FI93725C - Menetelmä optisesti aktiivisten, oikealle kiertävien okso-isoindolinyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93725

Menetelmä optisesti aktiivisten, oikealle kiertävien okso-isoindolinyylijohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää optisesti aktiivisten, oikealle kiertävien okso-isoindolinyylijohdannaisten valmistamiseksi .

GB-patentti No 1,344,663 koskee l-okso-2-isoindoliiniyh-10 disteitä, joilla on seuraava kaava (A) (jO-fVcH-COOR, (A) !i ' d

o K

15 υ jossa R on vety tai C,-C4-alkyyli ja R, on vety, C,-C4- ^z-R2 alkyyli tai ryhmä -(CH2)n-N , jossa n on 1 tai 2 ja •^Rj 20 kumpikin tähteistä R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, on vety tai Cj-C4-alkyyli.

Ainoastaan raseemiset yhdisteet on kuvattu mainitussa patentissa, eikä mitään mainintaa tai identifiointia ole esi-25 tetty yhdellekään optisesti aktiiviselle johdannaiselle.

DE-patenttihakemus No 22 58 088 käsittelee edellä kuvatun kaavan optisesti aktiivisia isomeerejä yleisesti. Kuitenkin ainoastaan kaavan (A) mukaiset optiset isomeerit, joissa R 3 0 on metyyli ja Rj on vety, ovat nimenomaan mainitut ja identifioidut. DE-patenttihakemuksessa No 22 58 088 optisesti aktiiviset yhdisteet on sanottu valmistetun tavalla, joka kuvataan raseemisille yhdisteille BE-patentissa No 744,895, joka on GB-patenttia No 1,344,663 vastaava belgialainen 35 patentti.

Erään synteesimenetelmän mukaisesti, joka on esitetty GB-patentissa No 1,344,663, edellä esitetyn kaavan (A) mukai- 2 q 7 7 9 π / O / £ j set raseemiset yhdisteet voidaan saada saattamalla o-ftaa-lihapon anhydridi reagoimaan halutun raseemisen p-aminofe-nyylietikkahappojohdannaisen kanssa, jonka kaava (B) on "O CH-C00R1 (B)

R

jossa R ja Rj tarkoittavat samaa kuin edellä, jonka jälkeen 10 saatu raseeminen ftaali-imidoyhdiste, jonka kaava (C) on 0 CH-COORj (C) 15 0 ” jossa R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, pelkistetään.

Näin ollen tunnetun tekniikan mukaisesti kaavan (A) mukai-20 nen optisesti aktiivinen yhdiste voidaan valmistaa: (i) saattamalla kaavan (B) mukainen raseeminen yhdiste reagoimaan o-ftaalihapon anhydridin kanssa vastaavan raseemisen kaavan (C) mukaisen ftaali-imidoyhdisteen saamiseksi; 25 (ii) saatu raseeminen kaavan (C) mukainen ftaali-imidoyhdiste pelkistetään vastaavan kaavan (A) mukaisen raseemisen l-okso-2-isoindoliiniyhdisteen valmistamiseksi, ja 30 (iii) saatu raseeminen l-okso-2-isoindoliiniyhdiste jaetaan yksittäisiksi kaavan (A) mukaisiksi optisiksi isomeereiksi.

Nyt on todettu, että samat optisesti aktiiviset kaavan (A) 35 mukaiset l-okso-2-isoindoliiniyhdisteet voidaan valmistaa edullisemmin uudella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että optinen jakaminen suoritetaan synteesin aikaisemmassa 93725 3 vaiheessa mieluimmin kuin menetelmän lopussa, t.s. lopullisilla tuotteilla.

Näin ollen tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä opti-5 sesti aktiivisen, kaavan (I) mukaisen, oikealle kiertävän yhdisteen valmistamiseksi

Ovn_O>_|H’C00Ri (i)

10 0 R

jossa R on C^-C^-alkyyli ja R, on vety, mukaan lukien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R, on vety, suolat fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa.

15

Keksinnön mukaisen uuden menetelmän mukaan kaavan (I) mukaiset optisesti aktiiviset yhdisteet valmistetaan a) jakamalla kaavan (II) mukainen raseeminen yhdiste 20 v-O CH-COOR^ (Π)

R

25 jossa R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, optisesti aktiivisen hapon avulla sen optisiksi isomeereiksi kaavan . (II) mukaisen optisesti aktiivisen, oikealle kiertävän yhdisteen saamiseksi sellaisenaan tai suolana; 30 (b) näin saatu optisesti aktiivinen, oikealle kiertävä kaavan (II) mukainen isomeeri saatetaan joko sellaisenaan tai in situ muodostuneena suolana reagoimaan o-ftaalihapon anhydridin kanssa kaavan (III) mukaisen optisesti aktiivi-35 sen, oikealle kiertävän ftaali-imidoyhdisteen saamiseksi 93725 4

O

ch"coori (li1^ 5 f * jossa R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (c) näin saatu kaavan (III) mukainen optisesti aktiivinen, oikealle kiertävä yhdiste pelkistetään, ja haluttaessa 10 muodostetaan sen suola fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi.

Edellä esitetyssä kaavassa (I) C,-C4-alkyyliryhmä on mieluimmin metyyli tai etyyli.

15

Mieluimmin kaavassa (I) R on metyyli tai etyyli ja R, on vety.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R, on vety, suoloja 20 fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa ovat esimerkiksi suolat joko fysiologisesti hyväksyttävien epäorgaanisten emästen, kuten esim. alkalimetalli-, esim. natrium-tai kaliumhydroksidien, maa-alkalimetalli-, esim. kalsium-tai magnesiumhydroksidien tai fysiologisesti hyväksyttävien 25 orgaanisten emästen, kuten esim. alifaattisten, aromaattisten tai heterosyklisten amiinien, esim. trietyyliamiinin, bentsyyliamiinin tai pyridiinin tai myös dimetyylietanolin tai aminohappojen, kuten esim. lysiinin, arginiinin tai betaiinin kanssa.

30 Käsitteellä "oikealle kiertävä" tai "(+)" tarkoitetaan yhdistettä, jonka laimennettu liuos (joka sisältää 0,1 - 1 % tällaista yhdistettä) dimetyyliformamidissa (DMF) tai meta-nolissa (MeOH) tai etanolissa (EtOH), omaa positiivisen 35 kierron huoneen lämpötilassa käytettäessä valoa, jonka aallonpituus on noin 589 μιη.

93725 5

Samalla tavalla käsitteellä "vasemmalle kiertävä" tai "(-)" tarkoitetaan yhdistettä, jonka laimennettu liuos omaa negatiivisen kierron samoissa olosuhteissa.

5 Edullisia kaavan (I) mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä ovat "oikealle kiertävät" tai "(+)" isomeerit, koska niillä on korkeampi biologinen aktiivisuus kuin "vasemmalle kiertävillä" tai "(-)"-isomeereillä, erityisesti analgeet-tinen ja anti-inflammatorinen aktiivisuus, kuten verihiutale* leiden kasautumista inhiboiva aktiivisuus.

Kuten jo mainittiin, keksinnön mukainen uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten, oikealle kiertävien l-okso-2-isoindoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, 15 jossa menetelmässä optinen jakaminen suoritetaan synteesin aikaisessa vaiheessa, tarjoaa huomattavia etuja, erityisesti taloudelliselta kannalta katsottuna verrattaessa tunnetun tekniikan menetelmään, jossa optinen jakaminen suoritetaan synteesin lopussa, t.s. kaavan (I) mukaisilla yhdis-20 teillä.

Kaavan (I) mukaisten lopullisten l-okso-2-isoindoliiniyh-disteiden jakamisvaiheessa esiintyy ainakin seuraavat huomattavat haitat.

25

Kaikkein tärkeintä on, että ei-toivottua isomeeriä, jota tulee mainitusta raseemisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden optisesta jakamisesta, t.s. vasemmalle kiertävää antipodia, ei voida sopivalla tavalla kierrättää uudelleen 30 menetelmässä; sen talteenotto rasemoinnilla tuottaa alhaiset saannot, mikä johtuu erityisesti l-okso-2-isoin-doliinimolekyylin pysymättömyydestä, jonka seurauksena muodostuu vaikeasti poistettavia hajoamistuotteita. Rasee-misesta tuotteesta, joka on mahdollista ottaa talteen, 35 puuttuu puhtaus. Yritykset sen optiseksi jakamiseksi ovat osoittautuneet epätyydyttäviksi saantojen ja saavutetun optisen puhtauden kannalta katsottuna.

93725 6 Tästä seuraa, että raseemisilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä suoritetun jakamisen tuloksena syntyvä ei-toivottu optinen isomeeri menetetään suurimmaksi osaksi ellei kokonaan. Tämä on suuri haitta kustannusten kannalta, 5 jos halutun oikealle kiertävän isomeerin suuri prosenttiosuus tuhotaan/menetetään yhdessä ei-toivotun isomeerin kanssa jakamismenetelmän lopussa, katso esim. jakamistulok-set, jotka on esitetty työskentelyesimerkeissä DE-patentti-hakemuksessa No 22 58 088.

10

Lisäksi, koska jakaminen suoritetaan kaavan (I) mukaisella yhdisteellä, jossa Rt on vety, on tarpeen käyttää optisesti aktiivista emästä ja kuten on tunnettua, optisesti aktiiviset emäkset ovat yleensä erittäin kalliita, erityisesti 15 sellaiset emäkset, joita esitetään edellä mainitussa DE- patenttihakemuksessa, t.s. a-metyylibentsyyliamiini, kiniini, kinidiini, kinkoniini, kinkonidiini, efedriini, brusii-ni, morfiini, johimbiini (yohimbine), bentsedriini, metyy-liamiini, a-(1-naftyyli)-etyyliamiini ja 2-aminobutaani.

20

Lisäksi näiden kalliiden emästen kvantitatiivinen talteenotto on yleensä mahdotonta ja tällä on huomattava vaikutus myös lopulliseen menetelmäkustannukseen.

25 Keksinnön mukainen uusi menetelmä edustaa edistystä tunnettuun tekniikkaan verrattuna, koska sen avulla voidaan voittaa useimmat ellei kaikki edellä esitetyt haitat, sen ollessa hyvin paljon halvempi ja teollisesti tyydyttävä menetelmä kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten l-okso-2-30 isoindoliiniyhdisteiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisen uuden menetelmän pääetu on siinä, että optinen jakaminen suoritetaan synteesin erittäin aikaisessa vaiheessa kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, jolloin ei-35 toivottu isomeeri voidaan saada melkein kvantitatiivisesti talteen ja se voidaan kokonaan saattaa uudelleen kiertoon; sen rasemointi tapahtuu hyvin korkeilla saannoilla, koska 93725 7 kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat täysin pysyviä rase-mointiolosuhteissa ja siten ei synny mitään hajoamistuotteita.

5 Keksinnön menetelmän mukaisesti ei-toivottu isomeeri syötetään kokonaan uudestaan tuotantoketjuun yhdessä halutun isomeerin menetelmästä jäljelle jääneiden vesien kanssa, saantojen pienenemättä ja ilman lisäpuhdistuksen tarvetta.

10 Ei-toivotun isomeerin lähes täydellinen talteenotto tekee mahdolliseksi saantojen parantamisen ja alentaa kustannuksia suuressa määrin.

Vertailu vastaavien saantojen välillä osoittaa, että ei-15 toivotun isomeerin talteenoton ollessa kyseessä saanto, joka saadaan suoritettaessa jakaminen kaavan (II) mukaisilla yhdisteillä, on kaksi kertaa suurempi kuin saanto, joka saadaan kun jakaminen suoritetaan kaavan (I) mukaisilla lopullisilla yhdisteillä.

20

Lisäksi on selvää, että koska ei-toivottu isomeeri saadaan melkein kokonaan talteen, menetelmään tarvittavan kaavan (II) mukaisen yhdisteen määrä on huomattavasti pienempi ja tämän seurauksena kaavan (II) mukaista välituotetta sekä 25 lähtöainetta ja reagensseja, joita käytetään synteesissä sen valmistamiseksi, säästetään huomattavasti.

Lisäksi keksinnön menetelmän mukaisesti kaavan (II) mukaisten yhdisteiden optinen jakaminen suoritetaan optisesti 30 aktiivisen hapon, kuten esim. optisesti aktiivisen viini-, manteli-, dibentsoyyliviini- tai kamferisulfonihapon avulla. Kuten on tunnettua optisesti aktiiviset hapot ovat yleisesti paljon halvempia kuin optisesti aktiiviset emäkset - yksinkertaisena esimerkkinä voimme mainita (+)-viini-35 hapon, jonka hinta on ainakin kymmenen kertaa alhaisempi kuin (+) a-metyylibentsyyliamiinin, ja lisäksi, päinvastoin kuin optisesti aktiiviset emäkset, hapot voidaan saada 93725 δ kvantitatiivisesti talteen ja tämä edelleen vaikuttaa kustannusten alenemiseen.

Keksinnön menetelmän mukaisesti kaavan (II) mukaiset op-5 tisesti aktiiviset yhdisteet saadaan hyvin suurella optisella puhtaudella eikä optisen aktiivisuuden vähenemistä havaita jäljellä olevissa synteesivaiheissa.

Olemme vertailleet kaavan (I) mukaisen oikealle kiertävän 10 (+) yhdisteen, jossa R on etyyli ja R, on vety (esimerkin 7 mukainen lopputuote), valmistusta läheisimmän tunnetun tekniikan mukaisella (seuraavassa menetelmä 1) sekä keksintömme mukaisella (menetelmä 2) menetelmällä.

15 Menetelmä 1 on tunnetun tekniikan (GB 1344663 ja DE

2258088) mukainen menetelmä, jossa optinen resoluutio kohdistetaan vain kaavan (I) mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin ja joka menetelmä käsittää: 20 - raseemisen yhdisteen (±)2-(4-amino-fenyyli)voihappo (yhdiste II) reaktion o-ftaalianhydridin kanssa, jolloin saadaan raseeminen yhdiste (±)2-[4-(l,3-diokso-2-isoindo-linyyli)fenyyli]voihappo (yhdiste III); 25 - viimeksi mainitun yhdisteen pelkistyksen raseemiseksi yhdisteeksi (±)2-[4-(l-okso-2-isoindolinyyli)fenyyli]voihappo (yhdiste I), ja - viimeksi mainitun yhdisteen optisen resoluution (käyttäen 30 kiniiniä optisesti aktiivisena emäksenä), jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen oikealle kiertävä kaavan (I) mukainen yhdiste, t.s. (+)2-[4-(l-okso-2-isoindolinyyli)-f enyy1i]voihappo.

35 Menetelmä 2 on tämän keksinnön mukainen menetelmä, jossa tarkastellaan

H

93725 9 - raseextiisen, kaavan (II) mukaisen lähtöaineen, nimittäin (±)2-(4-amino-fenyyli)voihapon, optista resoluutiota vastaavaksi optisesti aktiiviseksi oikealle kiertäväksi (+) isomeeriksi; 5 - viimeksi mainitun reaktiota o-ftaalianhydridin kanssa, jolloin saadaan optisesti aktiivinen (+)2-[4-(1,3-diokso-2-isoindolinyyli)fenyyli]voihappo (yhdiste III); 10 - viimeksi mainitun pelkistystä optisesti aktiiviseksi (+)2-[4-(l-okso-2-isoindolinyyli)fenyyli]voihapoksi (yhdiste I) .

Menetelmällä 1 ei ollut mahdollista ottaa rasemoinnilla 15 talteen ja kierrättää ei-toivottua vasemmalle kiertävää kaavan (I) mukaista isomeeriä, joka saadaan viimeisestä optisen resoluution vaiheesta, koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet hajoavat rasemoinnissa vaadittavissa olosuhteissa. Menetelmällä 2 oli sen sijaan mahdollista ottaa talteen 20 prosessin alussa raseemisten yhdisteiden (II) optisesta resoluutiosta saatu ei-toivottu kaavan (II) mukainen isomeeri, minkä seurauksena saannot huomattavasti paranevat.

Halutun optisesti aktiivisen yhdisteen, (+)2-[4-(l-okso-2-25 isoindolinyyli)fenyyli]voihapon, saanto oli 17,6 % tunnetun tekniikan mukaisella menetelmällä 1, kun taas keksinnön mukaisella menetelmällä 2 saavutettiin huomattavasti korkeampi 34,3 % saanto. Yhdellä ainoalla ei-toivotun, vasemmalle kiertävän kaavan (II) mukaisen isomeerin talteenotolla saa-30 tu 34,3 % saanto nousi neljän talteenoton ja kierrätyksen jälkeen 40,2 %:iin. Kaikki edellä esitetyt saannot ovat punnittuja saantoja ja viittaavat menetelmien 1 ja 2 yhteiseen raseemiseen lähtöaineeseen (II), t.s. mainitut saannot ilmaisevat 100 grammasta raseemista kaavan (II) 35 mukaista yhdistettä saadun halutun oikealle kiertävän kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerin määrän.

93725 10

Edellä esitetystä käy selvästi ilmi, että keksinnön mukainen uusi menetelmä on huomatavasti edullisempi kuin mitä tunnetussa tekniikassa esitetään kaavan (I) mukaisten optisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, koska 5 saadaan paremmat saannot ja samanaikaisesti teollisesti tyydyttävässä menetelmässä kustannukset ovat alhaisemmat.

Keksintö tarjoaa taloudellisemman ja teollisesti edullisen tavan syntetisoida optisesti aktiivisia kaavan (I) mukaisia 10 oikealle kiertäviä l-okso-2-isoindoliiniyhdisteitä.

Keksinnön mukaisen uuden menetelmän jakamisvaihe (a) suoritetaan, kuten jo mainittiin, optisesti aktiivisen hapon avulla, joka on esim. optisesti aktiivinen viini-, mante-15 li-, dibentsoyyliviini- tai kamferisulfonihappo.

Kaavan (II) mukainen raseeminen yhdiste saatetaan reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, esim. jonkin edellä erityisesti mainitun hapon kanssa sopivassa liuottimessa, 20 kuten esimerkiksi vedessä, alifaattisessa alkoholissa, esim. metyyli-, etyyli- tai isopropyylialkoholissa, asetonissa, asetonitriilissä tai metyylietyyliketonissa, lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneen lämpötilasta noin 100°C:seen, reaktioajan vaihdellessa esim. muutamasta 25 minuutista 24 tuntiin.

L(+)-viinihappo on erityisen edullinen happo ja vesi on erityisen edullinen liuotin.

30 Saadut optisesti aktiiviset suolat erotetaan seoksestaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi suodattamalla tai sentri-fugoimalla tai jakokiteyttämällä ja eristetty haluttu optisesti aktiivinen suola joko saippuoidaan vastaavan optisesti aktiivisen kaavan (II) mukaisen aminoyhdisteen vapautta-35 miseksi ja käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheen (b) mukaisesti suoritettavassa reaktiossa o-ftaalihapon anhyd-ridin kanssa.

93725 11

Rasemointi suoritetaan mieluimmin emäskäsittelyllä, käyttäen mieluimmin emäksenä alkalimetallihydroksidia, kuten esim. konsentroitua natrium- tai kaliumhydroksidia ja työskentelemällä vesipitoisessa väliaineessa korotetussa 5 lämpötilassa, esim. liuottimen kiehumispisteessä.

Sen jälkeen talteenotettu kaavan (II) mukainen raseeminen yhdiste palautetaan takaisin tuotannolliseen kiertoon.

10 Kun reaktioon o-ftaalihapon anhydridin kanssa käytetään kaavan (II) mukaisen optisen isomeerin suolaa, suola on, kuten jo mainittiin, sama suola, joka saadaan jakamisvai-heesta (a), t.s. edullisen menetelmän mukaan suolaa, joka saadaan hapon, esim. L(+)-viinihapon kanssa, käytetään 15 kaavan (II) mukaisen raseemisen yhdisteen jakamiseksi.

Reaktio halutun kaavan (II) mukaisen optisen isomeerin, joka saadaan vaiheesta (a), ja o-ftaalihapon anhydridin välillä menetelmävaiheen (b) mukaan voidaan suorittaa po-20 laarisessa, mieluimmin vesipitoisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä tai etikkahapossa kuumentamalla lämpötilassa, joka voi vaihdella, esim. noin 50°C:sta noin 160°C.seen.

25 Kun kaavan (II) mukainen optinen isomeeri saatetaan reagoimaan happoadditiosuolan muodossa, reaktio suoritetaan mieluimmin emäksen, kuten esimerkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin läsnäollessa.

30 Kaavan (III) mukaisen optisesti aktiivisen yhdisteen pelkistys menetelmävaiheen (c) mukaan voidaan suorittaa sopivalla pelkistysaineella, joka voi olla esimerkiksi mieluimmin sinkki ja muurahaishappo tai sinkki ja etikkahappo, työskentely tapahtuu mieluimmin typpiatmosfäärissä lämpöti-35 lassa, joka on noin 60°C - noin 160°C, mieluimmin palautus-lämpötilassa noudattaen tunnettuja menetelmiä, joita on kuvattu tällaisille pelkistyksille orgaanisessa kemiassa.

93725 12

Saatu optisesti aktiivinen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan puhdistaa tavanomaisella tavalla, esim. kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, joka voi olla esimerkiksi alifaattinen alkoholi, esim. etanoli.

5 Lähtöaineina käytetyt raseemiset kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnetuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Esimerkiksi niitä voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava 10 nitrojohdannainen tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. hydraamalla noin huoneen lämpötilassa katalysaattorina 5 %:inen palladium/hiili inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi Cj-Cg-alifaattisessa alkoholissa, esim. metanolis-sa, etanolissa, vedessä tai jääetikassa.

15

Mainitut nitrojohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä tai myös niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmmillä tunnetuista yhdisteistä.

20 Keksinnön mukaisella menetelmällä saatavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä erityisen edullisia ovat optisesti aktiiviset oikealle kiertävät kaavan (I) mukaiset isomeerit, joissa R on etyyli, mukaan luettuna niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti yhdiste (+)2-[4-(l-25 okso-2-isoindolinyyli)fenyyli]voihappo (oikealle kiertävä isomeeri) ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnön mukaisella uudella menetelmällä saaduilla kaavan (I) mukaisilla optisesti aktiivisilla yhdisteillä on hyvän 30 analgeettisen ja anti-inflammatorisen aktiivisuuden lisäksi myös ja erityisesti kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R on etyyli, korkea verihiutaleiden kasautumista inhiboiva aktiivisuus. Näiden yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista estävä aktiivisuus saavutetaan äärimmäisen al-35 haisilla annoksilla, jos verrataan ei ainoastaan kemialli- 13 93725 sen rakenteen omaaviin yhdisteisiin vaan myös raseemisiin yhdisteisiin, joilla rakenne on identtinen.

Verihiutaleiden kasautumista inhiboivat arvot, jotka on esitetty seuraavassa taulukossa, osoittavat esimerkiksi kek-5 sinnön mukaisen yhdisteen { + ) 2-jjl-(1-okso-2-i so i ndol i nyy Tilien yylijvoihapon, joka on optisesti aktiivinen yhdiste, biologisen ylivoiman vastaavaan raseemiseen yhdisteeseen verrattuna, joka on kuvattu esimerkiksi US-patentissa No 4,010,274. Taulukossa esitetyt arvot on saatu arvioimal-10 la testattavien yhdisteiden inhiboiva vaikutus verihiuta leiden kasautumisessa, joka indusoitiin 2 /jg/ml :11a kollageenia marsuissa ja vastaavasti ihmisen veri hiutalerikkaas-sa plasmassa (human platelet rich plasma PRP).

Verihiutaleiden kasautumista inhiboiva vaikutus on i1 moi -15 tettu ED^g-arvona, t.s. annoksena, joka aikaansaa indusoi dun kasautumisen 30 %:isen inhibition verrattuna kontrol-leihin.

TAULUKKO

Kollageenilla indusoidun veri-20 hiutaleiden kasautumisen inhi- bitio marsuilla ja ihmisen P R P: s s ä ED30 (μ g/m1)

Yhdiste '

25 marsun PRP ihmisen PRP

( + )2 - £4- (1 -ol^so-2-isoi.adol t- nyyl i) f enyyl ij voihappo 1,68 1,29 (-)2-]]4-(l-okso-2-isoindoli- nyyl i )fenyyl ij voihappo 3,37 2,43 14 93725

Johtuen kasautumista estävästä aktiviteetistaan keksinnön mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä, erityisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on etyyli, voidaan käyttää estettäessä ja hoidettaessa aivojen, sydämen ja 5 perifeerisen verenkierron okklusiivisia iskeemisia valti-mosairauksia . Esimerkiksi erityisesti niitä voidaan käyttää hoidettaessa katkokäyntiä.

Me voivat myös olla käyttökelpoisia hoidettaessa potilasta kudossiirrosleikkauksen (by-pass graft), sydämen ohitus-10 leikkauksen (endoarterectomy), äkillisen trans!uminaalisen verisuoni leikkauksen jälkeen, laskimoveritulppien ehkäisemiseksi ja vaikuttavat aineenvaihdunnan antitrombocttiseen akti ivisuuteen.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostaa käyttäen ta-15 vanomaisia terapeuttisia valmisteita, mukaan luettuna hi taat vapautuvat valmisteet. Ne annostetaan mieluimmin oraalisesti. Edullisia farmaseuttisia koostumuksia ovat täten tabletit, kapselit, pillerit ja vastaavat, joissa aktiivi-aine on sekoitettu tavanomaisten kiinteiden täyteaineiden, 20 kuten esimerkiksi talkin, tärkkelyksen, steariinihapon, magnesiumstearaatin, selluloosan ja vastaavien kanssa.

Päivittäiset annokset, jotka sopivat oraaliseen annostukseen ihmisille, voivat vaihdella aikaihmisillä noin 25 mg:sta noin 200 mg:aan. Mieluimmin yhdisteet annostetaan 25 kahdessa päivittäisessä annoksessa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys terapeuttisilla annoksilla on hyvin alhainen ja niin niitä voidaan käyttää turvallisesti terapiassa.

B

15 93725

Seuraavat esimerkit kuvaavat mutta eivät rajoita millään tapaa keksintöä.

Lyhennys DMF tarkoittaa dimetyyliformamidia.

ESIMERKKI 1 5 Seosta, jossa on (-)2-(4-aminofenyyli)propionihappoa (4,34 g) ja L(+)viinihappoa (3,94 g) de ioni so idussa vedessä (26,04 g), kuumennetaan 10 minuuttia sekoittaen 80°C:ssa. Sen jälkeen, kun kiinteä aine on täysin liuennut, liuos jätetään spontaanisti jäähtymään huoneen lämpötilaan sitä samalla 10 sekoittaen ja sekoittamista jatketaan edelleen 24 tuntia.

Lämpötila säädetään 20°C:seen, saostunut vasemmalle kiertävä tartraattisuola (A) erotetaan sentrifugoimaila ja laitetaan sivuun taiteenotettavaksi ra s emoima 11 a. Liuos, joka sisältää oikealle kiertävän tartraattisuolan konsentroidaan 15 tyhjössä 40-45°C:ssa. Lämpötila säädetään 30-32°C:seen, jonka jälkeen lisätään 10 minuutissa 35 Be-natriumhydroksi-dia (1,04 g). Seosta sekoitetaan 30°C:ssa 30 minuuttia ja sentrifugoidaan sakan keräämiseksi, joka pestään kylmällä vedellä ja kuivataan, saadaan (+)2-(4-aminofenyyli)propio-20 nihappoa (1,36 g), sul.p. 172-174°C, jVj+ 73,4° (c = 0,1 %, EtOH).

Emäliuokset, jotka jäävät oikealle kiertävän hapon sentri-fugoinnista ja pesuista, yhdistetään vasemmalle kiertävän tartraattisuolan (A) ja veden (13 g) kanssa. Seokseen lisä-25 tään sammutettua kalkkia (3,8 g) ja suspensio kuumennetaan 50°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 4,5 tuntia. Kuuma suspensio sentrifugoidaan saostuneen kai siumtartraatin poistamiseksi, joka pestään vedellä huoneen lämpötilassa. Sentri-fugoinnista ja pesuista saadut emäliuokset yhdistetään ja li- « 30 sätaän 35 Be-natriumhydroksidia (10,1 g). Reaktioseos kuumennetaan palautuslämpötilaan ja tislaamalla poistetaan jonkin verran vettä (24 g), jonka jälkeen pidetään pa 1autus1ämpö-tilassa 22 tuntia.

16 93725 Jäähdytetään lämpötilaan, joka on 0°C - - 5°C, jonka jälkeen lisätään 32 %:ista vesipitoista kloorivetyhappoa, kunnes pH-arvoksi tulee 4,3. Suspension lämpötila säädetään 15-20°C:seen ja sentrifugoidaan. Kiinteä aine pestään ve-5 della ja kuivataan, saadaan 2,52 g tai teenotettua raseemis-ta (-)2-(4-aminofenyyli)propionihappoa, sul.p. 146-148°C.

ESIMERKKI 2

Ftaalihapon anhydridiä (3,56 g) ja (+)2-(4-aminofenyyli)-propionihappoa (3,78 g) lisätään mainitussa järjestyksessä 10 jääetikkaan (17 g) samalla sekoittaen. Keitetään palautus- jäähdyttäen 8 tuntia 118°C:ssa sekoittaen, tämän jälkeen reaktioseoksen annetaan hitaasti jäähtyä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia 20°C:ssa. Suspensio sentrifugoidaan ja kiinteä aine pestään erittäin 15 hyvin vedellä ja kuivataan 70°C:ssa tyhjössä, saadaan ( + )2- ^4-(1 ,3-diokso-2-isoindolinyyli)fenyyl f]propionihappoa (5,84 g), sul.p. 234-236°C, = +68° (c = 1%, D M F).

ESIMERKKI 3

Työskentelemällä sekoittaen typp i a tmo s f ä ä r i s s ä lisätään 20 85 % : i s t a sinkki jauhetta (3,25 g) ja ( + )2-^4-(1,3-diokso- -2-isoindol inyyl i )fenyyl i^j propionihappoa (2,5 g) mainitussa järjestyksessä 99 %:iseen muurahaishappoon (37,5 g). Keitetään 8 tuntia pa 1autuslämpöti1assa, jonka jälkeen reak-tioseos jäähdytetään 60°C:seen ja muurahaishappo poistetaan 25 tislaamalla. Jäännös otetaan talteen rikkihapposeoksella, joka saadaan vedestä (25 g) ja 96 %:isesta rikkihaposta (5,6 g), ja muodostunutta suspensiota kuumennetaan 50°C:ssa 30 minuuttia sekoittaen typpiatmosfäärissä. Jäähdytetään, jonka jälkeen seos sentrifugoidaan, kiinteä aine pestään 30 toistuvasti vedellä, suspendoidaan deioniso ituun veteen (30 g) ja liuotetaan käsittelemällä 35 Be-natriumhydrok-sidilla sekoittaen pH-arvoon T2. Kuumennetaan 50°C:seen,

B

93725 17 jonka jälkeen lisätään 20 %:ista (NH^^Srää (t ml) ja sakka suodatetaan tyhjössä. Suodatettuun liuokseen lisätään sekoittaen 99 %:ista muurahaishappoa, kunnes pH on 3,5-4. Saatu suspensio sentrifugoidaan, kiinteä aine pes-5 tään toistuvasti deionisoidul1 a vedellä ja kuivataan tyhjössä 70°C:ssa, saadaan 2,2 g raakatuotetta, josta saadaan, kun kiteytetään 95 %:isesta etanolista, puhdasta ( + )2-^4-(1-okso-2-isoindolinyyli)fenyyl i3 propionihappoa (2 g), sul.p. 207-208°C, |V[jj0 = + 77,41° (c = 1 «, DMF) .

10 ESIMERKKI 4

Suspensiota, jossa on (-)2-(4-aminofenyyli)voihappoa (100 g) ja L( +)-viinihappoa (83,7 g), kuumennetaan palautusläm-pötilassa vedettömässä etanolissa (2000 ml), kunnes liukeneminen on täysin tapahtunut ja muodostuneen suolan anne-15 taan kiteytyä päivän huoneen lämpötilassa. Sakka suodate taan ja kiteytetään toistuvasti vedettömästä etanolista. Muodostunut suola kuivataan tyhjössä 50°C:ssa saadaan 70 g oikealle kiertävää tartraattisuolaa, = +57° (c = 1 %, DMF). Optisesti aktiivisen hapon vapauttamiseksi 20 suola suspendoidaan veteen, jonka jälkeen lisätään natrium- hydroksidia, kunnes pH on noin 4-5. Muodostunut suspensio suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 60°C:ssa, saadaan (+)2-(4-aminofenyyli)voihappoa (35 g), sul.p. 156-158°C,Md° = + 75° (c = °’1 Me0H)· 25 Kaikki emäliuokset alkuperäisestä suodatuksesta ja tart-raattisuolan uudel1eenkiteytyksistä yhdistetään ja tislataan kuiviin tyhjössä. Muodostunut kiinteä jäännös liuotetaan veteen (600 ml, 5 til.) ja lisätään ka 1 siumhydrok-sidia (40 g). Suspensiota kuumennetaan sekoittaen 50° 30 C:ssa. 5 tunnin kuluttua saostunut kaisiumtartraatti suodatetaan ja L(+)-tartraatt\happo otetaan talteen hapotta-malla ja palautetaan kiertoon. Suodatettu vesipitoinen 93725 18 liuos käsitellään 35 %: isei 1 a natriumhydroksidilla (200 g), ja haihdutetaan normaalipaineessa puoleen alkuperäisestä tilavuudesta, jonka jälkeen kuumennetaan palautus jäähdyttäen. 24 tunnin kuluttua liuos hapotetaan ja sakka kerä-5 tään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 60°C:ssa, saadaan 50 g talteenotettua raseemista (-)2-(4--aminofenyyl i) voi happoa , sul.p. 143-144°C , ^ 0° (c = 0,1 %, MeOH) .

ESIMERKKI 5 10 Seosta, jossa on ftaalihapon anhydridiä (8,5 g) ja (+)2- -(4-aminofenyyli)voihappoa (9 g) jääetikassa (140 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 8 tuntia, sen jälkeen jäähdytetään noin 20°C:seen. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä (100 ml) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, saa-15 daan ( +) 2 - £4 - (1 , 3 - d i o k s o - 2 - i s o indoli nyy 1 i) f e nyy 1 fj v o i h a p -poa (13,4 g), sul.p. 234-237°C,= + 71° (c = 1 %, DMF) .

ESIMERKKI 6

Seosta, jossa on o-ftaalihapon anhydridiä (17,8 g), 35 %: 20 ista natr i umhyd roksidia (15 g) ja ( + ) 2-(4-ami nofenyyl i) vo i- happotartraattisuolaa (12,7 g), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jonka jälkeen jäähdytetään noin 50°C:seen. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä 50°C:ssa (100 ml) ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, saadaan ( + )2-]~4-25 -(1,3-diokso-2-isoindolinyyli)fenyylvoihappoa (10 g), sul.p. 234-237°C, = + 7t° (c = 1 %, 0MF).

ESIMERKKI 7

Liuokseen, jossa on (+)2-^4-( 1,3-diokso-2-isoindol inyyl i )-fenyyl f]|voihappoa (11 g) 99 %:isessa muurahaishapossa (200 ' 30 ml), lisätään samalla sekoittaen sinkkijauhetta (18 g).

93725 19

Seosta kuumennetaan palautus!ämpötilassa 8 tuntia, sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä kuiviin; jäännös suspendoi-daan laimeaan rikkihappoon (125 ml) ja sekoitetaan. Saatu kiinteä aine suodatetaan, jonka jälkeen se suspendoidaan 5 veteen (150 ml) ja liuotetaan lisäämällä laimeaa natrium-hydroksidia pH-arvoon 12. Raskasmetallit poistetaan käsittelemällä 20 % : i s e 11 a (NH^^Sillä, jonka jälkeen liuos ha-potetaan pH-arvoon 4,5 muurahaishapolla ja näin muodostuva kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyh-10 jossa 70°C;ssa. Raakatuote kiteytetään etanolista (85 ml, 5 ti!.), saadaan (+)2-^4-(l-okso-2-isoindolinyyli)fenyyl{]-voihappoa (8,2 g), sul.p. 1 97-1 98°C, Γ«*Π ?° - + 83° (c = 1 %, DMF).

ESIMERKKI 8 15 Tabletit, joista jokainen painaa 0,150 g ja sisältää 25 mg aktiiviainetta , voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Koostumus (10 000 tablettia varten) ( + )2-^4-( 1-okso-2-isoindolinyyli)fenyylf[-voihappoa 250 g 20 laktoosia 800 g maissitärkkelystä 415 g tai k k ijauhetta 30 g magnesiumstearaattia 5 g (+ ) 2 - ]j1 - (1 - okso-2 - i so i ndol i nyy 1 i) f enyy 1 vo i ha ppo , laktoosi 25 ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan, sen jälkeen seos puristetaan läpi seulasta, jonka silmäkoko on 0,5 mm. Maissitärk-kelys (10 g) suspendoidaan lämpimään veteen (90 ml) ja muodostunutta tahnaa käytetään jauheen granu1 o imiseksi . Granu-laatti kuivataan, seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 30 1,4 mm, jonka jälkeen jäljellä olevat tärkkelys, talkki ja magnesiumstearaatti lisätään, sekoitetaan varovasti ja seos valmistetaan tableteiksi.

Claims (5)

93725 20

1. Menetelmä optisesti aktiivisen, oikealle kiertävän yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava (I) on 5 CX?N^>CH-C00Rt (I)

0 R 10 jossa R on C^-C^alkyyli ja R! on vety, tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan (II) mukainen raseeminen yhdiste 15 HjjN -N^y^CK-COOR, R jossa R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, jaetaan 20 optisesti aktiivisen hapon avulla optisiksi isomeereik-seen kaavan (II) mukaisen optisesti aktiivisen, oikealle kiertävän yhdisteen saamiseksi sellaisenaan tai suolana; (b) näin saatu optisesti aktiivinen, oikealle kiertävä 25 kaavan (II) mukainen isomeeri saatetaan joko sellaisenaan tai in situ muodostuneena suolana reagoimaan o-ftaaliha-pon anhydridin kanssa kaavan (III) mukaisen optisesti aktiivisen, oikealle kiertävän ftaali-imidoyhdisteen saamiseksi 30 0 QA^CH-COOR^ (III) ^ (Γ R 35 jossa R ja R, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (c) näin saatu kaavan (III) mukainen optisesti aktiivi- 93725 21 nen, oikealle kiertävä yhdiste pelkistetään, ja haluttaessa muodostetaan sen suola fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan saamiseksi. 5

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) mainittu happo on optisesti aktiivinen viini-, manteli-, dibentsoyyliviini- tai kamferisulfonihappo. 10

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytetyssä kaavan (II) mukaisessa raseemisessa yhdisteessä R on metyyli tai etyyli ja R, on vety. 15

4. Minkä tahansa edellä esitettyjen patenttivaatimuksien mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) erotettu kaavan (II) mukainen vasemmalle kiertävä isomeeri, jota ei tarvitse käyttää vaiheessa (b), rasemoidaan 20 ja palautetaan kiertoon käytettäväksi vaiheessa (a).

5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen oikealle kiertävä isomeeri on yhdiste (+)2-[4-(l-okso-2- 25 isoindolinyyli)fenyyli]voihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. 93725 22