Transdermaalisesti vapautettava määrä säädetään halutun vuorokausiannoksen, käytettävän narkoottisen mor-finaanilääkeaineen ja hoidettavan kohteen mukaan.
10 Joskus on toivottavaa käyttää narkoottisten morfi- naanilääkeaineiden yhdistelmää yhdessä annosteluyksikössä, kuten morfinaanilääkeainetta, jolla on analgeettinen vaikutus, samoin kuin toista, jolla on antagonistivaikutus. Tämä voi olla toivottavaa useista syistä, mukaan luettuna 15 käyttöturvallisuus.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi tarkoitettuihin narkoottisiin analgeetteihin, narkoottisiin antagonisteihin ja narkoottisiin agonist!-antagonis-teihin kuuluvat morfiini ja sen farmakologisesti aktiivi-20 set analogit, joissa on vähintään yksi aromaattinen ren gas, jossa on vähintään yksi vapaa OH-ryhmä. Tämän keksinnön yhteydessä erityisen merkittäviin morfiinianalogeihin kuuluvat analgeetit, kuten hydromorfoni, levorfanoli, me-toponi ja oksimorfoni; ja narkoottiset antagonistit ja 25 agonisti-antagonistit, kuten buprenorfiini, diprenorfiini, ;***j butorfanoli, levallorfaani, nalorfiini, maloksoni, nalbu- fiini, oksilorfaani, nalmeksoni ja naltreksonl. Muita tä-män keksinnön yhteydessä ajateltavissa olevia analogeja • · · oat ketobemidoni, epokodeiini, profadoli, syklorfaani, 30 syprenorfiini, desomorfiini, dihydromorfiini, 3-hydroksi- • · • ” N-metyylimorfinaani, levofenasyylimorfaani, norlevorfanno- • · · *·* ‘ li, oksimorfiini, fenomorfaani, folkodiini ja hydroksipe- ·’·*: tidiini. Erityisen edullisia morfiinianalogeja ovat ne, joilla on antagonisti- tai agonisti-antagonistiominaisuuk-35 siä, erityisesti naloksoni, nalbufiini, naltreksonl, bup- 9888? 20 renorfiini ja butorfanoli. Morfiinin tai sen fenolianalo-gien farmaseuttisesti hyväksyttävä muoto on vapaa emäs tai mikä tahansa muu farmaseuttisesti hyväksyttävä muoto, jota voidaan antaa transdermaalisesti. Myös apomorfiinia voi-5 daan käyttää. Edellä mainittujen yhdisteiden kemiallisia nimiä ovat mm seuraavat: morfiini: 7.8- didehydro-4,5-a-epoksi-17-metyylimorfinaani-3,6-a-dioli 10 kodeiini: 7.8- didehydro-4,5-a-epoksi-3-metoksi-17-metyylimor-finan-6-a-oli hydrokodoni: 4.5- a-epoksi-3-metoksi-17-metyylimorfinan-6-oni 15 hydromorfoni: 4.5- a-epoksi-3-hydroksi-17-metyylimorfinan-6-oni oksimorfoni: 4.5- a-epoksi-3,4-dihydroksi-7-metyylimorfinan-6- oni 20 levorfanoli: 17-metyylimorfinan-3-oli
Vapaiden emästen muodossa olevien morfiinin, oksi- morfiinin ja hydromorfonin rakennekaavat esitetään alla, joitakin tämän keksinnön piiriin kuuluvia muita narkoot- 25 tisia analgeetteja ja antagonisteja esitetään US-patentti- .**·. julkaisun 4 464 378 palstoilla 3-6; « · · • · · : : : • · ; : · morfiini N — CU) • · 30 ( ' s CH?
HO 0 0H
t · 1
II
35 21 9688/ oksimorfoni CHj
N
5 cW) HO ° 10 hydromorfoni CHj 15 v/
HO ^ O
Morfiini ja sen analogeja voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Itse morfiinia voidaan tietenkin eristää : 25 luonnollisista lähteistä ja muuttaa se sitten haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
• · «
Ymmärrettäneen, että puhtaan kemiallisen yhdisteen muodossa tapahtuvan lisäämisen lisäksi lääkeainetta voi- • · ψ * ' daan lisätä edellä mainittuun seokseen myös seoksena mui- 30 den lääkeaineiden kanssa, joita voidaan antaa transdermaa- • · ; ’* lisesti tai muiden aineosien kanssa, jotka eivät ole yh- • · · ' teensopimattomia halutun tavoitteen, lääkeaineen transder- maalisen potilaalle annon kanssa.
Eräs toinen ryhmä yhdisteitä, joilla on narkootti-•t 35 nen analgeettinen tai antagonistinen vaikutus, ovat yhdis- « · > * 1 22 9838/ teet, joilla on "atsosiini"-funktio, kuten syklatsosiini, pentatsosiini, fenatsosiini, alatsosiini, metatsosiini tms., jotka lienevät alan ammattimiesten tuntemia. Kulloinkin valittavat yhdisteet riippuvat yhdisteen aktiivi-5 suudesta, farmaseuttisesti yhteensopivuudesta, transder-maalisesta imeytyvyydestä ja muista tekijöistä. Käytettävä annos riippuu kulloinkin valitusta yhdisteestä. Annostus on tavallisesti jonkin verran pienempi kuin määrä, joka on havaittu tyydyttäväksi oraaliseksi annokseksi. Annostus-10 yksiköt valmistetaan edellä kuvatulla tavalla. Hoitomenetelmä, jossa käytetään näitä yhdisteitä, on yleisesti tässä kuvatun mukainen.
Ihon läpäisyä edistävät aineet, joita voidaan käyttää tämän keksinnön toteuttamisen yhteydessä, voivat vaih-15 della. Yhdisteet, jotka antavat edullisia tuloksia tiettyä lääkeainetta sisältävän polymeerimatriksiannosteluyksik-kömuodon yhteydessä, voivat vaihdella. Joissakin tapauksissa imeytymistä edistävä aine, jonka käyttö johtaa hyvään tai jopa erinomaiseen imeytymiseen jonkin lääkeai-20 neen kohdalla, saattaa johtaa olemattomaan tai suhteellisen vähäiseen edistykseen, kun käytetään jotakin toista lääkeainetta. Kahden tai useamman ihon läpäisyä edistävän yhdisteen yhdistelmien käyttö johtaa usein parempiin tuloksiin, kuten suurempaan transdermaaliseen absorptioon.
• 25 Ihon läpäisyä edistäviin yhdisteisiin, joita voi- daan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä, kuuluvat • · · tyydyttyneet ja tyydyttymättömät rasvahapot ja niiden es- • · < SS' terit, alkoholit, monoglyseridit, asetaatit, dietanoliami- • · · dit ja N,N-dimetyyliamidit, kuten oleiinihappo, propyyli-30 oleaatti, oleyyliasetaatti, propyylimyristaatti, myristyy- • · • '* lialkoholi, myristyyli-N,N-dimetyyliamidi, steariinihappo • · · ’ ja stearyylialkoholi, stearyylipropyyliesteri, monostea- riini, kapryylialkoholi, etyylikaprylaatti, heksametylee-.···. nilauramidi, heksametyleenipalmitaatti, esterit, alkoholit 35 ja hapot, joiden hiiliketju on CH3(CH2)n-C-, jossa n on 4 - t « » • · » • ♦ 23 98087 16 ja niiden yhdistelmät esimerkiksi 1-dodekyyliatsasyk-loheptan-2-onin kanssa, jota myy Nelson Research and Development tavaramerkillä Azone; dekyylimetyylisulfoksidi, dimetyylisulfoksidi, salisyylihappo ja sen johdannaiset, 5 N,N-dietyyli-m-toluamidi, krotamitoni, 1-substituoidut atsasykloalkan-2-onit, kuten US-patenttijulkaisussa 4 316 893 esitetyt (1-substituentissa on 0 - 17 hiiliatomia, edullisesti 1-11 hiiliatomia) ja erilaiset muut yhdisteet, jotka ovat biologisesti yhteensopivia ja joi-10 11a on transdermaalista läpäisyä edistävä vaikutus.
Seuraavat esimerkit annetaan keksinnön valaisemiseksi, eikä niitä ole tarkoitettu sitä rajoittaviksi.
Esimerkki 1 Lääkeainetta sisältävien polymeerimatriksilevyjen 15 valmistukseen käytetään seuraavia aineosia: hydromorfoni, 10 osaa; lääketieteellinen juokseva polysiloksaani DC-360 (20 pulssia/s), 10 osaa; silikoni 382 -elastomeeri (lääke-laatua), 80 osaa; katalysaattori M, 20 pisaraa/100 g seosta.
20 Hydromorfoni dispergoidaan perusteellisesti 80 osaan lääkelaatua olevaa Silastic 382 -elastomeeriä käyttämällä suuren vääntömomentin kehittävää sekoitinta (myyjä Cole-Parmer Company) suunnilleen kierrosnopeudella 1 000 min _1.
25 Jatkaen sekoitusta lisätään 20 osaa DC-360:tä (lää- .·1·. ketieteellinen juokseva silikoni) ja 20 pisaraa (100 g kohden seosta) silloitusainetta, josta käytetään merkintää • · « * ^ katalysaattori M ja joka on tina(II)oktanoaatti, mikrodis- • · · * 1 pergoituun hydromorfoni-elastomeeriseokseen. Kunkin li- 30 säyksen jälkeen seosta sekoitetaan perusteellisesti ja • · • “ dispergoitu seos laitetaan alipaineeseen sisään sulkeutu- • · · V : neen ilman poistamiseksi.
Hydromorfoni-polydimetyylisiloksaanidispersio lai- .···. tetaan välineen valmistuslaitteeseen ja silloitetaan koro- 35 tetussa lämpötilassa (25 - 100 °C), jolloin muodostuu sil- · 1 24 9888? loitettu, lääkettä sisältävä polymeerilevy, Jonka paksuus on 0,2 - 3 mm.
Lääkettä sisältävä polymeerilevy poistetaan välineen valmistuslaitteesta Ja leikataan pyöreiksi paloiksi, 5 joiden pinta-ala on noin 3-20 cm2. Palat kiinnitetään taustakerrokseen, joka on alumiinifolioon laminoitu lämmön vaikutuksesta kiinnitarttuva polyesterikalvo. Tätä lami-naattia myy 3M Company nimellä Scotchpak 1006. Lääkettä sisältävät levypalat kiinnitetään käyttämällä liimapoly-10 meeriliuosta, joka on silikoniliimapolymeeri, jota myy Dow Corning nimellä DC-355. Vaihtoehtoisesti levyt voidaan muodostaa suoraan taustakerroksella ja käytännössä niin tehdäänkin.
Silikoniliimalla otaksutaan olevan seuraava ra- 15 kenne:
R
O
R ROSiOR H
20 Me Me Me Me Me 0 O O
H0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0-Si-0H Me Me Me Me Me 0 O O
H R R
25 Ihon läpäisyä edistävää ainetta ja liimaa sisältävä kalvo valmistetaan käyttämällä seuraavia aineosia: ihon • · · läpäisyä edistävä aine, 6,5 osaa; asetoni, 30 osaa; liima- • « · polymeeriliuos, 100 osaa. Ihon läpäisyä edistävää ainetta
S · C
ja liimaa sisältävä kerros valmistetaan liuottamalla 30 6,5 paino-osaa ihon läpäisyä edistävää ainetta 30 osaan • · • ’1 asetonia. Asetoniliuos lisätään sitten 100 osaan silikoni- ··· • · · *·1 liimaliuosta, jota myy Dow Corning nimellä DC-355.
Seos sekoitetaan perusteellisesti ihon läpäisyä edistävän aineen ja liimapolymeerin homogeeniseksi seok-35 seksi, joka levitetään silikonikäsitellylle irrokeliuskal- · · 25 y ö C H / le tai Teflon-päällysteiselle polyesterikalvolle, niin että irrokeliuska on helppo poistaa juuri ennen valmiin polymeerimatriksilevyannosteluyksikön käyttöä transdermaa-lisesti hoidettavaan kohteeseen. Liimaseosta levitetään 5 säädellyn paksuinen kerros. Muodostetun kerroksen paksuus on noin 50 - 200 pm. Kerros kuivataan täydellisesti alipaineessa haihtuvien ainesten poistamiseksi.
Ihon läpäisyä edistävää ainetta ja liimapolymeeriä sisältävä kerros asetetaan irrokeliuskoineen hydromorfonia 10 sisältävälle polymeerimatriksilevylle, johon on kiinnitetty taustakerros, vakiopaineessa, niin että saadaan lujasti yhteenliittynyt liuska, jolla on seuraava nelikerrosra-kenne: 1. Taustakerros 15 2. Hydromorfonia sisältävä polymeerimatriksikerros 3. Ihon läpäisyä edistävää ainetta ja liimaa sisältävä kerros 4. Irrokekalvokerros, joka on helppo poistaa, niin että valmiste voidaan asettaa kohteen, jonka on määrä saa- 20 da transdermaalisesti hydromorfonia, iholle.
Käyttämällä sopivaa leikkuria, liuska leikataan sillä tavalla, että saadaan transdermaalisia hydromorfonia sisältäviä polymeerimatriksiannosteluyksiköitä, jotka ovat muodoltaan pyöreitä ja joiden pinta-ala on noin 10 cm2.
• j : 25 Edellä mainitut polymeerimatriksiannosteluyksiköt .*··. valmistetaan käyttämällä seuraavia ihon läpäisyä edistäviä • · · -··, aineita: l-dodekyyliatsasykloheptan-2-oni (myydään tavara- Φ « · merkillä Azone), propyylimyristaatti ja propyylioleaatti.
• · *
Hydromorfonin transdermaalista imeytymistä tämän 30 keksinnön mukaisista polymeerimatriksiannosteluyksiköistä • ** tutkitaan käyttämällä "karvattomasta" hiirestä tai kuol- *·« * * ‘ leesta ihmisestä peräisin olevaa ihonäytettä ja noudatta- maila menettelyä, jota kuvaavat P.R. Keshary ja Y.W. Chien .··*. [Drug Develop. & Ind. Pharm. 10, nro 6 (1984) 883 - 913].
« · ♦ ♦ » » · > « * 26 9888/
Transdermaalisiapolymeerimatriksiannostusyksiköitä valmistetaan ja tutkitaan taulukoissa I ja II esitettävällä tavalla.
Taulukko I
5 Hydromorfonin transdermaalinen absorptio polymeeri- matriksiannosteluyksiköistä
Edistysaineet Normalisoitu lä- Edistys- _2 (3,2 mg«cm ) päisynopeus (pg· kertoimet -2 -1 cm 1h ± S.D.) 10 Ei mitään 0,103 ± 0,022 1,00
Propyylimyristaatti 0,41 ± 0,11 3,98
Propyylioleaatti 0,37 ± 0,098 3,59 1-dodekyyliatsasyklohep- tan-2-oni 0,94 ±0,35 9,13 15
Taulukko II
Hydromorfonin transdermaalinen absorptio polymee-rimatriksiannostusyksiköistä, jotka sisältävät me-tyylisulfoksidia ihon läpäisyä edistävänä 20 aineena
Edistysainepitoisuus Läpäisynopeus (pg· Edistys- -2 -2 -1 (mg·cm ) cm »h ± S.D. kertoimet 0 0,103 ± 0,022 1,00 5 0,43 ± 0,008 4,17 ·:Ϊ 25 10 0,95 ±0,22 9,22
Esimerkki 2 • · · .·?·, Noudatetaan esimerkissä 1 esitettyä yleistä menet- telyä, jolloin saadaan kuvioissa 2 - 6 ja seuraavissa tau- • · < lukoissa kuvattuja polymeerimatriksiannosteluyksiköitä. 30 Yksiköt ovat kulmistaan pyöristettyjen neliöiden muotoisia • ** ja niiden pinta-ala on noin 10 cm2. Ihon läpäisyä edistä- V ' vät aineet sekoitetaan perusteellisesti hydromorfoniin 4 ·' 't ennen lääkeaineen ja dispergointiaineen seoksen lisäämis- ."'. tä. Ihon läpäisyä edistävä aine voidaan vaihtoehtoisesti
« I
• · ·
II
9808/ 27 sekoittaa perusteellisesti polymeeriin, ennen kuin siihen lisätään lääkeaine ja dispergointiaine, ellei edistysai-netta käytetä dispergointiaineena. Annosteluyksikön kiinnittämiseen hoidettavaan kohteeseen käytetään erillistä 5 päällä olevaa polyuretaanikiinnitysvälinettä. Juuri ennen käyttöä irrokekerros poistetaan päällä olevalta kerrokselta, jolloin polymeerimatriksikerroksen (jossa on kiinni taustakerros) päällä oleva liimakerros paljastuu ja kiinnittää matriksikerroksen pinnan hoidettavan kohteen ihoon. 10 Kuviossa 3 m on kokonaisluku 1-8.
Taulukko III
Läpäisynopeuksien riippuvuus atsonipitoisuudesta metriksi- ja liimakerroksissa 15
Matriksi
Hydromor- Liima f°ni Atsoni Atsoni Läpäisynopeus (paino-%) (paino-%) (til-%) (/ug.cm2.h-1) 1° 5 --- 6,34 + 0,76 20 10 5 5 3,58 + 0;57 1° 5 10 5,54 ± 0,57 10 5 20 9,82 ± 1,95 10 10 --- 14,76 ± 6,04 25 10 10 5 5,06 ± 0,90 10 10 10 7,14 ± 0,13 • · ’·’·* 10 10 20 9,28 + 0,90 .. 1° 20 --- 53,94 + 2,28 ••••30 1-1 1° 20 5 22,47 + 5.50 10 20 10 27,47 ± 4,42 10 20 20 . 34,79 ± 4,09 • « * 28 9 & L ' $ ✓ \J o V-’ /
Taulukko IV
Läpäisynopeuksien riippuvuus isopropyylimyristaat-ti(IPM-)pitoisuuksista matriksi- ja liimakerrok-sissa 5
Hydromor- Liima foni Atsoni Atsoni Läpäisynopeus (paino-%) (paino-%) (til-%) (,ug.cm‘2 .h“l) 10 10 --- 3,64 ± 0182 10 10 10 25 ’ 2,63 ± 0T23 10 10 50 3,25 ± 0,60 10 20 —- 6r49 + 0,68 10 20 25 8739 + 1,67 15 io 20 50 8,04 ± 2,02 10 30 — 12,09 ± 1,16 10 30 25 9,95 + 1,79 10 30 30 11,80' + 3,52 20 10 40 — 18,48 ± 7,00 10 40 . 25 · 16,26 ± 0,86 10 40 50 19,37 + 1,75 25 10 50 --- 17,87 + 3,56 10 50 25 16.33 ± 1,95 ··· 7 “7 • · · : 10 50 50 19,48 ± 2,18 • · 1· 1 • · · • · · • · ·· 30 Esimerkki 3 φ · • · · [...^ Toistetaan esimerkin 1 mukainen yleinen menettely o • ♦ · \ Ihon läpäisyä edistävää ainetta, etyylikaprylaattia, käy- • tetään 50 % polymeerin painosta ja se toimii dispergoin-tiaineena. Käytettävä hydromorfonipitoisuus on 10 % mat- [:, 35 riksikerroksen valmistukseen käytettävän polymeerin pai- Ί". nosta.
• « · · 29 98887
Toinen ryhmä polymeerimatriksiannosteluyksiköitä valmistetaan käyttämällä dispergointiaineena kahden ihon läpäisyä edistävän aineen yhdistelmää, 30 % etyylikapry-laattia ja 5 % kapryylialkoholia.
5 Kummassakaan tapauksessa liimakerros ei ole poly- meerimatriksin pinnalla oleva kerros, vaan se levitetään taustakerrosrenkaalle, joka valmistetaan muotoilemalla taustakerros polymeerimatriksikerroksen reunojen ympärille ja saattamalla se ulottumaan polymeerimatriksikerroksen 10 pinnan tasossa noin 0,5 - 1,0 cm:n etäisyydelle. Tälle taustakerrokselle levitetään liimarengas käyttämällä esimerkin 1 mukaista liimaa ja menettelyä (liimakerroksessa ei käytetä ihon läpäisyä edistävää ainetta). Liimarenkaan leveys on noin 0,4 - 0,8 cm. Liimarengas on irti matriksi-15 kerroksen polymeeristä ihon läpäisyä edistävän aineen mahdollisen vaeltamisen estämiseksi.
Esimerkki 4
Toistetaan esimerkkien 1-3 mukaiset menettelyt käyttämällä seuraavia narkoottisia morfinaanilääkeaineita: 20 levorfanoli, metoponi, oksimorfoni, morfiini, buprenorfii-ni, diprenorfiini, butorfanoli, levallorfaani, nalorfiini, naloksoni, nalbifiini, oksilorfaani, nalmeksoni, ketobemi-doni, profadoli, syklorfaani, suprenorfiini, desomorfiini, dihydromorfiini, 3-hydroksi-N-metyylimorfinaani, levifena-25 syylimorfaani, nor levorfanoli, fenomorfaani, folodiini, • · hydroksipetidiini, naltreksoni, apomorfiini ja kodeiini.
• · · *·* Lääkeannoskuormat säädetään siten, että saadaan halutut • · · *·’♦* transdermaalisesti imeytyvät annostukset.
Toistetaan esimerkkien 1-3 mukaiset menettelyt ♦ *«· 30 myös käyttämällä silikonipolymeeriä MDX4-4210, jossa on :V: metyylivinyylisiloksaaniryhmiä ja matriksi silloitetaan *·, käyttämällä kaksivaiheista platinakatalysaattoria.
Claims (7)
- 30 9h'öSy
- 1. Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaalisen, farmaseut-5 tisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) tehokas määrä yhtä tai useampaa morfinaaniyh-distettä, joka on valittu narkoottisista morfinaanianal-geetti- ja antagonistiyhdisteistä, ja tehokas määrä yhtä 10 tai useampaa ihon läpäisyä edistävää ainetta mikrodisper-goidaan biologisesti hyväksyttävään polymeeriin, joka mahdollistaa morfinaaniyhdisteen siirtymisen transdermaali-sesti absorboitavaksi, jolloin mainitut morfinaaniyhdis-teet ovat stabiileja mainitussa polymeerimatriksissa ja 15 imeytyvät transdermaalisesti samanaikaisesti, niin että saadaan aikaan vähintään pienimmät tehokkaat päivittäiset annokset mainittua morfinaaniyhdistettä, (b) polymeeristä ja mikrodispergoidusta morfinaa-niyhdisteestä tai -yhdisteistä sekä ihon läpäisyä edistä- 20 vistä aineista muodostetaan polymeerilevykerros sopivan kokoiselle taustakerrokselle tehokkaan transdermaalisen annosteluyksikön muodostamiseksi, ja (c) polymeerilevykerrokselle sovitetaan lisäksi liimamateriaalia, jonka läpi mainitut morfinaaniyhdisteet 25 ja ihon läpäisyä edistävät aineet siirtyvät iholle ja joka • · I” kiinnittää annosteluyksikön läheiseen kontaktiin hoidetta- « i « ’·* ’ van kohteen ihon kanssa narkoottisen, farmaseuttisen mor- t · * ·*·* finaaniyhdisteen transdermaalisen absorption mahdollista miseksi, jolloin mainitut ihon läpäisyä edistävät aineet • · • *·· 30 ovat yhteensopivia mainitun liimamateriaalin kanssa. • · · ίφί ί 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerilevykerros on sili-konipolymeeria tai -kopolymeeria.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetel- 35 mä, tunnettu siitä, että polymeerilevykerros kä- 31 9Sd8/ sittää mikrodispergoituja osastoja, joiden läpimitta on noin 10 - 200 pm.
- 4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että morfinaaniyhdiste 5 on hydromorfoni.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tu nnettu siitä, että hydromorfonikuormitus poly-meerimatriksilevykerroksessa on vähintään noin 10 pai-no-% laskettuna matriksipolymeerin painosta.
- 6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että annosteluyksikös-tä transdermaalisesti vapautuva päivittäinen annos on vähintään noin 1,2 mg mainittua morfinaaniyhdistettä 24 tunnin aikana.
- 7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ihon läpäisyä edistävä aine on läsnä matriksikerroksessa, liimakerrok-sessa tai molemmissa ja se on isopropyylimyristaatti, tyydyttynyt rasvahappo, jonka kaava on CH3( CH2 )nCH20H, jossa n 20 on kokonaisluku 4-16, atsoni, etyylikaprylaatti, heksa-metyleenilauramidi, heksametyleenipalmitamidi tai etyyli-kaprylaatin ja kapryylialkoholin yhdistelmä. • · · • · • · • · · • · · I · · lit • • · f · · i i · • · • · « • · · « · 32 9888/
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90327386 | 1986-09-03 | ||
| US06/903,273 US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1986-09-03 | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US8702198 | 1987-09-02 | ||
| PCT/US1987/002198 WO1988001497A1 (en) | 1986-09-03 | 1987-09-02 | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890995A0 FI890995A0 (fi) | 1989-03-02 |
| FI890995L FI890995L (fi) | 1989-03-02 |
| FI98887B FI98887B (fi) | 1997-05-30 |
| FI98887C true FI98887C (fi) | 1997-09-10 |
Family
ID=25417212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890995A FI98887C (fi) | 1986-09-03 | 1989-03-02 | Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaalisen, farmaseuttisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806341A (fi) |
| EP (1) | EP0290482B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02500741A (fi) |
| KR (1) | KR950012181B1 (fi) |
| AT (1) | ATE119380T1 (fi) |
| AU (1) | AU628284B2 (fi) |
| CA (1) | CA1309659C (fi) |
| DE (1) | DE3751140T2 (fi) |
| DK (1) | DK175580B1 (fi) |
| FI (1) | FI98887C (fi) |
| WO (1) | WO1988001497A1 (fi) |
Families Citing this family (156)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5364628A (en) * | 1985-05-31 | 1994-11-15 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
| GB8626098D0 (en) * | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
| US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US4839174A (en) * | 1987-10-05 | 1989-06-13 | Pharmetrix Corporation | Novel transdermal nicotine patch |
| US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
| DE3910543A1 (de) * | 1989-04-01 | 1990-10-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung |
| US5096715A (en) * | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
| DE3939376C1 (fi) * | 1989-11-29 | 1991-05-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg, 5450 Neuwied, De | |
| US5240711A (en) * | 1989-11-29 | 1993-08-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine |
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
| US5149538A (en) * | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
| WO1993014727A1 (en) * | 1992-01-31 | 1993-08-05 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes |
| US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
| KR960704579A (ko) * | 1993-09-29 | 1996-10-09 | 에드워드 엘. 만델 | 옥시부티닌용 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/lactate Ester Permeation Enhancer for Oxybutynin) |
| DE4403709A1 (de) * | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische Zusammensetzung zur systemischen transdermalen Verabreichung mit dem Wirkstoff Morphin-6-glucuronid |
| EP0748629A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-20 | Sekisui Chemical Co Ltd | PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT |
| JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5633000A (en) * | 1994-06-23 | 1997-05-27 | Axxia Technologies | Subcutaneous implant |
| DE4423850A1 (de) * | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon |
| US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
| US5733571A (en) * | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
| JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| GB9707934D0 (en) * | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
| US5919473A (en) * | 1997-05-12 | 1999-07-06 | Elkhoury; George F. | Methods and devices for delivering opioid analgesics to wounds via a subdermal implant |
| ES2224430T3 (es) * | 1997-09-04 | 2005-03-01 | Novoneuron Inc | Noribogaina en el tratamiento del dolor y de la toxicomania. |
| CN1204890C (zh) | 1997-12-22 | 2005-06-08 | 欧罗赛铁克股份有限公司 | 防止阿片样物质滥用的方法 |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| PT1685839E (pt) | 1997-12-22 | 2013-07-08 | Euro Celtique Sa | Forma de dosagem farmacêutica por via oral compreendendo uma combinação de um agonista opióide e de um antagonista opióide |
| US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
| US6835194B2 (en) * | 1999-03-18 | 2004-12-28 | Durect Corporation | Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners |
| MXPA01011480A (es) * | 1999-05-13 | 2002-06-04 | Unihart Corp | Composiciones farmaceuticas que comprenden apocodeina y/o sus derivados. |
| CA2394077A1 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Trident Technologies, Llc | System and method for extended delivery of a therapeutic agent with its receptor loading dose |
| US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| WO2001058447A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| IL151058A0 (en) | 2000-02-08 | 2003-04-10 | Euro Celtique Sa | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
| US7074803B2 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-11 | Durect Corporation | Opioid formulations |
| KR20080053423A (ko) | 2000-07-31 | 2008-06-12 | 니코메드 댄마크 에이에스 | 코 투여용 펜타닐 조성물 |
| US6569449B1 (en) | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
| US6682757B1 (en) * | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| DE60238756D1 (de) | 2001-05-11 | 2011-02-10 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| DK1390866T3 (da) | 2001-05-22 | 2010-05-10 | Euro Celtique Sa | Beholder og fremgangsmåde til afgivelse af transdermale doseringsformer |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| ES2312585T3 (es) * | 2001-06-05 | 2009-03-01 | Ronald Aung-Din | Terapia contra la migraña por via topica. |
| AU2002316738B2 (en) * | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
| US20030044458A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
| ES2326794T3 (es) | 2001-08-06 | 2009-10-20 | Euro-Celtique S.A. | Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado. |
| US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
| US20030157168A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| US6844438B2 (en) * | 2001-08-15 | 2005-01-18 | Mclean Hospital Corporation | N-substituted derivatives of morphinan and uses thereof |
| NZ531789A (en) * | 2001-08-17 | 2006-01-27 | Lavipharm Lab Inc | A medical device from which analgesic drugs are delivered from a drug reservoir controlled by plasticizers and adhesive matrix material |
| US20040033253A1 (en) * | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| AU2003224742A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Euro-Celtique S.A. | Method of administering buprenorphine to treat depression |
| PT2425824T (pt) | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
| EP1513507B1 (en) | 2002-04-23 | 2011-03-16 | Durect Corporation | Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential |
| AU2003251482A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Euro-Celtique, S.A. | Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein |
| AU2003268144A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-03-11 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-baseform of an antagonist |
| US7815934B2 (en) * | 2002-09-20 | 2010-10-19 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| WO2004039317A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-13 | Euro-Celtique S.A. | Analogs and prodrugs of buprenorphine |
| US20040102476A1 (en) * | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Chan Tai Wah | High concentration formulations of opioids and opioid derivatives |
| AU2003297074A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis |
| EP1913938A1 (en) | 2002-12-13 | 2008-04-23 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal buprenorphine dosage regimen for analgesia |
| JP5054893B2 (ja) * | 2002-12-13 | 2012-10-24 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 鎮痛のためのブプレノルフィン経皮投与計画 |
| GB0300531D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| MXPA05011703A (es) * | 2003-04-30 | 2006-01-23 | Purdue Pharma Lp | Forma de dosis transdermica resistente a los retardadores que comprende un componente de agente activo y un componente de agente adverso en el sitio distal de la capa del agente activo. |
| US8790689B2 (en) | 2003-04-30 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant transdermal dosage form |
| JP2007516016A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-06-21 | リーディング メディカル リサーチ エル．エル．シー． | 管腔臓器へ挿入するためのチューブ状装置およびその製造方法 |
| US20070065463A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-22 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions |
| EP1638492B1 (en) * | 2003-07-25 | 2008-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Preoperative treatment of post operative pain |
| US20080020028A1 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-24 | Euro-Celtique S.A. | Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent |
| WO2005044243A2 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
| EP1718258B1 (en) | 2004-02-23 | 2009-03-25 | Euro-Celtique S.A. | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| EP1604666A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP3326617A1 (en) | 2004-06-12 | 2018-05-30 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent drug formulations |
| JP4745747B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-08-10 | 日東電工株式会社 | フェンタニル含有貼付製剤 |
| JP4824963B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-11-30 | 日東電工株式会社 | 貼付材及び貼付製剤 |
| DE102004044578A1 (de) * | 2004-09-13 | 2006-03-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit einer Haftschicht, Verfahren zum Silikonisieren einer Rückschicht des Systems und Verwendung der Rückschicht |
| US8252320B2 (en) | 2004-10-21 | 2012-08-28 | Durect Corporation | Transdermal delivery system for sufentanil |
| ES2385386T3 (es) | 2004-10-21 | 2012-07-24 | Durect Corporation | Sistemas de administración transdérmica |
| TW200640526A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Alza Corp | Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential |
| EP1702558A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| DE602006016441D1 (de) * | 2005-05-13 | 2010-10-07 | Alza Corp | Mehrlagiges arzneimittelausbringsystem mit sperre gegen reservoirmaterialfluss |
| TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
| US20070196456A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-08-23 | Visible Assets, Inc. | Smart patch |
| CA2642338A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Aveva Drug Delivery Systems | Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same |
| US20070259930A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-11-08 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using r(+) pramipexole |
| US8518926B2 (en) * | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| CN102160865A (zh) * | 2006-05-16 | 2011-08-24 | 诺普神经科学股份有限公司 | R(+)和s(-)普拉克索的组合物以及使用该组合物的方法 |
| US20070278289A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Toshiba Tec Kabushiki Kaisha | Payment adjusting apparatus and program therefor |
| PT2484346T (pt) | 2006-06-19 | 2017-04-26 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composições farmacêuticas |
| EP2049087A2 (en) * | 2006-07-21 | 2009-04-22 | LAB International SRL | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
| DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| US8524695B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| JP2010521496A (ja) | 2007-03-14 | 2010-06-24 | ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． | キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成 |
| US8623418B2 (en) * | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| US20100151014A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| WO2009088673A2 (en) * | 2007-12-17 | 2009-07-16 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical composition |
| WO2009106831A2 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Syntropharma Limited | Pharmaceutical composition |
| JP2011526889A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アフギン ファーマ，エルエルシー | 局所局部的神経作用療法 |
| MX2011000155A (es) * | 2008-07-07 | 2011-03-01 | Euro Celtique Sa | Uso de antagonistas opioides para el tratamiento de retencion urinaria. |
| EP2334185A4 (en) * | 2008-08-19 | 2011-09-21 | Knopp Neurosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF (R) -PRAMIPEXOL |
| ME03298B (me) | 2009-03-10 | 2019-07-20 | Euro Celtique Sa | Farmaceutske kombinacije sa trenutnim oslobađanjem које obuhvataju oksikodon i nalokson |
| CA2765876A1 (en) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| WO2011130455A1 (en) | 2010-04-13 | 2011-10-20 | Najib Babul | Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2',6'-pipecoloxylidide and method of use |
| US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US8765737B1 (en) | 2010-05-11 | 2014-07-01 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US8362007B1 (en) | 2010-05-11 | 2013-01-29 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US8741891B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| EP2595632A1 (en) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | DemeRx, Inc. | Noribogaine compositions |
| AU2011346757B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-08-20 | Purdue Pharma L.P. | Encased tamper resistant controlled release dosage forms |
| PH12013501345A1 (en) | 2010-12-23 | 2022-10-24 | Purdue Pharma Lp | Tamper resistant solid oral dosage forms |
| EP2481740B1 (en) | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| ES2842453T3 (es) * | 2011-09-05 | 2021-07-14 | Siegfried Ltd | Kit que comprende un material de envasado y un producto farmacéutico o nutracéutico sólido contenido en el material de envasado |
| EP2788003A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-05-27 | Demerx Inc | PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN |
| JP2015509075A (ja) | 2011-12-09 | 2015-03-26 | デメレックス， インコーポレイテッド | ノルイボガインの硫酸エステル |
| AU2012327247B2 (en) | 2011-12-12 | 2015-12-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system |
| US9512096B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-12-06 | Knopp Biosciences, LLP | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| CA2858820C (en) | 2012-01-25 | 2021-08-17 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
| US9150584B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-10-06 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
| US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| WO2014098877A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| CN104955516B (zh) | 2012-12-28 | 2019-01-22 | 帝国制药美国公司 | 延长丁丙诺啡经皮递送组合物及其使用方法 |
| MX2015010041A (es) | 2013-02-05 | 2015-10-30 | Purdue Pharma Lp | Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion. |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| CA2942638A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Demerx, Inc. | Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| DE112014002664T5 (de) | 2013-06-04 | 2016-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Verabreichungssystem |
| SMT202100119T1 (it) | 2013-07-12 | 2021-05-07 | Knopp Biosciences Llc | Trattamento dei livelli elevati di eosinofili e/o basofili |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| CN105517551A (zh) | 2013-07-23 | 2016-04-20 | 欧洲凯尔特公司 | 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合 |
| ES2813674T3 (es) | 2013-08-13 | 2021-03-24 | Knopp Biosciences Llc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b |
| EP3033081B1 (en) | 2013-08-13 | 2021-05-12 | Knopp Biosciences LLC | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
| US9345711B2 (en) | 2014-02-18 | 2016-05-24 | Demerx, Inc. | Methods for acute and long-term treatment of drug addiction |
| US9561232B2 (en) | 2014-02-18 | 2017-02-07 | Demerx, Inc. | Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use |
| US9591978B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine |
| US9561233B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-02-07 | Demerx, Inc. | Use of ibogaine for the treatment of pain |
| WO2015195673A2 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Demerx, Inc. | Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them |
| US9549935B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-01-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for treating migraines using noribogaine |
| US9592239B2 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake |
| KR102102513B1 (ko) * | 2014-10-14 | 2020-04-20 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 첩부제 |
| AU2015353414B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-04-29 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids |
| HK1248564A1 (zh) | 2015-03-02 | 2018-10-19 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3946106A (en) * | 1974-10-24 | 1976-03-23 | G. D. Searle & Co. | Microsealed pharmaceutical delivery device |
| BE889926A (fr) * | 1980-08-11 | 1982-02-11 | Searle & Co | Tampon de nitroglycerine transdermique |
| US4336243A (en) * | 1980-08-11 | 1982-06-22 | G. D. Searle & Co. | Transdermal nitroglycerin pad |
| US4622218A (en) * | 1982-05-18 | 1986-11-11 | University Of Florida | Testicular-specific drug delivery |
| US4479932A (en) * | 1982-05-18 | 1984-10-30 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
| US4599342A (en) * | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| ZA856002B (en) * | 1984-08-10 | 1987-04-29 | Du Pont | Transdermal delivery of opioids |
| US4573995A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
| US4662218A (en) * | 1984-11-19 | 1987-05-05 | Hawthorne M Marion | Well logging device and method |
| EP0196769B1 (en) * | 1985-02-25 | 1992-07-08 | Rutgers, The State University of New Jersey | A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
-
1986
- 1986-09-03 US US06/903,273 patent/US4806341A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-02 KR KR1019880700481A patent/KR950012181B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-02 EP EP87906005A patent/EP0290482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 WO PCT/US1987/002198 patent/WO1988001497A1/en not_active Ceased
- 1987-09-02 DE DE3751140T patent/DE3751140T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-02 CA CA000545981A patent/CA1309659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-02 JP JP62505503A patent/JPH02500741A/ja active Pending
- 1987-09-02 AU AU79150/87A patent/AU628284B2/en not_active Ceased
- 1987-09-02 AT AT87906005T patent/ATE119380T1/de active
-
1988
- 1988-05-03 DK DK198802392A patent/DK175580B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-02 FI FI890995A patent/FI98887C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4806341A (en) | 1989-02-21 |
| ATE119380T1 (de) | 1995-03-15 |
| FI98887B (fi) | 1997-05-30 |
| FI890995A0 (fi) | 1989-03-02 |
| DK239288A (da) | 1988-06-24 |
| DK175580B1 (da) | 2004-12-13 |
| AU7915087A (en) | 1988-03-24 |
| KR950012181B1 (ko) | 1995-10-14 |
| DE3751140T2 (de) | 1995-07-20 |
| DE3751140D1 (de) | 1995-04-13 |
| EP0290482B1 (en) | 1995-03-08 |
| KR880701536A (ko) | 1988-11-03 |
| FI890995L (fi) | 1989-03-02 |
| DK239288D0 (da) | 1988-05-03 |
| JPH02500741A (ja) | 1990-03-15 |
| AU628284B2 (en) | 1992-09-17 |
| CA1309659C (en) | 1992-11-03 |
| EP0290482A4 (en) | 1990-11-28 |
| WO1988001497A1 (en) | 1988-03-10 |
| EP0290482A1 (en) | 1988-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98887C (fi) | Menetelmä narkoottista morfinaanianalgeettia tai -antagonistia sisältävän transdermaalisen, farmaseuttisen polymeerimatriksiannosteluyksikön valmistamiseksi | |
| JP2511405B2 (ja) | 新規な経皮薬剤吸収投薬単位及び薬剤の投与方法 | |
| CN100374161C (zh) | 透皮促进剂甘油三醋酸酯 | |
| EP0269696B1 (en) | Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids | |
| CN1187106C (zh) | 双重粘合剂经皮药物释放系统 | |
| US6746689B2 (en) | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration | |
| CN1131018C (zh) | 含药物的粘着复合的透皮给药药贴及其制备方法 | |
| EP0328524A1 (en) | METHOD AND SYSTEM FOR TRANDSERMAL REGULATION OF FERTILITY. | |
| AU2001245449A1 (en) | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration | |
| US4814173A (en) | Silicone elastomer transdermal matrix system | |
| CN104936582A (zh) | 用于激素和其他药剂的经皮传送的组合物和方法 | |
| RU2432179C2 (ru) | Фармацевтический препарат абсорбционного типа для чрезкожного введения | |
| EP0235259A1 (en) | NOVEL TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL DOSAGE UNIT AGAINST ANGINES AND ITS ADMINISTRATION METHOD. | |
| KR100552650B1 (ko) | 피록시캄 함유 소염진통용 플라스터 | |
| US20230218538A1 (en) | Transdermal patch | |
| JPS6259224A (ja) | 医薬製剤 | |
| HK1084320B (en) | Triacetin as a transdermal penetration enhancer | |
| HK1013769A (en) | Triacetin as a transdermal penetration enhancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD | Application lapsed | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RUTGERS, THE STATE UNIVERSITY OF |