FI95269C - 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja - Google Patents
2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja Download PDFInfo
- Publication number
- FI95269C FI95269C FI902360A FI902360A FI95269C FI 95269 C FI95269 C FI 95269C FI 902360 A FI902360 A FI 902360A FI 902360 A FI902360 A FI 902360A FI 95269 C FI95269 C FI 95269C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dideoxy
- monohydrate
- dideoxyinosine
- antiviral
- soluble
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title description 9
- SLWSQPYUSBXANQ-BAJZRUMYSA-N 9-[(2r,3r,5s)-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound O1[C@H](CO)C[C@@H](F)[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 SLWSQPYUSBXANQ-BAJZRUMYSA-N 0.000 title description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 title description 3
- TYOLIMOHEMBOPU-UOERWJHTSA-N 9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;hydrate Chemical class O.O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 TYOLIMOHEMBOPU-UOERWJHTSA-N 0.000 title description 2
- 150000002892 organic cations Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001767 cationic compounds Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910001411 inorganic cation Chemical group 0.000 claims abstract 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JQZCHLQWQQFUGR-UOERWJHTSA-N 9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;sodium Chemical compound [Na].O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 JQZCHLQWQQFUGR-UOERWJHTSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- LAUPFIQTNKFQMT-BXXYBDJJSA-N F[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)CO)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[Na] Chemical compound F[C@H]1[C@@H](O[C@@H](C1)CO)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[Na] LAUPFIQTNKFQMT-BXXYBDJJSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- -1 amino ion Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000005599 HTLV-I Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007687 HTLV-II Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000010949 lymph node disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- 95269 2', 3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2', 3'-dideoksi-2', 3'-didehydrotymidiinimonohydraatin ja 2', 3'-dideok-si-2,-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja 5 Tämä keksintö koskee 2',3'-dideoksi-inosiinin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin ja 2',3'-dideoksi-2 ' -f luori-inosiinin hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä, antiviraalisia (antiretroviraalisuuden mukaan 10 lukien) suoloja, erityisesti näiden natriumsuoloja.
Tarttuvia virussairauksia pidetään tärkeänä lääketieteellisenä ongelmana. Tarttuvien virussairausten vastaisen työn edistyminen vaatii lääkkeiden kehittämistä, joilla lääkkeillä on selektiivinen antiviraalinen aktiivi-15 suus samalla, kun ne ovat vaarattomia normaaleille soluille. Sarja nykyisin tutkittuja antiviraalisia aineita, joilla näyttää olevan jonkin verran selektiivisyyttä, ovat nukleosidit. Rakenteellinen modifikaatio joko puriini- tai pyrimidiiniemäsytimessä ja/tai sakkaridikomponentissa 20 tuottaa synteettisesti modifioidun nukleosidijohdannaisen, joka katkaisee viraalisen nukleiinihapon muodostusproses-siin lisättäessä viraalisen nukleiinihapon edelleen syntetisoi tumisen.
Näiden antiviraalisten aineiden tehokkuus riippuu . , 25 selektiivisestä konversiosta viraalisilla entsyymeillä, muttei isäntäentsyymeillä, vastaavaksi nukleotidianalogik-si, joka sitten konvertoidaan trifosfaatiksi, minkä jälkeen seuraa liittyminen viraaliseen nukleiinihappoon. Eräs ongelma tämän antiviraalisen strategian kohdalla on ollut 30 määrättyjen viruskantojen ilmaantuminen, joiden entsyymit : fosforyloivat huonosti nukleosidianalogeja. Tämän ongelman kiertämiseksi koskemattomat nukleotidianalogit ilmenevät melko käyttökelpoisiksi antiviraalisina aineina viraaliseen nukleiinihappoon lisättäviksi.
95269 2 PCT-patenttihakemuksessa W087/01284, Mitsuya ja Broder, kuvataan 2',3'-dideoksi-inosiinin käyttö AIDSia vastaan.
EP-patenttijulkaisussa 273 277, Lin ja Prusoff, ku-5 vataan 2 ', 3 '-dideoksi-2', 3'-didehydrotymidiinin käyttö retroviruksella infektoitujen potilaiden hoidossa.
Erik De Clercq, "Potential Drugs for the Treatment of AIDS", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23 (1989), suppl. A. 35 - 46, kuvaa dideoksinukleosidianalo- 10 gien käytön inhiboimaan immuunikatoviruksen (HIV) infek-toivaa ja sytopaattista vaikutusta.
EP-patentti julkaisussa 287 313 kuvataan 2,,3'-dide-oksi-2-fluori-inosiini (F-ddI) ja sen HIV:n vastainen aktiivisuus.
15 Tämä keksintö koskee kaavan I mukaisia 2',3'-dide oksi-2 ',3’-didehydrotymidiinin ("D4T") ox 20 *h2o kaavan II mukaisia 2',31-dideoksi-inosiinin ("DDI") 25 • - ox 1
HeO <”> 30 '—' ja kaavan III mukaisia 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin (F-ddI) ¢6 - 95269 3 ΟΧ 5 °~L°ν| (1ii)
\fJ 1°-5 HjO
jossa X on kationi, esimerkiksi Na, K tai Mg, hyvin vesiliukoisia, stabiileja ja kiteisiä suoloja.
10 Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia formulaa- tioita, jotka sisältävät antiviraalisesti tehokkaan määrän tällaisia suoloja ja kiinteää, nestemäistä tai kaasumaista, fysiologisesti hyväksyttävää laimennusainetta.
Edelleen keksintö koskee menetelmää lämminverisen 15 eläimen, esimerkiksi ihmisen, hoitamiseksi, johon menetelmään liittyy yhden edellämainituista suoloista antiviraalisesti tehokkaan määrän antaminen lämminveriselle eläimelle.
Kuviossa 1 esitetään natrium-2', 3' -dideoksi-inosii- 20 nin IR.
Kuviossa 2 esitetään natrium-2', 3' -dideoksi-inosii-nin TGA.
Kuviossa 3 esitetään natrium-2' ,3'-dideoksi-inosii-nin DSC.
25 Kuviossa 4 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-inosii- nin NMR.
Kuviossa 5 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin IR.
Kuviossa 6 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'- 30 didehydrotymidiinin TGA.
Kuviossa 7 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-* didehydrotymidiinin DSC.
Kuviossa 8 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin röntgenspektritiedot.
95269 4
Kuviossa 9 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2’,3'-didehydrotymidiinin NMR.
Kuviossa 10 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin IR.
5 Kuviossa 11 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2’- fluori-inosiinin NMR.
Kuviossa 12 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin DSC.
Kuviossa 13 esitetään natrium-2',3'-dideoksi-2'-10 fluori-inosiinin TGA.
Kuten edellä esitetään, tämä keksintö koskee 2',3'-dideoksi-inosiinin, 2’,3'-dideoksi-2’,3'-didehydrotymidiinin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin farmaseuttisesti hyväksyttäviä, ei-toksisia suoloja, jotka si-15 sältävät esimerkiksi Na*-, Li*-, K*-, Ca2*- ja Mg2*-katio-neja. Tällaisiin suoloihin voivat kuulua mm. sellaiset, joissa on orgaanisia kationeja, ja sellaiset, jotka sisältävät sopivan kationin, kuten alkali- tai maa-alkalimetal-li-ioni tai ammonium- tai kvaternäärinen aminoioni. Edul-20 linen suola on natriumsuola. Metallisuolat voidaan valmistaa saattamalla metallihydroksidi reagoimaan 2',3’-dideoksi-inosiinin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrotymidiinin tai 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinin kanssa. Vähemmän liukoinen metallisuola voidaan saostaa liukoisemman suolan 25 liuoksesta sopivaa metalli-ionia lisäämällä.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on edullinen antiviraalinen aktiivisuus. Niillä on aktiivisuutta viruksia vastaan, esimerkiksi Herpes simplex virus I, Herpes simplex virus II, sytomegalovirus, Variella Zoster-virus, 30 influenssavirus, vaccinia, polio, rubella, isorokko, leh-: märokko, Epstein-Barr-virus, tuhkarokkovirus ihmisen res- piratorinen virus, papillomavirus ja Sinbis-virus vain muutamia mainiten, ja myös retroviruksia vastaan, esimerkiksi ihmisen immuunikatovirusta (HIV) vastaan.
Il 95269 5
Kuten edellä mainitaan, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia aktiivisina valmistusaineina Ihmis- ja eläinlääketieteessä retrovlrusten alhettamien tautien hoidossa ja ennaltaestossa. Esimerkkejä ihmislää-5 ketleteen retroviruksla koskevista holdonalhelsta ovat seuraavat: 1) Ihmisten retrovlruslnfektlolden hoito ja ennaltaehkäisy; 2) HIV:n (Ihmisen Immuunikatovirus; kutsuttiin al-10 kalsemmin nimellä HTLV III/LAV tai AIDS) aiheuttamien tautien ja niihin liittyvien vaiheiden, kuten ARC:n (AIDS related complex) ja LAS:iin (imusolmuketautioireyhtymä), ja tämän retroviruksen aiheuttaman immuuniheikkouden ja aivotaudin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn; 15 3) HTLV I-infektion tai HTLV II-infektion hoito tai ennaltaehkäisy; 4) AIDS-kantajatilan (AIDS-tartuttejatilan) hoito tai ennaltaehkäisy); ja 5) hepatiitti B-viruksen aiheuttamien tautien hoito 20 ja ennaltaehkäisy.
Esimerkkejä eläinlääketieteen holdonalhelsta ovat seuraavat: 1) Maedivisna (lampaissa ja vuohissa), 2) etenevä keuhkokuumevirus (PPV) (lampaissa ja 25 vuohissa), 3) vuohen niveltulehdus/aivotulehdus-virus (lampaissa ja vuohissa), 4) Zwoegerziekte-virus (lampaissa), 5) (hevosen) anemiainfektiovirus, ja 30 6) kissaleukemiaviruksen aiheuttamat infektiot.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisiin koostumuksiin virusinfektioita vastaan käytettäväksi. Tällaiset koostumukset koostuvat 1 tai useammasta keksinnön mukaisesta yhdisteestä yhdessä farma-35 seuttisesti hyväksyttävien väliaineiden kanssa. Viittees- 95269 6 sä: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. painos, A.R. Gennaro, toimittaja (Mack Publishing Company, 1985) esitetään tyypillisiä väliaineita ja valmistusmenetelmiä.
Keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan systeemisesti 5 lämminverisille eläimille, esimerkiksi ihmisille. Systee-misellä annolla tarkoitetaan oraalista, rektaalista ja pa-renteraalista (ts., lihaksensisäistä, laskimonsisäistä, ihonalaista ja nasaalista) reittiä. On keksitty, että yleensä kun tämän keksinnön mukaista yhdistettä annetaan 10 oraalisesti, voidaan aktiivista ainetta tarvita suurempi määrä saman vaikutuksen tuottamiseksi kuin parenteraali-sesti annettaessa. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä on edullista antaa konsentraatiotasolla, joka tuottaa tehokkaan antiviraali-15 sen vaikutuksen aiheuttamatta haitallisia tai epämiellyttäviä sivuvaikutuksia.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan terapeuttisesti ja ennaltaestoon tavallisesti farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät tehokkaan antiviraalisen 20 määrän keksinnön mukaista yhdistettä ja 1 tai useampaa edellä mainittua farmaseuttisesti hyväksyttävää väliainetta. Farmaseuttiset koostumukset tällaisen hoidon aikaansaamiseksi sisältävät suuremman tai pienemmän määrän, esimerkiksi 100 - 0,5 % ainakin 1 keksinnön mukaista yhdis-25 tettä yhdistelmänä farmaseuttisen väliaineen kanssa, väliaineen sisältäessä 1 tai useampaa el-toksista, lnerttiä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä laimennusainetta, täyteainetta ja/tai for-mulaatioapuainetta.
30 Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ovat edulli- sesti yksikköannosmuodossa; ts., fyysisesti erillisissä yksiköissä, jotka sisältävät ennaltamäärätyn määrän lääkettä, joka määrä vastaa osaa tai monikertaa annoksesta, jonka lasketaan tuottavan halutun terapeuttisen vasteen.
35 Myös muita terapeuttisia aineita voi sisältyä.
li 95269 7
Edullisia ovat farmaseuttiset koostumukset, jotka antavat noin 50 mg - 2 g aktiivista valmistusainetta, ja ne valmistetaan tavanomaisesti tableteiksi, pastilleiksi, kapseleiksi, jauheiksi, rakeiksi, vesi- tai öljysuspensi-5 oiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi ja vesiliuoksiksi. Edulliset oraaliset koostumukset ovat tablettien tai kapselien muodossa, ja ne voivat sisältää tavallisia täyteaineita, kuten sideaineita (esimerkiksi siirappi, akaasia, gelatiini, traganttikumi ja polyvinyylipyrrolidoni), täyteaineita 10 (esimerkiksi laktoosi, sokeri, maissitärkkelys, kalsium-fosfaatti, sorbitoli ja glysiini), voiteluaineita (esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleeniglykoli ja piihappo), hajoamista edistäviä aineita (esimerkiksi tärkkelys), puskurointiaineita (epäorgaanisia tai orgaanisia) 15 ja kostutusaineita (esimerkiksi natriumlauryylisulfaatti). Keksinnön mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita tavallisten farmaseuttisten väliaineiden kanssa käytetään parenteraalisiin koostumuksiin, kuten laskimonsisäiseen injektioon tarkoitettuna vesiliuoksena tai lihaksensisäi-20 seen injektioon tarkoitettuna öljysuspensiona. Tällaisia koostumuksia, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja käytettävyys parenteraaliseen käyttöön, saadaan liuottamalla 0,1 - 35 paino-% keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä veteen tai väliaineeseen, joka sisältää polyhyd-25 ristä alifaattista alkoholia, kuten glyseriini, propylee-niglykoli ja polyetyleeniglykoli, tai näiden seosta. Poly-etyleeniglykolit sisältävät seoksen haihtumattomia, tavallisesti nestemäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka ovat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin liukoisia, ja joiden 30 molekyylipainot ovat noin 200 - 1500.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat alttiita happo-hydrolyysille. Optimaalista biosaatavuutta varten oraaliseen annosteluun tarkoitettujen tablettien, kapselien ja rakeiden olisi oltava suolistoliukoisia ja/tai vahvasti 35 vatsahappoa vastaan puskuroituja.
95269 8 Tämän keksinnön mukaiset suolat ovat stabiileja, kiteisiä ja hyvin vesiliukoisia ( > 300 mg/ml), soveltuen ihanteellisesti suurina konsentraatioina ja alhaisissa tilavuuksissa annettaviin IV/IM-injektioihin. Mikä tär-5 keintä, näiden uusien suolojen suuri alkalisuus (pH 9,5 -11) mahdollistaa itse-puskuroitumisen vatsahappoa vastaan. Siten oraalisiin annosmuotoihin vaadittaisiin vähemmän puskuria.
Tämän keksinnön mukaiset suolat "immobilisoi tuvat" 10 käänteisesti enolimuotoon, ja siten niitä voidaan pitää välituotteina erilaisten mahdollisesti bioaktiivisten johdannaisten synteesissä enoliestereinä (prodrugs) ja enoli-eettereinä. Esterit ja eetterit voisivat myös toimia suojat salpaus)ryhminä, mikä mahdollistaisi molekyylien mui-15 den funktioiden tai ryhmien synteettisen käsittelyn.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden biologisia aktiivisuuksia tarkasteltaessa voidaan havaita, että näillä yhdisteillä on antiviraalisia ominaisuuksia, minkä vuoksi yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin virusinfekti-20 oiden vastustamiseen käytettäviksi. Siten tämän keksinnön toinen näkökanta koskee menetelmää virus( mukaanlukien retrovirus)infektioiden hoitamiseksi nisäkkäillä, jotka tarvitsevat tällaista hoitoa, hoidon käsittäessä keksinnön mukaisen yhdisteen tehokkaan annoksen systeemisen annon 25 tällaiselle nisäkkäälle.
Testien perusteella tehokkaan annoksen voisi odottaa olevan noin 0,1 - noin 5 mg/kg kehonpainoa, edullisesti noin 1 - noin 4 mg/kg kehonpainoa. On ajateltavissa, että keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan kliiniseen 30 antiviraaliseen käyttöön samalla tavalla, kuin vertailu-lääkettä tsidorudiinia (AZT). Annos ja annosteluohjeet on kuitenkin kliinisissä sovellutuksissa säädettävä huolellisesti kussakin tapauksessa tervettä ammatillista harkintaa käyttäen, ja vastaanottajan iän, painon ja tilan, antorei-35 tin, ja sairauden luonteen ja vakavuuden huomioonottaen. 1 11 95269 9
Yleisesti päivittäinen oraalinen annos sisältää noin 150 mg - noin 5 g, edullisesti 50 - 1500 mg keksinnön mukaista yhdistettä annettuna kerran tai 3 kertaa päivässä. Joissain tapauksissa riittävä terapeuttinen vaikutus voidaan 5 saavuttaa alhaisemmilla annoksilla, kun taas muissa tapauksissa vaaditaan suurempia annoksia.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi ilmenevät täydellisemmin tarkastelemalla seuraavia esimerkkejä, jotka on esitetty ainoas-10 taan kuvausmielessä, eikä niitä ole pidettävä keksinnön henkeä tai suoja-alaa rajoittavina. Kaikki lämpötilat ovat yksikössä 1C. Kaikilla yhdisteillä saatiin tyydyttävät alkuaineanalyysit.
Esimerkki 1 15 Natrium-DDI-monohydraatin valmistus ONa ·"·» mp. DDI - 236,14 mp. NaOH 1 40 25 1 g DPI «X 169 mg NaOH - 4,3 ml IN NaOH vastaa 1 g 236,14 40 40 DDI:tä 1/1-moolisuhteella 1) Lisätään 1 g DDI:tä 4,51 ml:aan IN NaOH:n ve- 30 siliuosta (1,05 ekvivalenttia sekoittaen kohtuullisesti 10 - 25 eC:ssa 5 min ajan. Saadaan liuos (pH 9,5 - 11), : tai lähes liuos.
2) Tarvittaessa liuos ajetaan kirkastamiseksi 0,2 - 0,45 pm Gelman HT-Tuffryn-suodatinta vastaavan suodattimen 35 läpi.
♦ 95269 10
Valheet 1 ja 2 olisi suoritettava loppuun 1,5 h sisällä.
3) Na-DDI-liuos lisätään 10 - 15 min aikana 50 - 75 ml:aan hyvin kiivaasti sekoitettua isopropanolia (vaih- 5 toehtoisesti voitaisiin käyttää asetonia). Muodostuu kiteitä. Kiivasta sekoitusta (suljettu järjestelmä) jatketaan 2 h.
4) Kiteet kerätään sopivalla tyhjiösuodatustavalla. Suodatinkakun läpi ei imetä ylimääräistä ilmaa. Kiteistä 10 suodatinkakkua painellaan (tyhjiössä) mahdollisesti muodostuvien halkeamien tai rakojen poistamiseksi. Suodatinkakun läpi ei imetä ylimääräistä ilmaa.
5) Suodatinkakku pestään 3 erillisellä 15 ml iso-propanolierällä ja sitten 3 erillisellä 20 ml asetonieräl- 15 lä. Suodatinkakun läpi ei imetä pesujen välillä ylimääräistä ilmaa. Kaikki mahdollisesti muodostuvat halkeamat tai raot poistetaan painelemalla.
6) Kiteitä kuivataan suurtyhjiöllä 24 - 35 eC:ssa 24 h. Odotettu saanto 1 - 1,1 g.
20 7) Haluttaessa edullinen isopropanoli voidaan kor vata täysin asetonilla ja suorittaa lisäykset käänteisessä järjestyksessä, nimittäin haluttaessa, jolloin liuottimet lisätään sekoitettuun DDI:n vesiliuokseen 0,5 h aikana.
NaOH voidaan korvata K0H:lla ja/tai muilla vahvoil- 25 la orgaanisilla ja epäorgaanisilla emäksillä vastaavien suolojen muodostamiseksi.
Na-DDI·Η20:lie saadut kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet: 1) vesiliukoisuus: > 300 mg/ml (pH 9,5 - 11) 30 2) vesiliuoksen stabiilisuus: I. 5 % menetys 1 viikossa 50 °C:ssa; « 10 % menetys 1 viikossa 70 eC:ssa 3) stabiilisuus kiinteässä tilassa: ei menetystä 5 viikossa 70 °C:ssa il 95269 11 4) alkuaineanalyysi: C10H11N4O3Na·H20 (C10H13N404Na) mp. 276,26 laskettu saatu % C 43,5 43,18 5 % H 4,7 4,6 % N 20,3 20,16 % Na (tuhka) 8,3 8,26 % H20 KF 6,5 (monohydraatille) 6,57 5) IR: katso kuva 1 10 6) TGA: katso kuva 2 7) DSC: katso kuva 3 8) röntgen (kalvo): röntgen d-linjat _DPI Na-DDI«H,0 15 d I/Io d I/Io 14,57 - 100 8,75 - 60 8,39 - 80 7,82 - 80 7,46 - 20 6,21 - 30 20 6,60 - 10 5,81 - 20 6,00 - 20 5,28 - 10 5,50 - 20 5,00 - 10 5,14 - 20 4,65 - 40 4,79 - 30 4,22 - 50 25 4,46 - 30 3,89 - 100 3,54 - 90 3,49 - 20 3,21 - 40 3,25 - 20 3,04 - 30 3,09 - 10 2,92 - 50 30 2,77 - 10 / 2,61 - 20 9) NMR: katso kuva 4 (ilman liuottimia) 12 95269
Taulukko I
HPLC-määrityömenetelmä kolonni: IBM Phenyl, 5 μπι, 4,5 x 150 mm liikkuva faasi: 98-% 0,015M NH4H2P04 Milli-Q-vedessä, 5 pH 7,1 konsentroidun NH4OH:n/2-% asetonitriilin kanssa virtausnopeus: 0,1 ml/min likimääräiset retentioajat: ddl: 10 min 10 hypoksantiini: 3 min
Esimerkki 2
Natrium-D4T-hydraatin valmistus ONa ijr O^ TT *h2o "Id 20 mp: D4T - 224,2 mp: NaOH - 40 1 g D4T * X « 178,4 mg NaOH - 4,46 ml IN NaOH vastaa 1 g 224,21 40 40 D4T:tä 1:1-moolisuhteella.
25 1) 1 g D4T:tä lisätään 4,7 ml:aan IN NaOH-vesi- liuosta (1,05 mooliekvivalenttia) sekoittaen kohtuullisesti 15 - 25 *C:ssa 5 min ajan. Saadaan liuos (pH 9,5 - 11) tai lähes liuos.
2) Toistetaan ja seurataan esimerkissä 1 Na-30 DDI*H20:n valmistukselle kuvattuja vaiheita.
• 3) D4T*H20:n odotettu saanto 1 - 1,1 g.
* Na-D4T*H20:lle saadut kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet
II
95269 13 1) vesiliukoisuus: > 300 mg/ml (pH 9,5 - 11) 2) vesiliuoksen stabiilisuus: 1 viikon kuluttua 50 *C:ssa 20 % jäljellä 3) stabiilisuus kiinteässä tilassa: ei menetystä 1 viikos- 5 sa 70 *C:ssa 4) alkuaineanalyysi: CioHuN^Na · H20 (C10H13N205Na) mp. 264,22 laskettu saatu % C 45,5 45,05 10 % H 5,0 4,89 % N 10,6 10,37 % Na 8,7 8,43 % H20 KF 6,8 (monohydraatille) 6,9 5) IR: katso kuva 5 15 6) TGA: katso kuva 6 7) DSC: katso kuva 7 8) röntgen: katso kuva 8 HPLC-määritysmenetelmä kolonni: IBM Phenyl, 5 pm, 4,5 x 150 mm 20 liikkuva faasi: 98-% 0,015M NH4H2P04 Milli-Q-vedessä, pH 7,1 konsentroidun NH4OH:n/2-% ase- tonitriilin kanssa virtausnopeus: 0,1 ml/min injektiotilavuus: 25 pl 25 ajoaika: 20 min aallonpituus: 254 nm
lämpötila: ympäristön, 20 - 30 eC
näytekonsentraatio: noin 0,1 mg/ml vedessä likimääräiset retentioajat: 30 D4T: 8 min ). tyrniini: 3 min « 14 95269
Esimerkki 3
Natrium-F-ddI·hemihydraatin valmistus ONa 06 10 mp: FDDI - 254,24 mp: NaOH - 40 436 mg FDDI - X - 68,6 mg NaOH = 1,72 ml IN NaOH vastaa 254,24 40 40 436 mg FDDIitä l:l-moo- 15 lisuhteella.
1) FDDIrtä (426 mg) suspendoitiin 1,8 ml:aan IN NaOH:ta (256 mg/ml NaFDDI). Saatiin 2 minuutissa liuos, jonka pH-arvo oli 9,9.
2) Lisättiin 2 ml isopropanolia. Liuos pysyi kirk- 20 kaana.
3) Lisättiin hitaasti suspendoiden isopropanolia. Voimakas neulasten kiteytyminen alkoi, kun 15 ml isopropanolia oli lisätty. Seosta suspendoitiin 10 min.
4) Lisättiin 15 ml asetonia, ja seosta suspendoi-25 tiin edelleen 15 min.
5) Kiteet poistettiin suodattamalla tyhjiössä, pestiin 15 ml:11a asetonia ja 20 ml:11a eetteriä, ja suodatettiin tyhjiössä (P205 50 *C:ssa 2 h ajan ja sitten 24 °C:ssa 24 h ajan). Saanto 430 mg.
30 21 mg näyte liukeni helposti 0,05 ml:aan vettä (noin 400 mg/ml; pH 10,0).
: alkuaineanalyysi: C10H10N4FO3Na
II
95269 15 laskettu saatu % C 42,0 41,19 % H 3,9 4,89 % N 19,6 10,37 5 % F 6,6 6,13 % Na 8,0 8,11 % H20 KF 3,23 (hemihydraatti) 3,23 röntgen (kalvo.): röntgen d-linjat 10 d I/Io 16,20 50 9,40 50 6,91 50 5,81 50 15 5,40 100 NMR: katso kuva 11. Arvot johdonmukaiset ehdotetun rakenteen kanssa. Asetonia tai eetteriä ei ole läsnä, a-isomee-riä ei ole läsnä.
IR: katso kuva 10.
20 T6A: katso kuva 13.
DSC: katso kuva 12.
On ajateltavissa, että tämä selvitys ja patenttivaatimukset on esitetty ainoastaan kuvausmielessä eikä rajoittavasti, ja että erilaisia modifikaatioita ja muu-. 25 toksia voidaan tehdä tämän keksinnön hengestä tai suoja- alasta poikkeamatta.
- · • · -*
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, stabiilin, kiteisen, vesiliukoisen suolan valmistamiseksi, 5 jolla on kaava OX j5r ·η20 10 ΗΟ-γ\ OX 20 tai OX HO—j ΓF J *0.5 H20 jossa X on orgaaninen tai epäorgaaninen kationi, t u n -30 n e t t u siitä, että 2' ,3'-dideoksi-2',3'-didehydroty- ♦ midiini, 2',3'-dideoksi-inosiini tai 2’,3'-dideoksi-2'- * fluori-inosiini saatetaan reagoimaan inertissä, vesipitoisessa liuotinjärjestelmässä sopivan emäksen kanssa, joka tuottaa halutun orgaanisen tai epäorgaanisen katio- 35 nin, ja annetaan halutun suolan kiteytyä liuoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on Na. 95269 17
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35206589A | 1989-05-15 | 1989-05-15 | |
| US35206589 | 1989-05-15 | ||
| US51426190A | 1990-05-01 | 1990-05-01 | |
| US51426190 | 1990-05-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902360A0 FI902360A0 (fi) | 1990-05-11 |
| FI95269B FI95269B (fi) | 1995-09-29 |
| FI95269C true FI95269C (fi) | 1996-01-10 |
Family
ID=26997373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902360A FI95269C (fi) | 1989-05-15 | 1990-05-11 | 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0398230B1 (fi) |
| KR (1) | KR970001160B1 (fi) |
| CN (2) | CN1027896C (fi) |
| AT (1) | ATE162528T1 (fi) |
| AU (1) | AU617614B2 (fi) |
| BG (1) | BG60517B1 (fi) |
| DE (1) | DE69031962T2 (fi) |
| DK (1) | DK0398230T3 (fi) |
| EG (1) | EG19154A (fi) |
| ES (1) | ES2113851T3 (fi) |
| FI (1) | FI95269C (fi) |
| GR (1) | GR3025984T3 (fi) |
| HU (1) | HU206628B (fi) |
| IE (1) | IE81107B1 (fi) |
| NO (2) | NO174102C (fi) |
| PT (1) | PT94040B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO920714L (no) * | 1991-03-01 | 1992-09-02 | Bristol Myers Squibb Co | Tetrahydrofuran-mellomprodukt |
| US5221611A (en) * | 1991-06-19 | 1993-06-22 | Sigma Chemical Company | Ddi immunoassays, derivatives, conjugates and antibodies |
| US5589587A (en) * | 1992-05-12 | 1996-12-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors |
| AU684604B2 (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-18 | Aventis Inc. | Monohydrate of (E)-2'-deoxy-2'-(fluoromethylene)cytidine |
| EP1765379A4 (en) * | 2004-06-17 | 2009-05-27 | Transform Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL CO-CRYSTAL COMPOSITIONS AND RELEVANT USE METHOD |
| WO2009125841A1 (ja) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | 浜理薬品工業株式会社 | ５－メチルウリジンを出発原料とするエチニルチミジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU570853B2 (en) * | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| US4978655A (en) * | 1986-12-17 | 1990-12-18 | Yale University | Use of 3'-deoxythymidin-2'-ene (3'deoxy-2',3'-didehydrothymidine) in treating patients infected with retroviruses |
| CA1340645C (en) * | 1987-04-17 | 1999-07-13 | Victor E. Marquez | Acid stable dideoxynucleosides active against the cytopathic effects of human immunodeficiency virus |
| IL89258A0 (en) * | 1988-02-16 | 1989-09-10 | Lilly Co Eli | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoro-nucleosides |
| GB8823319D0 (en) * | 1988-10-05 | 1988-11-09 | Nycomed As | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-05-11 FI FI902360A patent/FI95269C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-14 BG BG92000A patent/BG60517B1/bg unknown
- 1990-05-14 DE DE69031962T patent/DE69031962T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-14 IE IE173490A patent/IE81107B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 ES ES90109065T patent/ES2113851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 CN CN90103580A patent/CN1027896C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-14 EG EG28490A patent/EG19154A/xx active
- 1990-05-14 AU AU55011/90A patent/AU617614B2/en not_active Ceased
- 1990-05-14 DK DK90109065T patent/DK0398230T3/da active
- 1990-05-14 AT AT90109065T patent/ATE162528T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 EP EP90109065A patent/EP0398230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-14 KR KR1019900006857A patent/KR970001160B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 PT PT94040A patent/PT94040B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 NO NO902148A patent/NO174102C/no unknown
- 1990-05-15 HU HU903038A patent/HU206628B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-22 NO NO933367A patent/NO176609C/no unknown
-
1994
- 1994-08-23 CN CN94116469A patent/CN1057443C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-22 GR GR970403458T patent/GR3025984T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87783C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| KR100225986B1 (ko) | 항바이러스성 누클레오시드 배합제 | |
| US4861759A (en) | Antiviral compositions and methods | |
| AU606391B2 (en) | 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition | |
| IE63655B1 (en) | Antiviral compounds | |
| FI95269C (fi) | 2',3'-dideoksi-inosiinimonohydraatin, 2',3'-dideoksi-2',3'-didehydrot ymidiinimonohydraatin ja 2',3'-dideoksi-2'-fluori-inosiinihemihydraatin antiviraalisia, hyvin vesiliukoisia, stabiileja, kiteisiä suoloja | |
| FI91763B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 2',3'-dideoksi-3'-fluoripyrimidiini- tai -puriininukleosidin valmistamiseksi | |
| US5254539A (en) | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| NZ221893A (en) | Pharmaceutical compositions for treating retrovirus infection containing 2',3'-dideoxy-cytidin-2'-ene: preparation of the above compound | |
| JPH013197A (ja) | 抗ウイルス化合物およびそれを含有する抗ウイルス剤 | |
| US6207650B1 (en) | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2′, 3′-dideoxyinosine, 2′, 3′-dideoxy-2′, 3′-didehydrothymidine and 2′, 3′-dideoxy-2′-fluoroinosine | |
| CA2016765C (en) | Antiviral, highly water soluble, stable, crystalline salts of 2',3'-dideoxyinosine monohydrate, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidine monohydrate and 2',3'-dideoxy-2'-fluoroinosine hemihydrate | |
| RU2073007C1 (ru) | Способ получения устойчивой водорастворимой кристаллической соли 2,3-дидеоксиинозина | |
| US4670440A (en) | Medicinal norfloxacin salts | |
| CZ237290A3 (cs) | Ve vodě vysoce rozpustné, stabilní krystalické soli 2`,3`-dideoxyinosinu, 2`,3`-dideoxy-2`,3`-didehydrothymidinu a 2`,3`-dideoxy-2`-fluorinosinu | |
| CA1327005C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| JPH0662622B2 (ja) | 新規なジデオキシプリンヌクレオシド類、その製法およびそれを用いた抗ウイルス剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |