FI96205B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia - Google Patents
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia Download PDFInfo
- Publication number
- FI96205B FI96205B FI900307A FI900307A FI96205B FI 96205 B FI96205 B FI 96205B FI 900307 A FI900307 A FI 900307A FI 900307 A FI900307 A FI 900307A FI 96205 B FI96205 B FI 96205B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- phenylpyrazolo
- oxo
- compound
- dihydropyridazin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- -1 pyrazolopyridine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MQIUPPGRSIDEQN-UHFFFAOYSA-N 3-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC(=O)O)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 MQIUPPGRSIDEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- FKJPZJACCBMNKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCC(=O)O)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 FKJPZJACCBMNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYDULQPFPSZZGM-UHFFFAOYSA-N 5-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCCC(=O)O)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 YYDULQPFPSZZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- UXKQLDYBPWULKJ-BPUTZDHNSA-N (3s)-4-amino-3-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(N)=O)=CNC2=C1 UXKQLDYBPWULKJ-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LAGKMXIFTIXARS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)ethanone Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(C(=O)C)C=1C1=CC=CC=C1 LAGKMXIFTIXARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HMAFIKJTAGWBDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(CC(=O)O)C=1C1=CC=CC=C1 HMAFIKJTAGWBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFOAXDYGZAQNTI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 HFOAXDYGZAQNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQWFBKFNMDTEDY-MDZDMXLPSA-N (e)-4-oxo-4-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)but-2-enoic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(C(=O)/C=C/C(=O)O)C=1C1=CC=CC=C1 OQWFBKFNMDTEDY-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- QWGAIXYNWZNFLT-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-yl-2-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)ethanethione Chemical compound C1COCCN1C(=S)CC(=C1C=CC=CN1N=1)C=1C1=CC=CC=C1 QWGAIXYNWZNFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHNKQDIAOTVKBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)acetonitrile Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(CC#N)C=1C1=CC=CC=C1 HHNKQDIAOTVKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBCUSHSOCQIFLW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(C2=C3C=CC=CN3N=C2C=2C=CC=CC=2)=N1 MBCUSHSOCQIFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFBBQSWYRXPSPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)-2-sulfanylidenepropanoic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(CC(=S)C(=O)O)C=1C1=CC=CC=C1 VFBBQSWYRXPSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVJGOZNRHSXLEX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 WVJGOZNRHSXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYXTXSRKBPOPOB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=NN3C=CC=CC3=C2CCC(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=NN3C=CC=CC3=C2CCC(=O)O TYXTXSRKBPOPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 2
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGRZHRFMEOZXRA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC(=O)OC)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 JGRZHRFMEOZXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWLXWSVSPDSYGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-6-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(CCO)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 RWLXWSVSPDSYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQQZEBHJCXEQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-6-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C1CCCCN1C(=O)CCN(C(C=C1)=O)N=C1C(=C1C=CC=CN1N=1)C=1C1=CC=CC=C1 VNQQZEBHJCXEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-(2-hydroxypropylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NCC(C)O SSORSZACHCNXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXKGYRJQXBBKK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)butanoic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(C(=O)CC(O)C(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 JOXKGYRJQXBBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOAUFWXLXVANZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)propanoic acid Chemical compound N=1N2C=CC=CC2=C(CC(=NO)C(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 BFOAUFWXLXVANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLKNEZNJUATQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 WBLKNEZNJUATQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYKDBQGOHTBEK-UHFFFAOYSA-N 3-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]propanamide Chemical compound C1=CC(=O)N(CCC(=O)N)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 IKYKDBQGOHTBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ZGNZSZUBKHJKKL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NN2C(C=CC=C2)=C1CCCC(=O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NN2C(C=CC=C2)=C1CCCC(=O)O ZGNZSZUBKHJKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OFJMJGGAYZESPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]butanoate Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCC(=O)OCC)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 OFJMJGGAYZESPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYRQNMWKAABBSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]pentanoate Chemical compound C1=CC(=O)N(CCCCC(=O)OCC)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 BYRQNMWKAABBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-but-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\C MCVVUJPXSBQTRZ-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KXPDXPNVLQGDEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC(=O)N(CC(=O)OC)N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 KXPDXPNVLQGDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- BCXHEHYDQMPLOL-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[6-oxo-3-(2-phenylpyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl)pyridazin-1-yl]butanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(=O)N(CCCC(=O)[O-])N=C1C1=C2C=CC=CN2N=C1C1=CC=CC=C1 BCXHEHYDQMPLOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
, - 96205
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-[3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]pyridiini-johdannaisia - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt aktivt 3-[3-oxo-(2,3)-dihydropyridazin-6-yl]-2 - fenyl-pyrazolo-[1,5-a]pyridinderivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-[3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yy-li-2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]pyridiinijohdannaisia, jolla on kaava A..
9 oio jossa R on vety, alempi alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, alempi al-koksi(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)alkyyli tai alempi alkok-sikarbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(alempi)alkyyli, N,N-di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli tai piperidiinokar-bonyyli(alempi)alkyyli, tai sen suolaa.
Keksinnön mukaan saadut pyratsolopyridiiniyhdisteet ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat adenosiiniantagonisteja ja niillä on erilaisia farmaseuttisia vaikutuksia, kuten kogni-tiivisuutta lisäävä vaikutus, analgeettinen vaikutus, logomoto-rinen vaikutus, antidepressiivinen vaikutus, aivojen verisuonia laajentava vaikutus, diureettinen vaikutus, kardiotoninen vaikutus, verisuonia laajentava vaikutus, verenvirtausta munuaisissa lisäävä vaikutus, parantunut lipolyysivaikutus, inhiboitunut analyfalktinen keuhkoputkia supistava vaikutus, insuliinin vapautumista nopeuttava vaikutus tai vastaava. Ne ovat siten hyödyllisiä psykostimulantteina, analgeetteinä, antidepressanttei- - 96205 2 na, aivojen verenkiertoa parantavina aineina, sydämen toiminta-vajavuutta parantavina aineina, kardiotonisina aineina, antihy-potensiivisina aineina, munuaisten toimintavajavuutta parantavana aineena, diureettina, edeemaa parantavana aineena, liikalihavuutta estävänä aineena, astmaa estävänä aineena, keuhkoputkia supistavana aineena, hengityssalpausta parantavana aineena, kihtiä parantavana aineena, hyperurikemian hoitoaineena, äkillisen kehtokuoleman (sudden infant death syndrome, SIDS), adenosiinin immunosupressoivaa vaikutusta parantavana aineena, diabetista estävänä aineena tai vastaavana. Ne ovat edelleen verihiutaleiden kasautumista ehkäiseviä aineita ja siten hyödyllisiä trom-boosin hoitoaineena, sydänlihaksen infarktin hoitoaineena, tukkeuman hoitoaineena, arterios-clerosis obliterans-taudin hoito-aineena, tromboplebiitin hoitoaineena, aivoinfarktin hoitoaineena, transentin iskemiakohtauksen hoitoaineena, angina pectoris-taudin hoitoaineena tai vastaavana.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet tai niiden suolat voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien reaktiokaavioiden mukaisesti.
Menetelmä 1
O
o^^ch, glyoksaalihappo (l^l ' R
T _ tai sen suola \=J ja hydratsiin \ / tai sen suola (ID (i) « tai sen suola tai sen suola 3 - 96205
Menetelmä 2 0 ίί - Rl
Il 11
N
j' +
CtH3...............CCw / X (lb) (Ia) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 3 o 0 Jl li n - r1 rT^N - ^ I l | | karboksiryhmän suoja- ryhmän poistamis-
CXM3................... C0“O
(Id) (Ie) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 4
0 M
A - Rib ίί ϊ " Ri‘
I I I
amidomti- \χ^ν reaktio ; CCH3 ...........' CCH3 (Id) (Ie) tai sen suola tai sen suola 4 96205
Yhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia, ja niihin kuuluvat metallisuola kuten alkalimetal-lisuola (esim. natriumsuola, kaliumsuola jne) ja maa-alkalime-tallisuola (esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola jne), ammonium-suola, orgaanisen emäksen suola (esim. trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklo-heksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne), orgaanisen hapon suola (esim. asetaatti, trifluoriasetaatti, maleaatti, tartraatti, fumaraatti, metaanisulfonaatti, bentsee-nisulfonaatti, formaatti, tolueenisulfonaatti jne), epäorgaanisen hapon suola (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, fosfaatti jne), suola aminohapon kanssa (esim. argi-niini, asparagiinihappo, glutamiinihappo jne) ja vastaava.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti sopivien esimerkkien avulla käsillä olevan keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita tässä julkaisussa on käytetty.
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.
sopiva "poistuva ryhmä" voi olla di(alempi)alkyyliamino (esim. dimetyyliamino, dietyyliamino, N-etyylipropyyliamino, dibutyy-liamino, N-pentyyliheksyyliamino jne), edellä mainittu alempi ·’ alkoksi, edellä mainittu halogeeni, alempi alkyylitio (esim. metyylitio, etyylitio, propyylitio, butyylitio, pentyylitio, heksyylitio jne), asyylioksi kuten alempi alkanoyylioksi (esim. asetoksi jne), sulfonyylioksi (esim. mesyylioksi, tosyylioksi jne) tai vastaava, ja vastaava. 1
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti käsillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteen (I) valmistusmenetelmiä.
Menetelmä 1
Kohdeyhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla .96205 5 yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan glyoksaalihapon tai sen suolan ja hydratsiinin tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen (II) sopiva suola voi olla happoadditiosuola, josta on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Glyoksaalin ja hydratsiinin sopiva suola voi olla suolat, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan mieluummin liuottimessa, kuten etikka-hapossa, bentseenissä, pyridiinissä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Tämä reaktio voidaan suorittaa hapon, kuten rikkihapon, suolahapon, p-tolueenisulfonihapon tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämmittäen - kuumentaen.
Menetelmä 2
Yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa liittämällä yhdisteeseen (Ia) tai sen suolaan alempi alkyyli, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti.
Yhdisteen (Ib) sopivat suolat voivat olla suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämän menetelmän liittämisreaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (Ib) tai sen suola reagoimaan reagenssin kanssa, jolla liitetään alempi alkyyli, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti.
Sopiva reagenssi, jolla liitetään alempi alkyyli, jossa voi olla yksi tai useampi sopiva substituentti, voi olla yhdiste, jolla on kaava:
R1 - X
6 96205 [jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on poistuva ryhmä, kuten asyylioksi (esim. alempi alkanoyylioksi (esim. formyyliok-si, asetoksi, propionyylioksi, butyryylioksi, pivaloyylioksi, heksanoyylioksi jne), sulfonyylioksi (esim. mesyylioksi, tosyy-lioksi jne), jne], halogeeni (esim. fluori, kloori, bromi, jodi) tai vastaava]; asyyli(alempi)aikeeni, jossa kaksoissidos on asyyliryhmän vieressä, kuten akryylihappo ja sen johdos (esim. metyyliakrylaatti, etyyliakrylaatti jne), krotonihappo ja sen johdos (esim. metyylikrotonaatti, etyylikrotonaatti jne); ja vastaava.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten die-tyylieetterissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, N,N-dime-tyyliformamidissa, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne) tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa, lämmittäen - kuumentaen.
Reaktio voidaan suorittaa kondensointikatalyytin (esim. trime-tyylibentsyyliammoniumhydroksidin jne) läsnäollessa.
Menetelmä 3
Yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla karbok-siryhmän suojaryhmä yhdisteestä (Ie) tai sen suolasta.
Yhdisteiden (Ie) ja (Id) sopivat suolat voivat olla suoloja, joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla tai vastaavasti.
7 - 96205
Hydrolyysi suoritetaan mieluummin emäksen tai hapon, mukaan lukien Lewis'in hapon läsnäollessa.
Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs, kuten alkalimetalli (esim. natrium, kalium jne), maa-alkalimetalli (esim. magnesium, kalsium jne), niiden hydroksidi tai karbonaatti tai bikarbonaatti, trialkyyliamiini [esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-undek-7-eeni, tai vastaava.
Sopiva happo voi olla orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trikloorietikkahappo, trifluorietik-kahappo] ja orgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, kloorivety, bromivety jne] .
Eliminointi, jossa käytetään Lewis'in happoa, kuten trihalo-geenietikkahappoa [esim. trikloorietikkahappo, trifluorietikka-happo jne] tai vastaavaa, suoritetaan mieluummin kationisieppa-reiden [esim. anisoli, fenoli, jne] läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa [esim. metanoli, etanoli jne], metyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, niiden seoksessa tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Liuottimena voidaan käyttää myös nestemäistä emästä tai happoa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
Menetelmä 4
Yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa amidoimalla yhdiste (Id) tai sen suola.
Yhdisteiden (Id) ja (Ie) sopivat suolat voivat olla suoloja, 8 96205 joista on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.
Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan amidointiaineen kanssa, kuten ammoniakki, di-(alempi)alkyyliamiini tai piperidiini.
Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli jne), asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, mety-leenikloridissa, etyleenikloridissa, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.
Kun yhdiste (Id) käytetään tässä reaktiossa vapaassa happomuo-dossa tai sen suolamuodossa, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisessa kondensointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktio voidaan suorittaa myös epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallikarbonaatin, alkalimetallibikar-bonaatin, tri(alempi)alkyyliamiinin (esim. trietyyliamiini jne), pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di(alempi)alkyyli-bentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - lämmittäen.
• Kaavan I mukaisella yhdisteellä ja sen suoloilla on erilaisia edellä mainittuja vaikutuksia ja ne ovat hyödyllisiä edellä mainitulla tavalla.
Kaavan I mukainen yhdiste ja sen suola liukenevat hyvin veteen ja ne ovat edullisia farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa.
9 - 96205
Kaavan I mukaisen yhdisteen hyödyllisyyden havainnollistamiseksi on seuraavassa annettu testitulokset tyypillisten esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden diureettiselle aktiivisuudelle.
Diureettisen aktiivisuuden testi (1) 1. Testattu yhdiste 3-[2-(2-karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini 2. Testimenetelmä Käytettiin 18 tuntia paastotettuja JCL:SD-kannan urosrottia, joiden ikä oli 6 viikkoa ja paino noin 200 g. Välittömästi sen jälkeen, kun eläimille oli annosteltu oraalisesti testattava yhdiste suspendoituna 0,5-prosenttiseen metyyliselluloosaan (0,5 % MC), niille annettiin oraalisesti 20 ml/kg fysiologista suolaliuosta. Rottia pidettiin kolmistaan metaboliahäkissä.
Virtsa kerättiin talteen 3 tunnin ajalta. Virtsan elektrolyytit i T> (Na ) mitattiin Stat/Ion -systeemillä (Technichon). Testit suoritettiin 3 ryhmässä, joissa kussakin oli 3 eläintä.
3. Testin tulokset «
Seuraavassa taulukossa on annettu virtsan elektrolyytit (Na+) {%, kontrolli = 100 %).
Annos (mg/kg) Na+ 10,0 244 >
Diureettisen aktiivisuuden testi (2) 1. Testattu yhdiste 3-[2-(3-karboksipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin natriumsuola 10 96205 2. Testimenetelmä Käytettiin 18 tuntia paastotettuja JCL:SD-kannan urosrottia, joiden ikä oli 6 viikkoa ja paino noin 200 g. Välittömästi sen jälkeen, kun eläimille oli annosteltu oraalisesti testattava yhdiste suspendoituna 0,5-prosenttiseen metyyliselluloosaan (0,5 % MC), eläimille annettiin oraalisesti 20 ml/kg fysiologista suolaliosta. Rottia pidettiin kolmittain metaboliahäkissä. Virtsa otettiin talteen 6 tunnin aikana. Virtsan elektrolyysit (Na ) mitattiin Stat/lon -systeemillä (Technichon). Testit suoritettiin 3 ryhmässä, joissa kussakin oli 3 eläintä.
3. Testin tulokset ED100-arvo (mg/kg) oli seuraava.
ED10o = 0,31
Terapeuttista antamista varten käytetään esillä olevan keksinnön mukaista kohdeyhdistettä (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tavanomaisena farmaseuttisena valmisteena, joka sisältää mainittua yhdistettä aktiivisena ainesosana seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän tai nestemäisen apuaineen kanssa, joka ” sopii oraaliseen, parenteraaliseen ja ulkoiseen antamiseen.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tablettina, rakeina, jauheina, kapselina tai nestemuodossa, kuten liuoksena, suspensiona, siirappina, emulsiona, limonadina ja .. vastaavana.
Edellä mainittuihin valmisteisiin voidaan haluttaessa laittaa mukaan apuaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruunahappoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sakkaroosia, maissitärkkelystä, talkkia, gelatiinia, aga- 11 - 96205 ria, pektiiniä, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakavoita, ety-leeniglykolia ja vastaavaa.
Vaikkakin yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja riippuu myös potilaan iästä ja tilasta, tautien laadusta, annettavan yhdisteen (I) laadusta jne, potilaalle voidaan antaa yleensä noin 1 mg - noin 1.000 mg tai vieläkin enemmän päivää kohti. Noin 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg suuruista esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen (I) keskimääräistä kerta-annosta voidaan käyttää diureettisena ja antihypertensiivisenä aineena.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yksityiskohtaisemmin esillä olevaa keksintöä:
Esimerkki 1 o O CHj
—► O/O
3-Asetyyli-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (40,00 g) ja '· glyoksaalihappo-monohydraatin (20,27 g) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa 2,5 tuntia. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaatin (220 ml) ja vesipitoisen natriumhydroksidin (12 %; 220 ml) seokseen. Vesikerros pestiin 100 ml :11a kloroformia, sen jälkeen tehtiin happameksi 10 % vesipitoisella suolaha-. polla. Tämä uutettiin kloroformilla (150 ml x 2). Uutteet yhdistettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin haihdutettiin ja jäännös (39,8 g) liuotettiin ammoniakin vesiliuokseen (120 ml) ja liuokseen lisättiin hydratsiini-mono-hydraattia (42 g). Tätä seosta refluksoitiin 2 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 3-(3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini 12 - 96205
(14,45 g) sp.: 212-214°C
IR (Nujoli): 1160, 1625, 1580, 1510 cm'1 NMR (CDC13, δ): 6,87 (1H, d, J=llHz), 7,00 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,08 (1H, d, 11Hz), 7,23-7,73 (6H, m), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 7,77 (1H, d, J=7Hz)
Analyysi Lask. ^17^12^0 C 70,82, H 4,20, N 19,43 Saatu: C 70,75, H 4,83, N 19,24
Esimerkki 2 o o ^ ^ ^^^.COOCHj 3-(3-Okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiinin (0,43 g), metyyliakrylaatin (1,29 g), 40 % metanolipitoisen trimetyylibentsyyliammoniumhydroksidin (0,4 ml) ja metanolin (2 ml) seosta kloroformissa (8 ml) refluksoitiin 40 minuuttia ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin metyleenikloridia (30 ml) ja vettä (30 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin
3-[2-(2-metoksikarbonyylietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-:· yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (0,37 g), sp.: 133-135,5°C
IR (Nujoli): 1730, 1660, 1585 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 2,90 (2H, t, J=6Hz), 3,67 (3H, s), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 6,70 (1H, d, J=9Hz), 6,87 (1H, t, J=7Hz), 7,00 (1H, d, J=9Hz), 7,17-7,73 (6H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, d, J=7Hz) :i : ia ! Illl! Iti!» 96205 13
Massa (M+): 374 Analyysi Lask. C21H18N402 C 67,37, H 4,85, N 14,96 Saatu: C 67,31, H 5,33, N 14,94
Esimerkki 3 m 0 N^^C0°™
3-[2-(2-Metoksikarbonyylietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (1,94 g) ja 24 % vesipitoisen natriumhydroksidin (2 ml) seosta metanolissa (8 ml) refluksoiden 30 minuuttia ja sen jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen (30 ml) ja vesiliuos tehtiin happa-meksi suolahapolla ja uutettiin kloroformilla (25 ml). Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 3-[2-(2-karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridat-sin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (1,24 g), sp.: 155,5 - 156°C
IR (Nujoli): 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 cm-1 NMR (CDC13, δ): 2,97 (2H, t, J=7Hz), 4,60 (2H, t, J=7Hz), 6,15-700 (1H, leveä d), 6,75-7,70 (9H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, d, J=7Hz)
Massa (M+): 360 Analyysi Lask. C20H16N4O3 C 66,66, H 4,47, N 15,55 Saatu: C 66,61, H 4,61, N 15,50
Esimerkki 4 14 96205 o o
3-[2-(2-karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo [1,5-a]pyridiinin (10,0 g), etanolin (100 ml) ja veden (10 ml) seokseen lisättiin natriumhydroksidin (1,11 g) liuosta etanolin (40 ml) ja veden (15 ml) seoksessa. Reaktio-seosta refluksoitiin 2 tuntia, jolloin saatiin kirkas liuos, joka sen jälkeen jäähdytettiin. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 85-prosenttisella etanolilla (8 ml) ja kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen 83-prosenttisesta etanolista (48 ml), jolloin saatiin kiteisenä 3-[2-(2-karboksietyyli) -3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridiinin natriumsuola (5,13 g), sp.: 271-272°C
IR (Nujoli): 3400, 1670, 1610, 1580, 1530 cm"1 NMR (CMSO-d6, δ): 2,45 (2H, t, J=8Hz), 4,20 (2H, t, J=8Hz), 6,81 (1H, d, J=9Hz), 7,02 (1H, d, J=9Hz), 7,07 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,40-7,63 (6H, m), 8,02 (1H, d, J=9Hz), 8,80 (1H, d, J=7Hz) .. MS: 360 (M+)
Analyysi Lask. C2oH15N403Na. 3/2H20 (%) C 58,67, H 4,43, N 13,69
Saatu: C 58,49, H 4,27, N 13,96 '96205
Valmistusesimerkki 1 15
COOH HO./COOH
Glyoksyylihappo-monohydraatin (3,50 g) ja 3-asetyyli-2-fenyy-lipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (5,00 g) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 4 tuntia 100°C:ssa. Lämmin reaktioseos liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml) ja uutettiin sen jälkeen natriumhyd-roksidin IN vesiliuoksella (50 ml). Vesikerros pestiin metylee-nikloridilla (yhteensä 200 ml) ja sen jälkeen etyyliasetaatilla (yhteensä 200 ml). Vesiliuos säädettiin pH-arvoon 4-5 10-pro-senttisella suolahapolla. Eristetty öljy uutettiin kloroformilla. Uute haihdutettiin tyhjössä ja kiteytettiin metyleeniklori-dista, jolloin saatiin 4-okso-4-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyri-din-3-yyli)krotonihappo (0,46 g), sp.: 205-206°C
IR (Nujoli): 1690, 1650, 1630, 1500 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,77-3,63 (1H, leveä), 6,33 (1H, d, J=16Hz), 6,87 (1H, d, J=16Hz), 7,15 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,27-7,73 (6H, m), 8,18 (1H, d, J=9Hz), 8,80 (1H, d, J=7Hz) MS: 292
Viimeisen uutteen vesikerros tehtiin happameksi pH-arvoon 1 ja uutettiin kloroformin ja metanolin (10:1) seoksella. Orgaaninen kerros haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskro-.. matografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena metanolin ja kloroformin seosta, jolloin saatiin 4-okso-4-(2-fenyy-lipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-2-hydroksivoihappo (0,06 g), sp.: 225°C (haj.) IR (Nujoli): 3350, 1635, 1600, 1495 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,53-3,06 (3H, m), 4,06-4,30 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=7Hz), 7,20-7,70 (6H, m), 8,13 (1H, d, J=9Hz), 8,70 (1H, d, 16 96205 J=7Hz) MS: 292 (M-18)
Valmistusesimerkki 2
.00011 OOOH
4-Okso-4-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)krotonihapon (3,61 g), sinkkijauheen (5,0 g) ja etikkahapon (50 ml) seosta kuumennettiin 1,5 tuntia 100°C:ssa. Sinkkijauhe erotettiin suodattamalla ja pestiin etikkahapolla. Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin nat-riumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (50 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin kiteisenä 4-okso-
4-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)voihappo (1,65 g), sp.: 167-168°C
IR (Nujoli): 1705, 1640, 1620, 1500 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,17-3,87 (4H, m), 7,18 (1H, d, J=7,0Hz), 7,43-7,80 (6H, m), 8,27 (1H, d, J=9,0Hz), 8,85 (1H, d, J=7,0Hz) Analyysi Lask. C17H14N2O3 (%) C 69,37 H 4,80, N 9,52 Saatu: C 69,63, H 4,51, N 9,63 96205
Valmistusesimerkki 3 17 αοοΗ
B a I
OOOCJL ?rBr c
I II III
J CHCHCOOCjHj c
Bromia (13,86 g) lisättiin tipoittain etyyli 3-(2-fenyylipyrat-solo[1,5-a]pyridin-3-yyli)akrylaatin (trans-isomeeri) (25,30 g) liuokseen metyleenikloridissa (250 ml) jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen se pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja natriumsulfaa-tin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin etyyli 2,3-dibromi-3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-propionaatti-kiteitä (26,33 g). Tämä yhdiste (13,80 g) lisättiin sekoittaen kalium-hydroksidin liuokseen (85 %, 9,09 g) 95-prosenttisessa etanolissa (50 ml) 70°C:ssa. Reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Etanoli haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteisenä 3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridin-3-yyli)propiolihappo (3,35 g), sp.: >250°C
IR (Nujoli): 2200, 1685, 1630 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 7,08-8,43 (8H, m), 8,93 (1H, d, J=7,5Hz) MS: 292 (M+) 18 96205
Valmistusesimerkki 4 COOH COOCHj I i c c
IN III
06-0 - CcR)
3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)propiolihappoa (10,33 g) lisättiin natriumhydroksidin (3,15 g) ja 95 % etanolin (103 g) seokseen ja sen jälkeen seokseen lisättiin dimetyylisul-faattia (4,97 g). Reaktioseosta kuumennettiin 60 - 80°C:ssa 3 tuntia ja 20 minuuttia. Etanoli haihdutettiin tyhjössä. Vettä lisättiin jäännökseen ja uutettiin kloroformilla (50 ml x 3). Yhdistetty uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin metyyli 3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)propionaatti (5,25 g) kiteisenä sp.: 145-148°C
IR (Nujoli): 2190, 1700, 1630 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 3,78 (3H, s), 7,13 (1H, d, J=6,5Hz), 7,42-8,25 (7H, m), 8,83 (1H, d, J=6,5Hz)
Analyysi Lask. C17H12N2O2 (%) C 73,90, H 4,38, N 10,14 Saatu: C 73,94, H 4,36, N 10,17 96205
Valmistusesimerkki 5 19 π 0 ^ Ny,^NCOOC2H5
3-Asetyyli-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (2,36 g), N,N-diraetyyliformamidi-dimetyyliasetaatin (11,19 g) ja 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]-7-undekeenin (1,50 g) seosta refluksoitiin 18 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä (30 ml). Näin saatu liuos uutettiin kloroformilla (30 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin. Jäännös pylväskromato-grafoitiin alumiinioksidilla (25 g) ja eluoitiin kloroformin ja n-heksaanin seoksella. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformista ja n-heksaanista, jolloin saatiin 3-(3-N,N-dimetyyliaminoakryloyyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (0,90 g). sp.: 102-102,5°C
IR (Nujoli): 1620, 1585, 1540, 1500 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,67 (6H, s), 5,02 (1H, d, J=13Hz), 6,75 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,15-7,79 (6H, m), 8,33 (1H, d, J=8Hz), 8,42 (1H, d, J=7Hz) MS: 291 (M+) 20 96205
Valmistusesimerkki 6 \ _ / L^n^/ \ _ / 3-Asetyyli-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (5,40 g), rikki-jauheen (2,20 g) ja morfoliinin (10,8 ml) seosta refluksoitiin 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kroma-tografoitiin silikageelillä (80 g) käyttämällä eluointiaineena n-heksaani-etyyliasetaattia (2:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3-(2-morfolino-2-tioksoetyyli)-2 - fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridii-ni. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatin ja 2-propanolin seoksesta saatiin kiteitä (5,50 g), sp.: 120-122°C IR (Nujoli): 1630, 1530 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,05 (2H, t, J=5Hz) , 3,28 (2H, t, J=5,0Hz), 3,58 (2H, t, J=5,0Hz), 4,25 (2H, t, J=5,0Hz), 4,53 (2H, s), 6,74 (1H, t, J=7,0Hz), 7,10 (1H, t, J=7,0Hz), 7,35-7,70 (5H, m), 8,05 (1H, d, J=9,0Hz), 8,42 (1H, d, J=7,0Hz) MS: 334 (M+), 203
Analyysi Lask. C19H17N3OS (%) C 67,63, H 5,68, N 12,45
Saatu: C 67,87, H 5,75, N 12,46 96205
Valmistusesimerkki 7 21
O
3-(2-Morfolino-2-tioksoetyyli)-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridii-nin (5,50 g), kaliumhydroksidin (85 %, 6,45 g) ja veden (44 ml) seosta refluksoitiin 14 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos kaadettiin jäille (110 g) ja tehtiin happameksi 6N suolahapolla (pH 2) ja saatu sakka otettiin talteen, jolloin saatiin 2-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)etikkahappo (4,20 g), sp.: 202-204°C IR (Nujoli) : 1695, 1635 cm'1 NMR (DMF-d7, δ): 3,85 (2H, s), 6,90 (1H, t, J=7,5Hz), 7,23 (1H, t, J=7,5Hz), 7,37-8,00 (6H, m), 8,65 (1H, d, J=7,5Hz) MS: 252 (M+), 221, 207
Valmistusesimerkki 8 i t t (
Fosforioksikloridia (27,6 g) lisättiin tipoittain N,N-dimetyyli-formamidiin (16,6 ml) 20 minuutin aikana jäissä jäähdyttäen, 2-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-etikkahappoa (9,08 g) lisättiin näin saatuun liuokseen ja reaktioseosta sekoitettiin 90-100°C:ssa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin jäille (20 g). Seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksi- 22 96205 din 24 % vesiliuoksella (pH 9) ja sekoitettiin 90°C:ssa 1 tunti ja 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla kolme kertaa. Yhdistetty uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja isopropanolin seoksesta, jolloin saatiin 3-(N,N-dimetyyliamino)-2-(2-fenyylipyratsolo-[1,5-a]pyridin-3-yyli)akryylialdehydi (cis- ja trans-seos)
5,00 g). sp.: 154-155°C
IR (Nujoli): 2710, 1590, 1580 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,70 (6H, m), 6,70 (1H, t, J=7,5Hz), 6,90-7,47 (6H, m), 7,70-7,95 (2H, m), 8,40 (1H, d, J=7,5Hz), 9,19 (1H, s) MS: 291 (M+, 274, 232, 218
Valmistusesimerkki 9 2-Fenyylipyratsolo]1,5-a]pyridiini-3-karbaldehydin (15,0 g), • rodaniinin (9,44 g), natriumasetaatin (16,6 g) ja jääetikan (90 ml) seosta refluksoitiin 10 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (200 ml) ja etyyliasetaattia (90 ml) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5-(2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)metyleenirodaniini (cis- ja trans-seos) (19,8 g), sp.: 312-314°C IR (Nujoli): 1685, 1590 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 7,20 (1H, t, J=6,8Hz), 7,51-7,68 (6H, m), 7,98 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=9,8Hz), 8,91 (1H, d, J=6,9Hz), 13,6 (1H, leveä) '·: MS: 337 (M+) , 250, 218 96205 23
Analyysi Lask. C17H1;iN30S2 (%) C 60,52, H 3,29, N 12,45 Saatu: C 60,58, H 3,25, N 12,38
Valmistusesimerkki 10
COOH
~O
5- (2-Fenyylipyratsolo tl, 5-a] pyridin-3-yyli) metyleenirodaniinin (13,0 g) ja natriumhydroksidin 15 % vesiliuoksen (50 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 10 % suolahappoa (50 ml) ja vettä (50 ml) ja sekoitettiin tunti jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin
3-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-2-tioksopropionihap-po (7,85 g). sp.: 199-201°C
IR (Nujoli). 1690, 1625, 1590, 1570 cm'1 NMR (DMF-d7, 6): 7,02 (1H, t, J=7,5Hz), 6,8-8,3 (10H, m), 8,68 (1H, d, J=7,5Hz)
Massa: 296 (M+) , 250, 219, 194
Valmistusesimerkki 11
?°°H COOK
3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-2-tioksopropioniha- 24 96205 pon (3,74 g), hydroksyyliamiini-hydrokloridin (2,63 g), 85 % kaliumhydroksidin (2,50 g), ja 80 % vesipitoisen etanolin 22,4 ml) seosta refluksoitiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisättiin vettä (40 ml) ja saatu sakka erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin metyleenikloridilla (20 ml) kaksi kertaa, tehtiin happameksi 10 % vesipitoisella suolahapolla (pH 2), ja uutettiin etyyliasetaatilla (20 ml) kaksi kertaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (10 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin 3-(2-fenyylipyrastolo-[1,5-a]pyridin-3-yyli)-2-hydroksi-iminopropionihappo (2,60 g).
IR (Nujoli): 3400-3000, 1680, 1635 cm'1 NMR (DMF-d7, 5): 4,00 ja 4,20 (yhteensä 2H, kukin s), 6,70-8,03 (9H, m), 8,55 (1H, d, J=7,5Hz) valmistusesimerkki 12
COOH
,CN
* 3-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)-2-hydroksi-iminopro-pionihapon (0,20 g) liuosta etikkahappoanhydridissä (1 ml) sekoitettiin tunti 80°C:ssa. Jäädyttämisen jälkeen seokseen lisättiin vettä (10 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-(2-fenyylipyratsolo[l,5-a]pyridin-3-yyli)ase- : tonitriili (0,10 g),
sp.: 111-114°C
IR (Nujoli): 2245, 1630, 1525 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,93 (2H, s), 6,85 (1H, t, J=7,5Hz), 7,24 (1H, t, J=7,5Hz), 7,37-7,78 (6H, m), 8,50 (1H, d, J=7,5Hz) MS: 233, 207 • ·
Valmistusesimerkki 13 96205 25 2-(2-Fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridin-3-yyli)asetonitriilin (0,23 g), 85 % natriumhydroksidin (0,33 g) ja 80 % vesipitoisen metanolin seosta refluksoitiin 15 tuntia. Reaktioseos tehtiin happameksi 5 % suolahapolla (pH 1} ja sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2-(2-fenyylipyratsolo[1,5-a]-pyridin-3-yyli)etikkahappo (0,23 g), sp.: 197-201°C IR (Nujoli): 1700, 1630 cm'1 NMR (DMSO-d6, 5): 3,86 (2H, s), 6,88 (1H, t, J=7,5Hz), 7,21 (1H, t, J=7,0Hz), 7,35-7,83 (6H, m), 8,64 (1H, d, J=7,5Hz), 11,8-12,8 (1H, leveä s)
Esimerkki 5 5 o h iP^n ^s^scooc2h5 N— Φ \ - / \ _ / ** 3-(3-Okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo- [l,5-a]pyridiini (0,47 g), etyyli 4-bromibutyraatin (0,32 g), triton B:n (0,5 ml) ja kloroformin seosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös pyl-väskromatografoitiin silikageelillä (20 g) käyttämällä eluointi-aineena kloroformia. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistet- 26 96205 tiin (20 ml) ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja erotettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 3-[2-(3-etoksikarbonyylipropyyli)-3-okso-
2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (0,49 g). sp.: 71-75°C
IR (Nujoli) : 1730, 1660, 1630, 1590, 1525 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=6Hz), 2,00-2,60 (4H, m), 4,00-4,45 (4H, Heks), 6,77 (1H, d, J-lOHz), 6,92 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,03 (1H, d, J=10Hz), 7,25-7,80 (6H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz), 8,52 (1H, d, J=7Hz) MS: 402
Analyysi Lask. C23H22N4O3 (%) C 68,64, H 5,51, N 13,92
Saatu: C 68,79, H 5,78, N 13,72
Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 6 - 11) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 5.
Esimerkki 6 o COOCH3
3-(2-Metoksikarbonyylimetyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli) -2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini ·· sp.: 142,5- 143°C
IR (Nujoli): 1740, 1670, 1630, 1590 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,82 (3H, s), 4,99 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,87 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,03 (1H, d, 10Hz), 7,18-7,75 (6H, m), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, d, J=7Hz) MS: 360 (M+) 96205 27
Analyysi Lask. C2oH16N403 (%) C 66,66, H 4,47, N 15,55 Saatu: C 66,69, H 4,47, N 15,75
Esimerkki 7 o ^ CHi 3-(2-Metyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyyli- pyratsolo[1,5-a]pyridiini
sp.: 145-14,5°C
IR (Nujoli): 1675, 1585 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,89 (3H, s), 6,72 (1H, d, J=9Hz), 6,88 (1H, d, j =6Hz ja 1Hz) , 7,00 (1H, d, J=9Hz) , 7,15-7,70 (6H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, d, J=8Hz) MS: 302
Analyysi Lask. Ci8Hi4N40 (%) C 71,51, H 4,67, N, 18,53 Saatu: C 71,60, H 4,58, N, 18,65
Esimerkki 8
O
3-(2-Propyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-·· fenyylipyratsolo [1,5-a] pyridiini 28 96205
sp.: 110-110,5°C
IR (Nujoli): 1660, 1590, 1530 cm'1 NMR (CDC13, δ) 1,05 (3H, t, J=7Hz), 1,95 (2H, Heks, J=7Hz), 4,23 (2H, t, J=7Hz), 6,72 (1H, d, J=10Hz), 6,87 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 6,97 (1H, d, J=10Hz), 7,17-7,70 (6H, m), 7,93 (1H, d, J=10Hz), 8,50 (1H, d, J=7Hz) MS: 330
Analyysi Lask. C2oH18N40 (%) C 72,71, H 5,49, N 16,96 Saatu: C 72,81, H 5,65, N 16,98
Esimerkki 9
3-[2-(2-Hydroksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 185,5-187°C
IR (Nujoli): 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm"1 NRM (CDCI3, δ) 4,05, (2H, m), 4,30 (2H, d, J=4Hz), 6,70 (1H, d, J=10Hz), 6,82 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz), 7,15-7,60 (6H, m), 7,87 (1H, d, J=10Hz), 8,45 (1H, d, J=7Hz) : MS: 332 (M+)
Analyysi Lask. Ci9H16N402 (%) C 68,66, H 4,85, N 16,86 Saatu: C 67,29, H 5,05, N 16,42
Esimerkki 10 96205 29 o 3-[2-(3-Hydroksipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-
2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 164,5-165°C
IR (Nujoli): 1660, 1590, 1540 cm"1 NMR (CDC13, δ): 2,11 (2H, q, J=6Hz), 3,46-3,70 (3H, m), 4,46 (2H, t, J=6Hz), 6,80 (1H, d, J=10Hz), 6,14 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,01 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,64 (6H, m), 7,99 (1H, d, J=8Hz) MS: 346 (M+)
Analyysi Lask. C2oH18N402 (%) C 69,35, H 5,24, N 16,17 Saatu: C 69,02, H 5,28, N 15,74
Esimerkki 11 « 3- [2-(2-Etoksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini
sp.: 117-118°C
IR (Nujoli) : 1665, 1630, 1590, 1530 cm'1 30 96205 NMR (CDC13, δ); 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, q, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=6Hz), 4,49 (2H, t, J=6Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,94 (1H, td, J=6Hz ja 1Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz), 7,24-7,76 (6H, m) , 8,12 (1H, d, J=12Hz), 8,52 (1H, d, J=8Hz)
Massa: 360 (M+)
Analyysi Lask. C21H2oN4C>2 (%) C 69,98, H 5,59, N 15,55 Saatu: C 70,57, H 5,52, N 15,83
Esimerkki 12 0 0 3-[2-(3-Etoksikarbonyylipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin- 6-yyli]-2 - fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (13,7 g) ja natrium-hydroksidin (2,73 g) seosta veden (8,6 ml) ja metanolin (96 ml) seoksessa refluksoitiin 2 tuntia ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin veteen ja vesiliuos teh-tiin happameksi suolahapolla ja uutettiin kloroformilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 3-[2-(3-karboksipropyyli-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (9,48 g).
Sp. 240-240,5°C (EtOH) IR (Nujoli): 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cm'1 NMR (CMSO-d6, δ): 1,97 (2H, q, J=7Hz) , 2,26 (2H, t, J=7Hz) , 3,23 (1H, leveä), 4,13 (2H, t, J=7Hz), 677 (1H, d, J=10Hz), 7,00 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,03 (1H, d, J=10Hz), 7,90 (1H, d, J=9Hz), 7,75 (1H, d, J=7Hz) 96205 31 MS (M+): 374
Analyysi Lask. 02ιΗ18Ν403 (%) C 67,37, H 4,85, N 14,96 saatu: C 67,10, H 4,91, N 14,94
Esimerkki 13 o y ^^^COONa 3-[2-(3-Karboksipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin natriumsuola valmistettiin vastaavasta vapaasta yhdisteestä (Esimerkki 12) tavalliseen tapaan .
Sp.: 114 -116°C
IR (Nujoli): 1660, 1585 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,01 (4H, m), 4,15 (2H, t), 6,84 (1H, d, J=9Hz), 7,00-7,09 (2H, m), 7,39-7,62 (6H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,79 (1H, d, J=7Hz)
Esimerkki 14 o <<^^s^^COOC2H5 32 96205 3-[2-(4-Etoksikarbonyylibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 5.
IR (kalvo): 1725, 1655, 1590 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,74-2,02 (4H, m), 2,41 82H, t, J=7Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (2H, t, J=7Hz), 6,87 (1H, d, J=8Hz), 7,02-7,07 (2H, m), 7,40-7,65 (6H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz),8,74 (1H, d, J=7Hz)
Esimerkki 15 o \=/ 3-[2-(4-Karboksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini valmistettiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 12.
Sp.: 182 -183oC
IR (Nujoli) : 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,74-2,04 (4H, m), 2,47 (2H, t, J=6Hz), 4,31 (2H, t, J=6Hz), 6,79 (1H, d, J=10Hz), 6,91 (1H, t, J=6Hz), 7,01 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,54 (1H, d, J=7Hz)
Esimerkki 16
*· O
N COONa rMn 96205 33 3-[2-(4-Karboksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin natriumsuola valmistettiin vastaavasta vapaasta yhdisteestä (Esimerkki 15) tavalliseen tapaan .
Sp.: 244-245°C
IR (Nujoli): 1660, 1650, 1570 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,38-1,60 (2H, m), 1,62-1,83 (2H, m), 1,92 (2H, t, J=7Hz), 4,11 (2H, t, J=7Hz), 6,85 (1H, d, J=10Hz), 7,04-7,09 (2H, m), 7,42-7,61 (6H, m), 7,95 (1H, d, J=8Hz), 8,81 (1H, d, J=7Hz)
Esimerkki—17 3-[2-(2-Karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiinin (0,36 g), metyleenikloridin (4 ml) ja tionyylikloridin (0,08 ml) seosta sekoitettiin 30 mi-'· nuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen lisättiin uudelleen tionyylikloridia (0,08 ml) ja sekoitettiin 60 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös Liuotettiin asetoniin (3 ml). Tämä lisättiin hitaasti ammoniakin vesiliuokseen (6 ml) sekoittaen huoneen lämpötilassa. 20 minuutin kulut-; tua reaktioseos haihdutettiin ja tähän lisättiin vettä (3 ml).
* Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3-[2-(2-karbamoyylietyyli)-3-okso- 2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini (0,24 g).
Sp.: 215-215,5°C
·· IR (Nujoli): 3450, 3330, 3210, 1660, 1595, 1535 cm'1 34 96205 NMR (CDC13, δ): 2,89 (2H, t, J=7Hz) , 4,58 (2H, t, J=7Hz) , 5,20-5,60 (1H, s), 6,00-6,50 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=10Hz), 7,89 (1H, d, J=7Hz), 7,00 (1H, d, J=10Hz), 7,20-7,68 (6H, m) , 8,03 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, d, J=7Hz) MS (M+): 359
Analyysi Lask. C2oH2iN502 (%) C 66,84, H 4,77, N 19,49 C 67,11, H 5,01, N 19,65
Seuraavat yhdisteet (Esimerkit 18 ia 19) saatiin samalla tavalla kuin Esimerkissä 20.
Esimerkki 18 o ^ CQ^CHJ 12
3-[2-(2-N,N-Dimetyylikarbamoyylietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyri-datsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 144 -145°C
IR (Nujoli): 1665, 1640, 1590, 1530 cm"1 NMR (CDC13, δ): 2,97 (2H, t, J=8Hz), 2,98 (3H, s), 3,03 (3H, )s, 4,61 (2H, t, J=8Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,93 (1H, td, J=6Hz ja 1Hz), 7,02 (1H, d, J=10Hz), 7,26-8,64 (6H, m), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,52 (1H, d, J=7Hz) ; MS (M+): 387
Analyysi Lask. C21H22N502 C 68,20, H 5,46, N 18,08 C 68,60, H 5,67, N 18,04 96205 35
Esimerkki 19 S /~Λ O ^ C3 1- [3-(6-(2-Fenyylipyratsolo[l,5-a]pyridin-3-yyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-2-yyli)propionyyli]piperidiini
sp.: 65-70°C
IR (Nujoli): 1660, 1630, 1585, 1520 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,58-1,76 (6H, m), 2,96 (2H, t, J=8Hz), 3,49 (4H, d, J=32Hz), 4,61 (2H, d, J=8Hz), 6,75 (1H, d, J=10Hz), 6,94 (1H, td, J=7Hz ja 1Hz), 7,02 (1H, d, J=10Hz), 7,26-7,63 (6H, m), 7,68 (1H, d, J=8Hz) , 8,53 (1H, d, J=7Hz) MS: 427 (M+)
Analyysi Lask. C25H25N5O2 (%) C 70,28, H 5,89, N 16,38 C 69,15, H 6,01, N 16,18
Esimerkki 20
3-[2-(2-Karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 155,5-156°C
IR (Nujoli): 1835, 1640, 1570, 1520, 1490 cm-1 Esimerkki 21 3-[2-(3-Karboksipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-
2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp.: 240-240,5°C
IR (Nujoli): 1710, 1635, 1560, 1530, 1500 cm"1 36 96205
Esimerkki 22
3-[2-(4-Karboksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini sp. : 182 -183°C
IR (Nujoli): 1710, 1640, 1570, 1530, 1500 cm"1
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-[3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyyli-pyratsolo[1,5-a]-pyri-diinijohdannaisia, jolla on kaava 0 ifN 1 (I) N'"''N\=l/ jossa R on vety, alempi alkyyli, hydroksi(alempi)-alkyyli, alempi alk-oksi(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)alkyyli tai alempi alkoksi-karbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(alempi)alkyyli, N,N-di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli tai piperidiinokar-bonyyli(alempi)alkyyli tai sen suolaa, tunnettu siitä, että aV^CH3 (II) ak> 1 saatetaan yhdiste, jolla on kaava 96205 tai sen suola reagoimaan glyoksaalihapon tai sen reaktiivisen johdoksen, ja hydratsiinin tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I I T (la) CCH3 tai sen suola, tai 2. saatetaan yhdiste, jolla on kaava: 0 f^^NH [I i 1 (Ia) CCMD reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R1 - X, jossa R1 on alempi alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli, alempi alkok-si(alempi)alkyyli, karboksi(alempi)alkyyli tai alempi alkoksi-• karbonyyli(alempi)alkyyli, karbamoyyli(alempi)alkyyli, N,N- di(alempi)alkyylikarbamoyyli(alempi)alkyyli tai piperidiinokar-bonyyli(alempi)alkyyli, ja X on poistuva ryhmä, yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava: 96205 A -, I I A^n (lb) OH3 jossa R1 on määritelty edellä, tai sen suola, tai 3. yhdisteestä, jolla on kaava: A - >*. I I ' A^N (Ie) oA> jossa R a on suojattu karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suolasta, pois-: tetaan karboksisuojaryhmä, esimerkiksi hydrolysoimalla, yhdis teen muodostamiseksi, jonka kaava on: A - *b :. I I b (Id) OH3 40 96205 jossa R1]-, on karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suolan, tai 4. aminoidaan yhdiste, jolla on kaava: o [l I b | (Id) CCH3 R1^ on karboksi(alempi)alkyyli, tai sen suola reagoimaan ammoniakin, di(alempi)alkyyliamiinin tai piperidiinin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on: A., I I ' I (Ie) CXK3 jossa R1C on karbamoyyli(alempi)alkyyli, N,N-di(alempi)alkyylikar-bamoyyli(alempi)alkyyli tai piperidiinokarbonyyli(alempi)alkyyli, tai sen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 3-[2-(2-karboksietyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini. 96205
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 3-[2-(3-karboksipropyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]- 2- fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3- [2-(4-karboksibutyyli)-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli]-2-fenyylipyratsolo[1,5-a]pyridiini. 96205
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8901423 | 1989-01-23 | ||
| GB898901423A GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900307A0 FI900307A0 (fi) | 1990-01-19 |
| FI96205B true FI96205B (fi) | 1996-02-15 |
| FI96205C FI96205C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=10650453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900307A FI96205C (fi) | 1989-01-23 | 1990-01-19 | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985444A (fi) |
| EP (1) | EP0379979B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0794454B2 (fi) |
| KR (1) | KR0159502B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031570C (fi) |
| AT (1) | ATE150462T1 (fi) |
| AU (1) | AU628913B2 (fi) |
| CA (1) | CA2008263C (fi) |
| DE (1) | DE69030206T2 (fi) |
| DK (1) | DK0379979T3 (fi) |
| ES (1) | ES2098229T3 (fi) |
| FI (1) | FI96205C (fi) |
| GB (1) | GB8901423D0 (fi) |
| GR (1) | GR3023219T3 (fi) |
| HU (2) | HUT53368A (fi) |
| IE (1) | IE900161L (fi) |
| IL (1) | IL93050A (fi) |
| NO (1) | NO176356C (fi) |
| PH (1) | PH30968A (fi) |
| PT (1) | PT92935B (fi) |
| RU (1) | RU2007403C1 (fi) |
| UA (1) | UA43821C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA90200B (fi) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5155114A (en) * | 1989-01-23 | 1992-10-13 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Method of treatment using pyrazolopyridine compound |
| US5338743A (en) * | 1988-06-06 | 1994-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of the adenosine antagonist |
| GB9015764D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| GB9107513D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
| WO1993025205A1 (en) * | 1992-06-10 | 1993-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia |
| WO1995007282A1 (en) * | 1993-09-06 | 1995-03-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Depression remedy |
| EP0737193A1 (en) * | 1993-12-29 | 1996-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine adenosine antagonists |
| US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| RU2172742C2 (ru) * | 1995-12-28 | 2001-08-27 | Пфайзер Инк. | Стимуляторы секреции гормона роста |
| WO1997040047A1 (en) * | 1996-04-25 | 1997-10-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives and remedies for ischemic intestinal lesion and ileus |
| AUPO111096A0 (en) * | 1996-07-18 | 1996-08-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New compound |
| CN1083841C (zh) * | 1996-10-04 | 2002-05-01 | 杏林制药株式会社 | 吡唑并吡啶基哒嗪酮衍生物及其制备方法 |
| EP0972525A4 (en) * | 1997-03-18 | 2000-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | PREVENTIVE AND HEALING AGENTS AGAINST HYPERPHOSPHATEMIA |
| ATE281458T1 (de) * | 1997-09-05 | 2004-11-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend 2,3- diaryl-pyrazolo(1,5-b)pyridazin derivate |
| EP1084710B1 (en) * | 1998-06-01 | 2006-10-18 | Astellas Pharma Inc. | Adenosine a1 antagonists for male sterility |
| WO1999067239A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compounds and medicinal uses thereof |
| AUPP672198A0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| US7223772B1 (en) | 1998-11-03 | 2007-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
| US6541634B2 (en) | 1999-02-26 | 2003-04-01 | Pfizer Inc. | Process for preparing growth hormone secretagogues |
| EP1157025B1 (en) | 1999-02-27 | 2004-03-10 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
| US20040152659A1 (en) * | 1999-05-12 | 2004-08-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist |
| AUPQ441499A0 (en) * | 1999-12-02 | 2000-01-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound |
| GB9930358D0 (en) | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of chemical compounds |
| PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
| AUPQ969800A0 (en) * | 2000-08-28 | 2000-09-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| AU2002239348A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
| ATE301653T1 (de) * | 2000-12-15 | 2005-08-15 | Glaxo Group Ltd | Pyrazolopyridine |
| ATE416175T1 (de) * | 2001-02-20 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | 2-arylaminopyrimidine zur behandlung von mit gsk3 in zusammenhang stehenden erkrankungen |
| DE60201074T2 (de) * | 2001-03-08 | 2005-09-15 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrazolopyridinderivate |
| JP2004525150A (ja) * | 2001-03-30 | 2004-08-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 治療用化合物としてのピラゾロピリジン類の使用 |
| WO2002078700A1 (en) * | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds |
| ATE332301T1 (de) * | 2001-04-10 | 2006-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Antivirale pyrazolopyridin verbindungen |
| CA2443802C (en) * | 2001-04-27 | 2010-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same |
| EP1385847B1 (en) * | 2001-04-27 | 2005-06-01 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives |
| US6756498B2 (en) | 2001-04-27 | 2004-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of chemical compounds |
| AUPR548601A0 (en) * | 2001-06-06 | 2001-06-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof |
| PL366827A1 (en) * | 2001-06-21 | 2005-02-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections |
| DE60220525T2 (de) * | 2001-09-07 | 2008-02-07 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes-ansteckungen |
| ATE326466T1 (de) * | 2001-10-05 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Imidazopyridinderivate zur verwendung bei der behandlung von herpes-vireninfektion |
| AUPR916301A0 (en) * | 2001-11-29 | 2001-12-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| ES2292839T3 (es) * | 2001-12-11 | 2008-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes. |
| US20040021778A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Oldani Jerome L. | Security system with remote access and control |
| GB0218876D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| JP2006504728A (ja) * | 2002-10-03 | 2006-02-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物 |
| BRPI0712381A2 (pt) * | 2006-06-06 | 2012-07-10 | Avigen Inc | compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso |
| KR100809368B1 (ko) * | 2006-08-09 | 2008-03-05 | 한국과학기술원 | 성대파를 이용한 음색 변환 시스템 |
| RU2394034C2 (ru) * | 2007-04-26 | 2010-07-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН | ПРОИЗВОДНЫЕ 4,6-ДИМЕТИЛ-2,3-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИН-3-ОНОВ И ЭФИРЫ 2,6-ДИМЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-ГИДРАЗИНОНИКОТИНОВЫХ КИСЛОТ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ ДЛЯ ИХ СИНТЕЗА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССАНТНОЙ И АНКСИОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
| ES2396126T3 (es) | 2008-04-15 | 2013-02-19 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compuesto de 3-fenilpirazol[5,1-b]tiazol |
| TW201102387A (en) * | 2009-06-08 | 2011-01-16 | Medicinova Inc | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds having multi-target activity |
| JPWO2011043387A1 (ja) * | 2009-10-08 | 2013-03-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロオキサゾール化合物 |
| AR078521A1 (es) * | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| AU2010331175B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-08-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Novel antiplatelet agent |
| WO2013163241A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole and imidazopyridazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
| TWI572605B (zh) | 2012-04-26 | 2017-03-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 血小板聚集之抑制劑 |
| CN104540835B (zh) | 2012-04-26 | 2017-08-08 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗血小板聚集的作为蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑衍生物 |
| US9572528B1 (en) | 2012-08-06 | 2017-02-21 | Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center | Monitor for SIDS research and prevention |
| WO2014192294A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Raqualia Pharma Inc. | Polymorph forms |
| US9617279B1 (en) | 2014-06-24 | 2017-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazooxadiazole compounds |
| US9598419B1 (en) | 2014-06-24 | 2017-03-21 | Universite De Montreal | Imidazotriazine and imidazodiazine compounds |
| US9873695B2 (en) * | 2014-08-05 | 2018-01-23 | Raqualia Pharma Inc. | Serine derivatives as ghrelin receptor agonists |
| EP3941475A4 (en) * | 2019-03-20 | 2023-01-25 | Goldfinch Bio, Inc. | PYRIDAZINONES AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2022071777A1 (ko) * | 2020-09-29 | 2022-04-07 | 연세대학교 산학협력단 | 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 및 예방 또는 치료 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5154583A (en) * | 1974-11-01 | 1976-05-13 | Kyorin Seiyaku Kk | Shinkipirazoro * 1 55a * pirijinjudotaino seizoho |
| AU556031B2 (en) * | 1982-06-16 | 1986-10-16 | May And Baker Ltd. | 3-(n,n-dimethylcarbamoyl)pyrazolo(1,5-alpha)-pyridine |
| FR2601368B1 (fr) * | 1986-07-08 | 1989-04-07 | Synthelabo | Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JPS63135381A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
| DE3710937A1 (de) * | 1987-04-01 | 1988-10-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Chromogene verbindungen, ihre herstellung und verwendung als enzymsubstrate |
| US4925849A (en) * | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
-
1989
- 1989-01-23 GB GB898901423A patent/GB8901423D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-09 PH PH39909A patent/PH30968A/en unknown
- 1990-01-11 ZA ZA90200A patent/ZA90200B/xx unknown
- 1990-01-14 IL IL9305090A patent/IL93050A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-15 IE IE900161A patent/IE900161L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-01-18 US US07/466,929 patent/US4985444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 DK DK90101042.1T patent/DK0379979T3/da active
- 1990-01-19 EP EP90101042A patent/EP0379979B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 AT AT90101042T patent/ATE150462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-19 DE DE69030206T patent/DE69030206T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-19 ES ES90101042T patent/ES2098229T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-19 FI FI900307A patent/FI96205C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 CA CA002008263A patent/CA2008263C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 KR KR1019900000690A patent/KR0159502B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-22 HU HU90228A patent/HUT53368A/hu unknown
- 1990-01-22 RU SU904742944A patent/RU2007403C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 NO NO900306A patent/NO176356C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-01-22 JP JP2012995A patent/JPH0794454B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 CN CN90100900A patent/CN1031570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-23 PT PT92935A patent/PT92935B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 AU AU48696/90A patent/AU628913B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-06-18 UA UA93002311A patent/UA43821C2/uk unknown
-
1995
- 1995-03-23 JP JP7064422A patent/JPH0881465A/ja active Pending
- 1995-06-22 HU HU95P/P00351P patent/HU211684A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 GR GR970400879T patent/GR3023219T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96205B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-/3-okso-(2,3)-dihydropyridatsin-6-yyli/-2-fenyyli-pyratsolo/1,5-a/pyridiinijohdannaisia | |
| US8519158B2 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| AU623546B2 (en) | Nitrogen compounds | |
| FI83316B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat. | |
| EP0547708B1 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| EP1142879B1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
| US20120165362A1 (en) | Androgen receptor modulator compounds and methods | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| AU702587B2 (en) | New heterocyclic spiro compounds, process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20160095117A (ko) | 페닐-트리아졸로-피리딘 화합물 | |
| FI78089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande imidazo/1,5-a/-pyridinderivat. | |
| CA2453860A1 (en) | Imidazopyridinones as p38 map kinase inhibitors | |
| US6867211B2 (en) | 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy | |
| US4767780A (en) | Benzene-fused heterocyclic compound and their use as diuretics | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| KR20090127272A (ko) | ｍＧｌｕＲ 리간드로서의 융합 피리미디논 화합물 | |
| US5554624A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
| US5739147A (en) | Cyclohexane derivatives, process for their preparation, and the use of the compounds for the treatment of diseases | |
| US5112841A (en) | Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients | |
| JPH0940673A (ja) | ヒダントイン誘導体、これらの製造方法、及びこれらを有効成分とする除草剤 | |
| JP2526005B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| WO2004089939A1 (en) | Condensed furan derivatives as adenosine antagonists | |
| FI77034C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-oxo-4h-pyrimido/2,1-a/isokinolin-3- karboxylsyraderivat. | |
| WO1994020498A1 (en) | Benzylimidazopyridine derivative as angiotensin ii receptor antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD |