FI94420B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94420B FI94420B FI903737A FI903737A FI94420B FI 94420 B FI94420 B FI 94420B FI 903737 A FI903737 A FI 903737A FI 903737 A FI903737 A FI 903737A FI 94420 B FI94420 B FI 94420B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- val
- cf2cf3
- boc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 125000002987 valine group Chemical class [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N pentafluoroethyl iodide Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)I UXPOJVLZTPGWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 6
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 6
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CC(*)C(NOC)=C Chemical compound CC(*)C(NOC)=C 0.000 description 4
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 4
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 4
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 4
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 4
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000016574 Complement C3-C5 Convertases Human genes 0.000 description 3
- 108010067641 Complement C3-C5 Convertases Proteins 0.000 description 3
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 3
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 3
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100036984 Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Human genes 0.000 description 2
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKLSLVKLQOIPCY-QRLADXQJSA-N (2r)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O.C[C@@H](N)C(O)=O MKLSLVKLQOIPCY-QRLADXQJSA-N 0.000 description 1
- VUYWLCHFKCFCNH-QWRGUYRKSA-N (2s)-1-[(2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VUYWLCHFKCFCNH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanal Chemical compound O=C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CQIUZHAQYHXKRY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ALVFUQVKODCQQB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,4,4,5,5,5-decafluoropentan-3-one Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F ALVFUQVKODCQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)CC(O)=O NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108090000107 Acrosin Proteins 0.000 description 1
- 102100026041 Acrosin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 1
- 101710099461 Aminopeptidase N Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004178 Cathepsin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000611 Cathepsin E Proteins 0.000 description 1
- 108090000619 Cathepsin H Proteins 0.000 description 1
- 102000004175 Cathepsin H Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 101710116957 D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetyl-L-lysine Chemical compound CC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DTERQYGMUDWYAZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108700022715 Viral Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002502 anti-myelin effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZMXUIFPRDJPGB-HNNXBMFYSA-N benzyl n-[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]carbamate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DZMXUIFPRDJPGB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M potassium hydrosulfide Chemical compound [SH-].[K+] ZOCLAPYLSUCOGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 94420
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluori-etyyli-substituoitujen vallini- tai fenyylialaniinijohdan-naisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää proteaasientsyymi- inhibiittoreiden valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lukuisiin fysiologisiin loppukäyttösovellutuksiin.
Laajasti esillä oleva keksintö koskee peptidaasi-substraattien analogeja, joissa karboksiterminaalinen kar-10 boksiryhmä on korvattu pentafluorietyylikarbonyyli (-C(0)C2F5) -ryhmällä. Nämä peptidaasisubstraattianalogit käsittävät spesifiset entsyymi-inhibiittorit lukuisille proteaaseille, joiden estolla on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia, ja siksi niillä on hyödyllisiä fysiologisia 15 seurauksia lukuisissa sairaustiloissa.
Erityisemmin esillä oleva keksintö koskee menetelmää tiettyjen peptidaasisubstraattien pentafluorietyyli-karbonyylianalogien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia inhiboimaan seriini-, karboksyylihappo- ja metallo-20 proteinaaseja, joiden estolla on hyödyllisiä fysiologisia seurauksia lukuisissa sairaustiloissa.
Vielä erityisemmin esillä oleva keksintö koskee menetelmää peptidaasisubstraattien pentaf luorietyylikarbo- nyylianalogien valmistamiseksi, jotka kuuluvat seuraaviin ,.25 yleisiin ryhmiin, jotka on luokiteltu niiden aktiivisen » · kohdan riippuvuuden mukaan. Nämä yleiset ryhmät ovat: 1. Seriiniproteinaasit: näihin kuuluvat sellaiset entsyymit, kuten elastaasi (ihmisen leukosyytti), katep-siini G, trombiini, plasmiini, C-l-esteraasi, C-3-konver- 30 taasi, urokinaasi, plasminogeeniaktivaattori, akrosiini, : B-laktamaasi, D-alaniini-D-alaniinikarboksipeptidaasi, kymotrypsiini, trypsiini ja kallikreiinit.
2. Karboksyylihappoproteinaasit: näihin kuuluvat spesifiset entsyymit, kuten reniini, pepsiini ja katepsii- 35 ni D.
94420 3. Metalloproteinaasit: näihin kuuluvat angioten-siinikonvertaasientsyymi, enkefalinaasi, pseudomonas-elas-taasi ja leusiiniaminopeptidaasi.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö-5 kelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen väliini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0
II
10 RjNH-(pH-C-CF2CF3 (1) R2 jossa
Rx on aminoa suojaava ryhmä, joka on karbobentsyyli-15 oksi (Cbz), t-butyylioksikarbonyyli (Boc), bentsoyyli (Bz), metoksibentsoyyli (MeOBz) tai asyylisulfonamido (Sao), esimerkiksi 4-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-karbonyyli]fenyylikarbonyyli (C14SacBz), 4-[(4-bromifenyy-li)sulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli (Br4SacBz) 20 tai 4-[fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli (<i>SacBz), tai Vai-aminohappo tai Val-Pro- tai Lys(Boc)-Pro-dipeptidi, joista kussakin on valinnaisesti aminoa suojaava ryhmä, joka on Cbz, Boc, Bz, MeOBz tai Sao; R2 on Vai- tai Phe-aminohapon sivuketju; .25 tai niiden hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava 30 OH
·. R^NH-CH-C-CF2CF3 (4)
K
jossa Rx' merkitsee samaa kuin Rlr hapetetaan, 35 b) yhdiste, jolla on kaava 3 94420
O
R ’NH-CH-N-OCHq (2) 1 I I 3 R2 CH3 5
Jossa Rx 1 merkitsee samaa kuin R2, saatetaan reagoimaan yhdisteen LiCF2CF3 kanssa, tai c) yhdiste, jolla on kaava
10 O
II
NH2-CH-C-CF2CF3 ( 5 ) *2 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava 15 r1co2h jossa Ri on edellä määritelty.
Ellei toisin ole mainittu, tämän peptidaasisub-20 straatin analogin α-aminohapot ovat edullisesti L-konfigu-raatiossaan. Viitattaessa erityisiin aminohappoihin käyttäen hyvin tunnettua kolmen kirjaimen koodia ilmaistaan L-konfiguraatiossa olevat aminohapot käyttämällä isoa kirjainta koodin ensimmäisenä kirjaimena ja D-konfiguraatio ..25 ilmaistaan käyttämällä pientä kirjainta koodin ensimmäisenä kirjaimena.
Ennen kuin edelleen määritellään ja/tai kuvataan kaavan 1 mukaisten peptidaasi-inhibiittorien piiriä, voi olla tarkoituksenmukaista käsitellä joitakin peptideihin 30 liittyviä peruskäsitteitä. Kullakin α-aminohapolla on tun-nusomainen "R-ryhmä" R-ryhmän ollessa sivuketju tai tähde, joka on liittynyt α-aminohapon o-hiiliatomiin. Esimerkiksi glysiinin R-ryhmäsivuketju on vety, alaniinin on metyyli ja valiinin on isopropyyli. Erityisten a-aminohappojen 35 R-ryhmien - tai sivuketjujen - osalta viittaus A. L.
4 94420
Lehningerin teokseen Biochemistry on hyödyllinen (katso erityisesti luku 4).
Yleisen kaavan 1 mukaisten yhdisteiden piirin sekä kuhunkin yksittäiseen tähän keksintöön sisältyvään entsyy-5 miin liittyvien subgeneeristen käsitteiden määrittelyn edelleen selkeyttämiseksi on eri α-aminohapot luokiteltu useisiin ryhmiin, joilla on samanlaisia funktionaalisia tunnuspiirteitä kullekin spesifiselle entsyymille, joita kaavan 1 mukaiset peptidaasisubstraatit inhiboivat. Nämä 10 ryhmät on esitetty taulukossa II ja tunnetut a-aminohap-pojen lyhenteet on esitetty taulukossa I.
* « 1 5 94420
Taulukko 1
Aminohappo Symboli 5 alaniini Ala arginiini Arg asparagiinl Asn asparagiinihappo Asp
Asn + Asp Asx 10 kysteiini Cys glutamiini Gin glutamiinihappo Glu
Gin + Glu Glx glysiini Gly 15 histidiini His isoleusiini Ile leusiini Leu lysiini Lys metioniini Met 20 fenyylialaniini Phe g-guanidinofenyylialaniini Phe(Gua) proliini Pro seriini Ser treoniini Thr .. 25 tryptof aani Trp * < tyrosiini Tyr väliini Vai norvaliini Nva norleusiini Nle 30 1-naftyylialaniini Nal(l) : 2-indoliinikarboksyylihappo Ind sarkosiini Sar sykloheksyylialaniini Cha beeta-alaniini bAla 35 beeta-väliini bVal 6 94420
Taulukko I (jatkuu)
Aminohappo Symboli 5 0-4'-metyylityrosiini Tyr(Me) 3- pyratsolyylialaniini Ala(3pyr) 4- pyrimidinyylialaniini Ala(4pyr) N6-(2-karboksibentsoyyli)lyslini Lys(2CBz) tereftolyyli tPht 10 N6-asetyylilysiini Lys(Ac)
Taulukko II
Ryhmä A: Lys ja Arg 15 B: Glu ja Asp C: Ser, Thr, Gin, Asn, Cys, His, Ala(3pyr),
Ala(4pyr) ja N-metyylijohdannaiset D: Pro, Ind E: Ala, bAla, Leu, Ile, Vai, Nva, bVal, Met ja 20 N-metyylijohdannaiset F: Phe, Tyr, Tyr(Me), Ala(3pyr), Ala(4pyr), Trp, Nal(l) ja N-metyylijohdannaiset G: Gly, Sar J:
.25 C<p- NH CO- NH
-NHCH-CH2*(2- )NHC^^ -NHCH-CH2*(2- )C
^NH2 ^nh2 (J-l) (J-2)
30 CO- NH C(j)- NH
; -NHCH-4(2-)CH2NHC^ ja -NHCH-*(e-)CH2C^^ NH2 ^NH2 (J-3) (J-4) 35 Φ on fenyyli.
7 94420
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös kuvata peptidijohdannaisina, vaikkakin muunnettuna karboksiter-minaalipäätteestään. Tässä kuvauksessa R2-osa on peptidin Px-asemassa, Rj-osan a-aminohapot olisivat P2 -* Pn-asemis-5 sa, n on seuraava luku riippuen a-aminohapporakenneyksik-köjen luvusta tässä erityisessä yhdisteessä.
Tulehduspaikalla liuskatumaiset leukosyytit vapauttavat ihmisen leukosyyttielastaasin, joka siten on myötävaikuttava syynä lukuisiin tautitiloihin. Siten kaavan 1 10 mukaisilla peptidaasisubstraateilla on käyttökelpoinen, tulehduksen vastainen vaikutus hoidettaessa kihtiä, nivelreumaa ja muita tulehdussairauksia ja hoidettaessa ilmapö-höä. Loppukäyttösovellutuksessaan yhdisteen 1 entsyymiä inhiboivat ominaisuudet määritetään helposti tunnetuilla 15 biokemiallisilla standardi tekniikoilla. Mahdollinen annos-alue loppukäyttösovellutuksessa riippuu tietenkin hoitavan diagnostikon määrittämästä sairaustilan luonteesta ja vakavuudesta, käyttökelpoisen alueen edellä mainittuihin tautitiloihin ollessa 0,01 - 10 mg/ruumiin painokiloa koh-20 ti päivässä ja 0,1 - 10 mg/kg päivässä ollessa edullinen. Tätä entsyymiä varten edullisia yhdisteitä ovat:
Cbz - Vai -Pro-Vai -C2F5,
Cl*SacBz-Val-Pro-Val-C2F5,
Br*SacBz-Vai-Pro-Val-C2F5, .25 Boc-Val-Pro-Val-C2F5.
Katepsiini G:tä estävän kaavan 1 mukaisen yhdisteen loppukäyttösovellutus on sama kuin Ihmisen leukosyytti-inhibiittorin, mukaan lukien kihti, niveltulehdus ja ilma-pöhö, mutta käsittää myös munuaistaudin ja keuhkoinfektion 30 aiheuttaman keuhkoahdistuksen hoidon. Edullinen kaavan 1 : : mukainen yhdiste on
Cl*SacBz-Val-Pro-Phe-C2F5.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet inhiboivat trombiinia, ja siksi, kuten hepariinia käytettäessä, yhdisteitä voi-35 daan käyttää aluksi hyytymistä estävänä aineena laskimon- 8 94420 tukkotulehduksessa ja sepelvaltimontukoksessa. Edullinen yhdiste on katepsiini G:lie mainittu yhdiste.
Kymotropiinia estävän kaavan 1 mukaisen yhdisteen loppukäyttösovellutus on haimatulehduksen hoito. Edulliset 5 yhdisteet ovat katepsiini G:lie mainittu yhdiste ja
Cbz-Phe-C2F5.
Trypsiiniä inhiboivien kaavan 1 mukaisten yhdisteiden loppukäyttösovellutus on haimatulehduksen hoito. Edulliset trypsiiniä inhiboivat yhdisteet ovat samoja kuin 10 trombiinin inhibiittorit.
Plasmiinia inhiboivat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat solunjakautumista estävinä (antiproliferatiivisina) aineina käyttökelpoisia hoidettaessa liiallista solukas-vua, erityisesti hoidettaessa hyvänlaatuista eturauhasen 15 liikakasvua ja eturauhassyöpää sekä hoidettaessa psoriasista.
Chester aas ia inhiboivat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa systeemistä elimistön ihohukkaa, niveltulehdusta, autoimmuunia hemolyyttistä 20 anemiaa ja munuaistautia. C3-konvertaasia inhiboivat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa koko elimistön ihohukkaa, niveltulehdusta, autoimmuunia hemolyyttistä anemiaa ja munuaistautia. Urokinaasia inhiboivat kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 25 hoidettaessa liiallisen solukasvun sairaustiloja. Sellai senaan yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua ja eturauhassyöpää, hoidettaessa psoriasista ja käytettynä keskeytyslääkkeenä.
Loppukäyttösovellutuksessaan kaavan 1 mukaisten 30 yhdisteiden entsyymi-inhibitio-ominaisuuksien voimakkuus ; ja muut biokemialliset parametrit määritetään helposti tunnetuilla biokemiallisilla standarditekniikoilla. Todellinen annosalue loppukäytössä riippuu tietenkin hoitavan diagnostikon määrittämästä sairaustilan luonteesta ja va-35 kavuudesta potilaalla tai eläimellä. On odotettavissa, 9 94420 että yleinen, loppukäytössä käytettävä, tehokkaasti terapeuttisesti vaikuttava annosalue on noin 0,01 - 10 mg/kg päivässä ja 0,1 - 10 mg/kg päivässä ollessa edullinen.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat olla käyttökel-5 poisia plasminogeeniaktivaattorin inhibiittoreina, akro-siinin inhibiittoreina, jolloin ne ovat käyttökelpoisia hedelmöittymisen vastaisina aineina, sillä niille on ominaista estää spermaa tunkeutumasta muutoin hedelmöitettävissä olevaan munasoluun, ja β-laktamaasin inhibiittorei-10 na, jolloin ne ovat käyttökelpoisia bakteerin vastaisten aineiden (erityisesti 6-laktaamin) tehostajina.
Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia D-Ala-D-Ala-karboksipeptidaasin inhibiittoreina, peptidyyli-prolyyli-cis-trans-isomeraasin (PPI) inhibiit-15 toreina, jolloin niillä odotetaan olevan vasta-ainepro-teiinien synteesiä inhiboiva vaikutus (immunosupressantte-ja, kuten syklosporiineja, voidaan käyttää esimerkiksi vähentämään potilaan immuunijärjestelmän siirretyn kudoksen tai elimen hylkimistä), reniinin inbiittoreina, jol-20 loin niitä käytetään verenpainetta alentavina aineina hoidettaessa korkeaa verenpainetta, pepsiinin inhibiittoreina, jolloin niillä on haavaumanvastainen vaikutus, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa ja estettäessä haavaumia, katepsiini D:n inhibiittoreina, jolloin ne ovat käyttökel-;25 poisia samoihin loppukäyttösovellutuksiin kuin edellä on mainittu ihmisen leukosyyttielastaasin inhibiittoreille ja ovat myös käyttökelpoisia myeliinikadon vastaisina aineina estämään ja pidättämään hermokudosvaurioita, angiotensii-nikonvertaasin (ACE) inhibiittoreina, jolloin ne ovat 30 käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina hoidet-J taessa kohonnutta verenpainetta, enkefalinaasin inhibiit toreina, jolloin ne ovat käyttökelpoisia kivuntuntoa turruttavina aineina, pseudomonas-elastaasin inhibiittoreina, jolloin ne ovat käyttökelpoisia bakteerin vastaisina ai-35 neina erityisesti pseudomonas-bakteerin aiheuttamia tuleh- 10 94420 duksia vastaan, leusiiniaminopeptidaasin inhibiittoreina, jolloin ne ovat käyttökelpoisia immunostimulantteina yhdistävässä hoidossa hoidettaessa muilla tunnetuilla syö-vänvastaisilla aineilla, kallikreiinien inhibiittoreina, 5 jolloin ne inhiboivat kiniinin muodostumista (kiniinien tiedetään yleisesti aiheuttavan kipua ja suonen läpäisevyyttä liittyen tulehduksiin ja infektioihin, esimerkiksi bakteeri- ja virussyntyisiin), sekä koploitumisen vaatiman retrovirusproteaasin inhibiittoreina, erityisesti HIV-1-10 ja HIV-2-virusproteaasin, viruksien jotka oletettavasti ovat AIDS:n aiheuttajia.
Yleistä keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seu-raavassa yksityiskohtaisesti. Menetelmä kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty pääpiirteittäin 15 kaaviossa A, jossa ^ ja R2 ovat kuten aiemmin määriteltiin ja Pg on ainoa suojaryhmä, kuten karbamaatti, edullisesti bentsyylioksikarbonyyli (Cbz) -ryhmä.
• · < 11 94420
Reaktiokaavio A
0 0 PgNH^^U^ /OCH3 ^ OCH3 R2 CH3 2a R2 Ch3 2b 1 \ / r.
LAH/THF \ I LAH/THF
\ UCF2CF3/eetteri LKF2CF3/eetteri | I I LiCF2CF3/eetteri “ Λ *o„
: R2 4a 4, 1> p.:n lohkais“ I
"7-—R> 4b ' 2) RjCC^Htn liittäminen 1 hapetus . % 1 I )f \ hapetus
-1 I
0 T
PgNH 1*1 1) pB:n lohkaisu "γ ^CF2CF3 -:-1 I 2)R1C02H:n liittäminen R2 5 12 94420
Yksityiskohtaisemmin esillä olevat kaavan 1 mukaiset yhdisteet valmistetaan pelkistämällä joko kaavan 2a tai 2b mukainen N-metoksi-N-metyyliamidi vastaavasti kaavojen 3a ja 3b mukaisten aldehydien saamiseksi. Patentin 5 hakijat pitävät parempana käyttää kaavan 2a mukaisia yhdisteitä alkulähtöaineina. Pelkistämisen voi suorittaa helposti asiaan perehtynyt millä tahansa tunnetulla tavalla, kuten käyttäen litiumaluminiumhydridiä (LAH). Tämä pelkistys voidaan sopivasti suorittaa lisäämällä ylimäärä 10 LAH:ia jäähdytettyyn, tyypillisesti noin 0-°C:iseen liuokseen, jossa on kaavan 2a tai 2b mukaista yhdistettä iner-tissä liuottimessa, kuten eetteriliuottimessa, kuten tet-rahydrofuraanissa (THF). Sen jälkeen kun reaktio on pääosin päättynyt, tyypillisesti noin 30 minuutin kuluttua, 15 reaktioseos tukahdutetaan lisäämällä esimerkiksi 10 % ka-liumvetysulfaattia ja sitten vettä. Tuote voidaan sen jälkeen eristää esimerkiksi uuttamalla vesipitoinen seos liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, kuivaamalla ja poistamalla liuotin. Raakatuote voidaan puhdistaa esimer-20 kiksi pylväskromatografiällä, kuten silikageelipylväällä eluoiden 55-%:inen etyyliasetaatti/heksaanilla tai uudelleen kiteyttämällä.
Sen jälkeen annetaan kaavojen 3a tai 3b mukaisten aldehydien reagoida pentafluorietyylianionin kanssa, kuten :25 pentafluorietyylianionin litiumsuolan kanssa, jolloin saa-daan vastaavasti kaavojen 4a ja 4b mukaisia alkoholeja. Tämän kondensaation voivat asiaan perehtyneet sopivasti suorittaa muuntamalla menettelytapaa, jonka ovat kuvanneet P. G. Gassman ja Neil J. O'Reilly, J. Org. Chem. 52 (1987) 30 2 481 - 2 490. Tässä menettelytavassa perfluorietyylianio- . ni valmistetaan in situ lisäämällä metyylilitium/litium- t bromidikompleksi liuokseen, jossa on aldehydiä ja penta-fluorietyylijodidia reagoimattomassa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä. Jäähdytetyn (- 78 - 0 °C) reaktioseok-35 sen annetaan sekoittua noin puolesta tunnista tuntiin tai !3 94420 kunnes reaktio on pääosin päättynyt, ja sen jälkeen seos tukahdutetaan kaatamalla ylimäärään laimeaa suolahappoa. Tuote eristetään esimerkiksi uuttamalla dietyylieetterillä ja sen jälkeen poistamalla liuotin. Raakatuote puhdiste-5 taan esimerkiksi kromatografiällä silikageelillä.
Kaavojen 4a tai 4b mukaiset alkoholit hapetetaan kaavan 5 mukaisen aminosuojatun pentafluorietyyliketonin tai vastaavasti halutun kaavan 1 mukaisen tuotteen saamiseksi. Hapetus voidaan suorittaa hyvin tunnetulla Swern-10 hapetusmenettelyllä, tai muunnetulla Jones-reaktiolla käyttäen pyridiumdikromaaattia, tai kromi(3)anhydridi-pyridiumkompleksilla, tai Dess-Martin-perjodinaanilla, 1,1, l-tris(asetyylioksi )-l, 1-dihydro-l,2-bentsojodoksol-3(lH)-onilla. Luonnollisesti jos a-aminohapporakenneosien 15 tähteissä on suojaavia ryhmiä, voidaan ne poistaa hapetta-misen jälkeen. Liittämismenettelyt suoritetaan hyvin tunnetuilla standardimenettelytavoilla.
Yleisesti Swern-hapetus suoritetaan antamalla noin 2-10 ekvivalentin dimetyylisulfoksidia (DMSO) reagoida 20 noin 1 - 6 ekvivalentin tri f luoriasetanhydridiä [(CF3C0)20] tai oksalyylikloridia [(C0C1)2] kanssa, mainittujen reagoivien aineiden ollessa liuotettuina inerttiin liuottimeen, esimerkiksi metyleenikloridiin (CH2C12), mainitun reaktorin ollessa inertissä ilmakehässä (esim. typessä tai samoin :25 toimivassa kaasussa) vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa noin -80--50 °C:ssa, sulfoniumadduktin muodostamiseksi in situ, johon lisätään noin 1 ekvivalentti tarkoituksenmukaista kaavan 4a tai 4b alkoholia.
Edullisesti alkoholit ovat liuotettu inerttiin 30 liuottimeen, esim. CH2Cl2:iin tai minimimäärään DMSO:ta ja ·. reaktioseoksen annetaan lämmetä noin - 50 °C:een (noin 10 - 20 minuutin ajan) ja sen jälkeen reaktio päätetään lisäämällä noin 3-10 ekvivalenttia tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia jne.
35 Yleisesti muunnettu Jones-hapetusmenettely voidaan sopivasti suorittaa antamalla kaavan 4a tai 4b mukaisen 14 94420 alkoholin reagoida pyridiniumdikromaatin kanssa saattamalla reagoivat aineet kosketuksiin vettä sitovassa molekyy-llseulajauheessa (esim. jauhettu 30 nm:n molekyyliseula), jolloin kontaktissa on läsnä jääetikkaa noin 0-50 °C:ssa, 5 edullisesti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen eristetään ja sen jälkeen mahdollisesti poistetaan amiinia suojaava ryhmä.
Vaihtoehtoisesti 1-5 ekvivalenttia kromi (3) anhyd-ridipyridiinikompleksia (ts. in situ valmistettu Sarett'in 10 reagoiva aine [katso Fieser ja Fieser "Reagents for
Organic Synthesis" voi. 1, sivu 145 ja Sarett, et ai., J.
A. C. S. 25 (1953) 422] mainitun kompleksin ollessa valmistettu in situ inertissä liuottimessa (esim. CH2Cl2:ssa) inertissä ilmakehässä vedettömissä olosuhteissa 0 -15 50 °C:ssa, lisätään 1 ekvivalentti kaavan 4a tai 4b mu kaista alkoholia antaen reagoivien aineiden vuorovaikuttaa noin 1-15 tunnin ajan, jonka jälkeen eristetään ja mahdollisesti poistetaan amiinia suojaavat ryhmät.
Toinen vaihtoehto muuttaa kaavan 4a tai 4b mukainen 20 alkoholi halutuksi kaavan 1 tai 5 mukaiseksi ketoniksi, on hapetusreaktio käyttäen Dess-Martin perjodinaania [katso Dess Martin, J. Org.Chem., 48 (1983) 4155]. Tämä hapetus suoritetaan saattamalla noin yksi ekvivalentti tarkoituksenmukaista kaavan 4a tai 4b mukaista alkoholia kosketuk-;25 siin 1-5 ekvivalentin perjodinaania kanssa (edullisesti 1,5 ekvivalentin), mainitun reagoivan aineen ollessa suspensiona inertissä liuottimessa (esim. metyleenikloridis-sa) inertissä ilmakehässä (edullisesti typessä) vedettömissä olosuhteissa 0-50 °C:ssa (edullisesti huoneen läm-30 pötilassa) ja antaen reagoivien aineiden vuorovaikuttaa V noin 1-48 tuntia. Vaihtoehtoinen amiinia suojaavien ryhmien poisto voidaan suorittaa halutulla tavalla sen jälkeen, kun ketonit on eristetty.
Esillä olevan keksinnön edullisen muodon mukaan 35 kaavan mukaiset yhdisteet valmistetaan ensin muuttamalla amino-suojattu kaavan 4a mukainen perfluorietyylialkoholi 15 94420 vastaavaksi kaavan 4b mukaiseksi yhdisteeksi ennen lopullista hapettamista. Kaavan 4a mukaisesta perfluorietyyli-alkoholista poistetaan haluttaessa ensin suojaus, ja sitten Rx: n edustama aminohappo tai peptidi voidaan lisätä 5 käyttäen α-aminohapon tai peptidin liittämisen standardi-menettely tapoj a.
Liitettäessä yksittäisiä aminohappoja tai peptidejä kaavan 4a tai 5 mukaisiin yhdisteisiin, joista suojaus on poistettu, käytetään tarkoituksenmukaisia sivuketjua suo-10 jaavia ryhmiä. Asiaan perehtyneet kykenevät valitsemaan ja käyttämään tarkoituksenmukaisia suojaavia ryhmiä näille sivuketjun reaktiokykyisille ryhmille riippuen suojattavasta aminohaposta ja peptidissä läsnä olevista muista suojatuista aminohappotähteistä. Tälläisen sivuketjua suo-15 Jaavan ryhmän valinta on siten kriittinen, ettei sitä saa poistaa poistettaessa suojausta eikä synteesin liittämis-vaiheissa. Nämä sivuketjua suojaavat ryhmät lisätään ja poistetaan hyvin tunnetuilla standardikäytännöillä ja menettelytavoilla. On edullista poistaa nämä sivuketjuja 20 suojaavat ryhmät anisolin liuoksella vedettömässä fluori-vedyssä (1:10). Tyypillisesti sivuketjua suojaavien ryhmien poistaminen suoritetaan peptidiketjusynteesin päättymisen jälkeen, mutta vaihtoehtoisesti nämä ryhmät voidaan poistaa jossakin muussa sopivassa vaiheessa. On edul-:25 lista poistaa nämä sivuketjujen suojaukset samalla kun peptidi lohkaistaan hartsista kun käytetään synteettisiä kiinteän faasin menetelmiä.
Vaihtoehtoisesti kaavojen 2a ja 2b mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa suoraan vastaavasti kaavojen 5 tai 1 3C mukaisiksi yhdisteiksi kondensoimalla N-metoksi-N-metyy-liamidi perfluorietyylianionin litiumsuolalla samaan tapaan kun kaavojen 2a ja 2b mukaiset yhdisteet muutetaan vastaavasti kaavojen 3a ja 3b mukaisiksi yhdisteiksi.
Sen jälkeen yhdisteet eristetään ja puhdistetaan 25 standarditekniikoilla. Halutut aminohapot ja niiden johdannaiset ja isomeerit ovat kaupallisesti saatavissa tai 16 94420 voidaan syntesisoida hyvin tunnettujen standardikäytäntö-jen ja menettelytapojen mukaan.
Kaavojen 2a ja 2b mukaisten yhdisteiden N-metoksi-N-metyyliamidit valmistetaan vastaavista kaavojen 6a ja 6b 5 mukaisista α-aminohapoista tavanomaisella tavalla [katso esimerkiksi J. Ά. Fehrentz ja B. Costa, Synthesis (1983) 676 - 78.
O O
PgNH ^OCH3 RiNH 14^ ^ OCH3
10 N N
R2 ch3 r2 ch3 15 6a 6b
Isobutyyliklooriforimaatti lisätään jäähdytettyyn (ts. - 60 - noin 0 °C) seokseen, jossa on N-metyylimorfo-liinia tai muuta steerisesti estettyä, ei-nukleofiilistä tertiääristä amiinia ja kaavojen 6a tai 6b mukaista yhdis-20 tettä reagoimattomasaa liuottimessa, kuten metyleeniklori-dissa. Noin viidestä minuutista yhteen tuntiin jälkeen, tyypillisesti noin 15 - 20 minuutin jälkeen, lisätään N,0-dimetyylihydroksyyliamiini-HCl:a, ja seoksen annetaan sekoittua noin 30 minuutista noin kuuteen tuntiin ajan ja -,-25 sen jälkeen reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpö- > tilaan. Kun reaktio on pääosin päättynyt, tyypillisesti noin 1-10 tunnin jälkeen, seos kaadetaan veteen, ja vesipitoinen faasi uutetaan esimerkiksi etyyliasetaatilla. Haluttu yhdiste eristetään sen jälkeen haihduttamalla 30 liuotin, ja raakapuhdistus voidaan suorittaa esimerkiksi . flash-kromatografialla silikageelillä etyyliasetaatti/hek- saanilla eluoiden. Puhdistaminen voidaan suorittaa esimerkiksi flash-kromatografialla silikageelillä metyleeni-kloridilla eluoiden.
35 Seuraavat spesifiset esimerkit esitetään tämän kek sinnön mukaisten valmisteiden havainnollistamiseksi, vaik- 17 94420 kakaan yhdisteiden piiri ei ole tarkoitettu rajoittamaan kaavan 1 mukaisten yhdisteiden piiriä.
Esimerkki 1
Cbz-Val-C^m valmistaminen 5 A. Cbz-Val[OH]-CF2CF3:n valmistaminen
Liuos, jossa oli Cbz-Val-H:ä (0,55 g) dietyylieet-terissä (8 ml), jäähdytettiin - 78 eC:een ja lisättiin pentafluorietyylijodidia (0,5 ml). Seokseen lisättiin me-tyylilitium-litiumbromidikompleksia (2,8 ml 1,5 M metyyli-10 litium-LiBr-kompleksia dietyylieetterissä). Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 0,5 tunnin ajan, kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote, 15 joka puhdistettiin flash-kromatografialla, jolloin saatiin 97 mg haluttua tuotetta.
M. S. 356 M*H:lle.
B. CBZ-Val-CF2CF3:n valmistaminen
Liuosta, jossa oli oksalyylikloridia (0,03 ml) me-20 tyleenikloridissa (2 ml), jäähdytettiin -55 eC:een ja lisättiin dimetyylisulfoksidia (0,08 ml). Seosta sekoitettiin viiden minuutin ajan ja lisättiin liuosta, jossa oli CBZVal[0H]-CF2CF3:a (82 mg) liuotettuna metyleenikloridiin (1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuutin ajan ;-25 55 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin trietyyliaminia « (0,5 ml) ja lämmitettiin huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote, joka 30 puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin 23 mg haluttua tuotetta.
Esimerkki 2 L-fenyylialaniiniamidi, N-[(fenyylimetoksi)karbo-nyyli)-L-valyyli-N-metoksi-N-metyyli 35 Suspensioon, jossa oli L-fenyylialaniinia, N-{N- [(fenyylimetoksi)karbonyyli]-L-valyyli}:a (2,5 g, 18 94420 6,25 mmol) metyleenikloridissa (25 ml), lisättiin N-me-tyylimorfoliinia (1,5 ml). Liuos jäähdytettiin -15 °C:een, minkä jälkeen lisättiin isobutyyliklooriformaattia (0,8 ml). Liuosta sekoitettiin 20 minuutin ajan ja lisät-5 tiin N,0-dimetyylihydroksyyliamiini-HCl:a (1,0 g). Seosta sekoitettiin -15 eC:ssa tunnin ajan, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä kolmen tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin laimeaan NaHC03:iin ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet 10 kuivattiin Na2S04:lla, minkä jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote, joka laitettiin si-likageelipylvääseen puhdistusta varten. Odotettu tuote eluoitiin 75-%:inen EtOAc/heksaanilla, jolloin saatiin 1,8 g.
15 Esimerkki 3 L-N- (fenyylimetoksi )karbonyylifenyylialaniiniami-di, N'-metoksi-N'-metyyli
Liuokseen, jossa oli L-N-(fenyylimetoksi)karbonyy-lifenyylialaniinia (25 g, 0,084 mmol) metyleenikloridissa 20 (300 ml), lisättiin N-metyylimorfoliinia (18,4 ml, 0,167 mol). Liuos jäähdytettiin -15 °C:seen ja lisättiin isobutyyliklooriformiaattia (10,8 ml, 83,6 mol). Liuosta sekoitettiin -15 °C:ssa 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin N,0-dimetyylihydroksyyliamiini-HCl:a (8,5 g). *2-5 Seosta sekoitettiin -15 eC:ssa tunnin ajan, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin kolmen tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen (300 ml) ja vesipitoinen faasi uutettiin metyleenikloridilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, tilavuus oli alen-30 tunut 100 ml:aan, ja suodatettiin silikageelin lävitse . (2 tuumaa). Silikageeli pestiin metyleenikloridilla (200 ml) ja liuotin poistettiin yhdistetyistä suodoksista, jolloin saatiin 26,14 g odotettua tuotetta.
19 94420
Esimerkki 4
Karbamiinihappo, [5-[[(1,l-dimetyylietoksi)karbo-nyyli]amino]-6-(metoksimetyyliamino)-6-oksoheksyyli]-,fe-nyylimetyyliesteri 5 Liuos, jossa oli L-lysiiniä, N2-[(1,1-dimetyylietok- si)karbonyyli]-N6-[(fenyylimetoksi)karbonyyli] :ä (10 g, 26,3 mmol) metyleenikloridissa, jäähdytettiin 0 eC:seen ja lisättiin di-isopropyylietyyliaminia (9,15 ml). Seokseen lisättiin isobutyyliklooriformiaattia (3,4 ml, 26,3 mmol), 10 minkä jälkeen jäähdytettiin -15 °C:een, sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin N,O-dimetyylihyd-roksyyliamiini-HCl:a (2,7 g). Seosta sekoitettiin -15 °C:ssa kahden tunnin ajan, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tunnin ajan. Reaktioseos 15 kaadettiin veteen (200 ml) ja uutettiin metyleenikloridillä (2 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuotet-ta 13,5 g. Raakatuote (3,0 g) laitettiin silikageelipyl-vääseen puhdistusta varten. Eluoimalla 50-%:inen EtOAc/-20 heksaanilla saatiin 2,01 g odotettua tuotetta.
Esimerkki 5 L-fenyylialaninaali, N[(fenyylimetoksi)karbonyy-li]L-valyyli
Liuos, jossa oli L-fenyylialaniiniamidia, N[(fenyy-;-25 limetoksi)karbonyyli]-L-valyyli-N'-metoksi-N'-metyyliä (3 g, 6,8 mol) tetrahydrofuraanissa (50 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin LiAlH4:ä (250 mg). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuutin ajan ja tukahdutettiin lisäämällä 10 % kaliumvetysulfidia. Seos kaadettiin veteen 30 (400 ml), ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatil la (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04:lla, ja liuotin poistettiin tyhjössä. Raakatuote laitettiin silikageeliin puhdistusta varten ja eluoimalla tuote 55-%:inen EtOAc/heksaanilla saatiin 1,6 g odotettua tuo-3b tetta.
20 94420
Esimerkki 6
Boc-Val-CF2CF3:n valmistaminen 1,0 g (3,8 mmol) tBoc-Val-N(0CH3)CH3:a liuotettiin 50 ml:aan dietyylieetteriä ja jäähdytettiin -78 °C:een.
5 Seokseen lisättiin 1,5 ml (12,2 mmol) pentafluorietyylijo-didia. Seokseen lisättiin 6,0 ml (9,0 mmol) 1,5 M litium-bromidimetyylilitiumkompleksia (CH3LiLiBr) dietyylieette-rissä. Seosta sekoitettiin viiden minuutin ajan ja tarkistettiin TLC:llä. Reaktio oli epätäydellinen. Seokseen li-10 sättiin pentafluorietyylijodidia 0,75 ml ja vielä 3,0 ml CH3LiLiBr:a. Edelleen reaktio oli epätäydellinen, joten vielä lisättiin pentafluorietyylijodidia 0,75 ml ja 3,0 ml CH3Li»LiBr:a. Edelleen reaktioaste oli TLC-analyysillä noin 75 %, joten lisäannos pentafluorietyylijodidia 0,75 ml ja 15 3,0 ml CH3Li>LiBr:a lisättiin. Seosta sekoitettiin kymmenen minuutin ajan, tukahdutettiin 200 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 150 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, liuotin poistettiin tyhjössä, ja raakatuote laitettiin 3 x 24 cm:n silikageelipylvääseen, 20 ja tuote eluoitiin 10-%:inen EtOAc/heksaanilla, jolloin saatiin 900 mg tuotetta.
Massaspektrometrianalyysin tulos: laskettu: 320,1285; saatu: 320,1310.
Esimerkki 7 ;25 Cbz-Phe-C2F5:n valmistaminen CBz-Phe-N(OCH3)CH3 (0,57 g, 1,7 mmol) liuotettiin 25 ml:aan dietyylieetteriä ja 0,75 ml (6,1 mmol) pentafluorietyylijodidia kondensoitiin ja lisättiin kylmään seokseen (noin -55 °C). Seokseen lisättiin 3,0 ml 30 (4,5 mmol) metyylilitium-litiumbromidikompleksia. Seosta *. sekoitettiin 15 minuutin ajan, kylmä haude poistettiin ja seosta sekoitettiin 20 minuutin ajan sen lämmetessä huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 35 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin Na2S04:lla, liuotin 21 94420 poistettiin tyhjössä ja raakatuote laitettiin silikageeli-pylvääseen (pylväs 3 cm x 20 cm) puhdistusta varten. Tuote eluoitiin 20-%:isella EtOAc/heksaanilla. Raakatuote liuotettiin 20-%:iseen EtOAc/heksaaniin ja uudelleen kromato-5 grafoltiin 2/22 cm:n silkikageelipylväällä, noin 20 ml fraktiot otettiin talteen, kun huokostilavuus oli jätetty lukuun ottamatta. Saanto oli 285 mg.
Massaspektrometrianalyysin tulos: laskettu: 368,1285; saatu: 368,1254.
10 Esimerkki 8
Boc-Va1-Pro-Va1-CF2CF3:n valmistaminen Boc-Val-CF2CF3 liuotettiin 100 ml etyyliasetaattia ja seos jäähdytettiin 0 °C:een. Seosta käsiteltiin kloori-vetykaasulla viiden minuutin ajan, annettiin sekoittua 15 0 °C:ssa 20 minuutin ajan (TLC-analyysi osoitti lähtöai neen häviämisen), ja sen jälkeen liuotin poistettiin kier-tohaihduttamalla. Raaka HCl-suola käytettiin ilman puhdistusta.
Erillisessä pullossa liuotettiin 0,54 g (1,7 mmol) 20 Boc-Val-Pro-OH:ta seokseen, jossa oli metyleenikloridia (6 ml) ja n-metyylimorfoliinia (0,55 ml, 5,1 mmol), ja seos jäähdytettiin -22 °C:een. Seokseen lisättiin 0,22 ml (1,7 mmol) isobutyyliklooriformiaattia, seosta sekoitettiin -22 °C:ssa 25 minuutin ajan ja sen jälkeen lisättiin j25 001E-190:n HC1-suolaan (valmistettu kuten edellisessä kap- paleessa on kuvattu), joka oli suspendoitu 10 ml:aan CH2Cl2:a. Seosta sekoitettiin 1,5 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 100 ml:11a dietyylieetteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet 30 pestiin laimennetulla HCl:lla, laimennetulla NaHC03:lla ja sen jälkeen kuivattiin Na2S04:lla. Poistamalla liuotin saatiin 660 mg raakayhdistettä. Tuote puhdistettiin flash-kromatografialla 13 cm x 24 cm silikageelipylväällä eluoi-malla tuote 20 % EtOAc/heksaanilla.
33 Massaspektrometrianalyysin tulos: laskettu: 516,2496; saatu: 516,2529.
- 94420 22
Edellä kuvataan yksityiskohtaisesti keksinnön piirin yleisiä ja spesifisiä puolia samoinkuin valmistus- ja käyttötapaa. Tämän lisäksi, vaikkakin menettelytavat ovat tunnettuja, julkaistaan viittaukset nykyisiin menettelyta-5 poihin, joilla voidaan arvioida yhdisteiden biokemialliset vaikutukset.
Esimerkiksi ihmisen elastaasi määritettiin in vitro käyttäen kromoforisia peptidejä, sukkinyylialanyylialanyy-lialanyyli-p-nitroanilidiinia (AI), metoksisukkinyyliala-10 nyylialanyylipropyylivalyyli-p-nitroanilidiä (A2) tai mui ta, jotka kaikki ovat kaupallisesti saatavilla olevia. Analyysipuskuri, pH 8,0, ja analyysitekniikat ovat samanlaiset kuin on kuvannut Lottenberg, et ai. (A3, A4). Entsyymi puhdistettiin ihmisen ysköksestä (A5). Välittömien 15 inhibiittorien kineettinen määritys tapahtuu Dixon-kar- toituksen mukaan (A6), kun taas hitaasti ja/tai tiukasti sitovien inhibiittorien määrittämiseen käytettiin Williams'in ja Morrisonin selostamaa data-analyysitekniikkaa (A7).
20 Vastaavasti analysoitiin muut proteaasit ja inhi biittorien vaikutukset in vitro vastaavilla spektrianalyy-sitekniikoilla: katepsiini G (A2); trombiini (A3); kymo-trypsiini (A8); trypsiini (A9); plasmiini (A3); Cl-este-raasi (AIO); urokinaasi (A3); plasminogeeniaktivaattori ;*$5 (All); akrosiini (A12); beeta-laktamaasi (A13); katepsiini B (A14); pepsiini (A15); katepsiini D (A16) ja leusiini-aminopeptidaasi (A17). Pseudomonas-elastaasi määritettiin rinnakkaiskoemenetelmällä käyttäen ihmisen elastaasisub-straattia ja mikrosomaalista aminopeptidaasia.
30 Angiotensiini I-konvertaasientsyymin ja enkefali- ·, naasin ja niiden inhibiittorien säteilymittausanalyysi k perustui Ryanin menettelytapaan (A18) ja käytettiin tri-tioituja substraatteja, jotka ostettiin Ventrex Laboratories Incrlta. Radioimmunoanalyysiä käytettiin tutkittaessa 35 reniiniä (A19). C3-konvertaasi mitattiin kuten Tack et ai. ovat kuvanneet (A20).
23 94420
Taulukossa II esitetään keksinnön mukaisesti valmistetuille, edullisille yhdisteille koetuloksia, joista yhdisteiden edulliset ominaisuudet käyvät selvästi ilmi. Entsyymejä ihmisen neutrofiilin elastaasi, ihmisen neutro-5 fiilin katepsiini G ja kymotrypsiini, joista taulukossa on käytetty lyhenteitä HNE, HNK ja vastaavasti CH, inhiboivien aktiivisuuksien mittauksissa saatiin seuraavat K*-tulokset.
10 Taulukko II
Yhdiste Entsyymi
HNE HNK CH
K1(nm) Kj (nm) K} (nm) 15 Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3 55 ei tehty ei tehty
Bz-Val-Pro-Val-CF2CF3 70 ei tehty ei tehty
Cbz-Phe-CF2CH3 >200 000 300 000 5 000
MeOBz-Val-Pro-Val-CF2CF3 18 ei tehty ei tehty
Boc-Lys(Boc)-Pro-Val-CF2CF3 101 ei tehty ei tehty 20 Cl*SacBz-Val-Pro-Val-CF2CF3 7 ei tehty ei tehty
Yksittäisiä analyysiviittauksia on käsitelty laajemmin seuraavissa: AI. The synthesis and analytical use of a highly :25 sensitive and convenient substrate of elastase. J. Bieth, B. Spiess ja C.G. Wermuth, Biochemical Medicine, 11 (1974) 350 - 375.
A2. Mapping the extended substrate binding site of cathepsin G and human leucocyte elastase. Studies with 30 peptide substrates related to the alpha 1-protease inhibitor reactive site. K. Nakajima, J. C. Powers, B. M. Ashe ja M. Zimmerman, The Journal of Biological Chemistry, 254 (1979) 4 027 - 4 032.
A3. Assay of coagulation proteases using peptide 35 chromogenic and fluorogenic substrates. R. Lottenberg, U. Christensen, C. M. Jackson ja P. L. Coleman, Methods in 24 94420
Enzymology (toim. L. Lorand), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, sivut 341 - 361.
A4. Solution composition dependent variation in extinction coefficients for p-nitroaniline. R. Lottenberg 5 ja C. M. Jackson, Biochimica et Biophysica Acta, 742 (1983) 558 - 564.
A5. A rapid procedure for the large scale purification of elastase and cathepsin 6 from human sputum. R. R. Martodam, R. J. Baugh, D. Y. Twumasi ja I. E. Liener, Pre-10 parative Biochemistry, 9 (1979) 15 - 31.
A6. The determination of enzyme inhibitor constants. M. Dixon, The Biochemical Journal, 55 (1953) 170 - 171.
A7. The kinetics of reversible tight-binding inhi-15 bition. J. W. Williams ja J. F. Morrison, Methods in Enzymology (toim. D. L. Purich), Academic Press, New York, 1979, vol. 63, sivut 437 - 467.
A8. Two convenient spectrophotometric enzyme assays. A biochemistry experiment in kinetics. J. A. Hurl-20 but, T. N. Ball, H. C. Pound ja J. L. Graves, Journal of Chemical Education, 50 (1973) 149 - 151.
A9. The preparation and properties of two new chro-mogenic substrates of trypsin. B. F. Erlanger, N. Kokowsky ja W. Cohen, Archives of Biochemistry and Biophysics, 95 :95 (1961) 271 - 278.
t A10. The human complement system serine proteases Clr and Cls and their proenzymes. R. B. Sim, Methods in Enzymology (toim. L. Lorand), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, sivut 26 - 42 30 All. Extrinsic plasminogen activator and urokinase.
*. J. H. Verheijen, C. Kluft, G. T. G. Chang ja E. Mullaart,
Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer ja M. Grassl), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 425 - 433.
25 94420 AI2. Sperm acrosin. W. Mueller-Esterl and H. Fritz, Methods in Enzymology (toim. L. Lorand), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, sivut 621 - 632.
A13. Novel method for detection of beta-lactamases 5 by using a chromogenic cephalosporin substrate. C. H.
O'Callaghan, A. Morris, S. M. Kirby ja A. H. Shingler, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1 (1972) 283 - 288.
A14. Cathepsin B, cathepsin H, and cathepsin L. A.
J. Barret ja H. Kirschke, Methods in Enzymology (toim. L. 10 Lorand), Academic Press, New York, 1979, vol. 80, sivut 535 - 561.
A15. Pepsins, gastricsins and their zymogens. A. P. Ryle, Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer ja M. Grassl), Verlag Chemie, 15 Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 223 - 238.
A16. Cathepsin D, cathepsin E. V. Turk, T. Lah ja I. Kregar, Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer ja M. Grassl), Verlag Chemie,
Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 211 - 222.
20 A17. Amino acid arylamidase. J. C. M. Hafkenscheid,
Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer ja M. Grassl), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 11 - 15.
AI8. Angiotensin I converting enzyme (klninase II). :25 J. W. Ryan, Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U.
Bergmeyer, J. Bergmeyer ja M. Grassl), Verlag Chemie,
Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 20 - 34.
A19. Renin. T. Inagami ja M. Naruse, Methods of Enzymatic Analysis (toim. H. U. Bergmeyer, J. Bergmeyer ja 30 M. Grassl), Verlag Chemie, Weinheim, 1984, kolmas painos, voi. 5, sivut 249 - 258.
A20. The third, fourth, and fifth components of human complement: isolation and biochemical properties. B.
F. Tack, J. Janatova, M. L. Thomas, R. A. Harrison ja C. 35 H. Hammer, Methods in Enzymology (toim. L. Lorand),
Academic Press, New York, 1979, vol. 80, sivut 64 - 101.
26 94420
Seuraamalla edellä viitattuja tekniikoita samoinkuin käyttämällä muita tunnettuja tekniikoita ja vertaamalla yhdisteisiin, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia hoidettaessa edellä mainittuja sairastiloja, uskotaan, 5 että riittävästi materiaalia on tarjolla, jotta tavanomaisesti asioihin perehtynyt kykenee hyödyntämään keksintöä. Luonnollisesti keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden loppukäyttösovellutuksessa yhdisteet formuloidaan sopiviin farmaseuttisiin koostumuksiin tableteiksi, kapse-10 leiksi tai eliksiireiksi suun kautta annettaviksi tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi. Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa hoitoa tarvitseville potilaille (eläimille tai ihmisille) 5 - 500 mg annoksina 15 potilasta kohden yleensä annettuna useita kertoja, jolloin päivittäinen kokonaisannos on 5 - 2 000 mg. Kuten edellä on mainittu, riippuu annos sairauden vakavuudesta, potilaan painosta ja muista tekijöistä, jotka asioihin perehtynyt tunnistaa.
20 Tyypillisesti edellä mainitut yhdisteet formuloi daan farmaseuttisiksi koostumuksiksi, kuten jäljessä kuvataan.
Noin 10 - 500 mg kaavan 1 mukaista yhdistettä tai kaavan 1 mukaisten yhdisteiden seosta tai fysiologisesti 5 hyväksyttävää suolaa yhdistetään fysiologisesti hyväksyt-tävän liuottimen, kantoaineen, täyteaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilointiaineen, makuaineen, jne. kanssa hyväksytyn farmaseuttisen käytännön vaatiman annosyksikkö-muodon valmistamiseksi. Aktiivisen aineen määrä näissä 3C koostumuksissa tai valmisteissa on sellainen, että sopiva annos ilmaistulla vaihteluvälillä saavutetaan.
Tabletteihin, kapseleihin ja niiden kaltaisiin lisättävät apuaineet voidaan havainnollistaa seuraavasti: sideaine, kuten traganttikumi, arabikumi, maissitärkkelys 35 tai gelatiini; täyteaine, kuten mikrokiteinen selluloosa; hajotusaine, kuten maissitärkkelys, esihyytelöity tärkke- 27 94420 lysr algiinihappo ja niiden kaltaiset; voiteluaine, kuten magnesiumstearaatti; makeutusaine, kuten sakkaroosi, laktoosi tai sakkariini; makuaine, kuten piparminttu, talvikki- tai kirsikkaöljy. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se 5 voi sisältää edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi nestemäisen kantoaineen, kuten rasvaöljyn. Lukuisia muita aineita voi olla läsnä päällysteenä tai muuten annosyksi-kön fysikaalisen muodon muuttamiseksi. Esimerkiksi tabletit voidaan päällystää sellakalla, sokerilla tai kummalla-10 kin. Siirapissa tai eliksiirissä voi olla aktiivista yhdistettä, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja propyy-liparabeenejä säilöntäaineina, väri- ja makuainetta, kuten kirsikka- tai appelsiinimakua.
Injektoitavat steriilit koostumukset voidaan f onnu -15 loida tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti liuottamalla tai suspendoimalla aktiivinen aine kanto-aineeseen, kuten veteen injektiota varten, luonnollisesti esiintyvään kasvisöljyyn, kuten seesami-, kookos-, pähkinä-, pellavansiemenöljy jne., tai synteettiseen rasvakan-20 toaineeseen, kuten etyylioleaattiin tai sen kaltaiseen. Tarvittaessa voidaan lisätä puskureita, säilöntäaineita, hapettumisenestoaineita ja niiden kaltaisia.
Vaikka keksintö on kuvattu sen spesifisten suoritusmuotojen yhteydessä, on ymmärrettävä, että sitä voidaan :?.5 edelleen muuntaa ja tämän hakemuksen tarkoituksena on kat-taa ne keksinnön variaatiot, käytöt tai sovellutukset, jotka seuraavat yleisesti keksinnön periaatteita ja mukaan lukien sellaiset poikkeamat esillä olevan hakemukseen, jotka juontavat tunnetusta tai tavanomaisesta käytännöstä, 3C johon keksintö liittyy ja johon voidaan soveltaa edellä kuvattuja oleellisia piirteitä ja jotka seuraavat liitettyjen patenttivaatimusten suojapiiriä.
Claims (5)
1. I 3 R2 CH3 94420 jossa R1' merkitsee samaa kuin Rx, saatetaan reagoimaan yhdisteen LiCF2CF3 kanssa, tai c) yhdiste, jolla on kaava
5 O II NH--CH-C-CF0CF0 ( 5) 2 | 2 3 R2 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolla on kaava 10 r1co2h jossa Rx on edellä määritelty.
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pen-tafluorietyyli-substituoitujen väliini- tai fenyylialanii-5 nijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava ? RjNH-CH-C-CF2CF3 (1) R2 10 jossa Rx on aminoa suojaava ryhmä, joka on karbobentsyyli-oksi (Cbz), t-butyylioksikarbonyyli (Boc), bentsoyyli (Bz), metoksibentsoyyli (MeOBz) tai asyylisulfonamido 15 (Sac), esimerkiksi 4-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliamino-karbonyyli]fenyylikarbonyyli (C14SacBz), 4-[(4-bromifenyy-li)sulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli (Br4SacBz) tai 4-[fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli]fenyylikarbonyyli (tSacBz), tai Vai-aminohappo tai Val-Pro- tai Lys(Boc)-
20 Pro-dipeptidi, joista kussakin on valinnaisesti aminoa suojaava ryhmä, joka on Cbz, Boc, Bz, MeOBz tai Sac; R2 on Vai- tai Phe-aminohapon sivuketju; tai niiden hydraattien tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että •*25 a) yhdiste, jolla on kaava OH R. ' NH-CH-C-CF0CF0 ( 4 ) 1 | 2 3 R2 3C jossa R^ merkitsee samaa kuin Rx, hapetetaan, b) yhdiste, jolla on kaava O
35 R ’NH-CH-N-0CHo (2)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste Cbz-Val-CF2CF3.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste Boc-Val-CF2CF3.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste Cbz-Phe-CF2CF3.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste Boc-Val-Pro-Val-CF2CF3. ·« 4 * 94420
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38562489A | 1989-07-26 | 1989-07-26 | |
| US38562489 | 1989-07-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903737A0 FI903737A0 (fi) | 1990-07-26 |
| FI94420B true FI94420B (fi) | 1995-05-31 |
| FI94420C FI94420C (fi) | 1995-09-11 |
Family
ID=23522200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903737A FI94420C (fi) | 1989-07-26 | 1990-07-26 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0410411A3 (fi) |
| JP (1) | JPH0386852A (fi) |
| KR (1) | KR910002896A (fi) |
| CN (1) | CN1049016A (fi) |
| AR (1) | AR248143A1 (fi) |
| AU (1) | AU632836B2 (fi) |
| CA (1) | CA2021660A1 (fi) |
| FI (1) | FI94420C (fi) |
| HU (1) | HU209931B (fi) |
| IE (1) | IE902700A1 (fi) |
| IL (1) | IL95168A (fi) |
| NO (1) | NO903314L (fi) |
| PT (1) | PT94811A (fi) |
| ZA (1) | ZA905737B (fi) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| EP0503203A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel thrombin inhibitors |
| US5391705A (en) * | 1991-03-15 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Polyfluorinated tripeptide thrombin inhibitors |
| FI935172A0 (fi) * | 1991-05-23 | 1993-11-22 | Merrell Dow Pharma | Inhibitorer av katepsin G och elastas foer foerhindrande degeneration avbindvaevnad |
| JP3228347B2 (ja) * | 1991-06-25 | 2001-11-12 | 三菱化学株式会社 | シクロプロペノン誘導体 |
| US5478811A (en) * | 1991-08-22 | 1995-12-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| US5714470A (en) * | 1991-08-22 | 1998-02-03 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Orally-active elastase inhibitors |
| EP0644892A1 (en) * | 1992-06-12 | 1995-03-29 | Pfizer Inc. | Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase |
| KR100244418B1 (ko) * | 1992-06-18 | 2000-02-01 | 슈테펜엘.네스비트 | 트롬빈 억제제 |
| WO1994028012A1 (en) * | 1993-05-28 | 1994-12-08 | Warner-Lambert Company | Hydroxamate inhibitors of endothelin converting enzyme |
| US5977074A (en) * | 1993-10-01 | 1999-11-02 | Merrell Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of β-amyloid protein production |
| ES2170104T3 (es) * | 1993-10-01 | 2002-08-01 | Merrell Pharma Inc | Inhibidores de la produccion de proteinas de beta-amiloide. |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| JP3721538B2 (ja) * | 1994-06-02 | 2005-11-30 | メレル ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | エラスターゼのパーフルオロアルキルケトン阻害剤およびそれらを製造する方法 |
| FI964749A0 (fi) * | 1994-06-02 | 1996-11-28 | Merrell Pharma Inc | Asyloituja enolijohdannaisia elastaasi-inhibiittoreiden lääkkeen esiasteina |
| AU689589B2 (en) * | 1994-06-02 | 1998-04-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Novel elastase inhibitors |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5872101A (en) * | 1995-01-06 | 1999-02-16 | Sibia Neurosciences, Inc. | Methods of treating neurodegenerative disorders using protease inhibitors |
| US5804560A (en) * | 1995-01-06 | 1998-09-08 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide and peptide analog protease inhibitors |
| FI973360L (fi) * | 1995-02-17 | 1997-08-15 | Basf Ag | Uusia dipeptidisiä amidiineja trombiininestäjiksi |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6211154B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-04-03 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
| GB9524267D0 (en) * | 1995-11-28 | 1996-01-31 | Isis Innovation | Enzyme inhibitor and method |
| US5948886A (en) * | 1996-11-20 | 1999-09-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Acylated enol derivatives of α-ketoesters and α-ketoamides |
| US6172044B1 (en) | 1995-12-01 | 2001-01-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Acylated enol derivative of α-ketoesters and α-ketoamides |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| CA2276109C (en) * | 1996-12-27 | 2003-11-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Peptidomimetic inhibitors of the human cytomegalovirus protease |
| US6740647B1 (en) | 1998-01-26 | 2004-05-25 | Abbott Gmbh & Co., Kg | Thrombin inhibitors |
| DE69925581T2 (de) | 1998-03-09 | 2006-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | 1,2-diazepanderivate als inhibitoren des interleukin-1beta umwandelnden enzyms |
| ID27002A (id) | 1998-03-19 | 2001-02-22 | Vertex Pharma | Penghambat-penghambat kaspase |
| AUPP508798A0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-08-27 | Biotech Australia Pty Limited | Method of treating psoriasis |
| WO2000044770A1 (en) | 1999-01-28 | 2000-08-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Substituted phenethylamine derivatives |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| WO2002064093A2 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | King Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| EP2163652B2 (en) | 2002-01-28 | 2023-05-31 | Life Technologies Corporation | Preparing crude biological extracts using protease, suitable for preparing cDNA |
| EP2295054A1 (en) | 2004-05-27 | 2011-03-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases |
| JP2007006315A (ja) | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Konica Minolta Business Technologies Inc | 画像形成装置及び両面原稿の読み取り方法 |
| US7964350B1 (en) | 2007-05-18 | 2011-06-21 | Applied Biosystems, Llc | Sample preparation for in situ nucleic acid analysis |
| WO2010071833A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Life Technologies Corporation | Proteinase k inhibitors, methods and compositions therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0371179A1 (en) * | 1988-10-28 | 1990-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel analogs of peptidase substrates |
| GB8910547D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted ketones |
| GB8910550D0 (en) * | 1989-05-08 | 1989-06-21 | Ici America Inc | Substituted amides |
-
1990
- 1990-07-20 CA CA002021660A patent/CA2021660A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-20 ZA ZA905737A patent/ZA905737B/xx unknown
- 1990-07-23 HU HU904585A patent/HU209931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 IL IL9516890A patent/IL95168A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 AU AU59742/90A patent/AU632836B2/en not_active Ceased
- 1990-07-24 PT PT94811A patent/PT94811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-25 CN CN90104871A patent/CN1049016A/zh active Pending
- 1990-07-25 JP JP2195110A patent/JPH0386852A/ja active Pending
- 1990-07-25 EP EP19900114250 patent/EP0410411A3/en not_active Withdrawn
- 1990-07-25 NO NO90903314A patent/NO903314L/no unknown
- 1990-07-25 IE IE270090A patent/IE902700A1/en unknown
- 1990-07-26 AR AR90317471A patent/AR248143A1/es active
- 1990-07-26 KR KR1019900011366A patent/KR910002896A/ko not_active Ceased
- 1990-07-26 FI FI903737A patent/FI94420C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI903737A0 (fi) | 1990-07-26 |
| JPH0386852A (ja) | 1991-04-11 |
| NO903314D0 (no) | 1990-07-25 |
| PT94811A (pt) | 1991-03-20 |
| HU209931B (en) | 1994-12-28 |
| CA2021660A1 (en) | 1991-01-27 |
| AU5974290A (en) | 1991-01-31 |
| HUT54177A (en) | 1991-01-28 |
| AR248143A1 (es) | 1995-06-30 |
| IE902700A1 (en) | 1991-02-27 |
| AU632836B2 (en) | 1993-01-14 |
| CN1049016A (zh) | 1991-02-06 |
| ZA905737B (en) | 1991-05-29 |
| KR910002896A (ko) | 1991-02-26 |
| EP0410411A3 (en) | 1991-12-27 |
| FI94420C (fi) | 1995-09-11 |
| EP0410411A2 (en) | 1991-01-30 |
| NO903314L (no) | 1991-01-28 |
| IL95168A (en) | 1995-10-31 |
| HU904585D0 (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94420B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pentafluorietyyli-substituoitujen valiini- tai fenyylialaniinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0364344B1 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| AU614272B2 (en) | Novel peptidase inhibitors | |
| KR900008004B1 (ko) | 펩티다제 억제물의 제조방법 | |
| CA2319150C (en) | .alpha.-ketoamide inhibitors of 20s proteasome | |
| EP0763055B1 (en) | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase and processes for making the same | |
| US6683055B1 (en) | Low molecular weight inhibitors of complement proteases | |
| CA2024661A1 (en) | Peptidase and isomerase inhibitors | |
| EP0362002A1 (en) | HIV protease inhibitors | |
| HU206370B (en) | Process for producing peptide derivatives having hle-inhibiting effect, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0736036A1 (en) | Kininogen inhibitors | |
| EP0804465B1 (en) | Novel elastase inhibitors | |
| JP2722257B2 (ja) | 新規なペプチダーゼ阻害剤 | |
| EP0762887B1 (en) | Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors | |
| IL125429A (en) | Perfluoroalkyl ketone inhibitors of elastase, processes for making the same and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |