FI95694B - Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina - Google Patents
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina Download PDFInfo
- Publication number
- FI95694B FI95694B FI900839A FI900839A FI95694B FI 95694 B FI95694 B FI 95694B FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 900839 A FI900839 A FI 900839A FI 95694 B FI95694 B FI 95694B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- methyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 phenylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYEQVNKICBCRPY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(N2CCNCC2)=N1 WYEQVNKICBCRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CC1=NC=CC(=O)N1 QWIDYOLZFAQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=N1 WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYSHMSUPTCVZIM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[4-(4-nitrophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 YYSHMSUPTCVZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- FOLYHLNPQGUKCG-UHFFFAOYSA-N CC1(C=C(C=CO1)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C(=N)N Chemical compound CC1(C=C(C=CO1)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C)C(=N)N FOLYHLNPQGUKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXJSOPSSZMRCG-UHFFFAOYSA-N CC1=NC=CC(=N1)C2CN(C(CN2C)S(=O)(=O)N)C Chemical compound CC1=NC=CC(=N1)C2CN(C(CN2C)S(=O)(=O)N)C RSXJSOPSSZMRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQCRBFASNPSIEM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC1=NC=CC(N2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NQCRBFASNPSIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC=O SYFFHRPDTQNMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- CQSARRRVGMUBBD-UHFFFAOYSA-N phenyl-(4-pyrimidin-4-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCN(CC1)C1=NC=NC=C1 CQSARRRVGMUBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
95694
Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina
Kohonnutta solunsisäistä sorbitolikonsentraatiota 5 pidetään diabeettisten myöhäisvaurioiden, kuten esim. re-tinopatian eli verkkokalvon pienten verisuonten muutosten, neuropatian eli hermoston vaurioiden ja nefropatian eli munuaissairauden syynä. Sorbitolia muodostuu entsyymi-ai-doosi-reduktaasin vaikutuksesta veren glukoosiarvojen ol-10 lessa kohonneina enemmän. Sorbitolin kasaantuminen voidaan estää aldoosi-reduktaasin estäjillä.
Aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien (ARI) seulonta tapahtuu streptotsotosiini-diabeettisillä rotilla 1-2 viikon kuluttua siitä, kun diabetes on aiheutettu annoste-15 lemalla 60 mg streptotsotosiini-sulfaattia/kg/rotta. Mit tana aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien vaikutukselle toimii kohonneen sorbitolipitoisuuden aleneminen punasoluissa, hermoissa ja silmän linssissä 5-6 tuntia tutkittavilla aldoosi-reduktaasi-inhibiittoreilla (ARI) hoidon 20 jälkeen.
Streptotsotosiini on syöpää aiheuttava aine. Strep-totsotosiinin annostelun ja eläinten pitämisen annostelun jälkeen (2-3 päivää) tulee tämän johdosta tapahtua Bioha-zard-olosuhteissa. Ensimmäisten 2 päivän aikana streptot-25 sotosiini-annostelun jälkeen erittyneestä virtsasta täytyy huolehtia erityisen hyvin, ja saastuneet laatikot tulee puhdistaa erittäin huolellisesti. Streptotsotosiini ei aiheuta ainoastaan syöpää ja tuhoa beeta-soluja, vaan se aiheuttaa myös maksa- ja munuaisvaurioita. Tämän johdosta 30 eläimiä käytetään ARI-seulontaan vasta 10 - 14 päivän kuluttua annostelusta.
Nyt todettiin yllättäen, että kaavan I mukaiset pyrimidiinijohdannaiset • ' 2 95694 R2 R3 \ /
N
ό R1 ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat aikaansaavat veren glukoosiarvoihin vaikuttamatta, äkillisesti ja 10 pitkäaikaisesti, suun kautta tai parenteraalisesti annosteltuna solunsisäisen sorbitolin kohoamisen. Kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla aiheutettu sorbitolin kohoaminen estyy samanaikaisen, aldoosi-reduktaasi-inhi-biittoreilla tapahtuneen hoidon vaikutuksesta. Sorbitolia 15 kasaavat pyrimidiinijohdannaiset soveltuvat tämän johdosta uuteen, yksinkertaiseen, vähemmän aikaa- ja kustannuksia vievään akuuttiin aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien seulontaan normaaleilla, ei-diabeettisilla rotilla.
Aiheuttamalla funktionaalisia ja morfologisia muu-20 toksia diabeettisina myöhäisvaurioina pitkäaikaisesti kaavan I mukaisilla pyrimidiinijohdannaisilla hoidetuilla eläimillä, esimerkiksi annostelemalla aineita juomavedessä, voidaan myös osoittaa, että solunsisäinen sorbitolin kasaantuminen on todellakin diabeettisten myöhäisvaurioi-* 25 den välittömänä syynä.
Parametrejä diabeettisille myöhäisvaurioille ovat: Hermojen johtumisnopeus, silmän mustuaisten laajentuminen, verkkokalvon hiussuonten valtimon pullistuma (aneurysma), hiussuonten tyvikalvon paksuus.
30 Esillä oleva keksintö koskee tämän johdosta pyrimi-
! diini-johdannaisia, joilla on kaava I
3 95694 R2 R3
Ru jossa R1 on Ci.j-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne 10 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyll-CO- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai 15 CF3:lla, sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, N,N-Cj.4-dialkyylisulfamoyyli-, C^j-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-20 kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, N,N-CW-dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa 25 fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy lillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Edellä olevissa ja seuraavissa määritelmissä alkyy-li ja alkoksi merkitsevät (myös johdettuissa ryhmissä) 30 suoraketjuisia tai haarautuneita ryhmiä, halogeeni on fluori, kloori, bromi ja jodi, erityisesti kloori.
Edullisina pidetään kaavan I mukaisia pyrimidiini-johdannaisia, joissa R1 merkitsee (Ci-C4)-alkyyliä, edullisemmin metyyliä tai 35 etyyliä ja edullisimmin metyyliä, 4 95694 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, 5 N,N-C1.4-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo- nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-C1.4-alkyylikarbamoyylillä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
10 Edelleen keksintö koskee menetelmää kaavan I mu kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, ja menetelmä on tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla
a) yhdisteen, jolla on kaava II
NH
15 R1 —ζ II
nh2
jossa R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, 20 jolla on kaava III
0
R80 /V III
·. 25 jossa R8 on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa
yhdisteeksi, jolla on kaava IV
OH
/S IV
• 30 : R1 w jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan 35 reagoida epäorgaanisen happokloridin, kuten esim. fosfo- t 5 95694
rioksikloridin kanssa pyrimidiinijohdannaiseksi, jolla on kaava V
Cl
A
A
jossa ryhmällä R1 on kaavassa I Ilmoitettu merkitys,
c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan rea-10 goida amiinin kanssa, jolla on kaava VI
t»2
HN X VI
^R3 15 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan kirjal-20 lisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim.
D.J. Brown, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines Suppl. I (1970), Suppl. II (1985), Wiley-Interscience, N.Y. ja niissä esitetty kirjallisuus).
. Antamalla kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoida . 25 kaavan VI mukaisten amiinien kanssa, joissa R2 ja R3 muo dostavat rengassysteemin yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa joko rengassysteemi sisältää jo substituentit tai on substituoimaton. Jos tämä rengassysteemi sisältää, 30 esim. kuten piperatsiinissa, vielä happamia vetyatomeja, niin nämä voidaan mahdollisesti substituoida antamalla reagoida yhdisteiden Z-R6/Z-R7 kanssa, jolloin Z on kloori, * bromi tai jodi ja R6/R7 merkitsevät kaavan I sisältämän piperatsinoryhmän toiseen typpiatomiin liittyviä, edellä 35 määriteltyjä substituentteja.
95694 6
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa niiden fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi antamalla reagoida happojen kanssa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet saavat aikaan solunsi-5 säisen polyolin kasaantumisen vaikutuksesta ilman diabeet-tista aineenvaihduntatilaa toiminnallisia oireita, jotka ilmenevät diabeettisena neuropatiana eli hermoston vaurioina.
Farmakologinen tutkimus 10 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet aiheut tivat käyttäen oraalista annostusta: 5-50 mg/kg rotta sorbitolikonsentraation annoksesta riippuvaisen kohoamisen normaalien ja streptotsotosiini-diabeettisten rottien lonkkahermossa ja punasoluissa 4-5 tunnin sisällä.
15 Sen jälkeen kun esimerkin Id mukaista yhdistettä on annosteltu suun kautta 25 mg/kg rotta saavutetaan 4-5 tunnin kuluttua normaaleilla rotilla mainituissa kudoksissa sorbitolikonsentraatio, joka vastaa sitä konsentraatiota, joka on havaittu streptotsotosiini-diabeettisilla ro-20 tiliä 8 päivän kuluttua. Annostelemalla samanaikaisesti suun kautta ARI:n kanssa spiro-2,7-difluori-9H-fluoreeni- 9,4-imidatsolidiini-2,5-dionia (=H0E 843) estyy sorbitolin kohoaminen annoksesta riippuen.
. Koska keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kyky vai- 25 kuttaa sorbitolin kasaantumiseen, ne soveltuvat erityisesti farmakologisessa koemallissa käytettäviksi väliaineiksi aldoosi-reduktaasi-inhibiittorien tutkimiseksi. Keksintö koskee tämän johdosta myös tätä kaavan I mukaisten pyrimi-diinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti hyväksyttä-30 vien suolojen käyttöä.
t * Esimerkeissä esitettyjen yhdisteiden lisäksi voi daan myös saada seuraavaan taulukkoon yhteenkoottuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja. Käytetyt lyhenteet: metyyli (Me), etyyli (Et), propyyli 35 (Pr), ja iso (i).
» 7 95694
Taulukko R6 ' · Ö (Kaava I, jossa = φ · v)b-r6 > R1 n-f 10 1 R R6 ch3 h ch3 -so2 - nhch3 ch3 -co-<^o^-ch3 ch3 -co~^q^-no2 20 <=»3 -C0-^Ö)-C1 ch3 -CO ch3 ch3 -CO no2 * 25 CH3 -S02-N(Et)2 ch3 -co-ch3 30 CH3 -CO-N(Me)2 ch3 ch3 -co-nh-{^-no2 8 95694
Jatkoa taulukkoon R1 R6 5 ch3 -co-^Q^-och3
Et h
Et -S02-^Ö)-CH3 10 Et -502~^Ο^-Ν°2
Et -S02-CH3
Et -S02-NH(CH3) 15
Et -S02-N(CH3)2
Et -S02-NEt2
Et -S02-N(iPr)2 20
Et -S02—Et
Et -COCH3 25 Et -CO-^Ö)-OCH3
Et -C0-^>K02
Et -CO -(ö)- Cl 30 Et - CO—(o CH3 • '—' Cl
Et -CO-/5/-ch3 ^^ch3
Et - CO-/0S- CH3 __^C1
Et -C0-/^-N02 .Cl
Et - CO-^^ ζ)\— Cl 9 95694
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä, rajoittamatta sitä kuitenkaan niihin:
Esimerkki 1 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyy1isulfamoyy1i-piperatsi-5 no)-pyrimidiini ja vastaava hydrokloridi a) 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiini
Suspensioon, jossa oli 240 g natriumhydridiä (55-%:inen suspensio) 5 litrassa tolueenia lisättiin ti-poittain huoneenlämpötilassa sekoittaen seos, joka koostui 10 555 g:sta muurahaishappoetyyliesteriä ja 440 g:sta etikka- happoetyyliesteriä, kunnes vedynkehittyminen oli päättynyt. Sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan, sakka imusuoda-tettiin ja pestiin eetterillä. Saatiin 650 g formyylietik-kahappoetyyliesteri-natriumsuolaa, joka liuotettiin 4 lit-15 raan vettä ja annettiin reagoida 475 g:n kanssa asetami-diini-hydrokloridia. Reaktioliuoksen annettiin seistä 2 päivän ajan huoneenlämpötilassa, sitten vesi tislattiin vakuumissa, ja jäännös kromatografioitiin silikageelillä. Saatiin 240 g 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 20 214 °C).
b) 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiini 11 g:aan 4-hydroksi-2-metyyli-pyrimidiiniä lisättiin 50 ml fosforioksikloridia ja kuumennettiin hitaasti 80 °C:seen. Sen jälkeen kun kiinteä aine oli liuennut täy-’ 25 dellisesti, ylimäärä fosforioksikloridia tislattiin vakuu missa ja jäännös pantiin jäihin. Vesipitoinen faasi uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla, orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin 8 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä. (Sp: 30 59 °C).
c) 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiini 13 g 4-kloori-2-metyyli-pyrimidiiniä liuotettiin * 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisättiin 17,5 g piperat- siinia. Reaktioseosta kuumennettiin 24 tuntia paluujääh-35 dyttäen. Saostunut piperatsiini-hydrokloridi imusuodatet- 10 95694 tiin ja pestiin tetrahydrofuraanilla. Sen jälkeen kun liuos oli haihdutettu vakuumissa saatiin 19 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä, jonka annettiin reagoida suoraan ilman eri puhdistusta.
5 d) 2-metyyli-4-(4-N,N-dimetyylisulfamoyyli-pipe- ratsino)-pyrimidiini 5 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 80 ml:aan pyridiiniä ja huoneenlämpötilassa lisättiin 4,7 g N,N-dimetyyliamidosulfonihappokloridia. Reaktioliu-10 osta kuumennettiin 5 tunnin ajan 50 °:ssa. Sen jälkeen kun lähtöyhdiste oli reagoinut täydellisesti, reaktioseokseen lisättiin huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen di-etyylieetteriä. Saostuneet kiteet imusuodatettiin. Pylväs-kromatografisen puhdistuksen jälkeen saatiin 2,6 g 2-me-15 tyyli-4-( 4-N, N-dimetyylisulfamoyyli-piperatsino)-pyrimi- diiniä. (Sp: 114 °C).
e) 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-tsino)-pyrimidiini-hydrokloridi 1 g 2-metyyli-4-(N,N-dimetyylisulfamoyyli-piperat-20 sino)-pyrimidiiniä liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja huoneenlämpötilassa lisättiin sekoittaen 10 ml metanolista suolahappoa. 15 minuutin kuluttua liuotin tislattiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin asetonia. Eristettiin 1 g hydrokloridia valkoisina kiteinä. (Sp: 238 °C, hajo-25 ten).
Esimerkki 2 2-metyyli-4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiini 1 g 2-metyyli-4-piperatsino-pyrimidiiniä liuotettiin 50 ml:aan asetonia ja lisättiin 2 g kaliumkarbonaat-30 tia ja 0,8 g bentsoyylikloridia. Suspensiota kuumennettiin *. 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen, kunnes lähtöyhdistettä ei voitu enää osoittaa. Suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen di-kloorimetaani/petrolieetteristä. Saatiin 0,5 g 2-metyyli-35 4-(4-bentsoyyli-piperatsino)-pyrimidiiniä. (Sp: 147 °C).
« 11 95694
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä.
Esimerkki 3 2-metyyli-4-( 4-etyylikarbamoyyli-piperatsino)-pyri-5 midiini. (Sp: 138 °C).
Esimerkki 4 2-metyyli-4-(4-metyylisulfonyylipiperatsino)-pyramidiini. (Sp: 241 °C) (hajoten).
Esimerkki 5 10 2-metyyli-4-[4—(4-nitrobentseenisulfonyyli)-piper- atsino]-pyrimidiini. (Sp: 166 °C).
Esimerkki 6 2-metyyli-4-[4-(p-tolueenisulfonyyli-piperatsino]-pyrimidiini. (Sp: 142 °C).
«
Claims (4)
1. Pyrimidiinijohdannaiset, joilla on kaava I
5 R2 R3 N.^S I
10 Rl jossa R1 on C^-alkyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu 15 toisessa typpiatomissa C1.6-alkyyli-C0- tai bentsoyyliryhmällä, jossa fe-nyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-alkyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla, CN:llä tai CF3:11a, 20 sulfamoyyli-, N-C^-alkyylisulfamoyyli-, Ν,Ν-^^- dialkyylisulfamoyyli-, C1.6-alkyylisulfonyyli-, fenyylisul-fonyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu C^-al-kyylillä, C^-alkoksilla, halogeenilla, N02:lla, NH2:lla,
25 CN:llä tai CF3:lla, karbamoyyli-, N-C^-alkyylikarbamoyyli-, dialkyylikarbamoyyli- tai fenyylikarbamoyyliryhmällä, jossa fenyyli on substituoimaton tai substituoitu metyy-30 Iillä, nietoksilla, F:llä, Cl:11a, N02:lla tai NH2:lla, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset pyrimidiinijohdannaiset, joissa R1 on C^-alkyyli,
35 R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne i 13 95694 ovat liittyneet, piperatsinoryhmän, joka on substituoitu toisessa typpiatomissa substituoimattomalla bentsoyylillä, N, N-C^-dialkyylisulfamoyylillä, C1.4-alkyylisulfo-5 nyylillä, fenyylisulfonyylillä, jossa fenyyli on substituoitu metyylillä tai N02:lla, N-Ci.4 - alkyy 1 ikarbamoyy 1 i 11 ä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
3. Menetelmä patenttivaatimuksessa 1 määritellyn 10 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sinänsä tunnetulla tavalla a) yhdisteen, jolla on kaava II NH Rl_<f 11 15 nh2 jossa R^llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, tai sen happoadditiosuolan annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava III 20 0 r8° ^ III jossa Rs on metyyli tai etyyli, tai sen emässuolan kanssa ♦ 25 yhdisteeksi, jolla on kaava IV OH Ai IV jl J 30 : jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, b) saadun kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan . reagoida epäorgaanisen happokloridin kanssa pyrimidiini- johdannaiseksi, jolla on kaava V 95694 ά ’
5 R1 N jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, c) saadun kaavan V mukaisen yhdisteen annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava VI r2 10 ^ HN ^ VI R3 jossa R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja 15 d) mahdollisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen käyttö väliaineena farmakologisessa koemallissa. 95694
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3905364A DE3905364A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool |
| DE3905364 | 1989-02-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900839A0 FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| FI95694B true FI95694B (fi) | 1995-11-30 |
| FI95694C FI95694C (fi) | 1996-03-11 |
Family
ID=6374628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900839A FI95694C (fi) | 1989-02-22 | 1990-02-20 | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138058A (fi) |
| EP (1) | EP0384370B1 (fi) |
| JP (1) | JP2955318B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142189B1 (fi) |
| AT (1) | ATE96787T1 (fi) |
| AU (1) | AU634751B2 (fi) |
| CA (1) | CA2010588C (fi) |
| DE (2) | DE3905364A1 (fi) |
| DK (1) | DK0384370T3 (fi) |
| ES (1) | ES2060829T3 (fi) |
| FI (1) | FI95694C (fi) |
| IE (1) | IE63570B1 (fi) |
| IL (1) | IL93465A (fi) |
| NO (1) | NO178431C (fi) |
| NZ (1) | NZ232601A (fi) |
| PH (1) | PH27222A (fi) |
| PT (1) | PT93224B (fi) |
| ZA (1) | ZA901309B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662607B1 (fr) * | 1990-05-30 | 1992-08-28 | Oreal | Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2-4) pyrimidine oxyde-3 . |
| DE4025387A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien |
| DE4142191A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-alkoxy-acrylestern |
| CA2118138A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-10-29 | Minoru Okada | Novel substituted tertiary amino compound or salt thereof |
| JP2789134B2 (ja) * | 1992-09-28 | 1998-08-20 | ファイザー・インク． | 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| WO1997028128A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| ES2174176T3 (es) * | 1996-02-29 | 2002-11-01 | Pfizer | Procedimiento para reducir el daño en tejido asociado con la isquemia. |
| JPH09301868A (ja) * | 1996-05-10 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 抗白内障剤 |
| CA2260872A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Elaine Sophie Elizabeth Stokes | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| WO1998014430A1 (en) * | 1996-10-02 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| PT966462E (pt) | 1997-02-13 | 2003-10-31 | Astrazeneca Ab | Compostos heterociclicos uteis como inibidores da ciclase do oxido-esqualeno |
| US6440972B1 (en) | 1997-02-13 | 2002-08-27 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DE19710435A1 (de) * | 1997-03-13 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| EP1041068B1 (en) | 1999-04-01 | 2004-04-14 | Pfizer Products Inc. | Compounds for treating and preventing diabetic complications |
| TR200102810T2 (tr) * | 1999-04-01 | 2002-01-21 | Pfizer Products Inc. | Sorbitol dehidrojenaz inhibitörleri olarak aminopirimidinler |
| JP2004505952A (ja) * | 2000-08-08 | 2004-02-26 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | ４−ピリミジナミン誘導体、製薬学的組成物および関連の方法 |
| AU1402902A (en) | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Hoffmann La Roche | Cholesterol lowering benzo`b] thiophenes and benzo`d] isothiazoles |
| US6503907B2 (en) | 2000-11-28 | 2003-01-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indole and dihydroindole derivatives |
| EP1247809A3 (en) | 2001-03-30 | 2003-12-17 | Pfizer Products Inc. | Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors |
| US6825198B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
| WO2004000820A2 (en) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Cellular Genomics, Inc. | Certain aromatic monocycles as kinase modulators |
| AU2003249369A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
| GB0323137D0 (en) * | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Chang Lisa C W | 2,4,6- Trisubstituted pyrimidines and their different uses |
| US7434592B2 (en) * | 2003-10-10 | 2008-10-14 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| US7104271B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-09-12 | Millennial Medical Equipment, L.L.C. | Ergonomic collapsible crutch |
| WO2005058883A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Almirall Prodesfarma Ag | 2, 6 bisheteroaryl-4-aminopyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
| US20080275064A1 (en) * | 2005-04-11 | 2008-11-06 | Deborah Slee | Substituted Pyrimidines as Adenosine Receptor Antagonists |
| EP1968962A2 (en) * | 2005-12-14 | 2008-09-17 | Amgen Inc. | Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses |
| EP2121662A1 (en) * | 2006-12-04 | 2009-11-25 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists |
| EP2311807B1 (en) | 2006-12-08 | 2015-11-11 | Novartis AG | Compounds and composition as protein kinase inhibitors |
| CN101687850A (zh) * | 2007-03-21 | 2010-03-31 | 艾美罗股份公司 | 作为腺苷受体拮抗剂的取代的嘧啶 |
| TWI362930B (en) | 2007-04-27 | 2012-05-01 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists and uses thereof |
| DK2723732T3 (en) | 2011-06-22 | 2017-04-03 | Purdue Pharma Lp | TRPV1 ANTAGONISTS INCLUDING DIHYDROXY SUBSTITUENT AND APPLICATIONS THEREOF |
| CN102675217A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种5-溴-2-甲基-4(1h)-嘧啶酮的制备方法 |
| CN110372602A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-10-25 | 南京普锐达医药科技有限公司 | 一种4-氯-2-甲基嘧啶的合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB959699A (en) * | 1961-06-09 | 1964-06-03 | May & Baker Ltd | New pyrimidine derivatives |
| GB1143167A (en) * | 1967-01-25 | 1969-02-19 | Ucb Sa | Derivatives of pyrimidine |
| US3859288A (en) * | 1970-10-05 | 1975-01-07 | Pfizer | Arylpyrimidines - inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators |
| US3707560A (en) * | 1970-10-05 | 1972-12-26 | Pfizer | Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines |
| JPS5031157B1 (fi) * | 1970-10-22 | 1975-10-07 | ||
| NL7103449A (fi) * | 1971-03-15 | 1972-09-19 | ||
| DE2263052A1 (de) * | 1972-12-22 | 1974-07-04 | Wacker Chemie Gmbh | Neue pyrimidine |
| CH595061A5 (fi) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
| DE2433176C3 (de) * | 1974-07-10 | 1979-06-07 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd., Tokio | N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten |
| US4191553A (en) | 1978-03-02 | 1980-03-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal sulfamates |
| CH643583A5 (de) * | 1979-08-16 | 1984-06-15 | Sandoz Ag | Reaktivfarbstoffe sowie deren herstellung. |
| US4323681A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-06 | American Home Products Corporation | 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides |
| LU86695A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-07-14 | Oreal | Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique |
| US4900813A (en) * | 1987-07-02 | 1990-02-13 | Ciba-Geigy Corporation | Fiber-reactive azo dyes having a 4,6-diaminopyridine coupling component |
| US4931455A (en) * | 1988-01-07 | 1990-06-05 | Ube Industries, Ltd. | Alkylaminopyrimidine derivative and insecticide, acaricide and fungicide containing the same as active ingredient |
| EP0330263A1 (en) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Merck & Co. Inc. | Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents |
-
1989
- 1989-02-22 DE DE3905364A patent/DE3905364A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-02-20 AT AT90103186T patent/ATE96787T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 IL IL9346590A patent/IL93465A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 US US07/482,053 patent/US5138058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 EP EP90103186A patent/EP0384370B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 DK DK90103186.4T patent/DK0384370T3/da active
- 1990-02-20 FI FI900839A patent/FI95694C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-20 NZ NZ232601A patent/NZ232601A/en unknown
- 1990-02-20 DE DE90103186T patent/DE59003274D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 ES ES90103186T patent/ES2060829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 KR KR1019900002027A patent/KR0142189B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 AU AU49975/90A patent/AU634751B2/en not_active Expired
- 1990-02-21 PT PT93224A patent/PT93224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 IE IE62790A patent/IE63570B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 JP JP2038507A patent/JP2955318B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-21 ZA ZA901309A patent/ZA901309B/xx unknown
- 1990-02-21 NO NO900822A patent/NO178431C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-21 CA CA002010588A patent/CA2010588C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 PH PH40073A patent/PH27222A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0384370A1 (de) | 1990-08-29 |
| AU634751B2 (en) | 1993-03-04 |
| PH27222A (en) | 1993-05-04 |
| EP0384370B1 (de) | 1993-11-03 |
| CA2010588C (en) | 2000-01-18 |
| KR900012916A (ko) | 1990-09-03 |
| FI95694C (fi) | 1996-03-11 |
| JP2955318B2 (ja) | 1999-10-04 |
| NO178431B (no) | 1995-12-18 |
| US5138058A (en) | 1992-08-11 |
| DE3905364A1 (de) | 1990-08-23 |
| DE59003274D1 (de) | 1993-12-09 |
| NZ232601A (en) | 1991-12-23 |
| PT93224B (pt) | 1996-09-30 |
| DK0384370T3 (da) | 1994-03-07 |
| IE63570B1 (en) | 1995-05-17 |
| AU4997590A (en) | 1990-08-30 |
| IL93465A (en) | 1995-03-30 |
| ATE96787T1 (de) | 1993-11-15 |
| ES2060829T3 (es) | 1994-12-01 |
| IL93465A0 (en) | 1990-11-29 |
| ZA901309B (en) | 1990-10-31 |
| NO900822D0 (no) | 1990-02-21 |
| NO178431C (no) | 1996-03-27 |
| KR0142189B1 (ko) | 1998-06-01 |
| IE900627L (en) | 1990-08-22 |
| CA2010588A1 (en) | 1990-08-22 |
| FI900839A0 (fi) | 1990-02-20 |
| NO900822L (no) | 1990-08-23 |
| JPH02255662A (ja) | 1990-10-16 |
| PT93224A (pt) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95694B (fi) | Substituoidut pyrimidiinijohdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttö väliaineina | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| BG62350B2 (bg) | N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други | |
| DE69317399T2 (de) | Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe | |
| AU641797B2 (en) | Substituted pyrimidine derivatives, a process for the preparation thereof and the use thereof as reagents | |
| NZ229144A (en) | Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent | |
| EP0775135A1 (de) | N-substituierte 3-azabicyclo(3.2.0)heptan-derivate als neuroleptika | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| Ohno et al. | Synthesis and hypoglycemic activity of 7, 8-dihydro-6H-thiopyrano [3, 2-d] pyrimidine derivatives and related compounds | |
| Grosso et al. | Synthesis and adrenergic blocking effects of 2-(alkylamino)-3, 4-dihydroquinazolines | |
| US5229392A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy | |
| CA2627477A1 (en) | Novel beta-agonists, process for their preparation and their use as medicaments | |
| AU712277B2 (en) | Use of theophylline derivatives for the treatment and prophylaxis of states of shock, novel xanthine compounds and processes for their preparation | |
| FI74282C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma basiskt substituerade 4-fenyl-4,5,6,7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiner. | |
| US20230322703A1 (en) | Thiophene derivatives as xanthine oxidase inhibitors and application thereof | |
| AU674759B2 (en) | New substituted piperazines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2098212A (en) | Process for preparing 1'-substituted- spiro imidazolidine-4,3'- indoline-2,2',5-triones | |
| JPH1072463A (ja) | ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
| JP2010518143A (ja) | 自己免疫疾患および炎症性疾患の治療のための縮合ピリミジン誘導体の使用 | |
| FI82695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart 9-klor-5,6-dihydro-spiro/imidazolidin-5,7-7h -pyrido(1,2,3-de)kinoxalin/2,3,4-trionderivat. | |
| PT97885B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da {(1-aril-2-pirrolidinil)-metil-piperazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| FI57403C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner | |
| WO2026006315A1 (en) | Bridged tricyclic gaba derivatives as calcium channel modulators, methods of making, and methods of using thereof | |
| FI57590C (fi) | Saosom mellanprodukt vid framstaellning av blodtrycksnedsaettande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner anvaendbara 2-halogen-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT |