FI96169B - Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96169B FI96169B FI903030A FI903030A FI96169B FI 96169 B FI96169 B FI 96169B FI 903030 A FI903030 A FI 903030A FI 903030 A FI903030 A FI 903030A FI 96169 B FI96169 B FI 96169B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polyoxyethylene
- castor oil
- glycol
- polyoxypropylene
- composition
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 229920001550 polyprenyl Polymers 0.000 title claims abstract description 14
- 125000001185 polyprenyl group Polymers 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 34
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indomethacin Natural products CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 25
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 21
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 20
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 19
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 19
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 5
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 5
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- FJLOQNZNLFLTBV-MLACMKSSSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-4-[(6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(N1C(=O)C3=CC=C(C=C3)Cl)C=CC(=C2CC=C(C)CC/C=C(\C)/CCC=C(C)C)OC)CC(=O)O FJLOQNZNLFLTBV-MLACMKSSSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
1 96169
MENETELMÄ POLYPRENYYLIYHDISTETTÄ SISÄLTÄVÄN FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi pehmeitä kapseleita varten, jota on parannettu farmako- * logisen aineosan absorboituvuuden suhteen.
Tekniikan taso
Yleisen kaavan (I) mukaiset polyprenyyliyhdisteet: CHa tr co C1 joissa n on 1-3, kehitettiin indometasiinin esilääkkeeksi. Niillä on vain vähäinen myrkyllisyys ja huomattava tulehduksenvastainen vaikutus.
On raportoitu, että ei-steroidiyhdisteet, kuten indometasiini, aiheuttavat erilaisia haitallisia reaktioita, kuten ruoansulatuselimistön tai munuaisten häiriöt.
7:3(2E:2Z)-geometrinen seos yhdisteestä (6E)-3,7,11-trimetyyli- 2,6,10-dodekatrienyyli-l-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli- lH-indoli- 3 -asetaatti, jota kutsutaan indometasiinifarnesyy-liksi, joka on yksi kaavan (1) mukaisista yhdisteistä, ja jota käytetään indometasiinin esilääkkeenä, tunnetaan pitkäkestoisena 5 · ” tulehduksenvastaisena lääkkeenä, joka aiheuttaa vain vähän haitallisia reaktioita. Se on esitetty julkaisussa JP-A 58-15940.
Kapselit, jotka sisältävät runsaasti polyprenyyliyhdistettä, ovat kliinisesti tarpeellisia. Kun rasvaliukoinen yhdiste on tarkoitus täyttää kovaan kapseliin, tarvitaan suurikokoista kapselia, koska sisällön tilavuus kasvaa formuloinnin yhteydessä.
2 96169
Niinpä aiheutuu ongelmia potilaan ottessa tällaista suurta kapselia.
On tunnettua, että rasvaliukoisten lääkkeiden imeytymisen suolistossa aikaansaavat maksan ja haiman toiminta, ja että ne eivät erityisesti imeydy, jos sappea ei erity [katso Gall Torres, H.E., Lipids, 5, 379 (1970)].
Niinpä rasvaliukoisten lääkkeiden imeytyminen suolistosta on erilaista eri ihmisillä riippuen ruoansulatusnesteiden erittymisestä. Yleensä rasvaliukoisten lääkkeiden imeytymiseen voidaan vaikuttaa elävän elimistön toiminnalla ja aterioilla.
Jotkut rasvaliukoisista lääkkeistä on valmistettu pehmeiden kapseleiden muotoon käyttämällä kasviöljyä liuottimena.
Polyprenyyliyhdisteestä ja kasviöljystä muodostunut koostumus on silti huono imeytyvyydeItään.
On tunnettua, että rasvaliukoinen lääke, kuten polyprenyyliyh-diste, yhdistyy sapen kanssa muodostaen sekamisellin, josta lääke vapautuu ja imeytyy ohutsuolen mikronukan kautta vereen tai imusuonistoon.
Täytettäessä rasvaliukoista lääkettä pehmeään kapseliin kokeiltiin menetelmää, jossa lääke dispergoidaan nestemäiseen rasvaan käyttäen polyglyserolirasvahappoesteriä viskositeetin säätämi- • * seksi sopivaksi täyttämistä varten. Polyglyserolirasvahappoeste-reitä on jo käytetty rasvaliukoisten vitamiinien liuotustarkoi-tukseen (viittaus esimerkiksi keksintöön, joka on esitetty US-patentissa nro 3,922,634).
Japanilainen hakemusjulkaisu nro 13508/1983 esittää menetelmän, jossa polyglyseridi liitetään koostumukseen, jossa on rasvaliukoista lääkettä, tarkoituksena parantaa tämän lääkkeen imeytymistä ja helpottamaan lääkkeen antamista.
Tutkittaessa rasvaliukoisten lääkkeiden formulointia, tutkivat tämän keksinnön tekijät itse-emulgoituvaa tyyppiä ja misellei-tä muodostavaa tyyppiä olevia lääkkeitä, kuten ymmärretään nii- 3 den imeytymistavasta. 96169
Keksinnölle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Farmakologinen koostumus pehmeisiin kapseleihin sisältää kaavan (1) mukaisen polyprenyyliyhdisteen, ja pinta-aktiivisen aineen ja/tai tyydyttymättömän alifaattisen hapon, ja on imeytyvyydel-tään parempi " W/^Aoctc,'T)Jltn, ch3x Π c o c '· jossa n on 1-3,
On edullista, että polyprenyyliyhdiste on 7:3(2E:2Z)-geometrinen seos yhdisteestä (6E)-3,7,ll-trimetyyli-2,6,10-dodekatrienyyli-1- (p-klooribentsoyyli) -5-metoksi-2-metyyli-lH-indoli-3-asetaat-ti, jota kutsutaan indometasiinifarnesyyliksi. Pinta-aktiivinen aine voi olla valittu polyoksietyleenipolyoksipropyleeniglyko-lista ja polyoksietyleeni-kovetetusta risiiniöljystä. Tyydytty-mätön alifaattinen happo voi olla valittu öljyhaposta, linoliha-posta ja linoleenihaposta.
Polyoksietyleeni(160)polyoksipropyleeni(30)glykoli on edullisin, ja siinä on keskimäärin 160 oksietyleeniyksikköä ja 30 oksipro-pyleeniyksikköä. Polyoksietyleeni(40-60)-kovetettu risiiniöljy * ; on myös edullisempi, siinä on keskimäärin 40-60 oksietyleeniyksikköä. Polyoksietyleeni(40)-kovetettu risiiniöljy on myös edullisin.
Seuraavat kolme koostumusta ovat edullisia: koostumus, jossa on indometasiinifarnesyyliä ja polyoksietyleeni(160)polyoksipropyleeni (30)glykolia. Toinen koostumus sisältää indometasiinifarne- : 4 96169 syyliä ja polyoksietyleeni(40-60)-kovetettua risiiniöljyä. Kolmas koostumus sisältää indometasiinifarnesyyliä, polyoksi-etyleeni(160)polyoksipropyleeni(30)glykolia ja polyoksietylee-ni(40-60)-kovetettua risiiniöljyä.
Polyoksietyleeni-kovetettua risiiniöljyä voidaan kutsua polyok-sietyleeni-hydratuksi risiiniöljyksi. Suoritettiin rotan imusuo-nistoon-absorboitumiskoe ja beaglen absorboitumiskoe.
Rotan imusuonisto-absorptiokokeessa käytettiin koostumukseen Pluronic F6if®, polyoksietyleeni(60)-kovetettua risiiniöljyä, monoglyseroli-rasvahappoesteriä tai linolihappoa. Tässä kokeessa annettiin oraalisesti 5 mg/kg indometasiinifarnesyyliä SD-rotil-le (12 viikon ikäisiä) ja imusuonissa oleva indometasiinifarne-syyli määritettiin HPLCsllä imusuonikanyylimenetelmällä.
Beaglen absorptiokokeessa koostumukseen käytettiin Pluronic F6^, polyoksietyleeni(60)-kovetettua risiiniöljyä, propyleeni-glykolidikaprylaattia, puuvillansiemenöljyä, keskipitkäketjuis-ten rasvahappojen triglyseridiä, tai tyydyttymätöntä rasvahappoa, kuten öljyhappo, linolihappo tai linoleenihappo, imeytymisen tutkimiseksi.
Tässä kokeessa käytettiin crossover-menetelmää käyttäen kuutta naaraspuolista beaglea, antamalla niille jokaiselle 200 mg indometasiinif arnesyyliä oraalisesti 30 min aamiaisen jälkeen, ja ottamalla verinäytteitä pienin väliajoin indometasiinifarnesyy-lin konsentraation määrittämiseksi verestä HPLC:llä.
Rotan imusuonisto-absorptiokokeessa ja beaglen absorptiokokeessa saatiin erityisen erinomainen absorboituminen Pluronic F6Ö®sllä, polyoksietyleeni(60)-kovetetulla risiiniöljyllä, öljyhapolla, linolihapolla, linoleenihapolla, jne.
Tuloksena ylläkuvatuista tutkimuksista on todettu, että polypre-nyyliyhdisteen imeytymistä voidaan nopeuttaa farmaseuttisin keinoin, jolloin polyprenyyli yhdistetään yhden tai useamman yhdisteen kanssa, jotka on valittu seuraavista yhdisteistä: polyoksi-etyleeni-polyoksipropyleeniglykoli, polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy, öljyhappo, linolihappo ja linoleenihappo, ja kapse- 5 96169 loimalla ne sitten pehmeiksi kapseleiksi. Tämä keksintö on tehty tämän havainnon pohjalta.
Niinpä tämä keksintö tarjoaa käyttöön menetelmän pehmeiden kapseleiden valmistamiseksi, jotka sisältävät runsaasti polyprenyy-liyhdistettä, jolla on edellä oleva kaava (I), ja jolle on tunnusomaista, että siihen käytetään yhtä tai useampaa ainetta valittuna ryhmästä, johon kuuluvat polyoksietyleenipolyoksipropy-leeniglykoli, polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy, öljyhappo, linolihappo ja linoleenihappo.
Polyoksietyleenipolyoksipropyleeniglykolin, polyoksietyleeni-ko-vetetun risiiniöljyn, öljyhapon, linolihapon ja linoleenihapon muodostamasta ryhmästä valitun yhden tai useamman aineen suhteellinen määrä on edullisesti 0,1-1 paino-osa, edullisemmin 0,3-0,5 paino-osaa, paino-osaa kohti polyprenyyliyhdistettä.
Tässä keksinnössä käytetty polyoksietyleenipolyoksipropyleeni-glykoli, jota valmistetaan additiopolymeroimalla etyleenioksidi polypropyleenin kanssa, joka on saatu additiopolymeroimalla pro-pyleenioksidia veden kanssa, on seuraavan kaavan mukainen:
HO(Ca H, O). (C. H* 0). (Cl H, 0) -H
Keskimääräiset propyleenioksidin ja etyleenioksidin polymeroitu-misasteet ovat noin 21 ja 22, noin 39 ja 54, noin 39 ja 124 tai noin 30 ja 160, tässä järjestyksessä. Erityisen edullinen on Pluronic F 6f^, t.s. polyoksietyleeni(160)polyoksipropyleeni- (30)glykoli, jossa propyleenoksidin ja etyleenioksidin polyme-roitumisasteet ovat keskimäärin noin 30 ja noin 160, tässä järjestyksessä.
Polyoksietyleeni-kovetettu risiiniöljy käytettynä tässä keksinnössä on ei-ioninen pinta-aktiivinen aine, jossa käytetty ety-leenioksidimolekyylien lukumäärä on keskimäärin noin 40, 50 tai 60, ja joka on valmistettu additiopolymeroimalla etyleenioksidi kovetetun öljyn kanssa, joka on saatu hydraamalla risiiniöljyä. Erityisen edullinen on polyoksietyleeni(60)-kovetettu risiiniöljy· Tässä keksinnössä voidaan pehmeiden kapselien valmistuksessa käyttää tunnettuja lisäaineita edelläkuvattujen välttämättömien komponenttien lisäksi.
6 96169
Pehmeät kapselit voidaan valmistaa tunnetulla pehmeiden kapselien valmistuskoneella.
Esimerkit
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä edelleen, mutta eivät millään tavoin rajoita keksintöä.
Esimerkki 1 200 g indometasiinifarnesyyliä, 0,3 g dl-alfa-tokoferolia, 30 g alifaattista glyseridiä, 50 g propyleeniglykolin ja alifaattisen hapon esteriä sekoitettiin 60 g:n kanssa polyoksietyleeni-(160)polyoksipropyleeni(30)glykolia, Pluronic F68:aa (tavaramerkki) ja 4,7 g kevyttä vedetöntä piihappoa. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia yhdenmukaisen koostumuksen saamiseksi. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Pehmeisiin kapseleihin täytettiin 345 mg/kapseli koostumusta käyttäen iskutyyppistä jatkuvaa automaattista pehmeiden kapseleiden valmistuskonetta, jonka saa Leinen & Sons Co.slta, Ltd., ja joka on varustettu kapselimuotilla Oval 7,5.
Esimerkki 2 200 g indometasiinifarnesyyliä, 0,3 g dl-alfa-tokoferolia, 29,7 g alifaattista glyseridiä, 55 g propyleeniglykolin ja alifaattisen hapon esteriä sekoitettiin 60 g:n kanssa polyoksietyleeni-hydrattua risiiniöljyä 60. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin yhdenmukainen seos. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin pehmeitä kapseleita, jotka sisälsivät 345 mg ainetta/kapseli.
Esimerkki 3 200 g indometasiinifarnesyyliä, 0,3 g dl-alfa-tokoferolia, 100 g 7 96169 alifaattista glyseridiä sekoitettiin 59,7 g:n kanssa öljyhappoa. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 15 minuuttia yhdenmukaisen seoksen saamiseksi. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin pehmeitä kapseleita, joissa oli 360 mg ainetta/kapseli.
Vertailuesimerkki 1 200 g indometasiinifarnesyyliä, 0,3 g dl-alfa-tokoferolia, 100 g alifaattista glyseridiä ja 59,7 g puuvillansiemenöljyä sekoitettiin toisiinsa. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin yhdenmukainen koostumus. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Esimerkin 1 tavalla saatiin pehmeitä kapseleita, joissa oli 360 mg ainetta/kapseli.
Vertailuesimerkki 2 200 g indometasiinifarnesyyliä, 0,3 g dl-alfa-tokoferolia, 100 g alifaattista glyseridiä ja 59,7 g keskipitkäketjuisia alifaatti-sia triglyseridejä sekoitettiin toisiinsa. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin yhdenmukainen koostumus. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin pehmeitä kapseleita, joissa oli 360 mg ainetta /kapseli.
Vertailuesimerkki 3 200 g indometasiinifarnesyyliä, 60 g alifaattista propyleeniglykolin esteriä ja 5 g sorbitaani-alifaattisen hapon esteriä sekoitettiin toisiinsa. Seosta sekoitettiin 60°C:ssa 30 minuuttia yhdenmukaisen koostumuksen saamiseksi. Sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön. Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saatiin pehmeitä kapseleita, joissa oli 265 mg ainetta/kapseli.
Antokoe
Beagle-koirille annettiin oraalisesti esimerkeissä* 1-3 ja sitten vertailuesimerkeissä 1-3 saatuja vastaavia yhdisteitä indometa-siinifarnesyylin imeytymisen toteamiseksi. Tulokset on esitetty taulukossa 1.
β 96169
Menetelmä Käytettiin kuutta naaraspuolista beagle-koiraa indometasiinifar-nesyylin määrittämiseksi verestä crossover-menetelmällä.
Kokeessa kutakin näytettä annettiin oraalisesti 30 min aamiaisen jälkeen ja 2,5 ml:n verinäytteitä otettiin vähän väliä indome-tasiinifarnesyylin konsentraation määrittämiseksi HPLC-olosuh-teissa, jotka kuvataan jäljessä.
Veren maksimikonsentraatio, C..x (pg/ml), ja pinta-ala veren konsentraatio - aika-käyrän alapuolella AUC (pg h/ml), kunnes 6 h jokaisen näytteen A-F antamisen jälkeen oli kulunut, määritettiin ja ilmaistiin suhteellisena arvona standardikoostumusten arvojen suhteen.
<HPLC-olosuhteet> stationäärifaasi: NucleosiJ® ioCi·, 4,6 mm halkaisija x 150 mm liikkuva faasi: metanoli/vesi (300/16) virtausnopeus: 1 ml/min havaitseminen: UV*«0 ».
Taulukko 1
Cmax AUS* o
Esim. 1 1,97 1,42 2 1,79 1,45 3 2,04 1,62
Vertailu- esim. 1 1,34 0,96 2 1,37 1,15 3 11
Jl : ittlt lilt! I ! t tl
Claims (7)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi pehmeitä kapseleita varten, tunnettu siitä, että sekoitetaan kaavan (I) mukainen polyprenyyliyhdiste: CH3 ( 1 } co -O-ci jossa n on 1-3, ainakin yhden pinta-aktiivisen aineen kanssa, joka on polyoksietyleeni-polyoksipropyleeniglykoli tai polyoksi-etyleeni-kovetettu risiiniöljy ja/tai tyydyttymättömän alifaat-tisen hapon kanssa, joka on öljyhappo, linolihappo tai lino-leenihappo, jolloin valitun yhden tai useamman aineen suhteellinen määrä on edullisesti 0,1-1 paino-osaa, edullisemmin 0,3-0,5 paino-osaa, paino-osaa kohti polyprenyyli-yhdistettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyprenyyliyhdiste on indometasiinifarnesyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on polyoksietyleeni(160)-polyoksipropyleeni(30)glykoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on polyoksietyleeni(40-60)-kovetettu risiiniöljy.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää indometasiinifarnesyyliä ja polyoksietyleeni (160)polyoksipropyleeni(30)glykolia.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää indometasiinifarnesyyliä ja polyoksietyleeni (40-60)-kovetettua risiiniöljyä. 10 96169
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää indometasiinifarnesyyliä, polyok-sietyleeni(160)polyoksipropyleeni(30)glykolia ja polyoksiety-leeni(40-60)-kovetettua risiiniöljyä. PATENTKRAV 96169
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17732489 | 1989-07-10 | ||
| JP17732489 | 1989-07-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903030A0 FI903030A0 (fi) | 1990-06-15 |
| FI96169B true FI96169B (fi) | 1996-02-15 |
| FI96169C FI96169C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=16028989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903030A FI96169C (fi) | 1989-07-10 | 1990-06-15 | Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5139740A (fi) |
| EP (1) | EP0407815B1 (fi) |
| JP (1) | JP3048602B2 (fi) |
| KR (1) | KR930000048B1 (fi) |
| CN (1) | CN1041600C (fi) |
| AT (1) | ATE88902T1 (fi) |
| CA (1) | CA2020261A1 (fi) |
| DE (1) | DE69001513T2 (fi) |
| DK (1) | DK0407815T3 (fi) |
| ES (1) | ES2055227T3 (fi) |
| FI (1) | FI96169C (fi) |
| GR (1) | GR3007793T3 (fi) |
| NO (1) | NO177484C (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI901046A7 (fi) * | 1989-03-17 | 1990-09-18 | Eisai Co Ltd | Polyprenyyliyhdisteen stabiloiminen |
| JPH06510020A (ja) * | 1991-03-29 | 1994-11-10 | ユニバーシティ・オブ・フロリダ | 混成リン酸エステル誘導体を経た標的への薬剤供給 |
| IT1263840B (it) * | 1993-03-30 | 1996-09-04 | Giuseppe Furiosi | Formulazioni orali di ubidecarenone in forma di capsule |
| AU737983B2 (en) * | 1996-12-12 | 2001-09-06 | Pharmacia & Upjohn Company | An oil composition of dihydropolyprenols |
| US6013280A (en) * | 1997-10-07 | 2000-01-11 | Fuisz Technologies Ltd. | Immediate release dosage forms containing microspheres |
| KR101152470B1 (ko) | 2003-08-13 | 2012-06-01 | 바이오콘 리미티드 | 치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 |
| MX340951B (es) * | 2011-09-29 | 2016-07-29 | Plx Pharma Inc | Portadores dependientes del ph para la liberacion dirigida de productos farmaceuticos a lo largo del tracto gastrointestinal, composiciones de los mismos, y fabricación y uso de las mismas. |
| WO2021195319A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Plx Opco Inc. | PHARMACEUTICAL CARRIERS CAPABLE OF pH DEPENDENT RECONSTITUTION AND- METHODS FOR MAKING AND USING SAME |
| WO2025219169A1 (en) | 2024-04-16 | 2025-10-23 | Bayer Consumer Care Ag | Stable soft capsule preparations with liquid fill for moisture sensitive active ingredients |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2746087A1 (de) * | 1977-10-13 | 1979-04-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Cyclodextrin-einschlusskomplexe mit indomethacin, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel |
| JPS5815940A (ja) * | 1981-07-23 | 1983-01-29 | Eisai Co Ltd | ポリプレニル系化合物およびその製造方法ならびにそれを含有する医薬 |
| DE3500103C2 (de) * | 1985-01-04 | 1987-01-22 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Pharmazeutische Zubereitung mit einem in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff |
| IE59067B1 (en) * | 1985-04-02 | 1993-12-15 | Yesair David W | Composition for delivery of orally administered drugs and other substances |
| GB8630273D0 (en) * | 1986-12-18 | 1987-01-28 | Til Medical Ltd | Pharmaceutical delivery systems |
-
1990
- 1990-06-15 FI FI903030A patent/FI96169C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 DE DE90112251T patent/DE69001513T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-27 DK DK90112251.5T patent/DK0407815T3/da active
- 1990-06-27 ES ES90112251T patent/ES2055227T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-27 AT AT90112251T patent/ATE88902T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-27 EP EP90112251A patent/EP0407815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 US US07/546,084 patent/US5139740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-29 CA CA002020261A patent/CA2020261A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-09 NO NO903058A patent/NO177484C/no unknown
- 1990-07-09 CN CN90103452A patent/CN1041600C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 KR KR1019900010411A patent/KR930000048B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-10 JP JP02183443A patent/JP3048602B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-06 GR GR930400525T patent/GR3007793T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO177484C (no) | 1995-09-27 |
| EP0407815A3 (en) | 1991-02-27 |
| CN1048656A (zh) | 1991-01-23 |
| US5139740A (en) | 1992-08-18 |
| FI903030A0 (fi) | 1990-06-15 |
| NO903058D0 (no) | 1990-07-09 |
| JP3048602B2 (ja) | 2000-06-05 |
| JPH03128322A (ja) | 1991-05-31 |
| DK0407815T3 (da) | 1993-06-01 |
| NO177484B (no) | 1995-06-19 |
| ATE88902T1 (de) | 1993-05-15 |
| CA2020261A1 (en) | 1991-01-11 |
| GR3007793T3 (fi) | 1993-08-31 |
| DE69001513T2 (de) | 1993-10-28 |
| DE69001513D1 (de) | 1993-06-09 |
| NO903058L (no) | 1991-01-11 |
| KR910002443A (ko) | 1991-02-25 |
| ES2055227T3 (es) | 1994-08-16 |
| CN1041600C (zh) | 1999-01-13 |
| KR930000048B1 (ko) | 1993-01-06 |
| EP0407815B1 (en) | 1993-05-05 |
| FI96169C (fi) | 1996-05-27 |
| EP0407815A2 (en) | 1991-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1170003B1 (en) | Self-emulsifying drug delivery system for fat-soluble drugs | |
| FI96169B (fi) | Menetelmä polyprenyyliyhdistettä sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| EP1965764B1 (en) | Self-emulsifying formulations of cetp inhibitors | |
| MXPA01013385A (es) | Sistemas de auto-emulsificacion que contienen medicamento anticancerigeno. | |
| EP1498143A1 (en) | Self-emulsifying and self-microemulsifying formulations for the oral administration of taxoids | |
| AU2011200677B2 (en) | Dietary supplement formulations for improved delivery of coenzyme Q10 and methods of administration | |
| AU771439B2 (en) | A novel drug delivery system : formulation for fat-soluble drugs | |
| KR100712823B1 (ko) | 가용성 코엔자임 큐10의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 | |
| CA3216851A1 (en) | Formulations of cannabinoids | |
| KR20040047056A (ko) | 비페닐디메틸디카복실레이트의 경구용 마이크로에멀젼조성물 | |
| JP2973077B2 (ja) | ビタミンｅ製剤組成物 | |
| CN1165290C (zh) | 一种新的药物释放系统：脂溶性药物制剂 | |
| TW202128150A (zh) | ３＇—［（２ｚ）—［１—（３，４—二甲基苯基）—１，５—二氫—３—甲基—５—側氧基—４ｈ—吡唑—４—亞基］肼基］—２＇—羥基—［１，１＇—聯苯基］—３—甲酸及其鹽配製物 | |
| KR100341203B1 (ko) | 유성 비타민 함유 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPH07196483A (ja) | 経口吸収性を改善した製剤組成物 | |
| KR20050075074A (ko) | 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀 | |
| KR102895710B1 (ko) | 자가유화전달시스템을 이용한 지용성 생리활성성분의 흡수력 증대를 위한 조성물 | |
| KR100267882B1 (ko) | 비타민 e 제제조성물 | |
| KR20050030282A (ko) | 가용성 심바스타틴의 연질캡슐제 조성물 및 그의제조방법 | |
| JP2005075804A (ja) | メナテトレノン含有医薬組成物 | |
| KR20230133029A (ko) | 톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2005255677A (ja) | シクロスポリン製剤 | |
| HK1165701B (en) | Self micro-emulsifying oral pharmaceutical composition of hydrophilic drug and preparation method thereof | |
| HK1165701A1 (en) | Self micro-emulsifying oral pharmaceutical composition of hydrophilic drug and preparation method thereof | |
| HK1068806A1 (en) | Coenzyme q10 containing microemulsion preconcentrates and microemulsions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EISAI CO., LTD. |