FI94526B

FI94526B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso/4,5-b/pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI94526B
Application number: FI900084A
Authority: FI
Inventors: Ludo Edmond Josephine Kennis; Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen; Ann Christina Joannes Dierckx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1989-01-09
Filing date: 1990-01-08
Publication date: 1995-06-15
Also published as: CA2007198A1; CN1044099A; FI900084A0; IL92729A0; ZA90120B; EP0378254A2; CN1030452C; HU900063D0; EP0378254A3; US5008268A; RU1825364C; NZ231787A; DK0378254T3; GB8900380D0; IE63153B1; IE900068L; JPH02233678A; NO900070D0; NO900070L; AU622509B2

Description

, 54526

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol- 2-yyli- ja imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli- 1-piperidinyylietyyli j ohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä tiettyjen terapeut tisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidat-so[4,5-b]pyridin-2-yyli-amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyyli johdannaisten valmistamiseksi.

US-patenttijulkaisussa 4 219 559 kuvataan muutamia 10 1-substituoituja N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja, jotka ovat histamiinin vasta-aineita. US-patenttijulkaisuissa 4 556 660, 4 634 704, 4 695 575 ja 4 588 722 kuvataan lisäksi sarjaa N-heterosyklyyli-4-piperidiiniamiineja histamiininvastaisina aineina ja serotoniiniantagonistei-15 na. Lisäksi EP-hakemusjulkaisussa 0 151 826 kuvataan 4-[(bisyklinen heterosyklyyli)metyyli ja -hetero]piperidii-nejä, EP-hakemusjulkaisussa 0 206 415 (4-piperidinyylime-tyyli ja -hetero)puriineja, EP-hakemusjulkaisussa 0 282 133 (1-alkyyli )substituoituja bentsimidatsolijohdan-20 naisia, EP-hakemusjulkaisussa 0 295 742 N-(4-piperidinyy- li)bisyklikondensoituja 2-imidatsoliamiinijohdannaisia ja EP-hakemusjulkaisussa 0 297 661 [(bisyklinen heterosyklyyli )metyyli ja -hetero]substituoituja heksahydro-lH-atse-piineja ja -pyrrolidiineja histamiininvastaisina aineina .25 ja serotoniiniantagonisteina.

Myös FI-patenttijulkaisuissa 78 480, 80 446 ja 84 070 kuvataan yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti läheisiä uusille keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin eri-30 lainen farmakologinen profiili kuin ko. uusilla yhdisteil lä, koska mainitut tunnetut yhdisteet ovat pääasiassa his-tamiininvastaisia aineita, kun taas ko. uusilla yhdisteillä on histamiinin vastaisten ominaisuuksien lisäksi erinomaiset perifeeriset serotoniiniantagonistiset ominaisuu-35 det.

2 94526 Tämän keksinnön mukaisesti saatavat uudet yhdisteet eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä rakenteellisesti sikäli, että ko. uusissa yhdisteissä on poikkeuksetta substituenttina 2-aminopyrimidinonin sisältävä ryhmä, 5 ja farmakologisten ominaisuuksien osalta sikäli, että ko. uusilla yhdisteillä on histamiininvastaisten ominaisuuksien lisäksi perifeerisiä serotoniiniantagonistisia ominaisuuksia.

Täsmällisemmin esitettynä keksinnön kohteena on

10 menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bents-imidatsol-2-yyli- ja imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-amino-ja -metyyli-l-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

15 R4 »’-Vy04 ?' , r T ,—. n^al _y-jll (I)

o N

20 jossa A1 on N tai CH; R1 on vety, fluoribentsyyli, klooribentsyyli, tie-nyylimetyyli, furanyylimetyyli, pyridinyylietyyli, tiatso-.75 lyylimetyyli, metyylifuranyylimetyyli, hydroksimetyylifu- ranyylimetyyli,(hydroksimetyyli)(metyyli)furanyylimetyyli tai etoksietyyli; B on NH tai CH2; R4 on vety tai metyyli; 30 R5 on vety, C1.4-alkyyli, metyyli furanyylimetyyli, pyridinyylimetyyli, bentsyyli, metyyliaminokarbonyyli, fe-nyyliaminokarbonyyli tai etoksietyyli; ja R6 on metyyli; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaa- 35 Iin, joka yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon R5 on liit- Γ λ r λ /e 3 >^tz6 tynyt, ja pyrimidinonirenkaan kanssa, johon mainittu typ-piatomi ja R6 ovat liittyneet, muodostavat kondensoituneen heterosyklisen rakenteen, jolla on jokin kaavoista (i) - (v) 5 CH3 ch3 ?H3 to".

ίο 5 o 0 (i) (ii) (iii) ?H3 CHl ch3 £# , m".

CH3 5 CHf Π

O

(iv) (v) 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi .

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1, R4 ja/tai R5 on vety, voivat esiintyä myös tautomeerimuodoissaan.

2b Sellaisten muotojen, vaikkakaan niitä ei ole nimenomaan osoitettu edellä olevassa kaavassa, katsotaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.

Edellä olevissa määritelmissä käytettynä "C^-al-kyyli" määrittelee suora- ja sivuketjuiset tyydyttyneet 30 hiilivetyradikaalit, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten .·, esimerkkeinä metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,1-dime-tyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli ja butyyli ja näiden kaltaiset hiilivetyradikaalit.

Edellä mainittuihin additiosuoloihin on tarkoitus 35 sisällyttää terapeuttisesti aktiiviset myrkyttömät addi- 94526 4 tiosuolamuodot, joita kaavan I mukaiset yhdisteet pystyvät muodostamaan. Jälkimmäisiä voidaan saada tarkoituksenmukaisesti käsittelemällä emäsmuotoa sellaisten sopivien happojen, kuten epäorgaanisten happojen, esimerkiksi halo-5 geenivetyhappojen, esim. kloorivedyn, bromivedyn ja näiden kaltaisten happojen, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon ja näiden kaltaisten happojen; tai orgaanisten happojen, esimerkiksi etikkahapon, propaanihapon, hydroksietikkaha-pon, 2-hyroksipropaanihapon, 2-oksopropaanihapon, oksaali-10 hapon, malonihapon, sukkiinihapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)-2-maleiinihapon, 2-hyroksi-sukkiinihapon, 2,3-dihyd-roksi-sukkiinihapon, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok-syylihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bent-seenisulfonihapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon, syklo-15 heksaanisulfamiinihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino- 2-hydroksibentsoehapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa alkalin kanssa käsittelemällä vapaaksi emäsmuodoksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on happamia 20 protoneja, voidaan myös muuttaa terapeuttisesti aktiivi siin myrkyttömiin metalli- tai amiini-additiosuolamuotoi-hinsa käsittelemällä sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten emästen kanssa.

Termin happoadditiosuola piiriin sisältyvät myös 2b.. hydraatit ja liuotinadditiomuodot, joita kaavan I mukai- a set yhdisteet pystyvät muodostamaan. Esimerkkejä sellaisista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja näiden kaltaiset muodot.

Kaavan I perusteella on ilmeistä, että tämän kek-30 sinnön mukaisesti saatavissa yhdisteissä voi olla raken-.·. teissään useita epäsymmetrisiä hiiliatomeja. Kukin näistä kiertokeskuksista voidaan osoittaa stereokemiallisin merkein R ja S, tämän R- ja S-merkinnän vastatessa sääntöjä, joita on selostettu julkaisussa Pure Appi. Chem. 45 (1976) 35 11 - 30.

C/, ror

5 / <-U

Diastereoisomeereja voidaan erottaa fysikaalisin erotusmenetelmin, kuten selektiivisen kiteytyksen ja kromatografisten menetelmien avulla, esim. vastavirtausjakau-tuksen, nestekromatografoinnin ja näiden kaltaisten mene-5 telmien avulla; ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan noudattamalla alalla tunnettuja erottelumenetelmiä, esimerkiksi kiteyttämällä selektiivisesti niiden diaste-reomeerisuoloja optisesti aktiivisten happojen kanssa.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisia muotoja 10 voidaan saada myös sopivien lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisista isomeerimuodoista, edellyttäen että reaktio tapahtuu stereospesifisesti. Ensisijaisesti spesifistä stereoisomeeria haluttaessa, mainittu yhdiste syntesoidaan stereoselektiivisin valmistusmenetelmin.

15 Näissä menetelmissä käytetään edullisesti enantiomeerises-ti puhtaita lähtöaineita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitus sisällyttää keksinnön piiriin.

20 Erityisen yhdisteiden ryhmän muodostavat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 4-fluoribentsyyli, 5-metyyli-2-furanyylimetyy-li, 5-hydroksimetyyli-2-furanyylimetyyli tai 2-etoksietyy-li; ja/tai 25,. R5 on vety, metyyliaminokarbonyyli tai fenyyliamino- karbonyyli; ja R6 on metyyli; ja/tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, joka muodostaa osan edellä R5:n ja R6:n määrittelyn 30 yhteydesssä määritellystä kondensoituneesta heterosykli-• sestä rakenteesta i, ii tai iv.

Erityisemmin mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne erityisen mielenkiintoiset yhdisteet, joissa R5 on vety; ja 35 R6 on metyyli; ja/tai 94526 6 R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, joka muodostaa osan edellä mainituta rakenteesta i tai ii.

Mielenkiintoisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä 5 ovat 2-amino-5- [2-[4-[[l-[[5-( hydroksimetyyli ) -2-fura-nyyli] metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidi-nyyli]etyyli]-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni, 5— [2— E4— [ [ 1-[ [5-(hydroksimetyyli )-2-furanyyli]me- 10 tyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidinyyli] -etyyli] -3,6-dimetyyli-2- (metyyliamino)-4( 3H)-pyrimidinoni, 5— [2— [4— [ [l-[ [5-(hydroksimetyyli )-2-furanyyli]metyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidinyyli] -etyyli]-3,6-dimetyyli-2-[(2-pyridinyylimetyyli)amino]- 15 4(3H)-pyrimidinoni ja 5—[2—[4—[ [ 1 — [ [5-(hydroksimetyyli )-2-furanyyli]me-tyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piperidinyyli] -etyyli] -3, 6-dimetyyli-2-(propyyliamino) -4 (3H) -pyrimidinoni ja 20 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- suolat ja mahdolliset stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen ja isomeeristen 25 . muotojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että • '

a) N-alkyloidaan välituote, jolla on kaava II

-o—oö

jossa A1, R1 ja B merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloin-tireagenssilla, jolla on kaava III

35 7 54526 R4 r5-Vnvch’ N X (III) R6/ Vfl'CH2CH2-W1 5 0 jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; b) N-alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava I-b 10 R4

R5"^NYCH3 H

N\J\ /—\ (I_b) R6' Π CH2CH2-N^ γ-Β—(x 15 ° jossa A1, B, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssilla, jolla on kaava R1*a-W1 20 jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja R1_a on fluo-ribentsyyli, klooribentsyyli, tienyylimetyyli, furanyyli-metyyli, pyridinyylietyyli, tiatsolyylimetyyli, metyylifu-ranyylimetyyli, hydroksimetyylifuranyylimetyyli, (hydrok-25. simetyyli)(metyyli)furanyylimetyyli tai etoksietyyli, t reaktion suhteen inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a R4 30 R5-yyCH3 r«- N /—\ n^-a’ U-a) R6"" Xl CH2CH2—y—B—^ 35 jossa A1, B, R1'*, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edel lä; 94526 8

c) pelkistetään johdannainen, jolla on kaava IV

R4 _ R5-N n CH3 2 ^-γΌΟΟ-alkyyli

rY V

hL il /-S, N^^aL (IV)

rS/ jQ

10 jossa A1, B, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja R9 on vety tai metyyli, reaktion suhteen inertissä liuotti-messa pelkistävällä aineella, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a-1 15 n4 ,0

R <f N

s 1 CH2~TT X.

r5-N N ch3 \L\^ch2oh i” n r9 6/nv><A /-\ (I-a-1)

R

20 jossa A1, B, R4, R5, R6 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä; tai d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 2b . joissa R5 on fenyyliaminokarbonyyliryhmä, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R5 on vety, saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimes-sa, ja haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan 30 hapoilla terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi hap-.·. poadditiosuoloiksi tai kääntäen happoadditiosuolat muute- s · taan alkalilla vapaaksi emäkseksi; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.

Menetelmä a) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdiste!-35 tä voidaan yleisesti valmistaa N-alkyloimalla kaavan II mukainen välituote kaavan III mukaisella alkylointirea- ,1 . mill l.l i ei . ! C ΖΓΟβ

g I '- i- U

genssilla, jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi ja näiden kaltainen ryhmä; tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metaani-sulfonyylioksi, 4-metyylibentseenisulfonyylioksi ja näiden 5 kaltainen poistuva ryhmä.

Mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti sekoittamalla reagensseja, mahdollisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä; aromaattisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, 10 metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä, klooribentsee- nissä, metoksibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa; C1.6-alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa, 1-butanolissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; ketonissa, esim. 2-propanolissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja näiden 15 kaltaisessa ketonissa; esterissä, esim. etyyliasetaatilla, )T-butyrolaktonissa ja näiden kaltaisessa esterissä; eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa ja näiden kaltaisessa eetterissä; dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyy-20 liformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulf- oksidissa, pyridiinissä, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonissa, 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonis-sa, 1,1,3,3-tetrametyyliureassa, 1-metyyli-2-pyrrolidino-nissa, nitrobentseenissä, asetonitriilissä ja näiden kal- 25.. täisissä liuottimissa; tai sellaisten liuottimien seokses- « sa. Sopivan emäksen lisäystä, kuten esimerkiksi alkalime-talli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin, -oksidin, -karboksylaatin, -alkoholaatin, -hydridin tai -amidin, esim. natriumkarbonaatin, natrium-30 vetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, .· kalsiumoksidin, natriumasetaatin, natriummetylaatin, nat- riumhydridin, natriumamidin ja näiden kaltaisten emästen tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiäärisen amiinin, esim. N,N-dietyylietaaniamiinin, N-(1-metyyli-35 etyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfoliinin, 1,4-diat- sabisyklo[2.2.2]oktaanin, pyridiinin ja näiden kaltaisen 10 CA rr>6 emäksen lisäystä käytetään reaktion aikana muodostuneen hapon sitomiseen. Edelleen voi olla edullista muuttaa kaavan II mukainen välituote ensin sopivaan suolamuotoonsa, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallisuolaksi, 5 antamalla yhdisteen II reagoida sopivan edellä määritellyn emäksen kanssa ja käyttää sen jälkeen mainittua suolamuo-toa reaktiossa kaavan III mukaisen alkylointireagenssin kanssa. Eräissä tapauksissa voi olla sopivaa lisätä jodi-disuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia tai kruunu-10 eetteriä, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-oktadekaania tai tämän kaltaista ainetta. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat lisätä reaktion nopeutta; lisäksi erityisesti reaktio voidaan suorittaa reaktioseok-sen kiehumislämpötilassa. Lisäksi voi olla edullista suo-15 rittaa mainittu N-alkylointi inertin atmosfäärin, kuten esimerkiksi hapettoman argon- tai typpikaasun suojaamana. Vaihtoehtoisesti mainittu N-alkylointi voidaan suorittaa käyttämällä alalla tunnettuja faasinsiirto-katalyysi-reak-tioiden mukaisia olosuhteita. Mainittuihin olosuhteisiin 20 sisältyvät reagenssien sekoittaminen sopivan emäksen kanssa ja mahdollisesti edellä määritellyn inertin atmosfäärin suojaamana, sopivan faasinsiirtokatalyytin, kuten esimerkiksi trialkyylifenyyli-metyyliammonium-, tetra-alkyyliam-monium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifosfoniumha-25. loidin, -hydroksidin, -vetysulfaatin ja näiden kaltaisten katalyyttien läsnä ollessa. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat olla sopivia reaktionopeuden lisäämiseksi.

Menetelmän b) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on muu kuin vety, ts. kaavan I-a mukaisia 30 yhdisteitä voidaan valmistaa myös N-alkyloimalla kaavan I .·. mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, mainitun yhdisteen ollessa kaavan Ι-b mukainen, sopivan kaavan R1*a-W1 mukaisen reagenssin kanssa, jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä, kuten edellä on määritelty.

35 Mainittu N-alkylointireaktio suoritetaan tarkoituk senmukaisesti reaktion suhteen inertissä liuottimessa, C/ΓΟ/ς kuten esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bent-seenissä, metyylibentseenissä, dimetyylibentseenissä ja näiden kaltaisessa liuottimessa, alkanolissa, esim. meta-nolissa, etanolissa, 1-butanonissa ja näiden kaltaisessa 5 liuottimessa; ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pentanonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 1,1'-oksibisetaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa; dipo-laarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. N,N-dimetyy-10 liformamidissa, N,N-dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulf- oksidissa, nitrobentseenissä, l-metyyli-2-pyrrolidinossa ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Sopivan emäksen lisäystä, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalli-karbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin tai -oksidin, 15 esim. natriumkarbonaatin, natriumvetykarbonaatin, kalium- karbonaatin, natriumhydroksidin, kalsiumkarbonaatin, kal-siumhydroksidin, kalsiumoksidin ja näiden kaltaisten emästen; tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiääri-sen amiinin, esim. N,N-dietyylietaaniamiinin, N-(l-metyy-20 lietyyli)-2-propaaniamiinin, 4-etyylimorfoliinin ja näiden kaltaisten emästen lisäämistä käytetään reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseen. Eräissä tapauksissa on sopivaa lisätä jodidisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodi-dia. Jonkin verran korotetut lämpötilat ja sekoittaminen 25,. voivat lisätä reaktionopeutta.

i

Menetelmän c) mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on hydroksimetyylifuranyylialkyyli ja joita yhdisteitä esittää kaava I-a-1, voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan IV mukainen alkyylioksikarbonyylifu-30 ranyylialkyylijohdannainen.

Mainittu pelkistysreaktio voidaan suorittaa tarkoi- t tuksenmukaisesti antamalla yhdisteen IV reagoida pelkis-tysaineen, kuten esimerkiksi litiumaluminiumhydridin, li-tiumboorihydridin,di(1-metyylipropyyli)aluminiumhydridin, 35 aluminiumhydridin, natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminium- hydridin, litium-trialkoksialaanien ja näiden kaltaisten 12 54526 pelkistysaineiden kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa, 2,2'-oksibispropaanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, 1,1'-ok-5 sibis(2-metoksietaanissa) ja näiden kaltaisissa liuotti-missa. Mainitun pelkistyksen nopeuden lisäämiseksi reak-tioseosta voi olla edullista lämmittää, erityisesti kiehu-mislämpötilassa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 10 toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja toiminnallisen ryhmän muuntomenetelmiä. Esimerkiksi aminoryhmät voidaan asyloida noudattamalla alan tunnettuja menetelmiä, kuten esimerkiksi N-asylointimenetelmiä ja sen kaltaisia menetelmiä.

15 Menetelmän d) mukaisesti fenyyliaminokarbonyyliryh- mä voidaan liittää saattamalla lähtöamiini reagoimaan fe-nyyli-isosyanaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä ja näiden kaltai-20 sessa liuottimessa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim.

dikloorimetaanissa, trikloorimetaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, eetterissä, esim. 1,1'-oksibisetaanis-sa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa.

25.. Kaikissa edellä mainituissa ja seuraavissa valmis- t * tuksissa reaktiotuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Eräät välituotteet ja lähtöaineet edellä esitetyis-30 sä valmistuksissa ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voi-.· daan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin, joilla valmis-tetaan mainittuja tai samanlaisia yhdisteitä ja toiset ovat uusia yhdisteitä. Useita sellaisia valmistusmenetelmiä selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

35 Lähtöaineita, kuten kaavan II mukaisia välituottei ta voidaan valmistaa mukavasti samanlaisin menetelmin, il ! Ui t M* »·. *·** · * 94526 13 joita on selostettu esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 219 559.

Kaavan III mukaisia välituotteita voidaan yleensä valmistaa sopivasta kaavan XVIII mukaisesta alkoholista 5 käsittelemällä halogenointireagenssin, kuten esimerkiksi halogeenivetyhapon, esim. kloorivety- tai bromivetyhapon; tionyylikloridin; fosforitrikloridin; fosforyylikloridin; metaanisulfonyylikloridin, trifenyylifosfiini-tetrahalo-geenimetaanin ja näiden kaltaisten reagenssien kanssa; tai 10 sulfonyylihaloidireagenssin, kuten esimerkiksi metaanisul fonyylikloridin, 4-metyylibentseenisulfonyylikloridin ja näiden kaltaisen reagenssin kanssa, seuraavan kaavion mukaisesti, jossa R3 on metyyli, Alk on -CH2-CH2- ja R4, R5, R6 ja W1 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan III määritte-15 lyn yhteydessä: R* R4 rJ/Vyr1 __ R^VNyRl r6^ Alk-OH R6^N'vjpSvAlk-Wl

20 O O

(XVIII) (ΙΠ)

Kaavan XVIII mukaisia välituotteita, joissa R5 ja R6 yhdessä muodostavat kaksiarvoisen radikaalin, joka muo-25 dostaa osan edellä määritellystä rakenteesta i tai iii, voidaan tavallisesti valmistaa kondensoimalla kaavan XVIII-a mukainen välituote, jossa R5 ja R6 ovat vety, sopivan alkylointireagenssin kanssa. Esimerkiksi välituotteen XVIII-a N-alkylointireaktiossa 1,2-dihalogeenietaanin 30 kanssa voidaan saada välituotteita, joissa R5 ja R6 yhdessä • r muodostavat etaanidiyyliradikaalin.

t » R* R4 R3 W'-(CH2)„-W' ^-N^N^-R3

HN. JL^ «ΜΛ—IN.JL

Alk-OH Y Alk-w1

O O

(XVIII-a) (XVIU-b-1; n= 2) C^ro^ 14 ^ . v- - w

Kaavan XVIII-b-3 mukaisia välituotteita voidaan saada kondensoimalla yhdisteitä, joilla on kaava XVlll-a, sopivan α-halogeeniketonin tai -aldehydin kanssa, jossa R10 merkitsee vetyä tai metyyliä, sopivan hapon tai emäksen 5 läsnä ollessa.

R4 O i

RiJ{^halogeeni (XVIII-a) N'>|pVsAlk-Wl 10 ° (XVIII-b-3)

Kaavan XVIII-b-3 mukaisia välituotteita voidaan valmistaa myös kondensoimalla sopivasti substituoitu 2-aminoimidatsoli (X1 = CR11), joka on kaavan XIX mukainen, 15 jossa R10 merkitsee vetyä tai metyyliä ja Ru on vety, a-asyylilaktonin (XX) kanssa aktivoivan reagenssin, kuten halogenointireagenssin läsnä ollessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Eräissä tapauksissa hydroksiryhmä voidaan muuttaa in situ halogeeniryhmäksi, jolloin näin 20 saadaan suoraan kaavan III mukaista alkylointireagenssia Wx:n ollessa halogeeni.

R\ 0 0 Rt

/-ν' 2 X X RJ

25 R,”-< X + ?'-- R10-^ V Y

X ^—AUc X " ''jf^AJk.OH

O

(χιχ) (XX) (XVIII-b-3; X1 =CRn) 30 Kaavojen (XVIII-b-5) ja (XVIII-b-6) mukaisia väli tuotteita voidaan saada kondensoimalla hydratsiinijohdannainen (XXI) vastaavasti α-halogeeniketonin ja ortoesterin kanssa.

35 < · »lii me: i 94526 15 R4 0 1 3

Il ,, /R3 U halogeeni w γ

R'° T j I X

r< rV____ R10'^Y' Y^AIk-OH

,N. ,R2 K U

5 H2N Y y (XVIII-b-5) o —f (XXI) Rn-C(OR)3 nxNVNVR3 'J1—

10 R„ Y Alk-OH

0 (XVIII-b-6)

Kaavan XVIII mukaisia monosyklisiä aminopyrimidi-15 noneja ja kaavan XXI mukaista hydratsiinijohdannaista voidaan valmistaa sopivasta merkaptopyrimidinonista (XXII) S-alkyloimalla se ensin alkyylitiovälituotteeksi ja korvaamalla sen jälkeen tämä alkyylitiosubstituentti vastaavasti amiinilla R4R5NH tai hydratsiinilla R4NHNH2.

20 , RjR5nh ,vvim Η^Νγβ3 c^g-alkvyli-s ~ ( ° H^Y^ Alk-OH h-NY^ AUc'0H .

I* " r4-nhnh2 O 0 --2 (XXI) . 25 (XXII) (XVIII-b-6)

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja ste-reokemiallisesti isomeerisilla muodoilla on käyttökelpoisia farmakologisia ominaisuuksia. Erityisemmin ne ovat 30 aktiivisia histamiininvastaisia aineita, joka voidaan ' : osoittaa selvästi, esim. tuloksin, jotka on saatu "Pro tection of Rats from Compound 48/80-induced lethality" -testissä, "Histamine antagonism in Guinea Pig" -testissä ja "Ascaris Allergy test in Dogs" -testissä, joita on se-35 lostettu julkaisussa Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251 (1981) 39 - 51. Histamiinin vasta-aineominaisuuksiensa 16 94526 ohella kohdeyhdisteillä esiintyy myös perifeeristä seroto-niiniantagonismia, kuten voidaan osoittaa "Gastric Lesions induced by compound 48/80 in rats" -testissä ja yhdistetyssä "Apomorphine, tryptamine, norepinephrine test in 5 rats" -testissä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialli-sesti isomeeriset muodot ovat erityisen kiinnostavia johtuen niiden lisääntyneistä perifeerisistä serotoniini-er-10 gisistä ominaisuuksista. Huomioimalla niiden histamiinin- vastaiset ja perifeeriset serotoniini-ergiset ominaisuudet, kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat ovat hyvin käyttökelpoisia hoidettaessa allergisia sairauksia, kuten esimerkiksi allergista nenäkatarria, 15 allergista sidekalvontulehdusta, kroonista nokkosihottu maa, allergista astmaa ja näiden kaltaisia sairauksia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttista käyttökelpoisuutta tutkittiin seuraavilla kokeilla:

Koe 1 20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset his- tamiininvastaiset ominaisuudet voidaan osoittaa testin "Protection of rats from compound 48/80 induced lethality" avulla, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 556 660. Kaavan I mukaisten koestettujen yhdisteiden 25 ED50-arvot on lueteltu taulukon 1 ensimmäisessä sarakkees sa. Mainitut ED50-arvot ovat arvoja, mg kehon painon kiloa kohden, joina koestetut yhdisteet suojaavat 50 % koeste-tuista eläimistä yhdisteellä 48/80 aiheutettua tappavaa vaikutusta vastaan.

30 Koe 2 . ‘ : Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoiset an- tiserotoni-ergiset ominaisuudet voidaan osoittaa testin "Protection of rats from compound 48/80-induced gastric lesions" avulla, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 35 4 556 660. Koestettujen yhdisteiden ED50-arvot on lueteltu taulukon 1 toisessa sarakkeessa. Mainitut ED50-arvot ovat s· aa.t uit) · 17 94526 annoksia milligrammoina kehon painon kiloa kohden, joita käytettäessä mahan venymistä samoin kuin mahan rauhas-alueen vaurioita ei esiinny lainkaan puolella koestetuista rotista.

5 Koe 3

Kaavan I mukaisten testattujen yhdisteiden paremmat perifeeriset serotoni-ergiset ominaisuudet voidaan osoittaa kokeen "Combined Apomorphine, tryptamine and norepinephrine test in rats" avulla, jota on selostettu 10 julkaisussa Arch int. Pharmacodyn 227 (1977) 238 - 253. Mainittu testi antaa kokemusperäisen arvion suhteellisesta spesifisyydestä, jolla lääkkeet voivat vaikuttaa tiettyihin neurotransmittereihin keskeisesti (CNS) samoin kuin perifeerisesti. Testatuilla kaavan I mukaisilla yhdisteil-15 lä ei ollut merkittävää antagonistista vaikutusta dopamii-nin, norepinefriinin tai keskeisen serotoninin suhteen, mutta niiden todettiin olevan huomattavan tehokkaita peri-feraalisia serotonin antagonisteja, kuten voitiin havaita tryptamiinilla aiheutetun verentungoksen estymisenä rot-20 tien korvissa. Koestettujen yhdisteiden ED50-arvot on lueteltu taulukon 1 sarakkeessa 3 ja esittävät annosta milligrammoina kehon painon kiloa kohden, joka suojaa puolet testatuista eläimistä periferaalisilta serotoninin aiheuttamilta ilmiöiltä, erityisesti korvien verentungokselta. 25 Tämän keksinnön mukaisesti saatavien yhdisteiden paremmat serotoni-ergiset ominaisuudet ilmenevät selvästi vertailemalla viiteyhdisteeseen 3-[2-[4-[[3-(2-furanyyli-metyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli] amino] - 1-piperi-dinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-30 oniin, jota on selostettu US-patenttijulkaisussa 4 698 575 • ja joka tunneaan yleisesti barmastiinina (PINN).

Taulukko 1 ie 94526

Yhdis- 48/80:n aiheut- 48/80:n aiheut- Tryptamiinin te nro tama kuollei- tamat mahavau- aiheuttama 5 suus rotilla riot rotilla verentungos ro- EDS0 (mg/kg ED50 (mg/kg tiliä EDS0 kehon painoa) kehon painoa) (mg/kg) kehon painoa) 10 3 0,08 0,08 0,005 7 0,02 0,02 0,01 11 0,02 0,16 0,005 15 0,02 0,005 0,002 16 0,01 0,16 0,005 15 17 0,02 0,01 0,002 21 0,04 0,08 0,01 29 0,08 0,16 0,005 30 0,04 0,02 0,02 34 0,04 0,08 0,02 20 39 0,08 0,04 0,005 43 0,08 0,04 0,005 50 0,04 0,16 0,02 58 0,04 0,16 0,02 67 0,04 0,08 0,08 25 68 0,04 0,04 0,04 71 0,04 0,04 0,01 79 0,02 0,04 0,02

Viite- yhdiste 0,08 0,63 0,63 30 -

Huomioimalla käyttökelpoiset farmakologiset omineisuutensa kohdeyhdisteet ovat formuloitavissa erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antotarkoituksia varten. Täl-35 laisten farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseksi tehoava määrä tiettyä yhdistettä, emäs- tai happoadditiosuola-muodossa, yhdistetään aktiivisena aineosana homogeeniseksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilaisissa muodoissa riippuen 40 valmisteen muodosta, jota halutaan antaa. Näiden farmaseuttisten yhdisteiden toivotaan olevan annosyksikkömuo-dossa, joka soveltuu ensisijaisesti annettavaksi suun kautta, peräaukon kautta, ihon kautta tai parenteraalisena ruiskeena. Yhdisteen (I) happoadditiosuolat, johtuen nii-45 den paremmasta vesiliukoisuudesta vastaavaan emäsmuotoon 11 ; li t Hill III I H» 1 1 f 19 94526 verrattuna, soveltuvat ilmeisesti paremmin vesipitoisten yhdistelmien valmistamiseen.

Annon helppouden ja annoksen yhtenäisyyden vuoksi edellä mainitut farmaseuttiset yhdistelmät on erityisen 5 edullista formuloida annosyksikkömuotoon. Annosyksikkömuo- to tarkoittaa tässä fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksikköannosteiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltäkäsin määritellyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan toivotun terapeuttisen vaiku-10 tuksen tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä.

Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (uurretut tai pinnoitetut tabetit mukaan lukien), kapselit, pillerit, jauhepakkaukset, vohvelit, injektoitavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, pöytälusikalli-15 set ja näiden kaltaiset muodot ja niiden erilliset monin-kerrat.

Lämminverisissä eläimissä esiintyvien allergisten sairauksien käsittelyn asiantuntija voi helposti määritellä tehoavan määrän seuraavassa esitettyjen koetulosten 20 perusteella. Yleensä katsotaan, että tehoava määrä olisi noin 0,001 - noin 100 mg kehon painon kiloa kohden ja ensisijaisemmin noin 0,01 - noin 1 mg kehon painon kiloa kohden.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista 25 tämän keksinnön piiriä kaikilta näkökannoiltaan. Ellei toisin ole iriainittu, kaikkia niistä esitetyt osat ovat paino-osia.

Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus 20 Esimerkki 1 a) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 90 osaa 5-(2-hydroksietyyli)-2-merkapto-6-metyyli-4(3H)-pyrimidino-nia 320 osassa metanolia, lisättiin 90 osaa natriummety-laattiliuosta, 30-%:ista. 20 minuutin sekoittamisen jäl-35 keen lisättiin 72 osaa jodimetaania ja koko seosta sekoi- 20 94526 tettiin ja kiehutettiin kolme tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 78 osaa (78 %) 5-(2-hydroksietyy-5 li)-6-metyyli-2-(metyylitio)-4(3H)-pyrimidinonia(välituote 1).

b) Seosta, jossa oli 160 osaa välituotetta 1 ja 700 osaa metaaniamiini-monoasetaattia, kiehutettiin kaksi tuntia. 50 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen liuoksen läpi joh- 10 dettiin kuplina typpeä tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin 10 °C:seen ja koko seos kaadettiin 2 000 osaan jää-vettä ja lisättiin 100 osaa ammoniumhydroksidia. 30 minuutin kuluttua kiinteä tuote suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti 200 osalla vettä ja kahdesti 80 osalla asetonit-15 riiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 108,5 osaa (74 %) 5-( 2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 2).

c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 50,7 osaa välituotetta 2, 31,8 osaa natriumkarbonaattia ja 376 osaa N,N- 20 dimetyyliformamidia, lisättiin kerralla 27,75 osaa 1-kloo-ri-2-propanonia. Reaktioseosta sekoitettiin ensin kaksi tuntia 100 °C:ssa ja sitten yön ajan huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 160 osan kanssa asetonitrii-25 liä. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja ‘kuivattiin, jolloin saatiin 32 osaa (48,5 %) 5-(2-hydroksietyyli )-6-metyyli-2- (metyyliamino) -3- (2-okso-propyyli)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 3).

d) Liuosta, jossa oli 38,3 osaa välituotetta 3 ja 30 250 osaa etikkahappoa, kyllästettynä bromivedyllä, sekoi- ; tettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Liuotin haihdutet- : tiin pois ja jäännös yhdistettiin 375 osan kanssa 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta. Koko seosta sekoitettiin viisi tuntia kiehumislämpötilassa. Kuiviin haih-35 duttamisen jälkeen jäännös yhdistettiin 400 osan kanssa 94526 21 vettä ja käsiteltiin 100 osan kanssa ammoniumhydroksidi-liuosta. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osalla jäähdytettyä etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (74,8 %) 6-(2-bromietyyli)-1,2,7-trimetyyli-5 1H,5H-imidatso[1,2-a]pyrimidin-5-onia; sp. 125 °C (väli tuote 4).

Esimerkki 2 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 64 osaa välituotetta 2, 80,6 osaa natriumkarbonaattia ja 329 osaa N,N- 10 dimetyyliformamidia, lisättiin 54,5 osaa l-bromi-2-kloori-etaania. Reaktioseosta lämmitettiin 20 tuntia 100 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja suo-dos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin 450 osan kanssa trikloorimetaania. Uute pestiin kahdesti 50 osalla 15 vettä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 15,2 osaa (20,8 %) 2,3-dihydro-6-(2-hyd-roksietyyli)-1,7-dimetyyli-1H, 5H-imidatso[l, 2-a]pyrimidin- 5-onia jäännöksenä (välituote 5).

b) Seosta, jossa oli 15,2 osaa välituotetta 5, 20 32,4 osaa tionyylikloridia ja 300 osaa trikloorimetaania, sekoitettiin kaksi tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin 40 osan kanssa asetonitriiliä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,2 osaa (69,5 %) 6-(2-kloo-25 rietyyli)-2,3-dihydro-l,7-dimetyyli-lH,5H-imidatso- [1,2-a]pyrimidin-5-oni-monohydrokloridia, sp. 220 °C (välituote 6).

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 43 osaa bentseenimetaaniamii-20 nia ja 77 osaa välituotette 1, sekoitettiin viisi tuntia : öljyhauteessa 150 - 160 °C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saostunutta tuotetta sekoitettiin vedessä. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin kahdesti vedellä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 78 osaa (79 %) 5-(2-hydroksi-35 etyyli)-6-metyyli-2-[(fenyylimetyyli)amino]-4(3H)-pyrimi- dinonia; sp. 187,3 °C (välituote 7).

„ 94526 22 b) Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 137 osaa välituotetta 7 564 osassa jodimetaania, lisättiin 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja lisättiin 71 osaa 30-%:ista nat-5 riummetylaattiliuosta (eksoterminen reaktio, lämpötila kohosi 22 °C:sta 40 °C:seen). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin 1 000 osan kanssa vettä. Kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin kahdesti: en-10 sin 80 osasta asetonitriiliä ja sitten 640 osasta aseto-nitriiliä. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 81,4 osaa (59,6 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli-2-[(fenyylime-tyyli)amino]-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 8).

15 Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua menetelmää, välituote 8 muutettiin 5-(2-kloorietyyli)-3,6-dimetyyli-2-[(fenyylimetyyli)amino]-4(3H)-pyrimidinoni-monohydrokloridiksi (välituote 9).

Esimerkki 4 20 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 67,7 osaa 2-amino- 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia ja 800 osaa etanolia, lisättiin 80 osaa 30-%:ista natriummety-laattiliuosta. Reaktioseos lämmitettiin kiehumislämpöti-laan ja tiputtamalla lisättiin 62,5 osaa jodimetaania. Li-.25 säyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin neljä tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös suspendoitiin 400 osaan vettä. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osan kanssa etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 58,3 osaa (79,6 %) 2-amino-5-30 (2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia (vä- lituote 10).

* Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua menetelmää, välituote 10 muutettiin 2-amino-5-(2-kloori-etyyli )-3,6-dimetyyli-4( 3H) -pyrimidinoni-monohydroklori-35 diksi (välituote 11).

23 94526

Esimerkki 5 a) Seosta, jossa oli 200 osaa 2-amino-3-(2-hydrok-sietyyli)-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonia, 210 osaa etikkahappoa ja 1 350 osaa etikkahappoanhydridiä, sekoi- 5 tettiin viisi tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös muuttui kiinteäksi sekoitettaessa etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa (1:1 v/v). Kiinteä tuote suodatettiin erilleen (suodos pantiin syrjään), pestiin 10 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin en simmäinen fraktio, 134 osaa (45,9 %), 2-(asetyyliamino)-1,2-dihydro-l, 4-dimetyyli-6-okso-5-pyrimidiinietanoli-ase-taattia (esteriä). Syrjään pantu suodos (ks. edellä) jäähdytettiin -10 °C:seen. Saostunut tuote suodatettiin eril-15 leen ja kuivattiin, jolloin saatiin toinen fraktio, 156 osaa (53,4 %), 2-(asetyyliamino)-l,2-dihydro-l,4-dimetyy-li-6-okso-5-pyrimidiinietanoli-asetaattia (esteriä). Kokonaissaanto: 190 osaa (99,3 %) 2-(asetyyliamino)-l,2-dihydro-l , 4-dimetyyli-6-okso-5-pyrimidiinietanoli-asetaattia 20 (esteriä) (välituote 12).

b) 19,8 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota suspendoitiin kahdesti 64 osaan petrolieetteriä ja liuotin dekantoitiin pois kummallakin kerralla. 50-%:ista natriumhydrididispersiota sekoitettiin 94 osassa N,N-dimetyyli- 25 formamidia typpiatmosfäärin suojaamana. Seos, jossa oli 88,2 osaa välituotetta 12 ja 282 osaa N,N-dimetyyliform-amidia, lisättiin tiputtamalla aikaisempaan seokseen -15 °C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Huoneenlämpötilassa lisättiin tiputtamalla 30 57 osaa jodimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 10 mi nuuttia 50 °C:ssa. 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 300 osaan vettä ja 63,5 osaan kloori-vetyhappoa ja koko seosta sekoitettiin kolme tuntia kiehu-35 mislämpötilassa. Koko seos haihdutettiin kuiviin, jäännös 24 9 4 5 2 6 liuotettiin 300 osaan vettä ja käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 40 osan kanssa asetonitriiliä ja kuivattiin, jolloin saatiin 35,7 osaa (54,8 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dime-5 tyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 13 ).

Noudattamalla edellä esimerkissä 2b selostettua menetelmää, välituote 13 muutettiin 5-(2-kloorietyyli)- 3,6-dimetyyli-2- (metyyliamino) -4(3H) -pyrimidinoni-monohyd-rokloridiksi (välituote 14).

10 Esimerkki 6 80,0 osaa l-metyyli-lH-imidatsoli-2-amiini-monohyd-rokloridi-monohydraattia kiehutettiin 600 osassa fosforyy-likloridia. Koko seos jäähdytettiin ja fosforyylikloridi dekantoitiin erilleen. Kiinteää jäännöstä lämmitettiin 15 vesihauteella ja lisättiin 49 osaa metyylibentseeniä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen 20 minuutin aikana lisättiin 78 osaa 3-asetyyli-4,5-dihydro-2(3H)-furanonia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Seos sammutettiin varovaisesti lisäämällä 200 osaa vettä. Seos-20 ta käsiteltiin ammoniumhydroksidin kanssa pH-arvoon 8. Saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kiteytettiin kahdesti dikloorimetaanin, metanolin ja 1,1'-oksibisetaanin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 1,1'-oksibisetaanilla ja kuivattiin, jolloin saa-25 tiin 90,2 osaa (76,2 %) 6-(2-kloorietyyli)-l,7-dimetyyli-1H,5H-imidatso[1,2-a]pyrimidin-5-onia; sp. 198,2 °C (välituote 15).

Esimerkki 7 a) Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (2-propanoni-C02-30 haude) 35,5 osaan 1-propaaniamiinia lisättiin hitaasti 36 osaa etikkahappoa, pitämällä lämpötila -5 °C:n ja 0 °C:n välillä. Seuraavaksi lisättiin 80,2 osaa välituotetta 1 ja seosta kiehutettiin kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 300 osalla vettä ja tehtiin 35 emäksiseksi natriumhydroksidilla. Koko seosta sekoitettiin 25 9 4 5 2 6 yön ajan huoneenlämpötilassa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 63,4 osaa (75,0 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(pro-pyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia (välituote 16).

5 b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 63,4 osaa väli tuotetta 16 ja 376 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 51,0 osaa 30-%:ista natriummetylaatin metanoliliuosta ja 1/2 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa 42,6 osaa jodimetaania. Sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. 10 Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (2 kertaa) ja asetonitriilillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 37,6 osaa (55,6 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli-2-(propyyli-amino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 240 °C (välituote 17).

c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 36 osaa väli-15 tuotetta 17 ja 373 osaa trikloorimetaania, lisättiin hitaasti 48,6 osaa tionyylikloridia. Kahden tunnin kiehutta-misen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös laimennettiin 300 osalla vettä ja koko seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla. Kiinteä aine suodatettiin 20 erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen 0 °C:ssa ja kuivattiin, jolloin saatiin 34,8 osaa (89,2 %) 5-(2-kloorietyyli)-3,6-dimetyyli-2- 25 (propyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 150 °C (välituote 18).

Samalla tavalla myöskin välituote 1 muutettiin: 2- (butyyliamino )-5- ( 2-kloorietyyli ) -3,6-dimetyyli-4( 3H) -pyrimidinoniksi; sp. 115 °C (välituote 19); ja 30 5-(2-kloorietyyli)-2-( etyyliamino )-3,6-dimetyyli-4(3H)- : pyrimidinoniksi; sp. 160 °C (välituote 20).

! Esimerkki 8 a) Seosta, jossa oli 20 osaa 2-pyridiinimetaani-amiinia, 37 osaa välituotetta 1, 200 osaa 1,2-etaanidiolia 35 ja 1,05 osaa etikkahappoa, sekoitettiin neljä tuntia 26 94526 160 eC:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seosta sekoitettiin vedessä, joka oli tehty lievästi emäksiseksi ammoniumhydrok-sidilla. Koko seos uutettiin trikloorimetaanilla. Vesiker-ros haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyttä öljyä se-5 koitettiin tunnin ajan pienen 2-propanolimäärän kanssa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 21 osaa (44,1 %) 5-(2-hydrok-sietyyli )-6-metyyli-2- [ (2-pyridinyylimetyyli )amino] -4(3H)-pyrimidinonia; sp. 185 °C (välituote 21).

10 b) Seosta, jossa oli 21 osaa välituotetta 21, kuusi osaa kaliumhydroksidia ja 77,1 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin tunnin ajan 70 eC:ssa. 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputtamalla 14 osaa jodimetaania. Sekoittamista jatkettiin yön ajan ja sitten reaktioseos 15 laimennettiin 600 osalla vettä sekoittaen. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja liuotettiin tri-kloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-oksibispropaanin seoksesta. Tuote 20 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,5 osaa (52,4 %) 5-(2-hydroksietyyli)-3,6-dimetyyli-2-[(2- pyridinyylimetyyli)amino]-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 245 °C (välituote 22).

c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 11 osaa väli-,25 tuotetta 22 ja 298 osaa trikloorimetaania, lisättiin tiputtamalla 20 osaa tionyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin asetonitriilissä 35 °C:ssa. Tuote suodatettiin 30 erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11 osaa (75,2 %) • 5- ( 2-kloorietyyli ) -3, 6-dimetyyli-2- [ ( 2-pyridinyylimetyy- li)amino]-4(3H)-pyrimidinoni-dihydrokloridia (välituote 23).

Esimerkki 9 35 a) Seosta, jossa oli 40 osaa välituotetta 1, 18,75 osaa 2-etoksietaaniamiinia ja 186 osaa 2-etoksietanolia, 27 94526 sekoitettiin viisi tuntia kiehumislämpötilassa typpiatmos-fäärin suojaamana. (Reaktion aikana vapautunut metaanitio-li absorboitiin natriumhypokloriittiliuokseen.) Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin aseto-5 nitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 35,2 osaa (72,9 %) 2-[(2-etoksietyyli)ami-no] -5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia. Emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (silikageeli; CH2C12/CH30H 10 90:10). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin vielä 4,6 osaa (9,5 %) 2-[(2-etoksietyyli)amino]-5-(2-hyd-roksietyyli)-6-metyyli-4(3H)-pyrimidinonia. Kokonaissaanto: 39,8 osaa (82,4 %); sp. 172,4 °C (välituote 24).

15 b) Suspensioon, jossa oli 65,6 osaa välituotetta 24 310 osassa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 48,1 osaa 30-%:ista natriummetylaatin metanoliliuosta ja 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 40,1 osaa jodimetaania. Sekoittamista jatkettiin neljä tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka 20 suodatettiin erilleen ja kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 55,5 osaa (79,9 %) 2-[(2-etoksietyyli)amino]-5-(2-hydroksietyyli ) -3, 6-dimetyyli -4 ( 3H ) -pyrimidinonia; sp. 194,5 °C (välituote 25).

25 c) Seosta, jossa oli 19 osaa välituotetta 25, 27,5 osaa tionyylikloridia ja 253 osaa trikloorimetaania, sekoitettiin kolme tuntia kiehumislämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös haihdutettiin kuiviin yhdessä metyylibentseenin kanssa ja kiteytettiin sen jälkeen 2-30 propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, ; ' jolloin saatiin 16,36 osaa (71,3 %) 5-(2-kloorietyyli)-2- [(2-etoksietyyli)amino]-3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinoni-monohydrokloridia (välituote 26).

Samalla tavalla valmistettiin myös 3,4-dihydro-3,6-35 dimetyyli-2-[[(5-metyyli-2-furanyyli)metyyli]amino]-4-ok- 94526 28 so-5-pyrimidiinietanoli-metaanisulfonaattia (esteriä) (välituote 27).

Esimerkki 10 a) Seosta, jossa oli 80 osaa välituotetta 1, 23 5 osaa metyylihydratsiinia ja 372 osaa 2-etoksietanolia, sekoitettiin seitsemän tuntia kiehumislämpötilassa ja kahdeksan tuntia huoneenlämpötilassa. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonit-riilillä (2 x) ja kuivattiin, jolloin saatiin 65 osaa 10 (82,0 %) 5-(2-hydroksietyyli)-6-metyyli-2-(1-metyylihyd- ratsino)-4(3H)-pyrimidinonia; sp. 180 °C (välituote 28).

b) Sekoitettuun ja lämmitettiin (40 °C) seokseen, jossa oli 63,4 osaa välituotetta 28, 38,2 osaa natriumkarbonaattia ja 470 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 15 hitaasti 33,3 osaa 1-klooripropanonia. Sekoittamista jatkettiin neljä tuntia 110 °C:ssa ja kahdeksan tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin asetonitrii-20 Iillä (2 x) ja kuivattiin, jolloin saatiin 38 osaa (50,3 %) l,4-dihydro-7-(2-hydroksietyyli)-l,3,8-trimetyy-li-6H-pyrimido[2,1-c][1,2,4]triatsin-6-onia; sp. 140 °C (välituote 29).

c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,35 osaa väli-21, tuotetta 29 ja 74,5 osaa trikloorimetaania, lisättiin 4,9 osaa tionyylikloridia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,5 osaa (98,1 %) 7-(2-kloori-30 etyyli )-l, 4-dihydro-l, 3,8-trimetyyli-6H-pyrimido[2,1-c] -[1,2,4]triatsin-6-onia; sp. 180 °C (välituote 30).

* Esimerkki 11 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 9,9 osaa välituotetta 28, 7,41 osaa trietoksimetaania ja 94 osaa N,N-35 dimetyyliformamidia, lisättiin kolme pisaraa muurahaishap- <1 · «Hl »IMI III** 29 94526 poa. Sekoittamista jatkettiin yön ajan 100 °C:ssa ja kolme tuntia 140 °C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,8 osaa 5 (65,3 %) 6-(2-hydroksietyyli)-l,7-dimetyyli-l,2,4-triatso- lo[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-onia; sp. 215 °C (välituote 31).

b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 29,7 osaa välituotetta 28, 376 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja viisi pisaraa muurahaishappoa, lisättiin 27,6 osaa trietoksietaa- 10 nia. Seosta kiehutettiin viisi tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 26,0 osaa (78,0 %) 6-(2-hydroksietyyli)-l,3,7-tri-metyyli-1,2,4-triatsolo[4,2-a]pyrimidin-5(lH)-onia; sp.

15 170 °C (välituote 32).

c) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25 osaa välituotetta 32 596 osassa trikloorimetaania, lisättiin hitaasti 32,4 osaa tionyylikloridia. Seosta kiehutettiin kaksi tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännöstä 20 trituroitiin asetonitriilin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,5 osaa (47,2 %) 6-(2-kloorietyyli)-l,3,7-trimetyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-onia. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä sekoitettiin tunnin ajan seoksessa, jossa oli .25 100 osaa vettä ja 27 osaa ammoniumhydroksidia. Tuote suo datettiin erilleen, pestiin etanolilla ja 2,2'-oksibispro-paanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,2 osaa (34,7 %) 6-(2-kloorietyyli)-l,3,7-trimetyyli-l,2,4-triatsolo-[4,3-a]pyrimidin-5(lH)-onia. Kokonaissaanto: 21,7 osaa 30 (81,9 %); sp. 140 °C (välituote 33).

«·· B. Lopullisten yhdisteiden valmistus

Esimerkki 12 a) Seosta, jossa oli 11,9 osaa välituotetta 11, 14,5 osaa l-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-2-(4-piperidinyyli-35 metyyli)-lH-bentsimidatsolia (valmistettu kuten on selos- 30 94526 tettu US-patenttijulkaisun 4 695 575 esimerkissä 26), 12,72 osaa natriumkarbonaattia ja 400 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin 42 tuntia kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin vettä ja koko 5 seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Sakka suodatettiin erilleen, kiteytettiin etanolista ja suodatettiin. Suodos yhdistettiin 4-metyyli-2-pentanonisuodoksen kanssa ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimal-la kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina di-10 kloorimetaanin ja metanolin seosta (95:5, v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin kahdesti asetonista ja muutamasta pisarasta vettä. Kiteinen tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2,2'-oksibispropaanilla ja kuivattiin, jolloin 15 saatiin 11,25 osaa (51,2 %) 2-amino-5-[2-[4-[[l-[(4-fluo-rifenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli]-1-piperidinyyli]etyyli] -3,6-dimetyyli-4( 3H)-pyrimidinonia; sp. 146,6 °C (yhdiste 11).

b) Liuosta, jossa oli 3,66 osaa yhdistettä 11 ja 20 0,82 osaa isosyanaattibentseeniä 135 osassa tetrahydrofu- raania, sekoitettiin viisi tuntia kiehumislämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seosta (90:10, 25 v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutet tiin pois. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,38 osaa (52,2 %) N-[5-[2-[4-[[1-[(4-fluorifenyyli)metyyli]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]metyyli] - 1-piperidinyyli]etyyli] -30 3,4-dihydro-3,6-dimetyyli-4-okso-2-pyridinyyli]-N'-fenyy- liureaa; sp. 156,9 °C (yhdiste 13).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 11,3 osaa 6-(2-kloorietyyli)-l,7-dimetyyli-imidatsofl,2-a]pyrimidin-5(lH)-onia (välituote 35 15), 18,9 osaa N-(4-piperidinyyli)-lH-bentsimidatsoli-2- il aa-t nm nt t* - - 31 94526 amiini-dihydrobromidia, 16 osaa natriumkarbonaattia, 0,01 osaa kaliumjodidia ja 376 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yön ajan 70 °C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin ve-5 den, dikloorimetaanin ja metanolin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen dikloorimetaanin ja metanolin seoksella. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 10 17,5 osaa (86,3 %) 6-[2-[4-(lH-bentsimidatsol-2-yyliami- no)-1-piperidinyyli]etyyli]-1,7-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyrimidin-5(lH)-onia; sp. 229,5 °C (yhdiste 80).

Esimerkki 14 a) Sekoitettuun 282 osaan N,N-dimetyyliformamidia 15 lisättiin annoksittain 2,6 osaa natriumhydridin mineraali-öljydispersiota (50 %) ja 12,2 osaa yhdistettä 80, typpi-atmosfäärin suojaamana. Tunnin sekoittamisen jälkeen huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 6,1 osaa etyyli-4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-fu-20 raanikarboksylaattia pienessä määrässä N,N-dimetyyliform-amidia. Sekoittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin veden, natriumvetykarbonaa-tin ja dikloorimetaanin seokseen. Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 25 15,5 osaa (89,0 %) etyyli-4-[[2-[[1-[2-(1,5-dihydro-l,7- dimetyyli-5-oksoimidatso[ 1,2-a] pyrimidin-6-yyli )etyyli] - 4- piperidinyyli]amino]-lH-bentsimidatsol-l-yyli]metyyli]- 5- metyyli-2-furaanikarboksylaatti-hemihydraattia; sp.

150 °C (välituote 34).

30 b) Sekoitettuun 134 osaan tetrahydrofuraania lisät- - · tiin annoksittain 0,24 osaa litiumaluminiumhydridiä typpi- * atmosfäärin suojaamana. Sitten siihen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 3,5 osaa välituotetta 34 pienessä määrässä tetrahydrofuraania. Tunnin kiehuttamisen ja seu-35 ranneen jähdyttämisen jälkeen siihen lisättiin 0,5 osaa 94526 32 vettä, 0,58 osaa natriumhydroksidia, 15 % ja 0,5 osaa vettä. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa (sili-kageeli; CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3) 95:5:1). Halutun fraktion 5 eluentti haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin asetoni triilin ja etanolin seoksesta. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (38,9 %) 6-[2-[4-[[1-[[5-(hydroksiraetyyli)-2-metyyli-3-furanyyli]me-tyyli] -lH-bentsimidatsol-2-yyli] amino] -1-piper idinyy li] -10 etyyli]-1,7-dimetyyli-imidatso[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-oni- monohydraattia; sp. 223,4 °C (yhdiste 81).

Kaikkia muita seuraavissa taulukoissa lueteltuja yhdisteitä valmistettiin noudattamalla edellä selostettuja menetelmiä. Taulukoissa sarake "esim. nro" viittaa esi-15 merkkiin, jonka mukaisesti kyseinen yhdiste on valmistettu.

l| : l»-l MH I* IH : : 33 94526

Taulukko 2 H

R-N N^/CH3 Rl cHfNr^-cH’-NC^B^x5

Yhd. Esim. R B A1 R1 Fysikaaliset nro nro arvot (sp.) 1 12 CH3- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 182,7oC/H20

2 12 CH3- NH N 5-metyyli-2- 185,3°C

furanyylime- tyyli 3 12 C6H5-CH2- NH N 5-metyyli-2- 186,9°C/2HzO/* furanyylime- tyyli 4 12 C6H5-CH2- NH N 2-etoksietyyli 182,1°C/2H20/*

5 12 H- NH N 2-etoksietyyli 219,7°C

6 12 C6H5NHCO- NH N 2-etoksietyyli 147,1°C/H20 7 12 H- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 199,7°C/H20

8 12 CH3NHCO- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 140,9 °C

9 12 C6H5NHCO- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 171,3 °C

10 12 H- NH N 5-metyyli-2- 197,4°C

furanyylime- tyyli

11 12 H- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2- 146,6°C

12 12 CH3NHCO- NH N 5-metyyli-2- 163,4‘C

furanyylime- tyyli

.13 12 C6H5NHCO- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2- 156,9 °C

.‘14 12 CH3NHCO- NH N 2-etoksietyyli 177,6°C

15 12 H- NH CH 5-hydroksime- 227,2°C

tyyli-2-fura-nyy1imetyy1i 16 12 H- NH N 5-hydroksime- 195°C/0,5H20 tyyli-2-fura-nyylimetyyli

17 12 CH3 NH CH 5-hydroksime- 204,7°C

tyyli-2-fura-nyylimetyyli

18 12 CH3 NH N 5-hydroksime- 195,8°C

tyyli-2-fura-nyylimetyyli 19 12 2-pyridinyy- NH N 5-metyyli-2- 100,2°C/0,5H20 limetyyli furanyylime- tyyli

20 12 2-pyridinyy- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 176,2°C

limetyyli 34 94526

Yhd. Esim. R B A1 R1 Fysikaaliset nro nro arvot (sp.)

21 12 2-pyridinyy- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2- 178,5"C

limetyyli 22 12 n-C4H9- NH N 2-etoksietyyli 200°C/H20/2* 23 12 2-pyridinyy- NH N 2-etoksietyyli 155,9°C/%H20/ limetyyli 2,5* 24 12 C2H5- NH N 2-etoksietyyli 193,5°C/ H20/2*

25 12 2-etoksi- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 160,6°C

etyyli 26 12 C2H5- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 132,5°C/ 0, 5H20

27 12 n-C4H9- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 187,2°C

28 12 C6H5-NHCO- NH N 5-metyyli-2- 118,7°C

furanyylime- tyyli

29 12 C2H5 NH CH 5-hydroksime- 201,3 °C

tyyli-2-fura- nyylimetyyli

30 12 2-etoksi- NH CH 5-hydroksime- 150,1°C

etyyli tyyli-2-fura- nyylimetyyli

31 12 C2H5- NH N 5-hydroksime- 190,6°C

tyyli-2-fura-nyylimetyyli

32 12 2-etoksi- CH2 CH 4-F-C6H4CH2- 143,4°C

etyyli 33 12 2-etoksi- NH CH 5-hydroksime- 95,2°C/0,5H20 etyyli tyyli-2-fura- nyylimetyyli 34 12 n-C4H9- NH N 5-metyyli-2- 215,0°C/2* furanyylime- tyyli

35 12 n-C4H9- CH2 CH 4-F-C6H4CH2- 103,0°C

36 12 n-C3H7- NH N 2-etoksietyyli 128,6°C

37 12 n-C3H7- NH N 5-metyyli-2- 100,3°C/ furanyylime- 0,5 H20 tyyli 38 12 n-C3H7- NH CH 4-F-C6H4-CH2- 131,7°C/ 0,5 H20

39 12 2-pyridi- NH CH 5-hydroksime- 215,9°C

nyylime- tyyli-2-fura- • tyyli nyylimetyyli : 40 12 n-C4H9 NH CH 5-hydroksime- 180,2°C/ tyyli-2-fura- 0,5 H20 nyylimetyyli 41 12 n-C3H7- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2- 185,6°C/2* 35 94526

Yhd. Esim. R B A1 R1 Fysikaaliset nro nro arvot (sp.)

42 12 5-metyy- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2- 127,5°C

li-2-fu-ranyyli-metyyli 43 12 n-C3H7- NH CH 5-hydroksime- 192,9°C/ tyyli-2-fura- 0,5 H20 nyylimetyyli

44 12 5-metyy- NH N 5-hydroksime- 150,1°C

li-2-fu- tyyli-2-fura- ranyyli- nyylimetyyli metyyli 45 12 5-metyy- NH CH 5-hydroksime- 139,4°C/ li-2-fu- tyyli-2-fura- 0,5 H20 ranyyli- nyylimetyyli metyyli

46 12 CH3- NH N 2-etoksietyyli 174,7°C

47 12 H- CH2 N 5-hydroksime- 195,2°C/ tyyli-2-fura- 0,5 H20 nyy1imetyy1i * = (COOH)2 36 9 4 5 2 6

Taulukko 3 CHj r’'VVch' ?' .

5

Yhd. Esim r5-R6 B A1 R1 Fysikaaliset nro nro_________ ai^vot (sp.) 10 48 12 -CH*CH- NH N 2-etoksietyyli I90°CA),5H20/*

49 12 -C(CHi)=CH- NH N 5-metyyli-2-fura- 209,2eC

v " nyylimetyyli '

50 12 -C(CH3)=CH- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2 I89,5°C

51 12 -CH=CH- NH CH 4-F-C6H4-CH2 218,5eC

52 12 -C(CH3)=CH- NH CH 4-F-C6H4CH2 212,1 eC

15 53 12 -CH«CH- CH2 CH 4-F-C6H4CH2 206eC/H2O/· 54 12 -CH=CH· NH N 5-metyyli-2-fura- 0.5H2O/* nyylimetyyli

55 12 -CH2-CH2- NH CH 4-F-C6H4-CH2 I9g«C

56 12 -C(CH3)*CH· NH N 2-etoksietyyli 151,6eC

57 12 -CH2-CH2- NH N 5-metyyli-2-fura- |60.2eC

* nyylimetyyli '

2Q 58 12 .N=C(CH3)-CH2- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2 137,6°C

59 12 -N=C(CH3)- NH CH 4-F-C6H4-CH2 165,0°C

60 12 -N=C(CH3)- CH2 CH 4-F-C6H4-CH2 I66,4°C

61 12 -N=C(CH3)-CH2- NH CH 4-F.C6H4-CH2 150, leC

62 12 -N=C(CH3)-CH2- NH N 5-metyyli-2-fura- |71,5eC

nyylimetyyli ’ , 2Ö 63 12 CH2-CH2- NH N 2-etoksietyyli 189,2eC/| H20/2* 64 12 -N=C(CH3)- NH N 2-etoksietyyli 2ll,2eC/2*

65 12 -N=C(CH3)-CH2- NH N 2-etoksietyyli |43.6?C

66 12 -N=C(CH3)- NH CH furanyylime^yli1"2" 224,2eC

67 12 -N-C(CH3)- NH N 5-metyyli-2-fura- m3°C

3 nyylimetyyli *

30 68 12 CH=CH- NH CH 5-hydroksimetyyli-2- 207.2eC

„ .. furanyylimetyyli '

• 69 12 -N=C(CH3)-CH2- NH CH _ » _ 227(9eC

70 12 -CH=CH- NH N - " - 214(0°C

71 12 -C(CH3)=CH- NH CH - · - 272,4eC

72 12 -N=C(CH3KH2- NH N - " - 187,7°C

35 73 12 -N=C(CH3)-CH2- CH2 N - - - 184,2eC

74 12 -N«C(CH3)- CH2 N - - - 165,4°C/H20

75 12 -CH2-CH2- CH2 N - - - 102,7°C/H2O

76 12 -CH2-CH2- CH2 CH 85r8°C/0,5H2O

37 9 4 5 2 6

Yhd. Esim r5.R<5 B A1 R1 .Fysikaaliset nro nro_______arvot (so.) 77 12 -N=C(CH3)-CH2- CH2 CH 5-hydroksimetyyli-2-fura- 19570c J L L nyylimetyylx ' 5 78 12 -C(CH3)=CH- CH2 N - " - 195,9°C/1(5H20

79 12 -CH=CH- CH2 CH - » - 216/6°C

80 13 -CH=CH- NH CH H ^29,5°C

81 14 -CH=CH- NH CH 5-hydroksimetyyli-2-metyyli-3-|223,4«C/H20 furanyylimetyyli '

82 12 -N=C(CH3)- NH CH 4-CI-C6H4-CH2 165f5°C

10 83 12 -N=C(CH3)- NH N 3-furanyylimetyyli 110,ΓΟ0,5Η2Ο

84 12 -N=C(CH3)- NH N 2-pyridinyylimetyyli 192;4eC

87 12 -N=C(CH3)- NH CH 4-tiatsolyylimetyyli 158(9°C/H20

88 12 -N=C(CH3)- CH2 CH 3-furanyylimetyyli 117,4eC/0.5H2O

15 1 = (COOH)2 · ·

Claims

38 94526

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsimidatsol-2-yyli- ja imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-5 amino- ja -metyyli-1-piperidinyylietyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I R4 r5_n n CH3 R1

10 VV ^ i,^L Κ^Νγ^ΟΗ2ΟΗ2-Ν^-Β-<ΝΧ^1 (!) o jossa

15 A1 on N tai CH; R1 on vety, fluoribentsyyli, klooribentsyyli, tie-nyylimetyyli, furanyylimetyyli, pyridinyylietyyli, tiat-solyylimetyyli, metyylifuranyylimetyyli, hydroksimetyyli-furanyylimetyyli, (hydroksimetyyli)(metyyli)furanyylime-20 tyyli tai etoksietyyli; B on NH tai CH2; R4 on vety tai metyyli; R5 on vety, C1.4-alkyyli, metyyli furanyylimetyyli, pyridinyylimetyyli, bentsyyli, metyyliaminokarbonyyli, fe-25 nyyliaminokarbonyyli tai etoksietyyli; ja * R6 on -metyyli; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, joka yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon R5 on liittynyt, ja pyrimidinonirenkaan kanssa, johon mainittu typ-30 piatomi ja R6 ovat liittyneet, muodostavat kondensoituneen * heterosyklisen rakenteen, jolla on jokin kaavoista (i) - * (v) 35 il : ttt:t il li I ! 1 3t ; ' ! ch3 ch3 ch3 39 94526 £VXC“\ "tVjf. ώζΓ. o o 0 5 (i) (ii) (iii) CH3 N N /CH3 F3 aAA j« l_y Y 10 ch3^NyY ' o (iv> (V) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen 15 ja niiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi , tunnettu siitä, että a) N-alkyloidaan välituote, jolla on kaava II

20 A' ha>b-<jO jossa A1, R1 ja B merkitsevät samaa kuin edellä, alkyloin-.25 tireagenssilla, jolla on kaava III • i • i f Ri-VyCHj

30 N. jl <JII> Rfi/ n CHzCHz-W1 O Λ jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja R4, R5 ja R6 35 merkitsevät samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; 40 94526 b) N-alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava I-b R4 rS"VvCH3 h iff I .a' d-b)

5 R^CH:-N^-B —<\^X^l jossa A1, B, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä, reagenssilla, jolla on kaava

10 R1'a-W1 jossa W1 on reaktiokykyinen poistuva ryhmä ja R1-* on fluoribentsyyli, klooribentsyyli, tienyylimetyyli, fura-nyylimetyyli, pyridinyylietyyli, tiatsolyylimetyyli, me-15 tyylifuranyylimetyyli, hydroksimetyylifuranyylimetyyli, (hydroksimetyyli)(metyyli)furanyylimetyyli tai etoksi-etyyli, reaktion suhteen inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a 20 R4 r5-\^nvCH3 rW /-\ (I’a) _ 25 r6/ g CftCHj-Nv_AB^NXJ jossa A1, B, R1_a, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä; c) pelkistetään johdannainen, jolla on kaava IV 30 R4 rw <f°>i I C“2~T\ ./X R5—N Jsf CH3 '-γ COO-alkyyli ( IV) il afl i mu iiffl 41 94526 jossa A1, B, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja R9 on vety tai metyyli, reaktion suhteen inertissä liuot-timessa pelkistävällä aineella, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I-a-1 5 4 ,0 R >> RJ-N N CH3 CH2"V_\lScH2OH T \ R9 .N Jv /-\ N__(I-a-1)

10 R6 rCHiCH2-N0BiX5 jossa A1, B, R4, R5, R6 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä; tai 15 d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R5 on fenyyliaminokarbonyyliryhmä, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R5 on vety, saatetaan reagoimaan fenyyli-isosyanaatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja 20 haluttaessa kaavan I mukaiset yhdisteet muutetaan hapoilla terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi hap-poadditiosuoloiksi tai kääntäen happoadditiosuolat muutetaan alkalilla vapaaksi emäkseksi; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja. ; 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2-ami- • · no-5-[2—[4—[[1—[[5—(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli ]-lH-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]etyyli] -3,6-dimetyyli-4(3H)-pyrimidinonin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja mahdollisten 30 stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamisek- : si. •«

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-[2-[4-[[1-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-1H-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]etyyli]-3,6- 35 dimetyyli-2-(metyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonin ja sen far- 94526 42 maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi .

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-[2- 5 [4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-1H- bentsimidatsol-2-yyli]amino]-1-piperidinyyli]etyyli]-3,6-dimetyyli-2-[(2-pyridinyylimetyyli)amino]-4(3H)-pyrimidi-nonin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja mahdollisten stereokemiallisesti isomee-10 risten muotojen valmistamiseksi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 5-[2-[4-[[l-[[5-(hydroksimetyyli)-2-furanyyli]metyyli]-1H-bentsimidatsol-2-yyli]amino]-l-piperidinyyli]etyyli]-3,6-dimetyyli-2-(propyyliamino)-4(3H)-pyrimidinonin ja sen 15 farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja mahdollisten stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi. ♦ ♦ ti i ία-t «m MJ «t · · i 43 94526