FI94214B - Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94214B FI94214B FI880928A FI880928A FI94214B FI 94214 B FI94214 B FI 94214B FI 880928 A FI880928 A FI 880928A FI 880928 A FI880928 A FI 880928A FI 94214 B FI94214 B FI 94214B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- antibiotic
- granulate
- disintegrant
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 52
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 52
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 51
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 36
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 17
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 72
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 23
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 18
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 7
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 5
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 5
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 5
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 4
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 4
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 4
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- -1 2-hydroxypropoxy groups Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
9421 4
Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granu-laatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää amfoteerisen beta-laktaami-antibiootin. Erityisesti keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi, joka hajoaa nopeasti veteen upotettaessa ja josta nautittaessa saadaan antibiootin suuri hyötyosuus (bioavailability). Keksintö koskee edelleen menetelmää tämän tabletin valmistamiseksi märkä-granulaatiolla.
Lääkeaineen terapeuttinen vaikutus elävässä organismissa riippuu huomattavassa määrin sen koostumuksesta. Kun lääkkeet annostetaan oraalisesti, farmaseuttiselle koostumukselle asetetaan suuria vaatimuksia.
Ensimmäinen vaatimus on suuri hyötyosuus, organismin tulisi saada lääkeainetta koostumuksesta niin suuri määrä kuin mahdollista ja optimipitoisuudet veressä tulisi saavuttaa lyhimmässä mahdollisessa ajassa.
Tämä on tyypillinen vaatimus hoidettaessa infektioita an-tibioottikoostumuksella, jollaisen valmistusta tämä kek-: sintö koskee.
Toinen farmaseuttisille koostumuksille asetettu vaatimus on, että ne voidaan annostaa potilaalle ongelmitta. Kuitenkin koostumusta, jolla on paras hyötyosuus, on harvoin helppo käyttää ja toisaalta sellainen, jota on helppo käyttää, ei useinkaan omaa tyydyttävää hyötyosuutta.
Esimerkiksi amoksisilliini on kaikkein eniten määrätty beta-laktaamiantibiootti. Huomattava määrä amoksisilliinia 2 i 9421 4 toimitetaan vesipitoisena suspensiona, koska tällöin saadaan paras hyötyosuus. Kuitenkin tällaisilla suspensioilla on huomattavia puutteita. Ne on valmistettava apteekissa vähän ennen potilaalle toimittamista. Suspensio tulisi säilyttää kylmässä jääkaapissa, koska muutoin sillä on taipumus pilaantua. Annostettaessa on käytettävä lusikkaa tai lääkelasia, jolloin tähän liittyy annostilavuuden epätarkkuutta. Muita haittoja potilaalle on paksun sokerines-teen ja tahmean säilytysastian aiheuttama epämukavuus.
Näiden puutteiden korjaamiseksi on valmistettu muita an-nosmuotoja, esim. kapseleita tai tabletteja. Kuitenkin monilla potilailla on suuria vaikeuksia tällaisen kiinteän annosmuodon nielemisessä, erityisesti suurempien ollessa kyseessä. Lisäksi antibiootin hyötyosuus ja maksimikon-sentraatio veressä ja aika, jona tämä konsentraatio saavutetaan, ovat huonommat kuin vesipitoisella suspensiolla saavutetut.
Kehitettäessä uutta farmaseuttista koostumusta, erityisesti tablettimuotoa, on olemassa vielä kolmas vaatimusluok-ka, joka täytyy ottaa huomioon. Aineosien tulisi täyttää farmaseuttisen valmistusmenetelmän vaatimukset. Amoksisil-liinilla esimerkiksi on erittäin huono virtaavuus ja tämä yhdistettynä sen kosteusherkkyyteen asettaa huomattavia rajoituksia sen valmistukselle.
On myös tärkeätä, että tabletilla olisi sopivat fysikoke-mialliset ominaisuudet kovuuden, stabiilisuuden, murene-vuuden, hajoamisajan jne. suhteen.
Näiden erilaisten vaatimusten täyttämiseksi lääkkeenval-mistuksessa käytetään suurta määrää apuaineita, jotka on jaoteltu laimennusaineisiin, sideaineisiin ja liima-aineisiin, hajottaviin aineisiin, voiteluaineisiin, liukumista 3 9421 4 ja juoksevuutta edistäviin aineisiin sekä väriaineisiin, makuaineisiin ja makeutusaineisiin. Lääkkeenvalmistuksen tehtävänä on kehittää farmaseuttisia koostumuksia, joilla on tietyt erityisominaisuudet.
Yksi yleisistä farmaseuttisista menetelmistä on valmistaa useista aineosista muodostuvat tavalliset seokset. Nämä aineosat voivat vaikuttaa toinen toisiinsa valmistuksen kuluessa ja sen vuoksi ei voida yksityiskohtaisesti ennustaa muodostuneen farmaseuttisen koostumuksen, jolla voi olla yllättävät ominaisuudet, fysikokemiallisia tunnus-merkkej ä.
Yksi keino antibiootin hyötyosuuden parantamiseksi tableteissa on saada ne hajoamaan nopeammin veteen upotettaessa. Hajottavien aineiden avulla on kehitetty hajoavat tabletit, jotka hajoavat muutamassa minuutissa tai nopeammin veteen upotettaessa.
BE-patentissa 817515 kuvataan tabletoitua beta-laktaami-antibioottia, jonka sanotaan hajoavan nopeasti vatsassa. Tabletoitava seos sisältää beta-laktaamiantibiootin ja ureaa. Sideaineita tai laimennusaineita ei ole käytetty, koska ne tahtovat hidastaa hajoamista. Muodostuneen tabletin sanotaan hajoavan suhteellisen nopeasti niin, että ak-; tiiviaine vapautuu noin 13 minuutissa.
GB-patentissa 2084016 kuvataan amoksisilliinin sisältävää tablettia, joka on valmistettu kahden hajottavan aineen, hienokiteisen selluloosan ja joko natriumtärkkelysglyko-laatin tai ristiinkytketyn polyvinyylipyrrolidonin kanssa. Kuitenkaan julkaisussa ei ole mitään mainintaa edullisesta hajoamiskäyttäytymisestä tai odottamattoman hyvästä absorptiosta.
9421 4
Hajoavat tabletit, jotka sisältävät hajottavia aineita, muodostavat erityisen kategorian. Kun ne pannaan vesilasiin, ne hajoavat nopeasti hienoksi dispersioksi, joka voidaan sen jälkeen nauttia.
Kuitenkin tunnetut beta-laktaamiantibiooteille sopivat hajoavat tabletit ovat suuria verrattuna antibioottiannok-seen eikä niillä näytä olevan hyvää hajoamiskäyttäytymis-tä. Hyvin tunnettu on 500 mg amoksisilliinia sisältävä tabletti, joka painaa 1260 mg. Se hajoaa 2 minuutissa ja dispersio sisältää karkeita paakkuja.
Laajan koetoiminnan jälkeen olemme kehittäneet amfoteeri-sille beta-laktaamiantibiooteille sopivan tabletin, jossa käytetään hajottavien aineiden, hienokiteisen selluloosan (microcrystalline cellulose) ja vähän substituoidun hyd-roksipropyyliselluloosan yhdistelmää. Erittäin hienokitei-nen selluloosa (microfine cellulose) voi osittain tai kokonaan korvata hienokiteisen selluloosan ilman, että se vaikuttaa keksinnön mukaiseen menetelmään tai keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen tuotteiden omainai-suuksiin.
Tällainen tabletti voidaan joko niellä helposti sellaisenaan tai se voidaan juoda, kun se on dispergoitu veteen.
Tämän koostumuksen antibiootin hyötyosuus on yhtä suuri kuin vastaavan apteekissa valmistetun vesipitoisen suspension ja se on samansuuruinen tabletille, joka niellään sellaisenaan tai juodaan suspensiona.
Nämä tabletit voidaan valmistaa puristamalla granulaatti, • joka on sekoitettu usean apuaineen kanssa. Granulaatti sisältää beta-laktaamiantibiootin ja hienokiteisen ja/tai erittäin hienokiteisen selluloosan. Tabletissa ei käytetä kovin suurta määrää kosteutta sitovaa ainetta, sen määrä on joka tapauksessa vähemmän kuin 0,5 paino-%, mieluimmin 9421 4 0-0,1 paino-% laskettuna antibiootin painosta. Osa hieno-kiteisestä ja/tai erittäin hienokiteisestä selluloosasta sekoitetaan aktiiviaineen kanssa ja granuloidaan vedellä. Toinen osa sekoitetaan granulaattiin yhdessä toisen hajottavan aineen, mieluimmin vähän substituoidun hydroksipro-pyyliselluloosan tai ristiinkytketyn polyvinyylipyrrolido-nin ja mahdollisesti muiden apuaineiden kanssa. Muodostuneella seoksella on hyvä virtaavuus ja sitä voidaan helposti käsitellä tabletointikoneessa.
Kehitetty hajoava tabletti sisältää amfoteerisen beta-laktaamiantibiootin ja kaksi erilaista hajottavaa ainetta, joista toinen on selluloosatuote, nimittäin hienokiteinen selluloosa tai erittäin hienokiteinen selluloosa tai näiden molempien seos ja toinen on vähän substituoitu hydrok-sipropyyliselluloosa. Hienokiteinen selluloosa on yleinen nimitys puhdistetulle osittain depolymeroidulle selluloosalle, joka esiintyy kiteisenä jauheena, muodostuen huokoisista hiukkasista. Se on yleisesti käytetty apuaine, joka tunnetaan esim. tavaramerkkinimellä AViCEli^· Vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa (l-HPC) on yleisnimi selluloosalle, joka on osittain substituoitu 2-hydroksipropoksiryhmillä. Niin sanotun vähän substituoidun muunnoksen, joka on yleinen farmaseuttinen apuaine, substituutioaste on alle 25 % ja mieluimmin se on 7-16 %.
«
Erittäin hienokiteinen selluloosa (esim. ELCEM/^) , jota myös sanotaan selluloosajauheeksi, on mekaanisesti käsiteltyä kuitukasvimateriaalista saatua alfa-selluloosaa. Se on yleisesti käytetty farmaseuttinen sideaine ja hajottava • ’ aine.
Tässä selityksessä ja liitteenä olevissa vaatimuksissa "selluloosatuote" tarkoittaa erityisesti hienokiteistä 6 94214 selluloosaa ja erittäin hienokiteistä selluloosaa ja näiden seosta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit omaavat merkittävien ominaisuuksien uuden ja arvokkaan yhdistelmän.
Kaikkein tärkein ja yllättävin on, että antibiootin hyöty-osuus nieltäessä sellaisenaan on yhtä hyvä kuin silloin, kun se dispergoidaan veteen ennen nauttimista. Vereen absorboituneen aktiiviaineen määrä on sama molemmissa tapauksissa. Hyötyosuus on yhtä suuri kuin tunnetuilla, apteekissa valmistetuilla vesipitoisilla suspensioilla. Tämä hyötyosuus on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa on käytetty tämän keksinnön mukaisesti valmistettua 500 mg:n amoksisilliinitablettia.
<-'maks. Tmaks. hyöty- osuus (AUC) keksinnön mukainen tabletti nielty sellaisenaan 9,2 68 19,0 keksinnön mukainen tabletti dispersiona vedessä 9,2 58 18,7 tunnettu valmis suspensio 9,5 61 17,8 ·* Cmaks on antibiootin maksimikonsentraatio ilmoitettuna mikrogramma/verimillimitra annostamisen jälkeen.
Tmaks on ai^a minuuteissa, jolloin saavutetaan.
Hyötyosuus on ilmoitettu lukusuhteena graafisen käyrän * (AUC) pinta-alasta, joka käyrä esittää konsentraatiota veressä ajan suhteen.
Veteen upotettaessa keksinnön mukainen tabletti hajoaa täysin 60 sekunnissa erinomaiseksi vesipitoiseksi dispersioksi. Kuitenkin se hajoaa riittävän hitaasti, jotta nieleminen on helppoa.
94214
Koska kirjallisuudesta on tunnettua, että vakioamoksisil-liinivalmisteella on hyvin erilainen hyötyosuus eri yksilöillä, on yllättävää, että keksinnön mukaisesti valmistetulla tabletilla havaitaan vain pieni yksilöiden välinen eroavaisuus, huolimatta siitä otetaanko tabletti sellaisenaan nieltynä tai juotiinko vesidispersiona. Tämä lisäetu voisi olla seuraus tabletin paljon parantuneesta hajoamisesta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tabletit sisältävät edullisesti 2-20 paino-% vähän substituoitua hydroksipropyyli-selluloosaa, vielä edullisemmin 7-10 paino-%, prosenttiosuus on laskettu antibiootin painosta.
Keksinnön lisänäkökohtana on, että vain pienet määrät hajottavia aineita ja muita lisäaineita on tarpeen, mistä on seurauksena huomattavasti pienempi tabletti, joka on helpompi niellä verrattuna tunnettuihin hajoaviin tablettei-hin, jotka sisältävät saman määrän antibioottia. Keksinnön mukaisesti valmistettu 500 mg amoksilliinia sisältävä tabletti painaa esimerkiksi 937 mg, kun taas verrattavissa oleva tunnettu tabletti painaisi 1260 mg.
Tämän vuoksi keksinnön toinen piirre on, että tabletin sisältämän aktiiviaineen prosenttiosuus on suuri, se voi « olla 20-70 paino-%, mutta mieluimmin se on 50-65 paino-%.
Seikka, että keksinnön mukaisesti valmistettu tabletti voidaan potilaan valinnan mukaan nauttia joko kiinteänä tablettina tai nestemäisenä dispersiona, on myötävaikuttamassa potilaan parempaan suhtautumiseen asiaan. On olemassa pienempi riski, että hoito epäonnistuu sen vuoksi, että potilas vastustaa määrätyn lääkkeen nauttimista.
Myös taloudellinen hyöty saavutetaan, koska on tarpeen valmistaa ja varastoida vain yhtä annosmuotoa.
9421 4
Suspensiot, kapselit, tärkkelyskapselit, poretabletit, jne. jäävät pois käytännöstä antibiooteilla, jotka valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti.
Uusi tabletti täyttää kaikki yleiset farmaseuttiset standardit, mitä tulee kovuuteen, murenevuuteen ja stabiili-suuteen. Kookkaamman, suuren annoksen sisältävän tabletin hajoamisaika on tuskin pidempi kuin pienemmän, alhaisemman annoksen sisältävän tabletin.
Keksinnön mukaisesti valmistettu tabletti on suunniteltu amfoteerisille beta-laktaamiantibiooteille. Beta-laktaami-antibiootteja ovat penisilliinit ja kefalosporiinit. Amfo-teerinen tarkoittaa, että molekyyli sisältää saman määrän vapaita aminoryhmiä kuin vapaita karboksyyliryhmiä. Esimerkkejä ovat ampisilliini, kefaleksiini ja kefradiini, mutta mieluimmin käytetään amoksisilliinia. Tavallisesti käytetään amoksisilliini-trihydraattia.
Puristettava materiaali muodostuu granulaatista, joka on sekoitettu useiden apuaineiden kanssa. Granulaatti sisältää beta-laktaamiantibiootin ja hienokiteisen ja/tai erittäin hienokiteisen selluloosan. Sopiva määrä hienokiteistä ja/tai erittäin hienokiteistä selluloosa granulaatissa on 20-50 paino-%, mieluimmin 35-45 paino-% laskettuna antibi-ootin painosta. Hienokiteinen ja/tai erittäin hienokitei-nen selluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyylisellu-loosa ja mahdollisesti muut apuaineet sekoitetaan sen jälkeen granulaatin kanssa. Sopiva lisämäärä hienokiteistä ja/tai erittäin hienokiteistä selluloosaa on 4-20 paino-%, mieluimmin 8-15 paino-% laskettuna antibiootin painosta.
Sopiva määrä vähän substituoitua hydroksipropyyliselluloo-saa on 2-20 paino-%, mieluimmin 7-10 paino-% laskettuna antibiootin painosta.
9 9421 4
Keksinnön tarkoituksena on edelleen aikaansaada menetelmä tablettien valmistamiseksi, jotka sisältävät amfoteerisen beta-laktaamiantibiootin yhdessä kahden erilaisen hajottavan aineen kanssa, joista toinen on selluloosatuote, nimittäin hienokiteinen selluloosa tai erittäin hienokitei-nen selluloosa tai näiden seos.
Menetelmässä valmistetaan granulaatti, joka sekoitetaan muiden aineosien kanssa, ja muodostunut seos puristetaan tableteiksi.
Tarvittava granulaatti saadaan käyttäen menetelmää, jossa on seuraavat vaiheet:
Beta-laktaamiantibiootti sekoitetaan osaan hajottavaa hie-nokiteistä ja/tai erittäin hienokiteistä selluloosaa, joka on ainoa apuaine, ja granuloidaan vedellä. On tärkeätä, että hajottavan aineen jäljellä oleva osa säilytetään lisättäväksi muodostuneeseen granulaattiin.
Muodostunut kostea massa käsitellään edelleen tavalliseen tapaan. Saadut rakeet jauhetaan, kuivataan, jauhetaan uudestaan ja seulotaan. Kosteat rakeet kuivataan hyvin leijukerroskuivurissa lämpötilassa, joka on alle 70eC ja mieluimmin alle 45°C.
Granulaatin hiukkaskokojakaantuma on lisäsyy tabletin ha-joamiskäyttäymiseen. Sopiva jakaantuma on 100 % <0,7 mm, jossa ei saa olla enempää kuin 30 % (mieluimmin ei enempää kuin 10 %) >0,5 mm eikä enempää kuin 50 % (mieluimmin 20-40 %) <0,15 mm.
Saadaan hyvä granulaatti, jota voidaan helposti käsitellä ja jolla on erinomainen hajoamismalli. Tämä on yllättävää, koska hienokiteinen selluloosa, käytettäessä sitä märkä-granulaatiossa, tunnetun tekniikan mukaan aina yhdistetään • « 9421 4 10 johonkin toiseen apuaineeseen, erityisesti sideaineena käytettyyn laktoosiin. Lisäksi beta-laktaamiantibiooteil-la, erityisesti amoksilliinilla märkägranulointia on tunnetussa tekniikassa vältetty, koska nämä antibiootit ovat yleensä kosteusherkkiä.
Muodostunut granulaatti sekoitetaan sen jälkeen jäljellä olevan hienokiteisen ja/tai erittäin hienokiteisen selluloosan, toisen hajottavan aineen ja mahdollisesti muiden apuaineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Tavanomaisia muita apuaineita ovat voiteluaineet, kuten magnesiums-tearaatti, virtausta parantavat aineet, kuten kolloidinen piidioksidi ja makuaineet ja makeutusaineet.
Granulaatin laatu on paras käytettäessä 20-50 paino-% hienokiteistä ja/tai erittäin hienokiteistä selluloosaa, mieluimmin 35-45 paino-%, sekoitettuna 40-80 paino-%tn, mieluimmin 50-70 paino-%:n kanssa vettä, kaikki prosenttiosuudet laskettu antibiootin painosta.
Keksinnön etuna on edelleen, ettei orgaaninen liuotin kaikkine turvallisuusriskeineen ole tarpeen granulointi-nesteenä.
Tabletointiseoksessa käytetyn granulaatin osuus on sellainen, että koko seos sisältää 20-70 paino-%, mieluimmin 50-65 paino-% antibioottia.
Granulaattiin lisätyn hienokiteisen ja/tai erittäin hienokiteisen selluloosan määrä on 4-20 paino-%, mieluimmin 8-15 paino-% laskettuna antibiootin painosta.
Toisen hajottavan aineen käyttö tabletointiseoksessa on olennaista, jotta tabletti hajoaa kunnollisesti. Optimilla joamiskäyttäytyminen saavutetaan käytettäessä 2-20 11 9421 4 paino-%, mieluimmin 7-10 paino-% toista hajottavaa ainetta laskettuna antibiootin painosta.
Esimerkkeinä yhdisteistä, joita voidaan käyttää toisena hajottavana aineena, ovat ristiinkytketty polyvinyylipyr-rolidoni (esim. Kollido^CL), ristiinkytketty natriumkar-boksimetyyliselluloosa (esim. AC-Di-Sol), tärkkelys tai tärkkelysjohdannaiset, kuten natriumtärkkelysglykolaatti (esim. Explotab) tai kombinaatiot tärkkelyksen kanssa (esim. Primojel), turpoavat ioninvaihtohartsit, kuten Am-berlit^S) IRP 88, formaldehydi-kaseiini (esim. Esma Spreng) tai alginaatit, mutta mieluimmin toinen hajottava aine on vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa tai ristiinkytketty polyvinyylipyrrolidoni. Ensiksi mainittu aine myös lisää tabletin koossapysyvyyttä.
Keksinnölle on edelleen tyypillistä, että tableteissa vältetään käyttämästä kosteutta sitovia aineita. Näitä aineita, joita käytetään niiden sitovien ominaisuuksien vuoksi märkä-granuloinnissa noin 1-10 paino-% laskettuna aktiivi-aineen painosta, ovat akaasiakumi, liivate, polyvinyylipyrrolidoni, tärkkelys (tahna ja esigelatoitu), natriumal-ginaatti ja alginaattijohdannaiset, sorbitoli, glukoosi ja muut sokerit, tragantti ja liukenevat selluloosat, kuten metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja hydroksipropyyliselluloosa. Jos näitä käytetään, niiden määrä on alle 0,5 paino-%, mieluimmin 0-0,1 paino-% laskettuna antibiootin painosta.
Menetelmä sopii kaikille amfoteerisille beta-laktaamianti-biooteille mutta kaikkein edullisimmin se soveltuu amoksi-silliinille.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla esimerkeillä, joiden ei pidä katsoa rajoittavan keksintöä.
9421 4 12
Esitetyt hajoamisajat on mitattu esimerkin 39 mukaisesti.
Esimerkki 1
Amoksisilliinin sisältävä granulaatti: amoksisilliini-trihydraatti 720 g hienokiteinen selluloosa 288 g vesi 420 ml
Kiinteät aineosat sekoitettiin hyvin ja granuloitiin vedellä. Märkää massaa vaivattiin 20 minuutin ajan, sen jälkeen jauhettiin ja kuivattiin 70°C:lla ilmalla leijuker-roskuivurissa kunnes granulaatin sisältämä vesimäärä oli alle 10,5 %. Kuivat granulat seulottiin seulalla, jonka silmäkoko oli 0,8 mm, ja kerättiin.
Esimerkki 2
Amoksisilliinin sisältävä granulaatti: amoksisilliini-trihydraatti 750 g t ·’ hienokiteinen selluloosa 150 g vesi 345 ml
Granulaatti saatiin näistä aineosista esimerkin l menetelmällä.
il ib i i;lii i i i Rl :
Amoksisilliinin sisältävät tabletit: 13
Esimerkki 3 94214 esimerkin 1 granulaatti 500 g hienokiteinen selluloosa 30 g vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa 20 g sakkariini 3,5 g makuaineet 4,0 g kolloidinen piidioksidi 1,5 g magnesiumstearaatti 7,5 g
Granulaattia sekoitettiin 10 minuutin ajan muiden täyteaineiden kanssa, jonka jälkeen saatu seos puristettiin tableteiksi pyörivässä puristimessa (rotary press). Erilaiset amoksisilliinimäärät sisältävien tablettien tunnusmerkit olivat: amoksisilliiniannos paino halkaisija kovuus hajoamis-(vapaana happona) aika 125 mg 234 mg 9 mm 137 N 30 s 250 mg 469 mg 11 mm 98 N 50 s 500 mg 937 mg 15 mm 137 N 35 s 1000 mg 1874 mg 20 mm 137 N 45 s
Esimerkki 4
Axnoksisilliinin sisältävät tabletit: 9421 4 14 esimerkin 2 granulaatti 600 g hienokiteinen selluloosa 100 g vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa 50 g sakkariini 9 g makuaineet 11 g kolloidinen piidioksidi 1,5 g magnesiumstearaatti 7,5 g
Tabletit saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Voitiin valmistaa tabletit, joissa oli vaihtelevat amoksi-silliinipitoisuudet. Esimerkiksi 1000 mg amoksisilliinia sisältävän tabletin paino oli 1830 mg, kovuus 137 N ja se hajosi 60 sekunnissa veteen.
Esimerkit 5-10
Amoksisilliinin sisältävät tabletit: esimerkin 1 granulaatti 100 g hienokiteinen selluloosa 6,18 g hajottava aine (ks. alla oleva taulukko) 6,18 g kolloidinen piidioksidi 0,19 g magnesiumstearaatti 0,93 g
Tabletit, jotka sisälsivät noin 592 mg amoksisilliini-trihydraattia, saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Riippuen spesifisestä hajottavasta aineesta, muodostuneilla tableteilla havaittiin seuraavat tunnusmerkit: 1S 9421 4 esimerkki hajottava aine paino kovuus hajoamis- aika 5 Amberli IRP 88 939 mg 105 N 60 s 6 perunatärkkelys 964 mg 113 N 57 s 7 Kollidor® CL 955 mg 107 N 26 s 8 Esma Spreng 925 mg 123 N 56 s 9 Explotab 939 mg 119 N 51 s
10 L-HPC 925 mg 103 N 33 S
murenevuus: 0,2 -0,4 %
Esimerkki 11
Kefaleksiini-monohydraatin sisältävä granulaatti: kefaleksiini-monohydraatti 720 g hienokiteinen selluloosa 288 g vesi 420 ml
Granulaatti saatiin näistä aineosista esimerkin 1 menetelmällä.
k
Kefaleksiini-monohydraatin sisältävät tabletit:
Esimerkit 12-19 9421 4 16 esimerkin 11 granulaatti 50 g hienokiteinen selluloosa 3,09 g hajottava aine (ks. taulukko alla) 3,09 g kolloidinen piidioksidi 0,10 g makuaineet aprikoosi 0,56 g vanilliini 0,06 g sakkariini 0,56 g magnesiumstearaatti 0,470 g
Tabletit, jotka sisälsivät noin 500 mg kefaleksiini-mono-hydraattia, saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Riippuen spesifisestä hajottavasta aineesta, saaduilla tableteilla oli seuraavat tunnusmerkit: esimerkki hajottava aine paino kovuus hajoamis- aika 12 Amberliti® IRP 88 817 mg 100 N 30 s 13 perunatärkkelys 819 mg 120 N 30 s 14 Ac-Di-Sol 811 mg 110 N 40 s 15 Kollidori^ CL 812 mg 120 N 30 s 16 Esma Spreng 813 mg 90 N 55 s 17 Explotab 810 mg 130 N 35 s 18 Primojel 813 mg 130 N 40 s 19 L-HPC 811 mg 120 N 30 s murenevuus: alle 1 %.
Ampisilliini-anhydraatin sisältävä granulaatti: 17
Esimerkki 20 9421 4 ampisilliini-anhydraatti 720 g hienokiteinen selluloosa 288 g vesi 420 ml
Granulaatti saatiin näistä aineosista esimerkin 1 menetelmällä.
Esimerkit 21-25
Ampisilliini-anhydraatin sisältävät tabletit: esimerkin 20 granulaatti 50 g hienokiteinen selluloosa 3,09 g hajottava aine (ks. taulukko alla) 3,09 g kolloidinen piidioksidi 0,10 g makuaineet aprikoosi 0,56 g vanilliini 0,06 g sakkariini 0,56 g magnesiumstearaatti 0,470 g
Tabletit, jotka sisälsivät noin 480 mg ampisilliini-anhyd-raattia, saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Riippuen spesifisestä hajottavasta aineesta, saaduilla tableteilla oli seuraavat tunnusmerkit: « esimerkki hajottava aine paino kovuus hajoamis- aika 9421 4 18 21 Ac-Di-Sol 782 mg 90 N 43 s 22 Kollido^Cl 777 mg 90 N 30 s 23 Explotab 786 mg 89 N 45 s 24 Primojel 785 mg 101 N 44 s 25 L-HPC 766 mg 100 N 44 s murenevuus: 0,1 - 0,2 %.
Esimerkki 26
Ampisilliini-trihydraatin sisältävä granulaatti: ampisilliini-trihydraatti 720 g hienokiteinen selluloosa 288 g vesi 470 ml
Granulaatti saatiin näistä aineosista esimerkin 1 menetelmällä.
Il Bi t Ml· I t ! 81 1 !
Esimerkit 27-34
Ampisilliini-trihydraatin sisältävät tabletit: 19 9421 4 esimerkin 26 granulaatti 50 g hienokiteinen selluloosa 3,09 g hajottava aine (ks. taulukko alla) 3,09 g kolloidinen piidioksidi 0,10 g makuaineet aprikoosi 0,56 g vanilliini 0,06 g sakkariini 0,56 g magnesiumstearaatti 0,470 g
Tabletit, jotka sisälsivät noin 555 mg ampisilliini-trihydraattia, saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Riippuen spesifisestä hajottavasta aineesta saaduilla tableteilla oli seuraavat tunnusmerkit: esimerkki hajottava aine paino kovuus hajoamis- aika * — 27 Amberlit^ IRP 88 910 mg 88 N 53 s 28 perunatärkkelys 931 mg 115 N 41 s 29 Ac-Di-Sol 906 mg 102 N 46 s 30 Kollidori^ CL 902 mg 91 N 21 s 31 Esma Spreng 893 mg 90 N 42 s 32 Explotab 890 mg 99 N 33 s 33 Primoje 913 mg 103 N 28 s
34 L-HPC 897 mg 103 N 24 S
murenevuus: 0.1 - 0,2 %.
Esimerkki 35
Kefradiinin sisältävä granulaatti: 20 94214 kefradiini 720 g hienokiteinen selluloosa 288 g vesi 635 ml
Granulaatti saatiin näistä aineosista esimerkin 1 menetelmällä.
Esimerkit 36-38
Kefradiinin sisältävät tabletit: esimerkin 35 granulaatti 50 g hienokiteinen selluloosa 3,09 g hajottava aine (ks. alla oleva taulukko) 3,09 g kolloidinen piidioksidi 0,10 g makuaineet aprikoosi 0,56 g vanilliini 0,06 g sakkariini 0,56 g magnesiumstearaatti 0,470 g
Tabletit, jotka sisälsivät noin 500 mg kefradiinia, saatiin näistä aineosista esimerkin 3 menetelmällä. Riippuen spesifisestä hajottavasta aineesta, saaduilla tableteilla oli seuraavat tunnusmerkit: esimerkki hajottava aine paino kovuus hajoamis- aika 21 9421 4 36 KollidonCL 888 mg 108 N 32 s 37 Explotab 881 mg 107 N 60 s 38 L-HPC 879 mg 111 N 62 s murenevuus: 0,5 %.
Esimerkki 39
Tabletin hajoamisajan mittaaminen
Testattava tabletti upotetaan 50 ml:aan 20°C:ista vettä.
30 sekunnin kuluttua astiaa heilautetaan siten, että neste alkaa pyöriä ja vielä hajoamattomat paakut tulevat esiin. Heti kun kaikki suuret paakut ovat kadonneet, luetaan aika ja suspensio kaadetaan läpi 0,71 mm:n seulasta. Esitetyt arvot ovat ainakin kahden mittauksen keskiarvoja.
Esimerkki 40 • 200 g amoksisilliini-trihydraattia sekoitettiin 80 g:n kanssa erittäin hienokiteistä selluloosaa (ELCEMA G400) ja 150 mltn kanssa vettä. Muodostunutta märkää massaa vaivattiin 20 minuutin ajan, seulottiin 2 mm:n seulan läpi ja kuivattiin leijukerroskuivurissa noin 60°C:ssa noin tunnin ajan kunnes granulaattin sisältämä vesimäärä oli alle 10,5 paino-%. Saatu kuiva granulaatti seulottiin 0,8 mm:n seulan läpi ja kerättiin.
9421 4 22
Esimerkki 41 esimerkin 40 granulaatti 50 g erittäin hienokiteinen selluloosa (ELCEMA G400) 3,09 g 1-HPC 3,09 g kolloidinen piidioksidi 0,1 g sakkariini 0,56 g makuaineet 0,62 g magnesiumstearaatti 0,47 g
Granulaattia sekoitettiin 10 minuuttia muiden täyteaineiden kanssa, jonka jälkeen saatu seos puristettiin tableteiksi pyörivässä puristimessa. Valmistettujen 960 mg painavien tablettien kovuus oli 106 N ja hajoamisaika vedessä 40 sekunttia.
Claims (9)
1. Menetelmä farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi, joka sisältää amfoteerisen beta-laktaamiantibiootin, ensimmäisenä hajotusaineena 24 - 70 paino-% selluloo-satuotetta, joka on hienokiteinen selluloosa, erittäin hienokiteinen selluloosa tai näiden seos, 2-10 paino-% toista hajotusainetta, joka on vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, ristiinkytketty polyvi-nyylipyrrolidoni, ristiinkytketty natriumkarboksi-metyyliselluloosa, tärkkelys tai tärkkelysjohdannainen, kuten natriumtärkkelysglykolaatti, tai yhdistelmät tärkkelyksen, paisuvien ioninvaihtohartsien, formaldehydi-kaseiinin tai alginaattien kanssa ja 0 - 0,5 paino-% kosteutta sitovaa ainetta, jolloin prosentit on laskettu antibiootin painosta, tunnettu siitä, että (a) antibiootti sekoitetaan selluloosatuotteen, veden ja mahdollisesti kosteutta sitovan aineen kanssa ja muodostunut märkä massa granuloidaan granulaa-tin muodostamiseksi, (b) kohdassa (a) saatu granulaatti jauhetaan, kuivataan, jauhetaan ja seulotaan, (c) sekoitetaan kohdassa (b) saatu granulaatti selluloosatuotteen, toisen hajottavan aineen ja mahdollisesti muiden täyteaineiden kanssa, (d) kohdassa (c) saatu seos tabletoidaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tabletti sisältää 20 - 70 paino-%, edullisesti 50 - 65 paino-% antibioottia laskettuna tabletin painosta. 9421 4 24
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään 43 - 60 paino-% selluloosatuotetta ja 7 - 10 paino-% toista hajotusainetta, jolloin prosentit on laskettu antibiootin painosta.
4. Jonkin patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään 0-0,1 paino-% kosteutta sitovaa ainetta laskettuna antibiootin painosta.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että granulaatti sekoitetaan 4-20 paino-%:n, mieluimmin 8-15 paino-%:n kanssa selluloosatuotetta laskettuna antibiootin painosta.
6. Jonkin patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen hajottava aine on vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa tai ristiinkytketty polyvinyylipyrrolidoni.
7. Jonkin patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toinen hajottava aine on vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa.
8. Menetelmä farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi, joka sisältää amfoteerisen beta-laktaamiantibiootin, 20 -50 paino-% selluloosatuotetta, joka on hienokiteinen selluloosa, erittäin hienokiteinen selluloosa tai näiden seos, ja 0 - 0,5 paino-% kosteutta sitovaa ainetta, jolloin prosentit on laskettu antibiootin painosta, tunnettu siitä, että (a) antibiootti sekoitetaan selluloosatuotteen, veden ja mahdollisesti kosteutta sitovan aineen kanssa, 25 9421 4 ja saatu märkä massa granuloidaan granulaatin valmistamiseksi, (b) kohdassa (a) saatu massa jauhetaan, kuivataan, jauhetaan ja seulotaan.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään 35 - 45 paino-% selluloosatuotetta ja 0 - 0,1 paino-% kosteutta sitovaa ainetta laskettuna antibiootin painosta. 26 9421 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87200357 | 1987-03-02 | ||
| EP87200357 | 1987-03-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880928A0 FI880928A0 (fi) | 1988-02-29 |
| FI880928L FI880928L (fi) | 1988-09-03 |
| FI94214B true FI94214B (fi) | 1995-04-28 |
| FI94214C FI94214C (fi) | 1995-08-10 |
Family
ID=8197583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880928A FI94214C (fi) | 1987-03-02 | 1988-02-29 | Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4950484A (fi) |
| EP (1) | EP0281200B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63301820A (fi) |
| KR (1) | KR960009182B1 (fi) |
| CN (1) | CN1036763C (fi) |
| AU (1) | AU603870B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338467C (fi) |
| DE (1) | DE3887179T2 (fi) |
| DK (1) | DK175508B1 (fi) |
| ES (1) | ES2061623T3 (fi) |
| FI (1) | FI94214C (fi) |
| IE (1) | IE70907B1 (fi) |
| IL (1) | IL85594A (fi) |
| NO (1) | NO174996C (fi) |
| NZ (1) | NZ223711A (fi) |
| PT (1) | PT86870B (fi) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE72118T1 (de) * | 1987-11-30 | 1992-02-15 | Gist Brocades Nv | Pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US5211958A (en) * | 1987-11-30 | 1993-05-18 | Gist-Brocades, N.V. | Pharmaceutical composition and process for its preparation |
| ATE108996T1 (de) * | 1988-02-25 | 1994-08-15 | Brocades Pharma Bv | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen granulats. |
| FR2638971B1 (fr) * | 1988-11-15 | 1993-01-08 | Vacher Dominique | Comprime a delitement et/ou dissolution instantane |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| US5814337A (en) * | 1992-10-07 | 1998-09-29 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| CA2039742A1 (en) * | 1990-04-23 | 1991-10-24 | Andrew B. Dennis | Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials |
| ES2077757T5 (es) * | 1990-10-19 | 2001-06-01 | Spirig Ag Pharmazeutische Prap | Preparacion farmaceutica solida con disolucion rapida que contiene la n-acetilcisteina. |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| FI20021701L (fi) * | 1991-01-30 | 2002-09-24 | Wellcome Found | Veteen dispergoituvia tabletteja |
| US5861172A (en) * | 1991-05-08 | 1999-01-19 | Laboratorios Beecham Sa | Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics |
| GB9109862D0 (en) * | 1991-05-08 | 1991-07-03 | Beecham Lab Sa | Pharmaceutical formulations |
| US5464632C1 (en) * | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| HU227938B1 (en) * | 1995-02-08 | 2012-06-28 | Astellas Pharma Europ B V | Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic and process for producing them |
| US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
| NZ337247A (en) | 1995-09-07 | 2001-05-25 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical tablet formulation comprising 875mg amoxycillin |
| TR199801680T2 (xx) * | 1996-02-29 | 1999-02-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. | Beta-laktam antibiyotik i�eren tabletler ve �retim y�ntemi. |
| AT407214B (de) * | 1996-03-13 | 2001-01-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von hilfsstoffefreien agglomeraten aus beta-lactamantibiotika |
| TWI225402B (en) * | 1996-03-13 | 2004-12-21 | Biochemie Gmbh | Auxiliary-free agglomerates |
| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| CN1225583A (zh) * | 1996-07-16 | 1999-08-11 | 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 | 无有机溶剂的β－内酰胺颗粒 |
| WO1998034598A2 (en) * | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Gist-Brocades B.V. | Homogeneous granulated formulations for dose sipping technology |
| US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
| FR2766089B1 (fr) * | 1997-07-21 | 2000-06-02 | Prographarm Lab | Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide |
| AU9540898A (en) * | 1997-08-29 | 1999-03-22 | Dsm N.V. | Granules free of excipients |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| AU1150799A (en) * | 1997-10-10 | 1999-05-03 | Yamanouchi Europe B.V. | Oral compositions containing a cephalosporin antibiotic |
| JP2001516365A (ja) * | 1997-11-17 | 2001-09-25 | ギスト ブロカデス ベスローテン フェンノートシャップ | クラブラネート及び１種以上の賦形剤を含む顆粒 |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| HUP0104951A2 (en) * | 1998-09-25 | 2002-06-29 | Delsys Pharmaceutical Corp | Liquid pharmaceutical for oral delivery and process for its preparation |
| US6692779B2 (en) * | 1999-03-26 | 2004-02-17 | The Pillsbury Company | Food products with biocontrol preservation |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US20020006433A1 (en) * | 1999-04-29 | 2002-01-17 | Nigel P. Davidson | Pharmaceutical formulations |
| US6716453B1 (en) * | 1999-05-20 | 2004-04-06 | Verion, Inc. | Method for increasing the active loading of compressible composition forms |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| US20010053791A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-12-20 | Babcock Walter C. | Glycogen phosphorylase inhibitor |
| FR2814679B1 (fr) * | 2000-09-29 | 2003-04-11 | Cll Pharma | Compositions pharmaceutiques dispersibles a base de cephalosporines, leur procede de preparation et leur utilisation |
| AU2001292185A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| US6544552B2 (en) | 2001-01-11 | 2003-04-08 | Particle And Coating Technologies, Inc. | Method of producing porous tablets with improved dissolution properties |
| EP1285649A1 (en) * | 2001-08-23 | 2003-02-26 | Cimex AG | Bilayered dispersible tablet formulation comprising amoxycillin and clavulanate in separate layers |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| BR0307516A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida |
| WO2003074085A1 (fr) * | 2002-03-06 | 2003-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimes a desintegration rapide dans la cavite buccale |
| CN100577164C (zh) | 2002-04-09 | 2010-01-06 | 弗拉梅技术公司 | 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 |
| WO2003084518A2 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
| US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| KR20050062514A (ko) * | 2002-07-16 | 2005-06-23 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 경구 투여용 분산성 정제 |
| US20070014850A1 (en) * | 2002-08-02 | 2007-01-18 | Ramalingam Manikandan | Process for the preparation of dispersible tablets of cephalexin |
| JP2007523125A (ja) * | 2004-02-24 | 2007-08-16 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | アモキシシリンインスタント顆粒 |
| US20050244347A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Mehra Dev K | Oral care products comprising calcium phosphates |
| US20070196477A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-08-23 | Withiam Michael C | Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates |
| US20050244343A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Oral care products comprising silica |
| US20080126195A1 (en) | 2004-07-22 | 2008-05-29 | Ritter Andrew J | Methods and Compositions for Treating Lactose Intolerance |
| JP5227591B2 (ja) * | 2005-01-07 | 2013-07-03 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | アモキシシリンを含む粒剤の調製方法 |
| GB0516604D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Rapidly dispersing/disintegrating compositions |
| SI2124556T1 (sl) | 2006-10-09 | 2015-01-30 | Charleston Laboratories, Inc. | Farmacevtske sestave |
| JP5420535B2 (ja) * | 2007-06-06 | 2014-02-19 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 速崩性錠剤製造のための医薬製剤 |
| US20090162434A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Disphar International Bv | Mesalazine tablet |
| EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
| WO2010098822A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| EP3311667A1 (en) | 2009-07-08 | 2018-04-25 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| TR200909786A1 (tr) | 2009-12-25 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu. |
| EP3202406A1 (en) | 2010-04-28 | 2017-08-09 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Prebiotic formulations and methods of use |
| TR201010860A2 (tr) * | 2010-11-05 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefdinir formulasyonları için üretim yöntemi. |
| TR201009167A2 (tr) * | 2010-11-05 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sefalosporin içeren farmasötik granüller. |
| EP2814466B1 (en) * | 2012-02-15 | 2018-12-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tablet comprising 1-(4-methoxybutyl)-n-(2-methylpropyl)-n-[(3s,5r)-5-(morpholin-4-ylcarbonyl)piperidin-3-yl]-1h-benzimidazole-2-carboxamide or a salt thereof |
| EP2882423A1 (en) | 2012-08-07 | 2015-06-17 | Sandoz AG | Uncoated tablet comprising granules including a -lactam antibiotic and highly dispersed silicone dioxide |
| JP6441890B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-12-19 | ブレインツリー・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 硫酸塩の両用経口薬学的組成物錠剤およびその使用の方法 |
| EP3125905A4 (en) | 2014-04-04 | 2017-11-08 | Ritter Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for microbiome alteration |
| US10828257B2 (en) | 2014-04-21 | 2020-11-10 | Daicel Corporation | Disintegrating particle composition including microfibrous cellulose |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10179109B2 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-15 | Charleston Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 5HT receptor agonist and antiemetic particulates |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2019118984A2 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for treating type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome |
| CA3111795A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases |
| US11980647B2 (en) | 2018-09-05 | 2024-05-14 | Solarea Bio, Inc. | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| EP3986163A2 (en) | 2019-06-19 | 2022-04-27 | Solarea Bio, Inc. | Microbial compositions and methods for producing upgraded probiotic assemblages |
| CA3238788A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Eric Michael Schott | Methods and compositions for treating musculoskeletal diseases, treating inflammation, and managing symptoms of menopause |
| US20230190834A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-22 | Solarea Bio, Inc. | Immunomodulatory compositions comprising microbial entities |
| WO2025064645A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease |
| WO2025064621A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc | Compositions and methods for treating colorectal cancer |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3870790A (en) * | 1970-01-22 | 1975-03-11 | Forest Laboratories | Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose |
| DE2251250C3 (de) * | 1972-10-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung hochdosierter Antibiotica-Tabletten |
| JPS5438167B2 (fi) * | 1974-04-27 | 1979-11-19 | ||
| JPS5562012A (en) * | 1978-11-06 | 1980-05-10 | Teijin Ltd | Slow-releasing preparation |
| JPS5620513A (en) * | 1979-07-31 | 1981-02-26 | Eisai Co Ltd | Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug |
| GB2058565B (en) * | 1979-09-21 | 1983-12-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Layer tablets |
| NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
| DE3134591A1 (de) * | 1981-09-01 | 1983-03-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue arzneimittelpraeparationen fuer glykosidhydrolasen-inhibitoren |
| JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
| EP0080862B1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| US4428951A (en) * | 1982-04-22 | 1984-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Long acting pharmaceutical composition |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| JPS59101423A (ja) * | 1982-12-02 | 1984-06-12 | Takada Seiyaku Kk | 新規なニフエジピン固形製剤 |
| JPS6038322A (ja) * | 1983-08-11 | 1985-02-27 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤 |
| JPS6097919A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Furointo Sangyo Kk | 圧縮成形用賦形剤の製造方法 |
| NL8400911A (nl) * | 1984-03-22 | 1985-10-16 | Dagra Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutische toedieningsvorm die tetracycline of doxycyclinezouten bevat. |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| US4753801A (en) * | 1985-10-25 | 1988-06-28 | Eli Lilly And Company | Sustained release tablets |
| US4851233A (en) * | 1986-10-06 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US4837030A (en) * | 1987-10-06 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds |
-
1988
- 1988-02-26 DE DE3887179T patent/DE3887179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 EP EP88200366A patent/EP0281200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-26 ES ES88200366T patent/ES2061623T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-29 FI FI880928A patent/FI94214C/fi active IP Right Grant
- 1988-03-01 NO NO880904A patent/NO174996C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 PT PT86870A patent/PT86870B/pt active IP Right Grant
- 1988-03-01 AU AU12520/88A patent/AU603870B2/en not_active Expired
- 1988-03-01 IL IL85594A patent/IL85594A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-01 DK DK198801088A patent/DK175508B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-02 KR KR1019880002170A patent/KR960009182B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 CN CN88101104A patent/CN1036763C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 JP JP63049440A patent/JPS63301820A/ja active Pending
- 1988-03-02 US US07/162,834 patent/US4950484A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 NZ NZ223711A patent/NZ223711A/xx unknown
- 1988-03-02 CA CA000560356A patent/CA1338467C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-02 IE IE58488A patent/IE70907B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO880904L (no) | 1988-09-05 |
| DK175508B1 (da) | 2004-11-15 |
| DE3887179T2 (de) | 1994-06-16 |
| FI880928L (fi) | 1988-09-03 |
| AU603870B2 (en) | 1990-11-29 |
| AU1252088A (en) | 1988-09-01 |
| CN88101104A (zh) | 1988-12-21 |
| PT86870B (pt) | 1992-05-29 |
| US4950484A (en) | 1990-08-21 |
| IE880584L (en) | 1988-09-02 |
| KR960009182B1 (ko) | 1996-07-16 |
| DE3887179D1 (de) | 1994-03-03 |
| FI94214C (fi) | 1995-08-10 |
| NO174996C (no) | 1994-08-17 |
| KR880010757A (ko) | 1988-10-24 |
| ES2061623T3 (es) | 1994-12-16 |
| DK108888D0 (da) | 1988-03-01 |
| NO880904D0 (no) | 1988-03-01 |
| PT86870A (pt) | 1988-04-01 |
| EP0281200B1 (en) | 1994-01-19 |
| CN1036763C (zh) | 1997-12-24 |
| FI880928A0 (fi) | 1988-02-29 |
| NZ223711A (en) | 1989-08-29 |
| JPS63301820A (ja) | 1988-12-08 |
| DK108888A (da) | 1988-09-03 |
| IL85594A (en) | 1992-11-15 |
| IE70907B1 (en) | 1997-01-15 |
| NO174996B (no) | 1994-05-09 |
| EP0281200A1 (en) | 1988-09-07 |
| CA1338467C (en) | 1996-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94214C (fi) | Menetelmä farmaseuttisen tabletin ja farmaseuttisen granulaatin valmistamiseksi | |
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| CA1338553C (en) | Pharmaceutical granulate containing cellulose product | |
| AU2003220909B2 (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
| KR20040058360A (ko) | 합성 감미료 | |
| EP1133298B1 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| SK281920B6 (sk) | Farmaceutická tableta na báze ionexových živíc a spôsob jej výroby | |
| PL181437B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| FI96480C (fi) | Menetelmä pitkävaikutteisen moniraetabletin valmistamiseksi | |
| UA62924C2 (en) | Silanzetron-containing dosage forms | |
| EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| KR100466608B1 (ko) | β-락탐항생물질함유정제및그의제조방법 | |
| KR20090052944A (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| HK1180583A (en) | Drug-containing film-coated particles in which unpleasant taste is masked |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: YAMANOUCHI EUROPE B.V. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: YAMANOUCHI EUROPE B.V. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. Free format text: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V. |