FI96274B - Process for the preparation of oral drug forms of pimobendan - Google Patents
Process for the preparation of oral drug forms of pimobendan Download PDFInfo
- Publication number
- FI96274B FI96274B FI910263A FI910263A FI96274B FI 96274 B FI96274 B FI 96274B FI 910263 A FI910263 A FI 910263A FI 910263 A FI910263 A FI 910263A FI 96274 B FI96274 B FI 96274B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pimobendan
- citric acid
- minutes
- tablets
- granules
- Prior art date
Links
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 137
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 11
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 5
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000113 methacrylic resin Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4,5-dihydro- [2- (4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -5-methyl-3 (2H) -pyridazinone Chemical compound 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
9627496274
Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja -Förfarande för framställning av orala läkemedelsformer av pimobendan.The method for preparing oral dosage forms of pimobendan -Förfarande för framställning av orala läkemedelsformer av pimobendan.
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa oraalisesti annettavia pimobendaanin lääkeainemuotoja. Pimobendaani on 4,5-dihyd-ro-[2-(4-metoksifenyyli)-lH-bentsimidatsol-5-yyli]-5-metyyli-3(2H)-pyridatsinoni, (EP 08 391); pimobendaani on kardiotoni-nen, verenpainetta alentava ja antitromboottinen aine.The invention relates to a process for the preparation of pimobendan orally administrable pharmaceutical forms. Pimobendan is 4,5-dihydro- [2- (4-methoxyphenyl) -1H-benzimidazol-5-yl] -5-methyl-3 (2H) -pyridazinone, (EP 08 391); pimobendan is a cardiotonic, antihypertensive and antithrombotic agent.
Päinvastoin kuin muilla mainitussa EP-julkaisussa kuvatuilla, rakenteeltaan poikkeavilla aineilla, tapahtuu pimobendaanin resorptiossa oraalisesti annettaessa voimakkaita vaihteluja samalla henkilöllä ja eri henkilöiden kesken, jos tehoaine on työstetty sinänsä tunnetuiksi tai tavanomaisiksi, oraalisesti annettaviksi lääkeainemuodoiksi. Tämä johtuu siitä, että pimo-bendaanille on tunnusomaista alhainen liukoisuus vesipitoiseen ympäristöön ja liukoisuuden erittäin voimakas riippuvuus pH-arvosta.In contrast to the other structurally different substances described in said EP, the absorption of pimobendan after oral administration varies widely between and within the same individual if the active ingredient is processed into known or conventional oral dosage forms. This is due to the fact that pimo-bendan is characterized by a low solubility in an aqueous environment and a very strong pH dependence of the solubility.
Käytetystä puskurisysteemistä riippuen veteen liukenee pH-alueella 1-3 noin 100 - 300 mg/1 (vastaa 0,01 - 0,03-pro-senttista liuosta), mutta pH-arvossa 5 vain noin 1 mg/1 (vastaa 0,0001-prosenttista liuosta tai yhtä ppm).Depending on the buffer system used, about 100 to 300 mg / l (corresponding to a 0.01 to 0.03% solution) is soluble in water in the pH range 1-3, but only about 1 mg / l (corresponding to 0.0001 % solution or one ppm).
Ihmisillä suoritetuissa in vivo-kokeissa, joissa pimobendaani oli täytetty kovagelatiinikapseleihin, pimobendaanin verenkuva ei yhdellä koehenkilöllä heilahdellut, toisella koehenkilöllä se heilahteli hyvin vähän, kolmannella enemmän, mutta kokonaisuutena kuitenkin henkilöiden välillä erittäin paljon ja oli myös liian alhainen. Tämä epätyydyttävä resorptoituminen voidaan oleellisesti selittää pimobendaanin liukoisuuden suurella pH-riippuvuudella vesipitoiseen ympäristöön ja koehenkilöiden vaihtelevilla pH-olosuhteilla maha-suolikanavassa. Tunnettua on, että mahanesteen pH-arvo, erityisesti paastoavilla potilailla, voi heilahdella välillä 1 ja 6. Potilailla, 96274 2 jotka eivät paastoa, se on useammin välillä 3 ja 5 kuin välillä 1 - 2.In in vivo experiments in humans, in which pimobendan was filled into hard gelatin capsules, the blood count of pimobendan did not fluctuate in one subject, it fluctuated very little in another subject, more in a third, but very much between subjects and was also too low. This unsatisfactory resorption can be substantially explained by the high pH dependence of the solubility of pimobendan in the aqueous environment and by the varying pH conditions of the subjects in the gastrointestinal tract. It is known that the pH of gastric fluid, especially in fasting patients, can fluctuate between 1 and 6. In patients, 96274 2 who do not fast, it is more often between 3 and 5 than between 1 and 2.
Näin ollen oli lähellä ajatus nostaa pimobendaanin liukoisuutta antamalla samanaikaisesti happoa. In vitro-kokeet kuitenkin osoittivat, että pimobendaania liukenee 0,1 N suolahappoon (pH-arvo 1,1) vain 100 mg/1 (vastaa 0,01-prosenttista liuosta). Fumaarihappolluokseen, jonka pH-arvo on 2,27, liukenee vain 50 mg/1 (vastaa 0,005-prosenttista liuosta), 20-prosent-tiseen (paino-%) viinihappoliuokseen, jonka pH-arvo on 1,2, liukenee 960 mg/1 (vastaa 0,096-prosenttista liuosta), 40-pro-senttiseen viinihappoliuokseen, jonka pH-arvo on 0,7, liukenee vain 3,9 g/1 (vastaa 0,39-prosenttista liuosta). Mitkään näistä arvoista eivät riitä, tai tarvittava happolisäys ei enää ole käytännöllinen, liuottamaan tehoainetta riittävän määrän ja siten takaamaan varman resorption, edes silloin, kun näitä happoja annetaan samanaikaisesti vastaava määrä oraalisesti yhdessä tehoaineen kanssa.Thus, the idea of increasing the solubility of pimobendan by co-administration of acid was close. However, in vitro experiments showed that pimobendan is only 100 mg / l (equivalent to a 0.01% solution) soluble in 0.1 N hydrochloric acid (pH 1.1). Only 50 mg / l (equivalent to a 0.005% solution) is soluble in a fumaric acid solution with a pH of 2.27, and 960 mg / l is dissolved in a 20% (w / w) tartaric acid solution with a pH of 1.2. 1 (corresponding to a 0.096% solution), only 3.9 g / l (corresponding to a 0.39% solution) is soluble in a 40% tartaric acid solution with a pH of 0.7. None of these values are sufficient, or the necessary acid addition is no longer practical, to dissolve a sufficient amount of active ingredient and thus ensure safe resorption, even when these acids are co-administered orally with an equivalent amount of active ingredient.
Nyt on yllättäen onnistuttu hoitamaan alhainen liukoisuus ja siitä johtuva pimobendaanin liukoisuuden voimakas riippuvuus pH-arvosta ja mahdollistamaan erittäin hyvä, tasaisena pysyvä resorptio myös maha-suoli-kanavan voimakkaissa pH-vaihteluissa siten, että pimobendaani sekoitetaan tehokkaasti sitruunahapon kanssa enintään painosuhteessa 1:5 tai pienemmässä ja sen jälkeen työstetään tavanomaisten apuaineiden kanssa oraalisesti annettaviksi jauheiksi, pelleteiksi tai granulaatiksi. Granulaatti, jauhe tai pelletit voidaan myös puristaa vastaavien apuaineiden kanssa tableteiksi, jotka haluttaessa varustetaan maun peittävällä päällysteellä.Surprisingly, it has now been possible to treat the low solubility and the resulting strong pH dependence of pimobendan solubility and to allow very good, constant resorption even in strong gastrointestinal pH fluctuations by effectively mixing pimobendan with citric acid in a weight ratio of 1: 5 or less. and then processed with conventional excipients into powders, pellets or granules for oral administration. The granulate, powder or pellets may also be compressed with the corresponding excipients into tablets which, if desired, are provided with a taste-masking coating.
1 Sitruunahappo on turvallinen ja hyvin siedettävissä oleva apu aine, joka lisää pimobendaanin liukoisuutta kertoimella 100 keinotekoiseen mahanesteeseen (pH 1,2) verrattuna. Siten pimobendaania liukenee litraa kohti 7,6 g/1 20 paino-% sitruuna-happoa sisältävään vesiliuokseen, jonka pH on 1,4, ja jopa 3 96274 12,1 g 40 paino-% sitruunahappoa sisältävään vesiliuokseen, jonka pH on 1,0. Nämä liuenneet pimobendaanimäärät riittävät varmistamaan riittävän tehoaineen resorption myös potilailla, joilla tavanomaisten, pimobendaania sisältävien valmistemuotojen oraalisen antamisen jälkeen ei esiinny lainkaan verenkuva-arvoja tai nämä ovat erittäin alhaisia taikka myös voimakkaasti heilahtelevia.1 Citric acid is a safe and well-tolerated excipient that increases the solubility of pimobendan by a factor of 100 compared to artificial gastric fluid (pH 1.2). Thus, pimobendan is soluble per liter in an aqueous solution containing 7.6 g / l of 20% by weight of citric acid at pH 1.4 and up to 3,96,274 in 12.1 g of an aqueous solution containing 40% by weight of citric acid at pH 1.0. . These dissolved amounts of pimobendan are sufficient to ensure adequate resorption of the active ingredient even in patients who have no or very low hematopoietic values or are highly volatile after oral administration of conventional pimobendan-containing formulations.
Sitruunahappo on vaikeasti työstettävissä kiinteisiin antomuo-toihin. Jotta vältettäisiin pimobendaani muodostamasta suolaa sitruunahapon kanssa ja siten formulaation hygroskooppisuuden kasvu, ensiksi tulee mieleen tehoaineen ja hapon valmistaminen kahdessa erillisessä granulaatissa. Tällöin on kuitenkin osoittautunut (kuten tässä on osoitettu esimerkeissä Ib - id ja 2a), että tällä tavoin erotettaessa sitruunahappo kykenee vain epätäydellisesti toteuttamaan liukenemista parantavan vaikutuksensa. Nyttemmin on kuitenkin havaittu, että vähäisiä sitruunahappomääriä sisältäviä antomuotoja, jotka mahdollistavat riittävän liukenemisen ja riittävän verenkuvan, on mahdollista saada sekoittamalla pimobendaani hyvin sitruunahapon kanssa, jolloin muodostuu jauheseos, joka tämän jälkeen työstetään granulaatiksi, pelletiksi tai tableteiksi. Teknillisesti tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi vedettömällä rakeistuk-sella, esimerkiksi rakeistamalla alkoholin kanssa tai myös käyttämällä vastaavaa rakeistusmenetelmää, joka mahdollistaa tarkalleen annostellun rakeistusnesteen lisäyksen ja tämän kanssa samanaikaisen kuivauksen. Toinen mahdollisuus on valmistaa granulaatti kuivarakeistamalla, joka sekoittaa tehoaineen ja sitruunahapon hyvin keskenään. Sitruunahapon hygroskooppisten ominaisuuksien vuoksi on tällöin huomattava, että valmistemuodot hajoavat nopeasti vapautumisympäristössä; tablettien tapauksessa tähän vaikutetaan lisäämällä tehostus-aineita, esimerkiksi Amberlite IRP 88-hartsia (metakryylihart-si, jossa on vaihtumiskykyinen protoni), Crospovidonea (risti-sillastettu polyvinyylipyrrolidoni) ja mikrokiteistä selluloosaa, jotka samanaikaisesti parantavat sitruunahapon huonoja puristusominaisuuksia.Citric acid is difficult to process into solid dosage forms. In order to avoid pimobendan from forming a salt with citric acid and thus an increase in the hygroscopicity of the formulation, it first comes to mind to prepare the active ingredient and the acid in two separate granules. In this case, however, it has been shown (as shown here in Examples Ib - id and 2a) that, in this way, the citric acid is only incompletely able to achieve its solubility-enhancing effect. However, it has now been found that dosage forms containing small amounts of citric acid, which allow sufficient dissolution and adequate hematology, can be obtained by mixing pimobendan well with citric acid to form a powder mixture which is then processed into granules, pellets or tablets. Technically, this can be achieved, for example, by anhydrous granulation, for example by granulation with alcohol, or also by using a corresponding granulation method which allows the addition of a precisely metered granulation liquid and the simultaneous drying. Another possibility is to prepare the granulate by dry granulation, which mixes the active ingredient and citric acid well together. Due to the hygroscopic properties of citric acid, it should be noted that the formulations degrade rapidly in a release environment; in the case of tablets, this is effected by the addition of enhancers, for example Amberlite IRP 88 resin (methacrylic resin with an exchangeable proton), Crospovidone (cross-linked polyvinylpyrrolidone) and microcrystalline cellulose, which at the same time improve the poor compression properties of citric acid.
96274 496274 4
Pimobendaanin painosuhde sitruunahappoon on suositellusti välillä 1:10 ja 1:20. Valmistettujen antomuotojen nieltävyys asettaa ylärajan.The weight ratio of pimobendan to citric acid is preferably between 1:10 and 1:20. The ingestion of the prepared dosage forms sets an upper limit.
Sitruunahapon lisäämisestä johtuva verenkuva-arvojen voimakkaan vaihtelun (samalla henkilöllä ja eri henkilöiden välillä) estyminen voidaan selittää seuraavasti: Kun tehoaineen ja sitruunahapon perinpohjainen seos tulee kosketukseen mahanesteen kanssa, sitruunahapon suuren liukenemisnopeuden vuoksi partikkelin ympärille syntyy hapan mikropallonen. Tämä mikro-pallonen on aina hapan maha-suoli-nesteen pH-arvosta riippumatta ja varmistaa, että hienojakoista tehoainetta on varmasti liuennut ja että sitä on siten esteettä käytettävissä resorptioon .The inhibition of strong variations in hematopoietic values (within and between individuals) due to the addition of citric acid can be explained as follows: When a thorough mixture of active ingredient and citric acid comes into contact with gastric fluid, an acidic microsphere forms around the particle due to the high dissolution rate of citric acid. This microsphere is always acidic regardless of the pH of the gastrointestinal fluid and ensures that the finely divided active ingredient is certainly dissolved and is thus readily available for resorption.
pH-arvoille välillä 1 ja 6 voidaan liukoisuustestillä osoittaa, että tehoaine liukenee tästä perinpohjaisesta seoksesta käytännöllisesti katsoen pH-arvosta riippumattomasti. Tämän lisäksi tehoaine muodostaa vielä sitruunahapon kanssa tuntikausia stabiileja, ylikyllästettyjä liuoksia. Näin voidaan jokaisessa tapauksessa taata korkea resorptioaste, myös potilailla, joiden maha-suoli-nesteellä on epänormaalin korkeita pH-arvoja. Monista tähän tarkoitukseen tutkituista hapoista sitruunahapolla on odottamaton erityisasema; happona toimimi-sensa lisäksi se toimii liuentavana aineena ja samanaikaisesti aikaansaadun tehoaineliuoksen stabilointiaineena. Tärkeä edellytys sille, että tehoaine saadaan liukenemaan riippumatta paikallisesta fysiologisesta pH-arvosta, on pimobendaanin perinpohjainen sekoittaminen sitruunahapon kanssa. Tämä edellyttää sitä, että molemmat aineet ovat jauhemaisia tai ne ovat hyvin pieninä kiteinä niin, että ne ovat toisiinsa kosketuksessa suurella pinnalla.For pH values between 1 and 6, it can be shown by a solubility test that the active ingredient dissolves from this thorough mixture practically independent of pH. In addition, the active ingredient forms stable, supersaturated solutions with citric acid for several hours. In this way, a high degree of resorption can be guaranteed in each case, even in patients with abnormally high pH values in the gastrointestinal fluid. Of the many acids studied for this purpose, citric acid has an unexpected special status; in addition to acting as an acid, it acts as a solubilizer and at the same time as a stabilizer for the active ingredient solution obtained. An important condition for causing the active ingredient to dissolve, regardless of the local physiological pH, is thorough mixing of pimobendan with citric acid. This presupposes that both substances are powdery or are in very small crystals so that they are in contact with each other on a large surface.
Koiralla suoritetut kokeet, joissa annettiin oraalisesti 5 mg pimobendaania sisältävää esimerkin la muotoa ja 5 mg pimoben-daania ja 50 mg sitruunahappoa sisältävää esimerkin Ib muotoa, osoittivat, että pimobendaanin plasmakuva oli lähes kolminker-Experiments in dogs in which the form of Example Ia containing 5 mg of pimobendan and the form of Example Ib containing 5 mg of pimobendan and 50 mg of citric acid were administered orally showed that the plasma image of pimobendan was almost threefold.
I Il l· Hill l.l t III Il l · Hill l.l t II
φ 5 96274 taistunut sitruunahappoa sisältävällä muodolla verrattuna sitruunahapottomaan muotoon. Kokeet suoritettiin kulloinkin 5 koe-eläimellä. Tällöin saadut keskiarvolliset käyrän arvot on esitetty kuvioissa 1 ja 2. Plasmapeilin arvot on tällöin annettu nanogrammoina millilitraa kohti aikaa vasten.φ 5 96274 fought with the form containing citric acid compared to the form without citric acid. The experiments were performed on 5 experimental animals in each case. The average curve values obtained in this case are shown in Figures 1 and 2. The plasma mirror values are then given in nanograms per milliliter against time.
11 koehenkilöllä suoritetut ihmiskokeet, joissa käytettiin esimerkkien 3b ja 3c mukaisia oraalisia pimobendaanimuotoja (kapselit), saatiin kuviossa 3 esitetty keskimääräinen plas-makuvakäyrä. Maksimit ovat 1 - 1,5 tuntia applikoinnin jälkeen, Esimerkkien 3b ja 3c mukaisten kapseliformulaatioiden lisäksi tutkittiin kulloinkin 11 koehenkilöllä plasmakuvat esimerkin 2b mukaisella tablettimuodolla ja esimerkin 4 kap-selimuodolla. Tällöin osoittautui, että esimerkin 2b mukaiset tabletit, joissa oli vain 50 mg sitruunahappoa, olivat bioek-vivalentteja esimerkin 4 mukaisen kapseliformulaation kanssa, jossa oli 209 mg sitruunahappoa. Plasmakuvan arvot saatiin korkeapainenestekromatograafisillä menetelmillä, jolloin saatiin kuviossa 4 annetut plasmakuvan keskimääräiset käyrät (keskiarvot ± standardipoikkeamat).Human experiments with 11 subjects using the oral pimobendan forms (capsules) of Examples 3b and 3c yielded the mean plasma curve shown in Figure 3. The maxima are 1 to 1.5 hours after application. In addition to the capsule formulations of Examples 3b and 3c, plasma images of 11 subjects each were examined in the tablet form of Example 2b and in the capsule form of Example 4. It turned out that the tablets of Example 2b with only 50 mg of citric acid were bioequivalent to the capsule formulation of Example 4 with 209 mg of citric acid. Plasma image values were obtained by high performance liquid chromatography to give the mean plasma image curves (means ± standard deviations) given in Figure 4.
Vertailuna annettiin oraalisesti esimerkin 3a mukaista tablet-tiformulaatiota, so. sitruunahappoa sisältämätöntä formulaa-tiota. Tällöin saatiin kuviossa 5a - c esitetyt kolmen koehenkilön plasmakuvien käyrät. Kun kuvioita 5a - 5c verrataan kuvioon 4, voidaan selvästi havaita sitruunahappomuodon, jolle ominaista on plasmakuvan vähäiset vaihtelut, paremmuus sitruunahappoa sisältämättömään muotoon verrattuna.For comparison, the tablet ti formulation of Example 3a was administered orally, i. citric acid-free formulation. The plasma image curves of the three subjects shown in Figures 5a-c were obtained. When Figures 5a to 5c are compared with Figure 4, the superiority of the citric acid form, which is characterized by slight variations in the plasma image, over the citric acid-free form can be clearly seen.
Itsestään on selvää, että sama tulos saadaan käyttämällä pimo-bendaanin asemesta myös jotakin sen mahdollista enantiomeeriä.It is self-evident that the same result is obtained by using one of its possible enantiomers instead of pimo-bendan.
Esillä olevan keksinnön kohdetta on esimerkkimäisesti selvennetty tarkemmin seuraavien oraalista valmistemuotoa koskevien esimerkkien avulla. Näissä 96274 6The subject matter of the present invention is exemplified in more detail by the following examples of oral formulations. In these 96274 6
Amberlite IRP 88 = Metakryylihartsi, jossa vaihtokelpoinen H+Amberlite IRP 88 = Methacrylic resin with exchangeable H +
Kollidon 25 = Polyvinyylipyrrolidoni, keskimääräinen molekyylipaino 29 000Kollidon 25 = Polyvinylpyrrolidone, average molecular weight 29,000
Avicel = Mikrokiteinen selluloosaAvicel = Microcrystalline cellulose
Polyplasdone XL = Ristisillastettu polyvinyylipyrrolidoni = polyvinyylipolypyrrolidoniPolyplasdone XL = Crosslinked polyvinylpyrrolidone = polyvinylpolypyrrolidone
Compritol 888 = GlyseriinomonobehenaattiCompritol 888 = Glycerol monobehenate
Tween 80 = Polyoksietyleeni-(20)-sorbitaanimono- oleaattiTween 80 = Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate
Explotab = NatriumkarboksimetyylitärkkelysExplotab = Sodium carboxymethyl starch
Aerosil 130 V = Suuridispersinen, röntgenamorfinen pii dioksidi .Aerosil 130 V = Highly dispersed, X-ray amorphous silica.
Esimerkki 1Example 1
Tabletit, noissa 5 ma pimobendaania a.) Tabletit ilman sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Mikrokiteinen selluloosa 58,0 (3) Kalsiumfosfaatti, sek. 72,0 (4) Maissitärkkelys 54,0 (5) Amberlite IRP 88 10,0 (6) Magnesiumstearaatti 1,0 200,0 7 96274Tablets, containing 5 m pimobendan a.) Tablets without citric acid Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 5.0 (2) Microcrystalline cellulose 58.0 (3) Calcium phosphate, sec. 72.0 (4) Maize starch 54.0 (5) Amberlite IRP 88 10.0 (6) Magnesium stearate 1.0 200.0 7 96274
Valmistus :Manufacture:
Osa maissitärkkelyksestä liuotetaan lämmittämällä veteen ja tämän kanssa rakeistetaan komponenttien (1) - (4) seos. Aineet (5) ja (6) sekoitetaan mukaan kuivattuun granulaattiin. Valmiista seoksesta puristetaan tabletteja, joiden halkaisija on 8 mm ja paino 200 mg.A portion of the corn starch is dissolved by heating in water and a mixture of components (1) to (4) is granulated with it. Substances (5) and (6) are mixed into the dried granulate. The finished mixture is compressed into tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 200 mg.
Liukenemisnopeuden määrittäminen:To determine the dissolution rate:
Standardin USP XXIII mukainen Paddle-menetelmä, 150 kierr./min., Mcllvaine-puskurissa, pH 5,5. x kulloinkin 3 yksittäisestä määrityksestä.Paddle method according to USP XXIII, 150 rpm, in Mcllvaine buffer, pH 5.5. x from 3 individual determinations in each case.
Tulokset: Pimobendaanista liukenee: 5 minuutin kuluttua: 8,5 % 10 minuutin kuluttua: 10,2 % 15 minuutin kuluttua: 10,7 % 20 minuutin kuluttua: 10,8 % 30 minuutin kuluttua: 10,8 %.Results: Dissolves from pimobendan: after 5 minutes: 8.5% after 10 minutes: 10.2% after 15 minutes: 10.7% after 20 minutes: 10.8% after 30 minutes: 10.8%.
b.) Tabletit, joissa 50 ma sitruunahappoab.) Tablets with 50 ma of citric acid
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 50,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 42,0 (4) Kollidon 25 0,5 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 52,0 (6) Maissitärkkelys 39,5 (7) Amberlite IRP 88 10,0 , (8) Magnesiumstearaatti 1,0 200,0Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 5.0 (2) Citric acid 50.0 (3) Microcrystalline cellulose 42.0 (4) Collidon 25 0.5 (5) Calcium phosphate, sec. 52.0 (6) Maize starch 39.5 (7) Amberlite IRP 88 10.0, (8) Magnesium stearate 1.0 200.0
Valmistus:Manufacturing:
Osa maissitärkkelyksestä liuotetaan lämmittämällä veteen ja tämän kanssa rakeistetaan (1), osa komponentista (3), (5) 96274 8 ja osa komponentista (6). (2) ja loput aineista (3) ja (6) rakeistetaan komponentin (4) vesiliuoksen kanssa. Granulaatit kuivataan ja sekoitetaan keskenään. Aineet (7) ja (8) sekoitetaan mukaan kuivattujen granulaattien seokseen = loppuseos. Jälkimmäinen puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on 8 mm ja paino 200 mg.Part of the corn starch is dissolved by heating in water and granulated with it (1), part of component (3), (5) 96274 8 and part of component (6). (2) and the remainder of (3) and (6) are granulated with an aqueous solution of component (4). The granules are dried and mixed together. Substances (7) and (8) are mixed into the mixture of dried granules = final mixture. The latter is compressed into tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 200 mg.
Huom.:Note .:
Valmistuksen helpottamista varten tehoaine ja happo ovat eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.To facilitate preparation, the active ingredient and the acid are in different granules, which are, however, mixed together.
Liukenemisnopeuden määritys: kuten esimerkissä la.Determination of dissolution rate: as in Example 1a.
Tulokset: Pimobendaanista liukenee: 5 minuutin kuluttua: 7,7 % 10 minuutin kuluttua: 19,2 % 15 minuutin kuluttua: 34 % 20 minuutin kuluttua: 40,6 % 30 minuutin kuluttua: 43 %.Results: Pimobendan dissolves: after 5 minutes: 7.7% after 10 minutes: 19.2% after 15 minutes: 34% after 20 minutes: 40.6% after 30 minutes: 43%.
c.) Tabletit, noissa 103 ma sitruunahappoac.) Tablets, containing 103 ma of citric acid
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 103,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 35,0 (4) Kollidon 25 1,0 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 31,5 (6) Maissitärkkelys 81,5 , (7) Amberlite IRP 88 10,0 (8) Magnesiumstearaatti 3.0 270,0Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 5.0 (2) Citric acid 103.0 (3) Microcrystalline cellulose 35.0 (4) Collidon 25 1.0 (5) Calcium phosphate, sec. 31.5 (6) Corn starch 81.5, (7) Amberlite IRP 88 10.0 (8) Magnesium stearate 3.0 270.0
Valmistus:Manufacturing:
Analogisesti esimerkin Ib kanssa.Analogously to Example Ib.
9 962749 96274
Tabletit: halkaisija 9 mm, jolloin paino 270 mg.Tablets: diameter 9 mm, weight 270 mg.
Huom.:Note .:
Valmistamisen helpottamista varten tehoaine ja happo ovat eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.To facilitate preparation, the active ingredient and the acid are in different granules, which, however, are mixed together.
d.) Tabletit, joissa 206 mg sitruunahappoad.) Tablets containing 206 mg of citric acid
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 206,0 (3) Avicel 50,0 (4) Kollidon 25 2,0 (5) Kalsiumfosfaatti, sek. 63,0 (6) Maissitärkkelys 46,0 (7) Amberlite IRP 88 20,0 (8) Magnesiumstearaatti 3,0 395,0Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 5.0 (2) Citric acid 206.0 (3) Avicel 50.0 (4) Kollidon 25 2.0 (5) Calcium phosphate, sec. 63.0 (6) Maize starch 46.0 (7) Amberlite IRP 88 20.0 (8) Magnesium stearate 3.0 395.0
Valmistus:Manufacturing:
Analogisesti esimerkin Ib kanssa.Analogously to Example Ib.
Tabletit: halkaisija 11 mm, jolloin paino 395 mg.Tablets: diameter 11 mm, weight 395 mg.
Huom.:Note .:
Valmistamisen helpottamista varten ovat tehoaine ja happo eri granulaateissa, jotka kuitenkin sekoitetaan keskenään.To facilitate preparation, the active ingredient and the acid are present in different granules, which, however, are mixed together.
Liukenemisnopeuden määritys: esimerkin la mukaisesti.Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 5 minuutin kuluttua: 23,8 % 10 minuutin kuluttua: 59 % 15 minuutin kuluttua: 67 % 30 minuutin kuluttua: 69 %.Results: Pimobendan dissolves: after 5 minutes: 23.8% after 10 minutes: 59% after 15 minutes: 67% after 30 minutes: 69%.
Tabletit, joissa 2,5 mg oimobendaania 96274 10Tablets containing 2.5 mg of oimobendan 96274 10
Esimerkki 2 a.) Tabletit, joissa 103 ma sitruunahappoaExample 2 a.) Tablets with 103 mA of citric acid
Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Maissitärkkelys 23,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 26,0 (4) Kalsiumfosfaatti, vedetön 31,5 (5) Polyplasdone XL 59,0 (6) Sitruunahappo, hienoksi jauhettu (anhydro) 103,0 (7) Compritol 888 5.0 250,0Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 2.5 (2) Corn starch 23.0 (3) Microcrystalline cellulose 26.0 (4) Calcium phosphate, anhydrous 31.5 (5) Polyplasdone XL 59.0 (6) Citric acid, finely ground (anhydro) 103.0 (7) Compritol 888 5.0 250.0
Valmistus:Manufacturing:
Aineet (1) - (4) rakeistetaan tärkkelyksen vesiliuoksen kanssa. Tabletin muut komponentit sekoitetaan kuivattuun granu-laattiin = loppuseos. Tästä puristetaan tabletteja, joiden halkaisija on 9 mm ja paino 250 mg.Substances (1) to (4) are granulated with an aqueous solution of starch. The other components of the tablet are mixed with the dried granulate = final mixture. This is compressed into tablets with a diameter of 9 mm and a weight of 250 mg.
Huom.:Note .:
Valmistamisen helpottamista varten ovat tehoaine ja happo toisistaan erillään, mutta myöhemmin ne sekoitetaan keskenään.To facilitate preparation, the active ingredient and the acid are separated from each other, but are later mixed together.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 5 minuutin kuluttua: 18,7 % 10 minuutin kuluttua: 20,5 % 20 minuutin kuluttua: 21,8 % 30 minuutin kuluttua; 22,2 % 60 minuutin kuluttua; 22,7 %.Results: Pimobendan dissolves: after 5 minutes: 18.7% after 10 minutes: 20.5% after 20 minutes: 21.8% after 30 minutes; 22.2% after 60 minutes; 22.7%.
11 96274 b. Tabletit, joissa 50 τηα sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo, jauhem., vedetön 50,0 (3) Avicel PH 101 13,0 (4) Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön 15,0 (5) Maissitärkkelys, kuivaamaton 6,0 (6) Kollidon 25 0,5 (7) Polyvinyylipyrrolidoni, liukenematon 59,0 (8) Compritol 888 3,0 (9) Magnesiumstearaatti 1.0 150,011 96274 b. Tablets with 50 τηα citric acid Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 2.5 (2) Citric acid, powder, anhydrous 50.0 (3) Avicel PH 101 13.0 (4) Calcium hydrogen phosphate , anhydrous 15.0 (5) Maize starch, undried 6.0 (6) Kollidon 25 0.5 (7) Polyvinylpyrrolidone, insoluble 59.0 (8) Compritol 888 3.0 (9) Magnesium stearate 1.0 150.0
Valmistus: (6) liuotetaan etanoliin ja tämän kanssa rakeistetaan komponenttien (1) - (5) seos. Aineet (7) - (9) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin = puristusvalmis seos. Jälkimmäinen puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on 8 mm.Preparation: (6) dissolved in ethanol and granulated with a mixture of components (1) to (5). Substances (7) to (9) are mixed into the dried granulate = ready-to-press mixture. The latter is compressed into tablets with a diameter of 8 mm.
Huom.:Note .:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä samassa granulaatissa.The active ingredient and the acid are together in the same granulate.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 15 minuutin jälkeen: 71,1 % 30 minuutin jälkeen: 85 %.Results: Pimobendan dissolves: after 15 minutes: 71.1% after 30 minutes: 85%.
Kapselit, joissa 5 ma pimobendaan-ia 96274 12Capsules containing 5 m 2 of pimobendan 96274 12
Esimerkki 3 a. ) Kapselit ilman sitruunahappoaExample 3 a.) Capsules without citric acid
Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg)Composition: 1 capsule contains (mg)
Pimobendaani 5,0Pimobendan 5.0
Maitosokeri 90,25Milk sugar 90.25
Maissitärkkelys 36,0Corn starch 36.0
Tween 80 0,5Tween 80 0.5
Explotab 8,0Explotab 8.0
Magnesiumstearaatti 0.25 140,0Magnesium stearate 0.25 140.0
Valmistus:Manufacturing:
Yksittäiset jauheet sekoitetaan keskenään tehokkaasti ja täytetään koon n:o 4 kovagelatiinikapseleihin (140 mg/kapseli).The individual powders are mixed efficiently and filled into size 4 hard gelatin capsules (140 mg / capsule).
b. ) Kapselit, joissa 230 mg sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani 5,0 (2) Sitruunahappo 230,45 (3) Kollidon 25 3,78 (4) Magnesiumtearaatti 0,77 240,00 mgb.) Capsules with 230 mg of citric acid Composition: 1 capsule contains (mg) (1) Pimobendan 5.0 (2) Citric acid 230.45 (3) Kollidon 25 3.78 (4) Magnesium stearate 0.77 240.00 mg
Valmistus: (1) ja (2) sekoitetaan keskenään tehokkaasti ja rakeistetaan komponentin (3) alkoholiliuoksen kanssa. Aine (4) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin. Näin saatu loppuseos täytetään koon n:o 1 kovagelatiinikapseleihin (240 mg/kapseli).Preparation: (1) and (2) are mixed efficiently and granulated with an alcoholic solution of component (3). The substance (4) is mixed with the dried granulate. The final mixture thus obtained is filled into size 1 hard gelatin capsules (240 mg / capsule).
13 9627413 96274
Huom.:Note .:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa. Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti. Tulokset:The active ingredient and the acid are in one and the same granulate. Determination of dissolution rate: according to Example 1a. Score:
Pimobendaania liukenee 5 minuutin jälkeen: 100 %.Pimobendan dissolves after 5 minutes: 100%.
c.) Kapselit, noissa 207 mg sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani, hienoksi jauhettu 5,0 (2) Sitruunahappo 206,5 (3) Mikrokiteinen selluloosa 40,0 (4) Aerosil 130 V 11,0 (5) Kollidon 25 4,0 (6) Magnesiumstearaatti 1.5 268,0c.) Capsules containing 207 mg of citric acid Composition: 1 capsule contains (mg) (1) Pimobendan, finely ground 5.0 (2) Citric acid 206.5 (3) Microcrystalline cellulose 40.0 (4) Aerosil 130 V 11, 0 (5) Kollidon 25 4.0 (6) Magnesium stearate 1.5 268.0
Valmistus: (1) hierretään komponentin (2) kanssa. (3) ja (4) sekoitetaan hierteeseen. Seos rakeistetaan komponentin (5) alkoholiliuok-sen kanssa. Aine (6) sekoitetaan kuivattuun granulaattiin. Valmis seos täytetään koon n:o 1 kapseleihin (268 mg/kapseli).Preparation: (1) triturated with component (2). (3) and (4) are mixed into the pulp. The mixture is granulated with an alcoholic solution of component (5). The substance (6) is mixed with the dried granulate. The finished mixture is filled into size 1 capsules (268 mg / capsule).
Huom.:Note .:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa. Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.The active ingredient and the acid are in one and the same granulate. Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
1414
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 96274 5 minuutin jälkeen: 84,1 % 10 minuutin jälkeen: 90,2 % 15 minuutin jälkeen: 91,7 % 30 minuutin jälkeen: 92,5 %.Results: Pimobendan dissolves: 96274 after 5 minutes: 84.1% after 10 minutes: 90.2% after 15 minutes: 91.7% after 30 minutes: 92.5%.
Esimerkki 4Example 4
Kapselit, joissa 2,5 mg pimobendaania Kapselit, joissa 209 ma sitruunahappoa Koostumus: 1 kapseli sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo, jauhem. 209,0 (3) Mikrokiteinen selluloosa 40,0 (4) Piidioksidi 11,0 (5) Polyvinyylipyrrolidoni 4,0 (6) Magnesiumstearaatti 1,5 268,0Capsules with 2.5 mg pimobendan Capsules with 209 ma citric acid Composition: 1 capsule contains (mg) (1) Pimobendan 2.5 (2) Citric acid, powder. 209.0 (3) Microcrystalline cellulose 40.0 (4) Silica 11.0 (5) Polyvinylpyrrolidone 4.0 (6) Magnesium stearate 1.5,268.0
Valmistus:Manufacturing:
Esimerkin 3c mukaisesti.According to Example 3c.
Huom.:Note .:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä ja samassa granulaatissa.The active ingredient and the acid are in one and the same granulate.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 15 minuutin jälkeen: 96,5 % 30 minuutin jälkeen: 99,1 %.Results: Pimobendan dissolves: after 15 minutes: 96.5% after 30 minutes: 99.1%.
Esimerkki 5 15 96274Example 5 96274
Kalvotalbetit, joissa 2,5 mg pimobendaania Tabletit, noissa 50 ma sitruunahappoa Koostumus: 1 tabletti sisältää (mg) (1) Pimobendaani 2,5 (2) Sitruunahappo jauhem., vedetön 50,0 (3) Avicel PH 101 13,0 (4) Kalsiumvetyfosfaatti, vedetön 15,0 (5) Maissitärkkelys, kuivaamaton 6,0 (6) Kollidon 25 0,5 (7) Polyvinyylipyrrolidoni, liukenematon 509,0 (8) Compritol 888 3,0 (9) Magnesiumstearaatti 1.0 150,0Film-coated tablets containing 2.5 mg pimobendan Tablets containing 50 mA of citric acid Composition: 1 tablet contains (mg) (1) Pimobendan 2.5 (2) Citric acid powder, anhydrous 50.0 (3) Avicel PH 101 13.0 ( 4) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous 15.0 (5) Maize starch, undried 6.0 (6) Kollidon 25 0.5 (7) Polyvinylpyrrolidone, insoluble 509.0 (8) Compritol 888 3.0 (9) Magnesium stearate 1.0 150.0
Valmistus:Manufacturing:
Valmistus tapahtuu esimerkissä 2b kuvatulla tavalla, jolloin puristusvalmis seos kuitenkin puristetaan kaksoiskuperiksi tableteiksi. Nämä päällystetään tablettia kohti 5 mg:11a hydroksipropyylimetyyliselluloosaa.The preparation is carried out as described in Example 2b, however, the ready-to-compress mixture is compressed into biconvex tablets. These are coated per tablet with 5 mg of hydroxypropylmethylcellulose.
Huom.:Note .:
Tehoaine ja happo ovat yhdessä samassa granulaatissa.The active ingredient and the acid are together in the same granulate.
Liukenemisnopeuden määrittäminen: esimerkin la mukaisesti.Determination of dissolution rate: according to Example 1a.
Tulokset: Pimobendaania liukenee: 10 minuutin jälkeen: 76,8 % 30 minuutin jälkeen: 86,1 %.Results: Pimobendan dissolves: after 10 minutes: 76.8% after 30 minutes: 86.1%.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001622A DE4001622A1 (en) | 1990-01-20 | 1990-01-20 | ORAL DRUGS OF PIMOBENDAN |
| DE4001622 | 1990-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910263A0 FI910263A0 (en) | 1991-01-18 |
| FI910263L FI910263L (en) | 1991-07-21 |
| FI96274B true FI96274B (en) | 1996-02-29 |
| FI96274C FI96274C (en) | 1996-06-10 |
Family
ID=6398467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910263A FI96274C (en) | 1990-01-20 | 1991-01-18 | Process for the preparation of oral drug forms of pimobendan |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0439030B1 (en) |
| JP (1) | JP2608183B2 (en) |
| KR (1) | KR0163056B1 (en) |
| AT (1) | ATE87481T1 (en) |
| AU (1) | AU630536B2 (en) |
| CA (1) | CA2034569C (en) |
| DE (2) | DE4001622A1 (en) |
| DK (1) | DK0439030T3 (en) |
| ES (1) | ES2054379T3 (en) |
| FI (1) | FI96274C (en) |
| HK (1) | HK175796A (en) |
| HU (1) | HU207948B (en) |
| IE (1) | IE64659B1 (en) |
| IL (1) | IL96995A (en) |
| NO (1) | NO176305C (en) |
| NZ (1) | NZ236834A (en) |
| PT (1) | PT96506B (en) |
| ZA (1) | ZA91372B (en) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2753904B1 (en) * | 1996-10-01 | 1998-10-30 | Gattefosse Ets Sa | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH MODIFIED RELEASE OF ACTIVE SUBSTANCE, INCLUDING A MATRIX, AND MANUFACTURING PROCESS |
| DE102004011512B4 (en) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmaceutical preparation containing pimobendan |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| WO2005123040A1 (en) * | 2004-06-22 | 2005-12-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Tablet rapidly disintegrating in mouth |
| JP2006028130A (en) * | 2004-07-21 | 2006-02-02 | Toa Eiyo Ltd | Pimobendan oral dosage formulation |
| JP4572293B2 (en) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | Pimobendan oral dosage formulation |
| JP4572296B2 (en) * | 2004-07-21 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | Pimobendan oral dosage formulation |
| WO2007035874A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Oral administration of n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-1,3-thiazole-5-carboxamide and salts thereof |
| JP4572300B2 (en) * | 2006-01-19 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | Pimobendan oral dosage formulation |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| PE20081482A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-12-23 | Novartis Ag | GELATINE CAPSULES CONTAINING AN ACID |
| FR2934156B1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-09-24 | Virbac | ORAL ADMINISTRATION MEDICAMENT IN SOLID FORM |
| WO2010055119A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
| EP2702987A1 (en) | 2008-11-25 | 2014-03-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy |
| NL1037569C2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-21 | Eurovet Animal Health B V | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use. |
| KR20120116422A (en) * | 2009-12-29 | 2012-10-22 | 코와 가부시키가이샤 | Pharmaceutical composition for oral administration |
| WO2011081117A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-07-07 | 興和株式会社 | Solid pharmaceutical composition for oral administration |
| EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| EP3865120B1 (en) | 2013-07-19 | 2025-06-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| WO2015082389A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| CN106729723A (en) * | 2016-11-21 | 2017-05-31 | 青岛农业大学 | A kind of pharmaceutical composition containing UD-CG115BS.acardi and preparation method thereof |
| KR20220006776A (en) * | 2020-07-09 | 2022-01-18 | 주식회사유한양행 | Pharmaceutical compositions comprising a diaminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same |
| JP2025539571A (en) | 2022-12-15 | 2025-12-05 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers |
| JP7659339B1 (en) | 2023-11-21 | 2025-04-09 | 東海カプセル株式会社 | Oral film formulation containing pimobendan |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES482789A0 (en) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW BENZHIMIDAZOLES REPLACED IN POSITION 5 OR 6 WITH A PYRIDAZINONE RING |
| DE2837161A1 (en) * | 1978-08-25 | 1980-03-06 | Thomae Gmbh Dr K | 5-Alkyl:pyridazinyl substd. benzimidazole derivs. - useful as cardiovascular agents, antivirals, interferon inducers and ulcer inhibitors |
| JPS56110612A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug |
| JPS60163823A (en) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Orally administered formulation |
| EP0266707B1 (en) * | 1986-11-03 | 1992-01-22 | Schering Corporation | Sustained release labetalol tablet |
| DE3728244A1 (en) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Thomae Gmbh Dr K | NEW (-) - BENZIMIDAZOLE, THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| EP0306846A3 (en) * | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Synergistic combination comprising a phosphodiesterase inhibitor and a thromboxane-a2 antagonist, and its use or preparation |
| DE3805635A1 (en) * | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | USE OF BENZIMIDAZOLES FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT WITH ANTI-MIXIC EFFECTS ON THE HEART AND ITS COMBINATIONS WITH SS-BLOCKERS OR BRADYCARDICA |
| JPH01258621A (en) * | 1988-04-06 | 1989-10-16 | Fujimoto Seiyaku Kk | Dilazep tablet with regulated absorption |
| JPH023609A (en) * | 1988-06-21 | 1990-01-09 | Fujimoto Seiyaku Kk | Long-acting drug preparation containing nicardipine hydrochloride as active component |
-
1990
- 1990-01-20 DE DE4001622A patent/DE4001622A1/en not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-11 DE DE9191100309T patent/DE59100067D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 AT AT91100309T patent/ATE87481T1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 ES ES91100309T patent/ES2054379T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 EP EP91100309A patent/EP0439030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 DK DK91100309.3T patent/DK0439030T3/en active
- 1991-01-17 PT PT96506A patent/PT96506B/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 AU AU69454/91A patent/AU630536B2/en not_active Expired
- 1991-01-18 FI FI910263A patent/FI96274C/en active
- 1991-01-18 CA CA002034569A patent/CA2034569C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 ZA ZA91372A patent/ZA91372B/en unknown
- 1991-01-18 NO NO910213A patent/NO176305C/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 JP JP3004069A patent/JP2608183B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 NZ NZ236834A patent/NZ236834A/en unknown
- 1991-01-18 HU HU91177A patent/HU207948B/en unknown
- 1991-01-18 KR KR1019910000822A patent/KR0163056B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-18 IE IE16591A patent/IE64659B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-22 IL IL9699591A patent/IL96995A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-19 HK HK175796A patent/HK175796A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0439030A2 (en) | 1991-07-31 |
| KR0163056B1 (en) | 1998-12-01 |
| NO910213L (en) | 1991-07-22 |
| NO176305B (en) | 1994-12-05 |
| HUT56494A (en) | 1991-09-30 |
| AU630536B2 (en) | 1992-10-29 |
| HU910177D0 (en) | 1991-08-28 |
| JPH04210919A (en) | 1992-08-03 |
| IE64659B1 (en) | 1995-08-23 |
| ATE87481T1 (en) | 1993-04-15 |
| FI910263A0 (en) | 1991-01-18 |
| EP0439030B1 (en) | 1993-03-31 |
| FI96274C (en) | 1996-06-10 |
| NO910213D0 (en) | 1991-01-18 |
| IL96995A0 (en) | 1992-03-29 |
| DK0439030T3 (en) | 1993-08-16 |
| PT96506B (en) | 1998-06-30 |
| DE59100067D1 (en) | 1993-05-06 |
| KR910014120A (en) | 1991-08-31 |
| CA2034569A1 (en) | 1991-07-21 |
| AU6945491A (en) | 1991-07-25 |
| CA2034569C (en) | 2002-03-19 |
| JP2608183B2 (en) | 1997-05-07 |
| NZ236834A (en) | 1995-10-26 |
| HK175796A (en) | 1996-09-27 |
| FI910263L (en) | 1991-07-21 |
| IL96995A (en) | 1994-11-11 |
| EP0439030A3 (en) | 1991-10-16 |
| ZA91372B (en) | 1992-09-30 |
| HU207948B (en) | 1993-07-28 |
| DE4001622A1 (en) | 1991-07-25 |
| PT96506A (en) | 1991-10-15 |
| ES2054379T3 (en) | 1994-08-01 |
| NO176305C (en) | 1995-03-15 |
| IE910165A1 (en) | 1991-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96274B (en) | Process for the preparation of oral drug forms of pimobendan | |
| FI80829B (en) | FOERFARANDE FOER ATT FRAMSTAELLA NYA ORALA INSTATNPREPARAT AV DIPYRIDAMOL. | |
| US4248857A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4309404A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| US4309406A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| KR100253824B1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition comprising an HMG-COA reductase inhibitor compound | |
| US20020098227A1 (en) | Process for manufacturing coated granules with masked taste and immediate release of the active principle | |
| KR100421347B1 (en) | Pharmaceutical combination preparations | |
| JPH07558B2 (en) | Mopidamole formulation | |
| IE60352B1 (en) | Press coated dhp tablets | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| US5364646A (en) | Oral pharmaceutical forms of pimobendan | |
| JPH0587492B2 (en) | ||
| US5213806A (en) | Pharmaceutical composition comprising calcium polycarbophil | |
| EP0571973A2 (en) | Slow-release sodium valproate tablets | |
| EA003878B1 (en) | Process for preparation of swallowable tablets with high n- acetylcysteine content and tablet prepared by the same | |
| JP2002154948A (en) | Highly disintegrable tablet | |
| EP1976522B1 (en) | Pharmaceutical composition containing montelukast | |
| EP0121901A1 (en) | pH independent controlled releasable tablets | |
| EP1663212A1 (en) | Solid dosage formulation containing a factor xa inhibitor and method | |
| US20050181055A1 (en) | Pharmaceutical compositions of quinapril | |
| US7094426B2 (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms | |
| TR2024007612T2 (en) | IMPROVED PRODUCTION METHOD FOR FORMULATIONS CONTAINING AMORPHOUS TOLVAPTAN | |
| HU191851B (en) | Process for producing of diurethical blood-pressure decreasing combinated medical preparates | |
| BRPI0607372B1 (en) | MEDICINAL PRODUCT FOR ORAL ADMINISTRATION UNDERSTANDING A CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR AND PREPARATION METHOD |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |