FI94531C - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94531C FI94531C FI901239A FI901239A FI94531C FI 94531 C FI94531 C FI 94531C FI 901239 A FI901239 A FI 901239A FI 901239 A FI901239 A FI 901239A FI 94531 C FI94531 C FI 94531C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- nitrobenzoic
- pharmaceutically active
- pyrimido
- hexahydro
- Prior art date
Links
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- -1 amine salt Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 abstract 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 2
- BTQAJGSMXCDDAJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(O)=C(C=O)C(O)=C1 BTQAJGSMXCDDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 abstract 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract 2
- YMRZLZUJZNHRLO-BKLSDQPFSA-N (2s)-2-amino-4-hydroxy-3-methylbutanoic acid Chemical compound OCC(C)[C@H](N)C(O)=O YMRZLZUJZNHRLO-BKLSDQPFSA-N 0.000 abstract 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutan-2-one Chemical compound CC(Br)C(=O)CBr XVMIKRZPDSXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YPQAFWHSMWWPLX-UHFFFAOYSA-N 1975-50-4 Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O YPQAFWHSMWWPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KCNISYPADDTFDO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KCNISYPADDTFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LILNWBDFNQFSCI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-hydroxycyclohexa-1,5-diene-1-carboxylic acid Chemical compound NC1(O)CC=CC(C(O)=O)=C1 LILNWBDFNQFSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLDLRRGZWIEEHT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 XLDLRRGZWIEEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 abstract 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 abstract 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 abstract 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 abstract 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 abstract 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 abstract 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 abstract 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 abstract 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GUMVEYKDOAQLGN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)Cl)=CC2=C1 GUMVEYKDOAQLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSYSCJKUUFTREM-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2CC=CN=C21 YSYSCJKUUFTREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=CC2=NC=NC=C21 JOZPEVMCAKXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
5 94531
MENETELMÄ FARMASEUTTISESTI AKTIIVISEN 1,3,4,6,7,8 -HEKSAHYDR0-2H-PYRIMID0—( 1,2-a) — PYRIMIDINI JOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen l johdanto-osan mukainen menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti yhdiste on 10 valmistettavissa l,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido(l,2-a) pyrimidiinistä, jonka yleinen rakenne on: 15 r U o (I) t
K
20 jossa R on edullisesti vety tai alkyyliryhmä.
Esitetyn mukaisesti farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on aikaansaatavissa antamalla edellä mainitun rakenteen (I) mukaisen yhdisteen reagoida toisen valinnaisen yhdisteen 25 kanssa, joka voi olla esim. indolikarboksyylihappo, edullisesti indoli-2-karboksyylihappo, 2,4,6,-tri-hydroksidibensaldehydi; näiden esteri tai happokloridi; tai vastaavan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen neutraali aminisuola.
30
Farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on edullisesti suola, joka on muodostunut rakenteen (I) mukaisen yhdisteen 1-aminoryhmän ja toisesta yhdisteestä johtuvan karboksyyli-ryhmän välille; tai karboksiamidi, jonka määrittää rakenteen 35 (I) mukainen yhdiste ja toisen yhdisteen karboksyyliryhmä.
2 94531
Edellä esitetyn mukaisia yhdisteitä ovat myös kaikki jäljempänä seuraavien rakenteiden (II) - (V) mukaiset yhdisteet. Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistaminen, jossa menetelmässä rakenteen (I) mukaisen yhdisteen 5 annetaan reagoida edellä esitetyn mukaisesti, jonka jälkeen lopputulos tarvittaessa neutraloidaan. Keksinnön mukaiselle menetelmälle tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa .
10 Menetelmä kohdistuu erityisesti farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiini johdannaisen valmistamiseksi tai sitä vastaavan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen happoadditiosuola. Olennaista keksinnössä on, että 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-15 (1,2-a)-pyrimidiini (HHPP) saatetaan reagoimaan 2-indoli- karboksyylihapon tai vastaavan happoanhydridin, esterin tai happokloridin kanssa ja, että saatu tuote muutetaan tarvittaessa jäljellä olevien emäksisten typpiatomien happoadditiosuolaksi. Reaktio voidaan toteuttaa huoneen-20 lämpötilassa, vaikkakin kevyt lämmitys on reaktiolle edullista. Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa tai liuottimien seoksessa.
Valmistettaessa mainittu suola, reaktio voi olla kvantita-25 tiivinen, mutta suolan muodostukselle on edullista, jos reaktio toteutetaan lähtömateriaalien suhteessa 1:1.
Suolan hydrolyysin välttämiseksi on edullista toteuttaa reaktio vedettömässä liuottimessa tai liuottimien seoksessa, esim. polaariton liuotin tai seos, kuten kloroformi ja 30 dietyylieetteri, johon lähtömateriaalit liukenevat, mutta johon lopputuote ei liukene. Sitten tuote saostetaan eroon : ja voidaan suodattaa ja kuivata alipaineessa.
HHPP liukenee veteen, kloroformiin, etanoliin ja metanoliin, 33 mutta ei liukene esim. asetonitrilliin tai etyyliasetaattiin. Indol-2-karboksyylihappo liukenee eetteriin ja polaarisiin liuottimiin (esim. etanoli, metanoli jne.) ia ta t anti l i t-ft*: 3 94531 Jäljempänä olevan rakenteen (II) mukainen yhdiste liukenee veteen, etanoliin, metanoliin ja asetonitriiliin, muttei polaarittomiin liuottimiin.
5 Karboksiamidin reaktio on toteutettavissa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. rakenteen (I) mukaisen yhdisteen ja toisen yhdisteen reaktion avulla sen jälkeen kun jälkimmäinen komponentti, jos tarpeellista, on esteröity. Siinä tapauksessa, että mainittu toinen yhdiste on ftalihappo-10 anhydridi tai bentseenihappoanhydridi reaktio on toteutettavissa suoraan kun mukana on laimennettua mineraalihappoa.
Kun se on tarkoituksenmukaista, molemmista lähtöyhdisteistä voidaan lohkoa (so. blocking) ennen amidisynteesiä muita reaktiivisia yhdisteitä, mitä seuraa hajotus (unblocking).
15
Neutralointivaihe on tarkoituksenmukaista, kun esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä on muitakin kuin vain typpiatomi pyrimidino-pyrimidiini renkaan 1-paikassa ja siten voidaan saavuttaa tietty emäksisyys. Neutralointi, 20 jota seuraavat haihdutus ja alipainekuivaus, on toteutettavissa käyttämällä happoa, kuten kuivaa HCL-kaasua, joka voi kuplia kuivassa liuottimessa (esim. kuiva etyyliasetaatti) olevan neutralisoitavan yhdisteliuksen läpi.
, 25 Liuottimien ja neutralointiin käytetyn HCL-kaasun kuivatus voidaan tehdä käyttämällä mitä tahansa tunnettua tekniikkaa. Liuottimet (kloroformi, metanoli tai etyyliasetaatti) voidaan kuivata kalsiumhydridillä tai käyttämällä molekyyli-fraktiota (3 - 4A) ja tislata ennen käyttöönottoa. Vety-30 kloridia voidaan tarvittaessa valmistaa synteettisesti ‘ natriumkloridistä ja väkevästä rikkihaposta. HCL:n kuivuuden varmistamiseksi se voidaan pulputtaa väkevän „ . rikkihapon läpi.
35 •« 4 94531
Keksinnöllä aikaansaatu farmaseuttinen valmiste on farmaseuttisesti sopivassa kantaja-aineessa. Edullisesti on jokin sellainen, joka mahdollistaa lääkkeen paikallisen levittämisen (esim. voide).
5
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttiset ominaisuudet tekevät mahdolliseksi niiden käytön virussairauksissa. Menetelmällä valmistetun yhdisteen käyttö on edullista virus- ja muiden sairausten hoitoon tarkoitettujen 10 lääkkeiden valmistuksessa.
Esillä olevaa keksintöä selostetaan seuraavassa esimerkkien avulla: 15 Esimerkki 1 3 500 mg 2-indolilkarboksylihappoa (MV 161,16) liuotetaan 75 ml kuivaa dietyylieetteriä (liuos A).
20 1 500 mg l,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(l,2-a)- pyrimidiini (HHPP) (MV 139,19) liuotetaan 75 ml kuivaa kloroformia (liuos B) ja lisätään sen jälkeen pisaroittain liuokseen A huoneen lämpötilassa.
. 25 A:n ja B:n seosta sekoitetaan magneettipyörittimellä 30 minuutin ajan. Näin kehitty valkoinen sakka, joka suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kuivaa kloroformi/dietyylieetteriseosta. Saatu tuote eli suola kuivataan alipaineessa. Tuotos on n. 93%. Tuotteen rakenne 30 (II) on esitetty sivulla 6.
Suolan puhtaus vahvistetaan TLC-kromatografian avulla (Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F 284 eluutio kuivan asetoninitriilin kanssa). TLC-levyltä ei havaittu 35 jälkiä lähtömateriaaleista. Suolan liikkumaton läiskä näkyy 282 nm ultraviolettivalossa ja tuottaa voimakkaan ruskeanvärisen reaktion Dragendorf-reagenssin kanssa.
5 94531
Esimerkki 2
Esimerkin 1 mukainen variaatio, jossa ekvimolaariset määrät indol-2-karbonyylikloridia ja l,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-5 pyrimido-(l,2-a)-pyrimidiini (HHPP) reagoivat liuotinaine-muodossa katalyytin läsnäollessa muodostaen amidia, jonka rakenne (III) on esitetty sivulla 6.
Esimerkki 3 10 1,0 g esimerkin 2 mukaista amidia liuotetaan 40 ml kuivaan etyyliasetaattiin. Kuivaa kloorivetykaasua pulputetaan seoksen läpi kunnes ylimääräinen HCL on tullut käytetyksi.
Edellä esitetty mitataan TLC-analyysillä (CH3 OH/CHCL, 15 eluutio, 1:1 ja muutamia pisaroita väkevää NH4 OH) varmistamiseksi, onko seoksessa jäljellä reagoimatonta lähtö-materiaalia.
Liuotin ja ylimääräinen kloorivety poistetaan pyörivässä 20 haihduttimessa. Kiinteä jäännös kuivataan alipaineessa.
Tuotos on n. 1,2 - 1,3 g kiinteätä materiaalia riippuen kuluneesta HCL-määrästä.
Esimerkki 4 . 25
Yhtäsuuret määrät 1,2 g l,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiiniä (HHPP) ja 2,4,6-trihydroksi-besoylkloridia annetaan reagoida liuotinainemuodossa katalyytin läsnäollessa muodostaen amidia, jonka rakenne (V) 30 on esitetty sivulla 6.
35 94531 6
Keksinnön mukaisten yhdisteiden identifiointi
Esimerkissä 1 selostetun HHPP:n ja 2 - indo 1 ikar boksyy 1 ihapon välisen reaktion tuotteella on seuraava rakenne (II): 5 ] il 1111 10 H2* ¢.
C
20 Rakenteen (II) mukaista yhdistettä on tutkittu elementaaria-analyyttisesti ja empiirisesti sen kaava on muotoa CieH^N^ molekyylipainon ollessa 300,3634. Yhdisteen sulamispiste on 238,0 °c. Edellä esitetty kaava on ehdotus, joka perustuu elementaarianalyysiin, IR-spektroskopiaan (base peaks; * 25 =N-H 3445 at 3470 cml:product peak; (»NH2)+3215 cm1 ja hiili-NMR spektroskopiaan (suhteessa happoon ja kanta-spektriin, yhdisteen piikit eivät osoita mitään merkittäviä siirtymiä lukuunottamatta kahta piikkiä, jotka vastaavat C.COOH-osan hiiliatomeja, ja jotka odotetusti siirtyvät: .30 happopiikit, siirtymä 165,14 286,12 ppm:ssä:tuotepiikit, siirtymä 152,43 170,20 ppm:ssä). Tätä kaavaa tukee myös massa-, vety-NMR-, ultravioletti- ja näkyvävalo-spektroskopiasta saatu informaatio.
11 iit r uni i t 1 «1 = i 35 94531 7
Tuotteilla, jotka ovat saatavissa analogisesti esimerkeissä 2,3 ja 4.selostettujen reaktioiden kautta, uskotaan olevan vastaavasti seuraavat rakenteet (III), (IV) ja (V).
5 co,m cö '» Φ *' 10 Vo 0m'c Ha δΐΗ· 80 Y^iw
O V
Farmaseuttinen aktiviteetti 20
Koe suoritettiin koskemaan sataa heteroseksuaalia molemmista sukupuolista, joilla oli usein toistuvaa genitaaliherpestä, hoidettiin paikallisesti kaksoissokko vertailututkimuksella joko koostumuksella λ, joka muodostui voidekoostumuksesta, 25 jossa oli 1% rakenteen (II) mukaista aktiivista ainetta, DIP-253, tai koostumuksella B, joka muodostui voidekoostumuksesta, jossa oli 5% rakenteen (VI) mukaista tunnettua ainetta.
30 ,vrl hn.^
-N-CH2-O-CH2-CH2-0H
35 2 8 94531 Käsittely aloitettiin kaikissa tapauksissa 24 tuntia uusiutumisen ensimmäisten oireiden tai merkkien jälkeen.
Voidetta levitettiin neljästi päivässä viiden päivän ajan tartunta-alueelle. Ennen kuin käsittely aloitettiin, 5 otettiin 1, 2 ja 4 päivänä kokeet herpes-viruksen viljelyä ja tutkimusta varten. Olennainen tekijä tehokkuuden määrittämiseen oli kaikkien herpes ihottumien täydelliseen parantumiseen kulunut aika. Samoin huomioitiin särkyä, kutinaa ja virusesiintymää. Ryhmässä, jota käsiteltiin koostumuksella 10 A, täydelliseen parantumiseen kulunut aika lyheni 7,2
päivästä 3,4 päivään (P<0,001). Koostumuksella B käsitellyssä ryhmässä täydelliseen parantumiseen kulunut aika lyheni 7,2 päivästä 6,1 päivään, mikä ei ole merkittävää ajan lyhentymistä. Keskimääräinen särynkesto oli 15 1,4 päivää ryhmässä, jota käsiteltiin koostumuksella B
(p<0,01). Kutinan ja virusesiintymän keskimääräinen kesto oli suurinpiirtein sama molemmissa ryhmissä. Koostumuksen A hyvä teho paikallisesti levitettynä saattaa johtua yhdistetystä antivirus- ja immunomodulatoorisesta 20 axtiviteetista. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että koostumuksen teho on ilmeisesti seurausta sen aktiviteetista viruksen pinnalla.
i »u » anti imi !
Claims (3)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksa-hydro-2H-pyrimido- (1,2-a) -pyrimidiini johdannaisen valmista-5 miseksi, jolla on kaava Ά L 8J Hi0® 10 'WO (II) ^ NH 15 \_J tai sitä vastaavan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen happoadditiosuola, tunnettu siitä, että 1,3,4,6,7,8-heksa-hydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiini (HHPP) saatetaan 20 reagoimaan 2-indolikarboksyylihapon tai vastaavan happoan- hydridin, esterin tai happokloridin kanssa ja, että saatu tuote muutetaan tarvittaessa jäljellä olevien emäksisten typpiatomien happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio toteutetaan vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, johon lähtöaineet ovat liukenevia mutta haluttu lopputuote liukenematonta.
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä valmistaa kaavan (II) mukaisen yhditseen hydrokloridisuola, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaista yhdistettä käsitellään johtamalla siihen kuivaa HOI kaasua. 10 PATENTKRAV 94531
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI901239A FI94531C (fi) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| PL91295998A PL166891B1 (pl) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Sposób wytwarzania nowych farmaceutycznie aktywnych zwiazków PL |
| AT91905859T ATE147743T1 (de) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Neue, von 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2h-pyrimido-(1,2- a)pyrimidin ausgehende pharmazeutisch aktive verbindungen |
| MC91FI9100192D MC2253A1 (fr) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Nouveaux composes qui peuvent etre formes a partir de 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2h-pyrimido-(1,2-a)pyrimidine(hhpp) |
| JP3505905A JPH10502048A (ja) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | １，３，４，６，７，８―ヘキサヒドロ―２Ｈ―ピリミド―（１，２―ａ）―ピリミジンから生成できる新規な薬学的に活性な化合物 |
| CH3365/91A CH681724A5 (fi) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | |
| PCT/SE1991/000192 WO1991013886A1 (en) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | NOVEL PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS WHICH CAN BE FORMED FROM 1,3,4,6,7,8-HEXAHYDRO-2H-PYRIMIDO-(1,2-a)-PYRIMIDINE |
| AU74894/91A AU647101B2 (en) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Salts of 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimide (HHPP) |
| EP91905859A EP0519971B1 (en) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | NOVEL PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS WHICH CAN BE FORMED FROM 1,3,4,6,7,8-HEXAHYDRO-2H-PYRIMIDO-(1,2-a)-PYRIMIDINE |
| DE69124229T DE69124229D1 (de) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Neue, von 1,3,4,6,7,8-hexahydro-2h-pyrimido-(1,2-a)pyrimidin ausgehende pharmazeutisch aktive verbindungen |
| CA002078148A CA2078148A1 (en) | 1990-03-13 | 1991-03-13 | Pharmaceutically active compounds which can be formed from 1,3,4,6,7,8-hexahydro- 2h-pyrimido-(1,2a)-pyrimidine |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI901239 | 1990-03-13 | ||
| FI901239A FI94531C (fi) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901239A0 FI901239A0 (fi) | 1990-03-13 |
| FI901239A7 FI901239A7 (fi) | 1991-09-14 |
| FI94531B FI94531B (fi) | 1995-06-15 |
| FI94531C true FI94531C (fi) | 1995-09-25 |
Family
ID=8530053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901239A FI94531C (fi) | 1990-03-13 | 1990-03-13 | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0519971B1 (fi) |
| JP (1) | JPH10502048A (fi) |
| AT (1) | ATE147743T1 (fi) |
| AU (1) | AU647101B2 (fi) |
| CA (1) | CA2078148A1 (fi) |
| CH (1) | CH681724A5 (fi) |
| DE (1) | DE69124229D1 (fi) |
| FI (1) | FI94531C (fi) |
| PL (1) | PL166891B1 (fi) |
| WO (1) | WO1991013886A1 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE10050661A1 (de) | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-Dihydro-pyrimido[1,2-a]pyrimidine und 3,4-Dihydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidine |
| FR2862214B1 (fr) * | 2003-11-18 | 2006-05-05 | Oreal | Composition de defrisage des cheveux comprenant au moins une imine hors hydroxyde |
| FR2862218B1 (fr) * | 2003-11-18 | 2006-05-05 | Oreal | Composition de mise en forme des cheveux comprenant au moins une imine hors hydroxyde |
| CN102757432A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 南开大学 | 乙醇酸双环胍合成及其催化开环聚合合成可降解聚合物的工艺方法 |
| CN102757433A (zh) * | 2012-07-06 | 2012-10-31 | 南开大学 | 乳酸双环胍合成及其催化开环聚合合成可降解聚合物的工艺方法 |
| CN102911793B (zh) * | 2012-10-04 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种功能化碱性离子液体及其在生物柴油制备中的应用 |
| CN102876466B (zh) * | 2012-10-05 | 2013-10-23 | 盐城师范学院 | 一种碱性离子液体催化酯交换反应的方法 |
-
1990
- 1990-03-13 FI FI901239A patent/FI94531C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-13 AT AT91905859T patent/ATE147743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 CA CA002078148A patent/CA2078148A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-13 WO PCT/SE1991/000192 patent/WO1991013886A1/en not_active Ceased
- 1991-03-13 JP JP3505905A patent/JPH10502048A/ja active Pending
- 1991-03-13 AU AU74894/91A patent/AU647101B2/en not_active Ceased
- 1991-03-13 EP EP91905859A patent/EP0519971B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-13 CH CH3365/91A patent/CH681724A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 PL PL91295998A patent/PL166891B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-13 DE DE69124229T patent/DE69124229D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL166891B1 (pl) | 1995-06-30 |
| EP0519971A1 (en) | 1992-12-30 |
| WO1991013886A1 (en) | 1991-09-19 |
| AU647101B2 (en) | 1994-03-17 |
| EP0519971B1 (en) | 1997-01-15 |
| FI94531B (fi) | 1995-06-15 |
| FI901239A0 (fi) | 1990-03-13 |
| FI901239A7 (fi) | 1991-09-14 |
| JPH10502048A (ja) | 1998-02-24 |
| CH681724A5 (fi) | 1993-05-14 |
| ATE147743T1 (de) | 1997-02-15 |
| AU7489491A (en) | 1991-10-10 |
| DE69124229D1 (de) | 1997-02-27 |
| CA2078148A1 (en) | 1991-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU758202B2 (en) | Novel thyroid receptor ligands and method II | |
| Bernatowicz et al. | 1H-Pyrazole-1-carboxamidine hydrochloride an attractive reagent for guanylation of amines and its application to peptide synthesis | |
| US6306911B1 (en) | Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors | |
| FI94531C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen 1,3,4,6,7,8-heksahydro-2H-pyrimido-(1,2-a)-pyrimidiinijohdannaisen valmistamiseksi | |
| HU180529B (en) | Process for producing cysteinyl-l-proline | |
| US5750555A (en) | Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors | |
| AU2011201766B2 (en) | Peptoid compounds | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| WO2016089879A1 (en) | Conjugates of garftase inhibitors | |
| US8927728B2 (en) | Dipeptide acetylene conjugates and a method for photocleavage of double strand DNA by dipeptide acetylene conjugates | |
| Perrée-Fauvet et al. | New amino acid porphyrin derivatives. Part I: Synthesis | |
| JP2007511573A (ja) | 癌の治療のための置換キノリン | |
| CN113365969A (zh) | 含有邻苯二甲醛的连接体及其用于制备抗体-药物缀合物的用途 | |
| Jiang et al. | Metal-free C3 α-aminoalkylation of quinoxalin-2 (1H)-ones with amines | |
| Gerchakov et al. | Quinoxaline Studies. XIII. N-(2-Quinoxaloyl)-α-amino Acids1, 2 | |
| RAJH et al. | SYNTHESIS, RESOLUTION AND CHARGE‐DONOR PROPERTIES OF SIX TRYPTOPHAN ANALOGUES | |
| Abo-Ghalia et al. | Synthesis and anti-phlogistic potency of some new non-proteinogenic amino acid conjugates of “Diclofenac” | |
| AU596898B2 (en) | Guanidine-related compounds comprising a tetraphenylborate ion, process for obtaining these compounds and use of the compounds in peptide synthesis | |
| Brugier et al. | Synthesis and reactivity of alkyl (4-aminothien-3-yl) carbamates | |
| Rekatas et al. | Synthesis of GABA‐valproic acid derivatives and evaluation of their anticonvulsant and antioxidant activity | |
| CN101454290A (zh) | 2-烷氧基-3,4,5-三羟基-烷基酰胺-苯并吖庚因，它们的制备，含有它们的组合物和用途 | |
| Gordon et al. | Recent advances in multicomponent microwave-assisted Ugi reactions | |
| US11479532B2 (en) | 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof | |
| ES2473271T3 (es) | Proceso de preparación de dimiracetam | |
| JPS61134397A (ja) | ５’−０−オリゴペプチジル−５−フルオロウリジン及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: IME INTERMED ENTERPRISES S.A. |
|
| MA | Patent expired |